JPH06504069A

JPH06504069A - 複素環式化合物

Info

Publication number: JPH06504069A
Application number: JP5508231A
Authority: JP
Inventors: ブラウン，　ジョージ　ロバート; ハリソン，　ペーター　ジョン; マリオン，　キース　ブラケニー
Original assignee: インペリアル　ケミカル　インダストリーズ　ピーエルシー
Priority date: 1991-10-30
Filing date: 1992-10-27
Publication date: 1994-05-12
Also published as: FI932996A0; WO1993009115A1; EP0569564B1; AU2783392A; NO932382L; IL103587A0; NZ244962A; US5792777A; CZ127293A3; ZA928428B; NO932382D0; HU9301846D0; AU658458B2; IL103587A; HUT64063A; DE69223769T2; CA2081674A1; DE69223769D1; FI932996A; EP0569564A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】複素環式化合物発明の分野本発明は、スクアレンシンテターゼの抑制に有効である複素環式化合物、その製法及びそれらを含有する医薬組成物に関する０本発明は、このような複素環式化合物を、スクアレンシンテターゼの抑制が望まれる疾病及び医学状態で、例えば過コレステリン血症及びアテローム性動脈硬化症のような疾病又は医学状態の治療に使用する方法にも関する。

背景いくつかの種々異なる群の化合物は、血漿中のコレステロール値を下げることができる能力を有すると報告されている０例えば、コレステロールの製造に必須である酵素ＨＭＧＣｏＡリダクターゼを抑制する薬剤は、血清コレステロールの値を減少させると報告されている。この群の化合物の実例は、米国特許第４２３１９３８号明細書中に記載されているロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）として知られているＨＭＧＣｏＡリダクターゼ抑制剤である。血清コレステロールを下げると報告されている他の薬剤は、腸系における胆汁酸との複合により作用するものを包含し、これは、従って「胆汁酸隔離剤（ｂｉｌｅ　ａｃｉｄ　５ｅｑｕｅｓｔｒａｎｔｓ）Ｊと称される。このような薬剤は、腸管内の胆汁酸を隔離することにより作用すると考えられている。これは、腸肝系に循環する胆汁酸の値を下げ、かつ肝でのコレステロールからの合成による胆汁酸の置き換えを促進する結果となり、この合成は、とりわけ、循環血中コレステロール値を下げる結果となる。

スクアレンシンテターゼ（技術水準のスクアレンシンターゼにも関する）は、コレステロール生合成の第１の始動反応を触媒作用するミクロソーム酵素である。

ファルネシルビロリン酸（ＰＰＰ）２分子は、還元形のニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）の存在下で縮合して、スクアレンを形成する。コレステロールへのこの始動反応の回避は、ユビキノン、ドリコール及びイソペンチルｔ−ＲＮＡへの生合成過程を妨げないままであるべきである。

上昇するコレステロール値は、虚血性心臓脈管病の主要リスク因子の一つであることが知られている。従って、スクアレンシンテターゼを抑制する薬剤は、コレステロールの値の減少が望まれる疾病及び医学状態、例えば過コレステリン血症及びアテローム性動脈硬化症を治療するのに有効である。

更に、スクアレンシンテターゼ抑制剤の意図するものは、基質ファルネシルビロリン酸（ＰＰＰ）の類似物の製造、従ってリン基を含有する化合物に関する。

例えば、リン含有スクアレンシンテターゼ抑制剤の製造は、欧州特許第４０９１８１号明細書中で報告されていて：スクアレンシンテターゼの抑制剤としてのインプレノイド（ホスフィニルメチル）ホスホネートの製造は、ピラー（Ｂｉｌｌｅｒ）等、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅ＋ａ、、　１９８８，３１．１８６９により報告されている。

中枢のムスカリン性アセチルコリン受容体を刺激するための一定のキヌクリジン誘導体が欧州特許（ＥＰ）第４１２７９７号明細書中に報告されている。コリン取込みを抑制するキヌクリジン誘導体は、ＧＭ　スターリング（Ｓｔｅｒｌ　ｉｎｇ）等、Ｊ　Ｐｈａｒｍ　５ｃｉ（１９９１）、８０（８）、７８５−７８９に報告されている。

発明の概要本発明は、一定の複素環式化合物がセフアレンシンテターゼの抑制剤であり、従ってスクアレンシンテターゼの抑制が望まれる疾病及び医学状態の治療に有効であるという発見に基づいている。

本発明により、式Ｉ（本発明に開運する他の化学式と共に後記する）Ｅ式中、Ｒ１は水素又はヒドロキシであり：Ｒ２は水素であるか；又はＲ１及びＲ１は一緒に結合していて、ＣＲ’−ＣＲ”は二重結合であり：かつ環Ａ及び環Ｂの一方又は双方は、場合により非置換であるか又はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、０１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ０−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジーロＣ，〜Ｃ６−アルキル］アミノ、Ｎ−［Ｃ，〜Ｃ２−アルキル］カルバモイル、Ｎ、Ｎ− ジーＥＣ１〜Ｃ２−アルキルスルホニル、０１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、０１〜Ｃ，−フルキルチオ、０１〜Ｃ０−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６− アルキルスルホニル及びハロゲノ−Ｃ３〜Ｃ。

−アルキルから選択される置換基１個以上により置換されていてよいコのビフェニルキヌクリジン化合物又はその薬剤学的に認容性の塩を、スクアレンシンテターゼの抑制が望まれる疾病又は医学状態を治療するための薬剤の製造のために使用することが提供される。

本発明の化合物は、スクアレンシンテターゼ抑制剤であり、従ってコレステロール生合成を抑制する能力を有する。本発明の化合物は、スクアレンシンテターゼの抑制が望まれる疾病又は医学状態、例えば、血漿中のコレステロール値の低下が望まれるものの治療に有効である。特に、本発明の化合物は、過コレステリン血症及び／又は粥状血管変性と結び付いた虚血性疾病、例えばアテローム性動脈硬化症を治療するのに有効である０本発明の化合物は、菌感染を治療するのにも有効である。

従って、本発明の他の１態様により、このような治療を必要とする温血動物（例えばヒト〕におけるスクアレンシンテターゼの抑制法が提供され、この方法は、作用量の式Ｉ（前記のような）の化合物又はその薬剤学的に認容性の塩を前記動物に投与することよりなる。

特に、本発明は、コレステロール生合成を抑制する方法、従って、過コレステリン血症及び粥状血管変性（例えばアテローム性動脈硬化症）を治療する方法を提供する。

従フて、本発明は、式■（前記のような）の化合物又はその薬剤学的に認容性の塩を、血漿中のコレステロール値の低下が望まれる疾病又は医学状態（例えば過コレステリン血症及びアテローム性動脈硬化症）の治療のための薬剤の製造のために使用することにも関する。

式Ｉの化合物がキラル中心を有する場合、本発明の化合物は、光学活性の形又はラセミ形で存在し、かつ単離されていてよい０本発明は、スクアレンシンテターゼを抑制する有効な薬理効果を有する、光学活性形又はラセミ形の式■の化合初会てを包含する。光学活性形の合成は、技術水準で自体公知の有機化学の標準技術により、例えば、ラセミ形の分割、光学活性出発物貿からの合成又は不斉合成により実施されつる。

一般的用語、例えば「アルキル」は、直鎖及び分枝鎖状の基、例えばブチル及びｔ−ブチルを包含することも知られている。しかしながら、特異な用語、例えば「ブチル」を使用する場合は、直鎖又は「ノルマル」ブチル基に特異であり、分枝鎖状異性体、例えば「を−ブチル」は、特に意図する場合に言友される。

Ｒ１及びＲ１が結合していて、ＣＲ’−ＣＲ”が二重結合である場合、式Ｉの複素環は、式１ａで示される２゜３−デヒドロキヌクリジン基を含むことが分かる。

環Ａ及び環Ｂ上に存在していてよいアルキル置換基の有利なものは、例えば０１〜Ｃ４−アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はＳ−ブチルである。

環Ａ及び環Ｂ上に存在していてよいアルコキシ置換基の有利なものは、例えばＣ，−Ｃ，−アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ又はブトキシである。

項八及び環Ｂ上に存在していてよいアルキルアミノ置換基の有利なものは、例えば０１〜Ｃ４−アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ又はブチルアミノである。

項八又は環Ｂ上に存在していてよいジ−アルキルアミノ置換基の有利なものは、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ又はジプロピルアミノである。

項八又は環Ｂ上に存在していてよいアルキルカルバモイル置換基の有利なものは、例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル又はＮ−プロピルカルバモイルである。

環Ａ又は環Ｂ上に存在していてよいジ−アルキルカルバモイル置換基の有利なものは、例えばＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイル又はＮ、Ｎ−ジエチルカルバモイルである。

環Ａ又は環Ｂ上に存在していてよいアルコキシカルボニル置換基の有利なものは、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はプロポキシカルボニルである。

項八又は環Ｂ上に存在していてよいアルキルチオ置換基の有利なものは、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ又はブチルチオである。

項八又は環Ｂ上に存在していてよいアルキルスルフィニル置換基の有利なものは、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル又はブチルスルフィニルである。

環Ａ又は環Ｂ上に存在していてよいアルキルスルホニル置換基の有利なものは、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル又はブチルスルホニルである。

項八又は環Ｂ上に存在していてよいハロゲン置換基の有利なものは、例えばフッ素、塩素又は臭素である。

項八又は環Ｂ上に存在していでよいハロゲンアルキル置換基の有利なものは、例えばフッ素、塩素及び臭素から選択されるハロゲン基１個、２個又は３個を含有していてよく、かつアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル又はＳ−ブチルから選択される。従って、ハロゲンアルキル置換基の特異なものは、例えばトリフルオロメチルを包含する。

環Ｂは、環Ｂが複素環式基に対してオルト、メタ又はバラにあるように、項八に結合していてよい。従って、環Ａは、１，２−フェニレン、１．３−フェニレン又は１，４−フェニレン基（前記のように、場合により置換されていてよい）よりなっていてよい。

一般的に、例えば、環Ｂは、複素環式基に対してメタ又はバラ、特にバラであるのが有利である。従って、一般的に、例えば、環Ａは、１，３−フェニレン又は１．４−フェニレン基、特に１．４−フェニレン基（前記のように、場合により置換された）からなるのが有利である。

一般的に、例えばＲ１がヒドロキシであり、かつＲ１が水素であるのは有利である。

一般的に、例えば項八又は環Ｂの一方又は双方がそれぞれ独立して、非置換か又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、０１〜Ｃ，−アルコキシ、０１〜Ｃ１−アルキルチオ、０１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル及びハロゲノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていることは有利である。

一般的に、環Ａ及び環Ｂが非置換であるか、又は合計３個までの置換基を有することは有利である。例えば、項八が非置換であり、環Ｂが３個までの置換基を有しているか；又は、環Ａが置換基１個を有し、かっ環Ｂが２個までの置換基を有していてもよい。

環Ａの更に特異なものは、これが非置換である場合である。環Ｂの更に特異なものは、前記のものから選択される置換基を４位に有するフェニルである。

環への特異なものは、非置換の１，４−フェニレン基を包含する。！ｓＢの特異なものは、例えばフェニル、ハロフェニル（例えば４−フルオロフェニル）、アルコキシフェニル（例えば４−エトキシフェニル）及びヒドロキシフェニル（例えば４−ヒドロキシフェニル）を包含する。

本発明の１実施態様において、Ｒ１及びＲＪ±、双方とも水素であり；かっ環Ａ及び環Ｂの一方又は双方は、場合により非置換か又はそれぞれ独立して、ハロゲン。

ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ１ −アルキル、Ｃ１〜Ｃ１−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１−アルキルアミノ、ジーＣＣ１〜Ｃ６−アルキルコアミノ、Ｎ−ＣＣ，〜Ｃ１−アルキル］カルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジー［Ｃ，〜Ｃ１−アルキル］カルバモイル、０１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ，−アルキルチオ、Ｃ，Ｓ−Ｃ，−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル及びハロゲノ−Ｃｌ−Ｃ−−アルキルから選択される置換基１個以上により置換されていてよい。

環Ａ及び環Ｂのための、種々の場合のよる置換基に特異でかつ有利なものは、前記のものである。前記のように、環Ｂは、複素環式基に対してメタ又はパラ（特にパラ）にある、従フて、環Ａは、１．３−フェニレン又は１．４−フェニレン基、特に１．４−７エニレン基（前記のように場合により置換された）からなる。

本発明の第２の実施態様において、Ｒ１はヒドロキシであり；Ｒ１は水素であり：かっ環Ａ及び環Ｂの一方又は双方が、場合により非置換か又はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ３〜Ｃ，−アルキル、０１〜Ｃ６−アルコキシ、０１〜Ｃ，−アルキルアミノ、ジー［Ｃ１〜Ｃ６−アルキルコアミノ、Ｎ−［Ｃ＋−Ｃ＠−アルキルスルホニル、Ｎ、Ｎ−ジー［０１〜Ｃ。

−アルキルスルホニル、０１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、０１〜Ｃ１−アルキルチオ、０１〜Ｃ，−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ１−アルキルスルホニル及びハロゲノ−Ｃ１〜Ｃ１−アルキルから選択される置換基１Ｍ以上により置換されていてよい。

環Ａ及び環Ｂのための種々の場合による置換基のために特異でかつ有利なものは、前記のものである。前記のように、環Ｂが複素環式基に対してメタ又はパラ（特にパラ）にあるのは、一般的に有利である。従って、環Ａが１，３−フェニレン又は１．４−フェニレン基、特に１，４−フェニレン基（場合により前記のように置換された）からなるのは一般的に有利である。

本発明の他の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は一緒に結合していて、ＣＲ’− ＣＲ”は二重結合であり；かつ環Ａ及び環Ｂの一方又は双方は、場合により非置換か又はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ，−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジー［Ｃ，−Ｃ，−アルキルコアミノ、Ｎ−［：Ｃ，〜Ｃ，−アルキルコカルパモイル、Ｎ、Ｎ−ジー［Ｃ，〜Ｃ８−アルキル］カルバモイル、Ｃ３〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチす、Ｃ，−Ｃ，−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル及びハロゲノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択される置換基１個以上により置換されていてよい。

項八及びＢのための種々異なる場合による置換基に特異な、かつ有利なものは前記のものである。前記したように、例えば、環Ｂは、複素環式基に対してメタ又はパラ（特にパラ）であるのが一般的に有利である。

従って、一般的に、環Ａが１，３−フェニレン又は１゜４−フェニレン基、特に１，４−フェニレン基（前記のように場合により置換された）からなるのが有利である。

本発明の他の実施態様において、Ｒ１はヒドロキシであり、Ｒ２は水素であり；環Ａは１．４−フェニレン基であり；かつ環Ａ及び環Ｂの一方又は双方は、場合により非置換であるか又はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、０１〜Ｃ６−アルキル、０１〜Ｃ６−アルコキシ、０１〜Ｃ１−アルキルアミノ、ジー［Ｃ１〜Ｃ３−アルキルコアミノ、Ｎ−［Ｃ，〜Ｃ２−アルキルコカルパモイル、Ｎ、Ｎ−ジー［Ｃ＋〜Ｃ６−アルキルスルホニル、０１〜０６−アルコキシカルボニル、Ｃ４〜Ｃ，−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ，−アルキルスルフィニル、Ｃ，−Ｃ，−アルキルスルホニル及びハロゲノ−Ｃ＋〜Ｃ２−アルキルから選択される置換基１個以上により置換されていてもよい。

本発明の化合物の多くは新規であり、かつ本発明の更なる態様として提供される。

特に、本発明により、Ｒ１がヒドロキシであり、Ｒ２が水素であり、項八が１，４−フェニレン基であり、かつ項八及び環Ｂが双方とも非置換である化合物及びその薬剤学的に認容性の塩を除く、式中、Ｒ１が水素又はヒドロキシであり、Ｒ２が水素であるか；又はＲ１及びＲ２が一緒に結合していて、ＣＲ’−ＣＲ”が二重結合であり：環Ｂが場合により非置換か、又はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、０１〜Ｃ６ −アルキル、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１−アルキルアミノ、ジー［Ｃ，〜Ｃ１−アルキルコアミノ、Ｎ−［Ｃ五〜Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｎ、Ｎ −ジー［ＣＩ％ｃ藝−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ１−アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ１−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ，−アルキルスルホニル及びハロゲノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択される置換基１個以上置換されていてよく、かつ項八は、場合により非置換か又はそれぞれ独立して、アミノ、ニトロ、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、０１〜Ｃ６−アルキルチす、Ｃ，−Ｃ，−アルキルスルフィニル及び０１〜Ｃ８−アルキルスルホニルから選択される置換基１個以上により置換されていてよい式■（式は、本発明に関連する他の化学式と共に後記する）の化合物又は薬剤学的に認容性のその塩も提供される。

特異な、有利な、かつ固有なものは、前記の適するものを包含する。

従って、例えば、ｌ実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、双方とも水素であり、かつ項八及び環Ｂは、前記のものを表わす；第２の実施態様において、Ｒ１はヒドロキシであり、かつＲ２は水素であり、かつ環Ａ及び環Ｂは前記のものを表わし；かっ他の１実施態様においては、Ｒ１及びＲ２は一緒に結合していて、ＣＲ ’−ＣＲ’は二重結合であり、かつ項八及び環Ｂは前記のものを表わす。

特に、一般的に、例えば環Ｂが複素環式基に対してメタ又はバラ（特にパラ）にあるのは有利である。

例えば、Ｒ１がヒドロキシであり、かっＲ２が水素であることは、一般的に有利である。

従って、有利な１実施態様において、Ｒ１はヒドロキシであり、Ｒ１は水素であり、項八は１．４−フェニレン基であり、かつ項八及び環Ｂは場合により前記のように置換されている。

環への更に特異なものは、例えば、環Ａが非置換が、又はそれぞれ独立してニトロ、Ｃ１〜Ｃ１−アルキル、０１〜Ｃ，−アルキルチオ、ｃｌ〜Ｃ６−アルキルスルフィニル及びＣ１〜Ｃ，−アルキルスルホニルがら選択される置換基１個以上により置換されている場合を包含する。

特に、例えば項八が非置換であることは一般的に有利である。

従って、本発明の他の１実施態様において、式中、Ｒ１は水声又はヒドロキシであり；Ｒ２は水素であるが：又はＲ’及びＲ２は一緒に結合していて、ＣＲ’　 −ＣＲ”は二重結合であり：環Ｂは、場合により非置換か又はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、０１〜ｃ６−アルキル、ＣＩ−Ｃ−−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジー［０１〜Ｃ６−アルキルコアミノ、Ｎ［ｃ　１−ｃ−−アルキルスルホニル、Ｎ、Ｎ−ジＣｃ＋〜Ｃ１−アルキルコヵルパモイル、０１〜ｃ、−アルキルチす、Ｃ，−Ｃ，−アルキルスルフィニル及びＣ，−Ｃ，−アルキルスルホニルから選択される置換基１個以上により置換されていてもよく：環八は非置換である、式Ｉ　（式は、本発明に関連する他の化学式と共に後記する）の化合物又はその薬剤学的に認容性の塩を提供する。

特に重要である本発明の化合物は、実施例中に記載の化合物（及びその薬剤学的に認容性の塩）を包含し、従って、本発明の他の１態様として提供される。

本発明の適当な薬剤学的に認容性の塩は、薬剤学的に認容性のアニオンを提供する無機又は有機酸から誘導された酸付加塩からなる。従って、本発明の塩の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸１Ｍ石酸、スクシン酸、マレイン酸、フマル酸又は酢酸との酸付加塩を包含する。更に、好適な薬剤学的に認容性の塩〔ここで、式Ｉの化合物は、十分に酸性であり、例えば式Ｉの化合物は酸性置換基、例えばカルボキシ基を有する〕は、薬剤学的に認容性のカチオンをもたらす塩基を用いて形成されるものを包含する。

適当な塩基は、次のものを包含する。アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩）、アンモニウム塩又は薬剤学的に認容性のカチオンを提供する有機塩基との塩、例えばメラミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン又はモルホリンとの塩。

本発明の化合物は、構造的に同様の化合物の製造に適用されることで既に公知の有機化学の標準法により得ることができる。式Ｉの化合物又はその薬剤学的に認容性の塩のこのような製法は、本発明の他の１態様として提供され、かつ次の有利な方法により記載され、ここで、種々異なる一般的な基、例えばＲ１及びＲ２は、前記の任意のものを表わし、かつ式中、環Ａ及び環Ｂは、非置換か又は前記のように置換されていてよい。

従って、本発明により、次の工程からなる式Ｉの化合物又はその薬剤学的に認容性の塩の製法も提供される：ａ）式中、Ｒ１はヒドロキシであり、かつＲ２は水素である式Ｉの化合物のために、式中、Ｍは、金属原子又はその誘導体である式ＩＩの化合物を、キヌクリジン−３−オンと反応させる。

この反応において、有機金属化合物ＩＩを、キヌクリジン−３−オンと反応させる０Ｍに適当なものは、例えば、マグネシウム及びリチウムである。Ｍがマグネシウムである場合、これは通常、基ＭｇＸ　（ここでＸはハロゲン原子１例えばヨウ素又は臭素である）のような誘導体の形で存在していて、従って、式ＩＩの化合物は「グリニャル試薬」である０反応は、一般的に、不活性溶剤、例えば乾燥ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で、少なくとも反応の一部の間は冷却しながら実施する０例えば、反応は、０℃より低い温度、例えばＯ℃〜−７８℃の温度で実施してよい。

式ＩＩの化合物は、式１１ａ［式中、Ｘはハロゲン原子、例えばヨウ素又は臭素である］の化合物から製造されつる０式ＩＩａの化合物を、金属Ｍと直接反応させてもよい０例えば、マグネシウムの場合、式ＩＩのグリニャル試薬は、式ＩＩａ（式中、Ｘは臭素又はヨウ素である）の化合物と、技術水準で自体公知のマグネシウム屑を用いて製造される。必要なグリニャル試薬は、金属交換反応により、例えば、式ＩＩａの化合物と異なるグリニャル試薬、例えばＥｔＭｇＢｒとの反応により製造してもよい０Ｍがリチウムである場合、式ＩＩａの化合物をリチウムと、不活性溶剤、例えばエーテル中で反応させるか、又は誘導体、例えばアルキルリチウム誘導体と反応させる。一般的に、アルキルリチウムを使用するのが有利であり、その際、Ｓ−ブチルリチウムが有利な試薬である。式１１の化合物の製造のために、好適な溶剤は、不活性溶剤、例えばジエチルエーテル及びテトラヒドロフランを包含する。有利には、反応を、少なくとも反応の一部は０℃ より低く冷却して実施する。

特表平６−５０４０６９　（８）式１１ａの化合物は公知であるか、又は化学技術において自体公知の技術により製造される０例えば、技術水準で自体公知の方法、例えばｂ）又はＣ）中に記載したのと同様の方法を用いて、適当に置換したフェニル環２個を結合することにより製造することができる。

ｂ）式中、Ｒ１は水素又はヒドロキシであり、Ｒ２は水素である式Ｉの化合物のために、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物［式中、Ｙｌ及びＹｌのどちらか１方はハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり、かつＹｌ及びＹｌのもう１方は、金属原子又は適当な配位子を有する金属原子である］とを、触媒の存在下で反応させる　Ｙｌ又はＹｔに適当なものは、ハロゲン、例えば塩素、臭素及びヨウ素を含む場合である（特に、臭素又はヨウ素）。

金属原子に適当なものは、例えば鋼及びリチウムを包含する。適当な配位子を有する金属原子の適当なものは、例えばスズ、ホウ素、ケイ素、ジルコニウム、アルミニウム、マグネシウム又は水銀１子を含有するものを包含する０、適当な配位子は、次のものを包含する：例えば、アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル又はブチル）：ハロゲン（例えば、フッ素、臭素又はヨウ素）；瓦びヒドロキシ、特異な配位子は、例えば、次のものを包含する；スズのためには、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ１−アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル又はブチル）から選択される置換基３個；ケイ素のためには、フッ素原子２個と一緒になった、メチル及びフッ素から選択される置換１個；ジルコニウム原子のためには、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）１個及びシクロペンタジェニル基２個ニアルミニウムのためには、それぞれ独立してＣ，−Ｃ６−アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル又はブチル）から選択される基２個：水銀原子のためには、ハロゲン（例えば、フッ素５塩素、臭素又はヨウ素）、トリフルオロアセチルオキシ又はアセチルオキシ基から選択される単独の基１個：マグネシウムのためには、ハロゲン基（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）１個；及びホウ素のためには、それぞれ独立してヒドロキシ、Ｃｌ−０４−アルコキシ（例えばメトキシ又はエトキシ）及び０１〜Ｃ８−アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル又はブチル）から選択される基２個。ホウ素の場合、基は、それが結合しているホウ素原子と一緒になって、ボロキシン環を形成してもよい。

適当な触媒は、場合によりラジカル開始剤の存在下で、かつ場合により塩化リチウムの存在下で、例えば、パラジウム（Ｏ）、パラジウム（ＩＩ）、ニッケル（０）及びニッケル（Ｉり触媒から選択される触媒を包含し、かつここで、金属がケイ素原子である場合、フッ化物イオンのもと（例えば、アルカリ金属ハロゲン化物、例えばフッ化ナトリウム又はフッ化カリウム、又はテトラーアルキルアンモニウムフルオリド、例えばテトラメチルアンモニウム又はテトラプチルアンモニウムフルオリド）が場合により存在している。

特に適当な離脱基は、基−Ｓｎ　（Ｂｕ）ｓ及び−Ｂ（ＯＨ）、である。

特異な触媒は、例えば次のものを包含する：テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（１工）クロリド、ニッケル（ＩＩ）クロリド、パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）フェニルパラジウムヨーシト及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）。

適当なラジカル開始剤は、例えば、アゾ（ビスイソブチロニトリル）。

方法は、一般的に、適当な溶剤又は希釈剤、例えば炭化水素、例えばトルエン又はキシレン、又はエーテル、例えばジオキサン又はテトラヒドロフランの存在下で、かつ例えば２０〜１５０℃の範囲の温度で実施される。方法は、ラジカル開始剤の存在下でも有利に実施される。

式ＩＩＩの化合物は公知であるか、又はそれと同様の方法により得られ、又は例えば、弐Ｙ’、Ｈａｌ。

［式中、Ｙｌは金属原子（前記した）であり、かつＨａｌ、はハロゲン基、例えば塩素、臭素又はヨウ素である］の化合物と、グリニャル試薬との反応によるか、又は標準方法を用いて式ＩＩＩ、ａ［式中、フェニル環は、場合により環ＢＩ：ＩＩＩＨシて前記したように置換されていてよく、かつＷはハロゲン基、例えば塩素、臭素又はヨウ素である］の化合物から誘導されたフェニルリチウム化合物との反応により得られる０反応は、一般的に、溶剤、例えばテトラヒドロフラン又はエーテル中で、又はその混合物中で、温度−７８℃〜２５℃で実施される。基が、アルコキシ及びヒドロキシから選択される配位子を有するホウ素原子からなる場合、式ＩＩＩの化合物は、式Ｂ（ＯＲ）ｓ［：式中、Ｒは０１〜Ｃ６− アルキル基である］のトリアルキルホウ素と、グリニャル試薬との反応によるか、又は標準法を用いて式ｌ１１ａ［式中、フェニル環は、場合により環Ｂに関して前記したように置換されていて、かつＷは、ハロゲン基、例えば塩素、臭素又はヨウ素である］の化合物から誘導されたフェニルリチウム化合物との反応により製造してもよい０反応は、一般的に、溶剤、例えばテトラヒドロフラン又はエーテル又はその混合物中で、−７８℃〜２５℃の温度で実施される０式１１１［式中、ホウ素に結合する配位子はアルコキシである］の化合物は、配位子がヒドロキシであるものに、標準技術を用いて変えることができる。ボロキシン誘導体は、この化合物から、脱水により、標準法を用いて製造されうる。

式ｌ１１ａの化合物は公知であるか、又は有幾化学の標準法を用いて得られつる０式！■の化合物は、公知である（例えば欧州特許第４１２７９７号明細書から）か、又は有機化学の標準法を用いて製造されうる。

例えば、式ＩＶの化合物は、式ＩＶａ及びキヌクリジン−３−オンの化合物から、式Ｉの化合物の製造と同様の方法で、方法（ａ）を用いて製造されうる０発生したヒドロキシ基は、水素化分解又は脱水により除去して、例えば接触水素化により還元されつる二重結合が得られる。グリニアル反応を妨げず、かつグリニアル反応によりハロゲン原子に変化しうる基としてのＸとのグリニアル反応を実施することは有利である。

ｃ）Ｒ’が水素又はヒドロキシであり、かつＲ８が水素である式１の化合物のために、式ＩＶ［式中、Ｙｌはハロゲン基であるコの化合物と、式１１１ａ［式中、Ｗはハロゲン基であるコの化合物とを、触媒の存在下で反応させる。

式ＩＩＩａ及びＩＶ中のＷ及びＹ２に適当なものは、塩素及び臭素及びヨウ素を包含する。

適当な触媒は、飼、青銅又は酸化鋼（Ｉ　Ｉ）又は遷移金属錯体、例えば（ｂ）で前記したものを包含する。

特に適当な触媒は、例えば、銅、青銅又は酸化鋼（ＩＩ）である、このような触媒を用いる式ＩＶ及びＶの化合物の結合は、「ウルマン」反応として公知であり、かつ当業者によく知られている。

適当な結合状態は、式ＩＶ及びＩＩＩａの化合物を銅触媒をと共に、約２２５℃ までの温度で加熱することを含んでいる。有利には、反応は、砂の存在下で実施されうる。

反応を有利には、還流で加熱しながら実施する場合、反応を、溶剤、例えばキノリン又はジメチルホルムアミドの存在下で実施してもよい。

ｄ）式中、Ｒ１及びＲ２が双方とも水素である式Ｉの化合物のために、式中、Ｒ１及びＲ２が一緒に結合していて、従ってＣＲ’　−ＣＲ”が二重結合である式Ｉの化合物を還元する。

還元は、例えば接触水素化又は適当な還元剤との反応により実施される。

適当な反応状態は、例えば貴金属からなる触媒を用いる接触水素化を包含する。

特異な触媒は、パラジウム、プラチナ及びニッケル（特に、細かく砕いた場合ラネーニッケルと呼ばれる）、及び貴金属が不活性担体、例えば炭素上に保持されている触媒を包含する。

保持された触媒の特異な例はＰｄ／Ｃである。還元は、有利には、溶剤、例えばアルコール、例えばエタノール中で、室ａ（又はその付近）で、かつ場合により減圧下で実施される。

他の適当な反応状態は、例えば、ボラン、例えばジポランを用いる還元を包含している。反応は、一般的に、不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン又はメチルｔ−ブチルエーテル中で、例えば０〜６０℃で実施する。還元の間、反応を室温より低（（例えば約Ｏ℃まで）冷却することは有利である０発生したポランは、有機酸、例えば酢酸での処理により加水分解してもよく、この加水分解は、０〜６０℃で実施され、かつ加熱（例えば還流しながら）により促進されつる。

ｅ）Ｒ’及びＲ２が一緒に結合していて、従ってＣＲ’−ＣＲ”が二重結合を表わす式Ｉの化合物のために、Ｒ１がヒドロキシである式Ｉの化合物を脱水する。

脱水は、酸、例えば硫酸（例えば濃硫酸）又はｐ−トルエンスルホン酸を用いて実施してもよい０反応は、有利には、加熱しながら実施し、かつ有利には、不活性溶剤を使用する。例えば、反応を硫酸を用いて、約７０〜１３０℃の温度で；ｐ−トルエンスルホン酸を用いて、炭化水素溶剤、例えばトルエン又はキシレン中で、還流までの室温で、かつ有利には還流温度で実施してよい、脱水は、トリフルオロ酢酸を用いて、不活性溶剤、例えばジクロロメタン中で実施してよい（還流温度までの室温で）。

ｆ）式中、Ｒ’及びＲ２が一緒に結合していて、ＣＲ’−ＣＲ’が二重結合である式Ｉの化合物のために、式Ｖ［式中、Ｘは離脱基である］の化合物を、塩基で処理する。

Ｘに適当なものは、例えば次のものを包含する：ハロゲン、例えば塩素、臭素、ヨウ素又はメチルスルホニルオキシ又はトルエンスルホニルオキシ基。

適当な塩基は、水酸化物（例えば水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム）及びアルコキシド（例えばカリウムｔ−ブトキシド又はナトリウムエトキシド）を包含する。

反応は、有利には、溶剤、有利には極性有機溶剤の存在下で実施する。適当な溶剤は、例えば、アルコール（例えばエタノール）又は非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドンを包含する。

反応は、室温又は高めた温度で、例えば室温と反応混合物の還流温度との間の温度で実施してよい。

式Ｖの化合物は、Ｒ１がヒドロキシである式Ｉの化合物から製造されうる。例えばＸがハロゲンである場合、Ｒ１がヒドロキシである式Ｉの化合物を、適当なリンハロゲン化物（例えばＰＣ１Ｂ＋　ＰＢ　ｒｓ又はＰＩ、）と反応させるか、又はＸが塩素である場合、塩化千オニルと反応させる　Ｒ１がヒドロキシである弐Ｉの化合物を、塩化メシルと反応させて、式中Ｘがメチルスルホニルオキシである化合物が得られ；かつ塩化トシルと反応させて、Ｘがトルエンスルホニルオキシである化合物が得られる。

ｇ）Ｒ１及びＲ２が双方とも水素である式Ｉの化合物のために、Ｒ１がヒドロキシである式Ｉの化合物の脱ヒドロキシル化する。

適当な反応状態は、（ｄ）で前記した接触水素化に関して記載したものである。

反応は、例えばトリフルオロ酢酸及びＥｔ、ＳｉＨを用いて、有利には、室温と還流温度との間の温度（例えば約５０℃）で達成してもよい。

ここで記載した反応のいくつかにおいては、化合物中の任意の反応性基を保護することが必要又は望ましいことが分かる。保護が必要又は望ましい場合及び保護のために適当な方法は、当業者に公知である。更に、反応物がアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を包含する場合、前記した反応のいくつかで基を保護することが望ましい、ヒドロキシに適当な保護基は、例えばシリル基、例えばトリメチルシリル又はｔ−ブチルシリル、テトラヒドロピラニル及びエステル化されている基、例えばメチルエステル又はエチルエステルを包含し；かつアミノ基に適当な保護基は、ベンジルオキシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボニルを包含する。カルボキシ基は、還元した形で、例えば相当して保護されたアルコールの形で保護されていてよく、引き続きこれを酸化してカルボキシ基が得られる。保護基は、合成における任意の有利な工程で、化学技術で公知の慣例の技術を用いて除去される。

本発明の化合物中の場合による一定の種々の置換基は、前記の方法の前又は直後に、標準的芳瞥族置換反応により導入されるか、又は慣例の官能基変性により生成され、かつそのようなものは、本発明の方法態様に包含される。このような反応及び変性は、例えば次のものを包含する：芳瞥置換反応法による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化。このような方法のための試薬及び反応状態は、化学技術で自体公知である。芳書置換反応の特異な例は、次のものを包含する：濃硝酸を用いるニトロ基の導入、フリーデル・クラフッ状態下での、例えばアシルハロゲン化物及びルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いるアシル基の導入；フリーデル・クラフッ状態下でのハロゲン化アルキル及びルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いるアルキル基の導入：ハロゲン基の導入。変性の特異な例は、次のものを包含する１例えば；ブチル触媒を用いる接触水素化又は加熱しながら塩酸の存在下での鉄での処理による、二１・０基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化。

弐■の化合物の薬剤学的に認容性の塩が必要な場合、例えば、前記化合物と適当な酸（生理学的に認容性のアニオンを与える）又は適当な塩基（生理学的に認容性のカチオンを与える）との反応により、又は他の慣例の任意の塩を形成する方法により得られる。

前記のように、式Ｉの化合物（及びその薬剤学的に認容性の塩）は、＃素スクアレンシンテターゼの抑制剤である。従って、本発明の化合物は、デ・ノボ（ｄｅｎｏｖａ）スクアレン生成の抑制により、コレステロール生合成を抑制する。

本発明の化合物の有利な薬理特性は、次の技術のうち１つ以上を用いて証明される。

（ａ）スクアレンシンテターゼの抑制この試験において、放射性基質（三重水素化したファルネシルビロリン酸）からのスクアレンの形成を防止する化合物の能力を検定する。

試験化合物を、硫酸カリウム（５０ｍＭ）　、ＭｇＣＬ　（４，９５ｍＭ）、ＫＦ　（９，９ｍＭ）、ＮＡＤＰＨ（０，９ｍＭ）及びラット肝臓ミクロソームタンパク質（２０μｇ）からなる緩衝溶液２００μｌ中、２５μＭの濃度でインキュベートする。ラット肝臓ミクロソームは、欧州特許公開第３２４４２１号明細書中に記載の方法により製造し、かつ検定の前に液体窒素中に貯蔵した検定薬ビンをインキュベートする間、３７℃で保持する。

反応は、最終濃度２０μＭの基質（１−［”Ｈｌ−ファルネシルビロリン酸）添加と共に開始し、かつ１５分の反応時間後に４％ＫＯＨ５０μｌの添加で終了した。反応生成物を、Ｃ−１８オクタデシル　１ｃｃＢｏｎｄ　カラム（Ａｎａｌｙｔｉｃｈｅｍ　Ｉｎｔ製、Ｎｏ、６１７１０１）へ適用後に未反応基質から分離させる。水性フラクションを、Ｏ，ＬＭ　ＫＯＨ２５０μｍを用いて漕離する０次いで、スクアレンをヘキサン中の１０％酢酸エチル１．ｏｍｌを用いて溶離し、放射性を測定する。

試験化合物の存在下及び不存在下での放射性の相違を抑制の程度の測定のために使用する。試験化合物が２５μＭで、約７０％より多く抑制する場合、一般的に、２５μＭと２．５μＭで再試験する。試験化合物のＩＣｓ＠（スクアレン生成物の５０％抑制が結果として得られる濃度）は、い（っかの、例えば５つの化合物を試験することにより測定され、濃度は２つの濃度結果から断定することができる０次いで、ＩＣ，。を、試験化合物の濃度に対する抑制％のプロットから測定することができる。

一般的に、式Ｉの化合物は、前記の試験において、約０．００１〜２５ｇＭの範囲の濃度で、明らかな抑制を示す。

例３に記載された、式Ｉの化合物のスクアレンシンテターゼ抑制能力の記載方法により、ＩＣ，。６×１０”−ｙＭが得られた。

（ｂ）急性ラットコレステロール合成検定これは、外因的に投与した＋４ｃｍアセテートからのデ・ノボ肝コレステロール合成を測定するための急性生体内（ｉｎ　ｖｉｖｏ）試験である。

試験する前に、酸ラット（３５〜５５ｇ）を逆照明（ｒｅｖｅｒｓｅ　ｌｉｇｈｔｉｎｇ）状態（赤色光０２００ｈ　〜１４００ｈ）で、約２週間収容する。この間、動物には、食事及び飲み水への自由な入手が許される。試験において、動物の体重は１２５〜１５０ｇである。

化合物を、０．５％ポリソルベート中に溶かすか又は懸濁して、経口チューブ施与によるか、又はｉｐ又はｆｖ投与により適用してもよい、対照動物にはベヒクルのみを与える。１時間後に、ラットに食塩水（１００μｃｆ／ｍ１）０．２５ｍ１容量中の２５μＣｉ［２−”Ｃ］−アセテート（ＮＥＮ　ＤＵＦＯＮＴ、特異な活性、４５〜６０ｍＣ１／ｍモル　ＮＥＣ−０８５Ｈ又はＡＭＥＲＳＨＡＭ、特異な活性、５０〜６０　ｍ　Ｃｉ　／　ｍモル　ＣＦＡ１４）をｉｐ注射する。１時間後に、ラットをハロセン（ｈａｌｏｔｈａｎｅ）を用いて末端に麻酔し、かつ腹腔大静脈から血液サンプルを得た。

血漿１　ｍ　ｌを凍結乾燥させ、かつ次いで、エタノール性ＫＯＨ（３３％ＫＯＨ１部、エタノール９部）２ｍｌ中で、７５℃で２時間けん化させる０等量の水を加えた後に、非けん化性の１質をヘキサン５　ｍ　ｌ容量で２回抽出する。ヘキサン抽出物を蒸発乾固させ、かつ残分をエタノール中に溶かして、コレステロール特異性放射能を測定する。ＥＤ、、値は、標準法で測定することができる。

一般的に、式■の化合物は、約０．１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲で活性を示す。

実例に示すように、例６で記載した化合物は、ＥＤｓ　ｏ　８　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇを示した。

式Ｉの化合物を最低抑制用量又は濃度の数倍で適用した場合に、毒性は認められなかった。

前記したように、本発明の化合物は、スクアレンシンテターゼ抑制剤であり、従って、コレステロール生合成を抑制する能力を有する。従って、本発明の化合物は、スクアレンシンテターゼの抑制が望まれる疾病又は医学状態、例えば血漿中のコレステロール値の低下が望ましいものを治療するのに有効である。特に、本発明の化合物は、過コレステリン血症及び／又はアテローム性血管退縮、例えばアテローム性動脈硬化症と結びついた虚血性疾病の治療のために有効である。

コレステロール生合成の抑制が望まれる疾病及び医学状態の治療、例えば過コレステリン血症又はアテローム性動脈硬化症の治療で使用する場合、式１の化合物（又はその薬剤学的に認容性の塩）は経口的に、静脈内に又は他の薬学的にｇ＊性の方法により適用し、一般的に、例えば体重１ｋｇ当たり０．０１〜１０ｍｇの用量を与えることが予想される。しかしながら、適用する正確な用量は、疾病の性質及び程度、治療する患者の年齢及び性別及び適用法に応じて、必要により変化する。

一般的に、式Ｉの化合物（又はその薬剤学的に認容性の塩）は、薬剤学的に認容性の希釈剤又は担持剤と一緒になった薬剤組成物の形で有効に使用され、このような組成物は本発明の他の１態様として提供される。

本発明の医薬組成物は、種々の用量形あってよい。

例えば、経口適用のためには錠剤、カプセル剤、溶液又は懸濁液の形で、直腸内適用のためには座薬の形で、静脈内又は部内注射のような腸管外適用のためには、滅菌溶液の形であってよい。

組成物は、慣例の方法により、技術水準で公知の薬剤学的に認容性の希釈剤及び担持剤を用いて得られる。

経口適用のための錠剤及びカプセル剤は、胃での式Ｉ（又はその薬剤学的に認容性の塩）の活性成分の溶離を最少化するか、又は思わしくない味を覆うコーティング、例えば腸溶性コーティング（例えば、酢酸フタル酸セルロースを基礎としたもの）で形成されているのが有利である。

本発明の化合物は、必要な場合、心臓血管疾病の治療において有効であることが知られている他の１種以上の薬理学的ＩＩ刑；例えばＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ抑制剤、胆汁酸隔離剤、他の過コレステリン血症剤１、例えばフィプレート（ｆ　１ｂｒａｔｅｓ）、例えばゲムフィプロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）及び冠状心臓疾病の治療剤薬、例えばβ〜遮断剤、ＡＣＥ抑制剤及び／又はカルシウム拮抗剤と一緒に（又は連続して）適用することができる。

本発明の化合物は、抗菌剤としての有効性も認められ、かつ本発明の化合物は、このような治療を必要とする温血動物、例えばヒトに、作用量の式１の化合物又はそれらの薬剤学的に認容性の塩を適用することよりなる菌感染の治療も提供する。この方法を用いる場合、本発明の化合物は、前記したも方に加えて、局所適用に適応してもよく、このような組成物は、本発明の他の１態様として提供される。このような組成物は、様々な形、例えばクリーム又はローションであってよい。

ここで、本発明を次の非限定例により詳述するが、例中、得に記載のない限り次のものとする；（ｉ）蒸発は、真空中での回転蒸発により実施し、（ｉｉ）実験は、１８〜２６℃の範囲の室温で実施し、（ｉｉｉ）収率は、記載のために示すにすぎず、かつ勤勉な方法開発により最大値を得る必要はなく、（ｉｖ）プロトンＮＭＲスペクトルは、２００ＭＨｚで、溶剤としての重水素化ジメチルスルホキシド中で、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて測定し、かつ化学シフト（δ値）として、ＴＭＳに対する百方分率（ｐｐｍ）で、主要ピークのシグナルのための慣例の略語（Ｓニー重線、ｍ；多重線、ｔ：三重線、ｂｒ；幅広、ｄ：二重線）を用いて表わし、（Ｖ）全ての最終生成物を、微量分析、ＮＭＲ及び／又は質量スペクトル分析により特徴付けし、かつ（ｖｉ）個々の基及び再結晶溶剤ために、慣例の略語を使用した；例えばＭ　ｅ　＝メチル、Ｅｔ −エチル、Ｐｒ寓プロピル、Ｐｒ’＝イソプロピル、Ｂｕｗブチル、Ｂｕ’＝イソブチル、ｐｈ＝フェニル、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、Ｅｔ＊Ｏ−ジエチルエーテル、Ｍ　ｅ　ＣＮ＝ニアセトニトリルＭ　ｅ　ＯＨ−メタノール、ＥｔＯＨ冨エタノール、Ｐｒ’０Ｈｘ２−プロパツール、Ｈ，０冨水。

例１シクロヘキサン（１００ｍｌ、１．３Ｍ）中のＳ−ブチルリチウムの溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（２４０ｍｌ）中の４−ブロモビフェニル（２５ｇ）の溶液へ、−７８℃のアルゴン雰囲気下で、撹拌しながら滴加した。混合物を５分間撹拌し、かつ乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のキヌクリジン−３−オン（１２ｇ）の溶液を２０分かかって加えた。撹拌を一７８℃で３０分間続け、かつ混合物を２時間にわたって室温に至らせた。２Ｍ塩酸（２２５ｍｌ）を１０ ℃より低い反応温度を保持しながら加えた。水相を分離し、かつジエチルエーテル（２Ｘ　３００　ｍ　ｌ　）で洗浄し、ｐＨ１４まで過剰の水酸化ナトリウム溶液（濃度１　、３５　ｇ／ａｍ３）を加えた。混合物を５０℃まで加熱しておいた酢酸エチルを用いて抽出し、酢酸エチル相を分離し、乾燥（Ｎａ、５Ｏａ）させ、かつ蒸発させて、無色固体が得られ、これを酢酸エチルから晶出させて、３−（ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシキヌクリジン（１１，０ｇ）が得られた；融点１６５〜１６６℃；微量分析、測定値：　Ｃ，８１，１，Ｈ。

７．５．　Ｎ、５．２％、　Ｃ，、Ｈｌ、Ｎｏ　Ｏ，ｌＨ，Ｏ，計算値：　Ｃ，８１，１；　）１，７゜５；　Ｎ、５．０％；　ＮＭＲ（ＣＤＣ１＋／ＣＤ５ＣＯ，Ｄ）：　１−７−１．９（３Ｈ，ｍ、）。

２．５（ＩＨ，ｍ）、２．５−２．７（ＩＨ，ｍ）、３．２−３．５（４Ｈ，ｍ）、３．７（ＩＩ、　ｄｄ）、　４．０（ＩＨ，ｄｄ）及び７．３−７．７（９Ｈ，ｍ）；　ｍ／ｚ　２７９　（Ｍ”）。

例２乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）及び臭素（３滴）中の４−プルモビフェニル（１１，８ｇ）の溶液を、撹拌したマグネシウム屑（１，１８ｇ）に加え、かつ混合物を還流下に７０分間加熱した。乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中のキヌクリジン−３−オン（３，６５ｇ）の溶液を、１０℃の混合物に滴加し、かつ反応混合物を還流下に９０分間加熱した。塩化アンモニウム水（水５６　ｍ　ｌ中１４ｇ）を混合物に滴加し、かつ混合物をジエチルエーテルで抽出した。

エーテル抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、かつ蒸発させて、残分が得られ、これを酢酸エチルから晶出させて、３−（ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシキヌクリジン（１，４ｇ）が無色固体として得られる；融点１８０〜１８２ ℃、微量分析、測定値：　Ｃ，８１，７，Ｈ，７，５，Ｎ。

５゜０％：　Ｃ１，Ｈｒ＋ＮＯ、計Ｗ（［：　Ｃ，８１，８：　Ｈ，７，５；　Ｎ、５．０％。

この物質は、これがより高い融点の多形形であること以外、例１のものと等しい。

例３例１と同様の方法を用いるが、出発物貿として３−ブロモビフェニル（４−ブロモビフェニルの代わりに）を用いて、３−（ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシキヌクリジン（収率３３％）が得られた；融点１６５〜１６６℃、微量分析、測定値：　Ｃ，８１，１，Ｈ，７゜５、　Ｎ、５．２′％；　Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ０，１Ｈ！Ｏ，計算値：　Ｃ，８１，１；　Ｈ，７，５：Ｎ、５．０％：　ＮＭＲ（ＣＤＣ１＋／ＣＤ５ＣＯ，Ｄ）　１．７−１．９５（３Ｈ，ｍ）、　２゜５−２．７（２Ｈ，ｍ）、　３．３−３．６（４Ｈ，ｍ）、　３．７（ＩＨ，ｄｄ）、　４．１（ＩＨ，ｄｄ）、　７．３−７．７（８Ｈ，＋ｉ）及び７．８（ＩＨ，ｓ）；　ｍ／ｚ　２８０（Ｍ＋Ｈ）　。

例４ｐ−トルエンスルホン酸（９，７６ｇ）及び３−（ビフェニル−４−イル）−３ −ヒドロキシキヌクリジン（４，７ｇ）を、トルエン（３００ｍ　ｌ　）中で２時間、ディージ・アンド・スターク（Ｄｅａｎ　ａｎｄ　５ｔａｒｋ）水分離機を用いて還流下に加熱した。トルエンを蒸発させ、かつ残分を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１２５ｍｌ）中に溶かした。水性混合物を、酢酸エチルを用いて抽出し、酢酸エチルを分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）させ、かつ６０ｍ１まで濃縮した。

過剰の飽和エーテル性塩酸を加え、かつ沈澱した固体をメタノール／酢酸エチルから晶出させて、無色固体として、３−（ビフェニル−４−イル）−２，３−ジヒドロキヌクリジンヒドロクロリド（３，７ｇ）が得られた：融点２６３〜２６５℃、微量分析、測定値：Ｃ，７６，２，Ｈ，６，６：　Ｎ、４．７％；　Ｃ＋ｓＨ＋Ｊ、ＨＣｌ、計算値：Ｃ１７６，６；　Ｈ，６，８；　Ｎ、４．７％；、ＮＭＲ：　（［ＣＤ１］！５ｏ）１．６−１．８（２Ｈ。

ｍ）、１．９５−２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．９−３．１（２Ｈ，鳳）、３．５ −３．７（３Ｈ，ｉ）、　７．１（ＩＨ，ｄ）、　７．３−７．５（３Ｈ，ｍ）及び７．６−７．８（６Ｈ，ｍ）；　ｍ／ｚ　２６２　（Ｍ＋Ｈ）。

例５無水エタノール（２５ｍｌ）中の３−（ビフェニル−４−イル）−２，３−デヒドロキヌクリジンクロリド（２６０ｍｇ）を、常圧で４時間、炭素上の１０％パラジウム触媒上で水素化した。触媒を濾過により除去し、かつアルコールを蒸発させた。残分をメタノール／酢酸エチルから晶出させて、無色固体として、３− （ビフェニル−４−イル）キヌクリジンヒドロクロリド（１７５ｍｇ）が得られた；融点２４８〜２４９℃、微量分析、測定［：　Ｃ，６９，８，）！、７．８；　Ｎ、４．３％；　Ｃ１、Ｈｌ、Ｎ、ＨＣ１，５Ｈ！Ｏ１計算値：　Ｃ，６９，８，Ｈ，７，７，Ｎ、４．３χ；：ＮＭＲ：　（［ＣＤｍ］ｓｓｏ／ＣＤ５ＣＯ，Ｄ）　１．６−１．８（ＩＨ，＠）、　１．９−２．２（３Ｈ，＋＊）、　３．１−３．８（８Ｈ，ｍ）及び７．３−７．７（９Ｈ，＋１）；　ｍ／ｚ２６４　（Ｍ＋Ｈ）。

例６例１に記載したのと同様の方法を用いるが、出発物質として、４−ブロモビフェニルの代わりに４−ブロモー４′−フルオロビフェニルを用いて、３−［４’− フルオロビフェニル−４−イルゴー３−ヒドロキシキヌクリジン（収率３６％）が得られた；融点１７２〜１７３℃、微量分析、測定値：　Ｃ，７５，７，Ｈ，６，７，Ｎ。

４．９％；　Ｃ０ｅＨＪＦＮ００．２５ＨｔＯ計算値：　Ｃ，７５，６；　Ｈ，６，８；Ｎ、４．ｔ％；　ＮＭＲ（［ＣＤ５ｌｘＳＯ）：　１．２−１．５（３Ｈ，＋＊）、１．９−２゜０（ＩＨ，ｍ）、２．１−２．２（ＬＨ，ｘＬ　２．６−３．４（６Ｈ，ｍ）、５．１（ＩＨ。

ｓ）、７．２−７．３（２Ｈ，ｍ）、７−６（４Ｈ，ＩＩ）、７．６−７．７（２Ｈ，＋＊）；＋＊／Ｚ　２９８　（Ｍ＋Ｈ）。

例７例１に記載したのと同様の方法を用いるが、出発物質として、４−ブロモビフェニルの代わりに４−ブロモー４′−エトキシビフェニルを用いて、３−［４’− エトキシビフェニル−４−イルゴー３−ヒドロキシキヌクリジン（収率５５％）が得られた、融点１９９〜２００℃、微量分析、測定値：Ｃ，７７，７，Ｈ，７，９；　Ｎ。

４．４Ｌ　Ｃｔ＋ＨｔｓＮＯ＊　計算［：　Ｃ，７８，０，Ｈ，７，８，Ｎ、　４．３％：　ＮＭＲ（［ＣＤ、］Ｓｏ／ＣＤ５（：０ＯＤ）：　１．３−１．４（３Ｈ，ｔ）、　１．５−１゜７（ＩＨ，ｍ）、　１．８−１．９（２Ｈ，ｍ）、　２．４−２．５（２Ｈ，ｓ）、　３．１−３゜４（４Ｈ，＋＊）、　３．４ −３．９（２Ｈ，ｄ　ｆ）　ｄ）、　４．０−４．１（２Ｈ，ｑ）、　７゜０（２）［、ｄ）、　７．５−７．７（６■、　ｍ）；　＊／Ｚ　３２４　（Ｍ＋Ｈ）、　。

出発物質として使用した４−ブロモー４′−エトキシビフェニルを次のようにして製造した：４−プロモー４′−ヒドロキシビフェニル（２，４９ｇ）を３０分間にわたって、ジメチルホルムアミド（ｌｏｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液０．４２ｇ）の撹拌懸濁液に加え、この闇、反応混合物の温度を１０℃より低（保持した０反応混合物を１０℃より低い温度で更に５分間撹拌した。ヨウ化エチル（１，８７ｇ）を１０分にわたって加え、かつ室温で２時間撹拌を続けた。水（２００ｍｌ）を混合物に加え、かつ混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍ１）で抽出した。エーテル抽出物を集め、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）及び食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）させ、かつ蒸発させて、残分が得られ、これを、ヘキサンから晶出させて、無色固体として４−ブロモー４１−エトキシビフェニル（２，１５ｇ）が得られた、融点１３９℃、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　１．４（３Ｈ，ｔ）、　４．０−４．１（２Ｈ，ｑ）、　６．９（２Ｈ，ｄ）及び７．３５−７．５５（６Ｈ９ｍ）。

例８例４に記載したのと同様の方法を用いるが、出発物質として、３−（ビフェニル −４−イル）３−ヒドロキシ−キヌクリジンの代わりに３−（ビフェニル−３− イル）３−ヒドロキシ−キヌクリジンを使用して、３−（ビフェニル−３−イル）−２，３−デヒドロキヌクリジンヒドロクロリド（収率８４％）が得られた、融点２４４〜２４５℃、微量分析、測定値：　Ｃ，７５，６；Ｈ，６，６；　Ｎ、　４．８％、　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、ＨＣｌ、０．２５Ｈ，Ｏ計算値：Ｃ９７５，５；　Ｈ，６，８；　Ｎ、　４．６％；　ＮＭＲ（１：ｃＤｓ］ｚｓｏ／ＣＤｘＣＯＯＤ）＋１．７−２．２（４Ｈ，ｍ）、　３．０−３．２（２Ｈ，ｍ）、　３．５−３．８（３Ｈ，ｌ１ｌ）。

７．２−７．９（ＩＯＨ，ｍ）；　ｒｘ／Ｚ　２６２（Ｍ＋Ｈ）。

例９例５に記載したのと同様の方法を用いるが、出発物質として、３−（ビフェニル −４−イル）−２，３−デヒドロキヌクリジンヒドロクロリドの代わりに３−（ビフェニル−３−イル）−２，３−デヒドロキヌクリジンヒドロクロリドを用いて、３−（ビフェニル−３−イル）キヌクリジンヒドロクロリド（収率６２％）が得られた；融点１７８〜１８０℃、微量分析、測定値：　Ｃ，７２，４，Ｈ，７，３，Ｎ、　４．５％；　Ｃ＋ｓＨｔ＋Ｎ、ＨＣｌ、０．７５８ｔＯ１計算ｆｌｉ　：　Ｃ，７２，８；　Ｈ，７，５；　Ｎ、　４．５Ｌ　ＮＭＲ（［ＣＤ５ｌ”Ｓｏ］／ＣＤ、ＧＯＯＤ）＋　１．６−２．３（５Ｈ，ｍ）、　３．２−３．８（７Ｈ，ｍ）、　７゜３−７．７（９Ｈ，＋ｍ）；　ｒｉ／Ｚ　２６４　（Ｍ＋Ｈ）。

例１０シクロヘキサン（７，４ｍ１．１．３Ｍ）中のＳ−プチルリチウムの溶液を撹拌しながら、乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の４−ブロモ−４’（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ビフェニル（２，９ｇ）の溶液に、−７８℃のアルゴン雰囲気下で滴加した。

混合物を５分間撹拌し、かつ次いで、乾燥テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中のキヌクリジン−３−オン（０，９ｇ）の溶液を２分間にわたって加えた。混合物を一７８℃で更に３０分間撹拌し、かつ混合物を室温まで２時間にわたって加温した。２Ｍ塩酸（１８ｍｌ）を反応混合物に加え、その間反応混合物の温度を１０℃より低く保持した。水相を分離し、かつジエチルエーテル（２Ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、ｐＨ１４まで、過剰の水酸化ナトリウム溶液を添加した。混合物を酢酸エチル（５０℃）で抽出し、かつ酢酸エチル相を分離し、乾燥（ＮａｌＳＱａ）させ、かつ蒸発させた。残分を乾燥テトラヒドロプラン（２０ｍ　ｌ　）中に溶かし、かつテトラヒドロフラン（１，６ｍｌ、１．０Ｍ）中のテトラプチルアンモニウムフルオリドの溶液に加えた。

混合物を、室温で２時間撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、過剰の飽和エーテル性塩酸溶液を加えて、固体を沈澱させ、これをメタノール／酢酸エチルから晶出させて、無色固体として３−（４’　−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−キヌクリジンヒドロクロリド（０，９３ｇ）が得られた；融点２７０〜２７１℃、微量分析、測定値：　Ｃ，６６，５；　Ｈ。

６．５．　Ｎ、　４．１％；　Ｃ＋Ｊｔ＋ＮＯ！、ＨＣｌ−０，６６ＨｔＯ１計算値：Ｃ９６６，５：　Ｈ，６，８：　Ｎ、　４．１％；　ＮＨＲ（［ＣＤｓ］５ｓｏ）：　１．４１．６（ＩＨ，ｍ）、　１．７−１．９（２Ｈ，ｍ）、　２．３−２．４（２Ｈ，ｍ）、　３．１−３．４（５Ｈ，ｍ）、　３．８−３．９（ＩＨ，ｄ）、　５．９（ＩＨ，ｓ）、　６．９−７．５（４Ｈ。

ｄのｄ）、　７．６（４Ｈ，ｓ）、　９．６（ＩＨ，ｓ）：　ｒｉ／Ｚ　２９６　（Ｍ＋Ｈ）出発物質として使用した４−ブロモ−４’−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ビフェニルを、次のようにして製造した：ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１，８ｇ）を３０分にわたって、ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の４−ブロモ−４１−ヒドロキシビフェニル（２゜４９ｇ）及びイミダゾール（１，６３ｇ）の撹拌溶液に加え、この間、反応混合物の温度を１０℃より低（保持した０反応混合物を室温で１８時間攪拌した。ジエチルエーテル（２２５ｍｌ）を加え、エーテルを飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３ｘ６０ｍｌ）及びブライン（ｌｏｏｍ＋）で洗浄し、かつ乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ，）させ、かつ蒸発させて、無色油状物として４−ブロモー４’−＜ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ビフェニル（３，２ｇ）が得られた；ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　０．２（６）１゜ｓ）、　１．０（９Ｈ，ｓ）、　６．８−６．９（２Ｈ，ｄ）、　７．３−７．４（４Ｈ，ｍ）及び７．４５−７．５５（２Ｈ，ｄ）。

例１１３−（ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシキヌクリジンのラセミ（±）混合物を、キラルセル（ｃｈｉｒａｌ　ｃｅｌｌ）　ＯＤカラムにより、溶離液としてへキサン／プロパン−２−オール／トリエチルアミンの７０＝３０：０．２混合物（容量）を用いて、分離鏡像体が得られ、これらをブタン−２−オンから晶出させて、結晶固体として（＋）３−（ビフェニル−４−イル）３−ヒドロキシキヌクリジン；融点１５８〜１５９℃；［αコ”ｏ　＝　＋３２．０°（メタノール中ａ　ｌ１３．４　ｍｇ／＋ｎｌ　）及び（−）３−　（ビフェニル−４ −イル）３−ヒドロキシキヌクリジン、融点１５９−１６０℃：［αコ２１゜− ３１，２゜（メタノール中ｃ　＊　３．３　Ｂ／ｍｌ　）が得られた。

例１２例１１に記載したのと同様の分離法を用いるが、出発物質として、ラセミ（±）３−（ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシキヌクリジンの代わりに３−（ビフェニル−４−イル）キヌクリジンヒドロクロリドのラセミ（±）混合物を用いて、（＋）　３−　（ビフェニル−４−イル）キヌクリジン；融点８７〜８８ ℃。

微量分析、測定値：　Ｃ，８３，６；　Ｈ，８，１；　Ｎ、　５．０％、Ｃ１、Ｈ，、Ｎ、０．５Ｈ，０計算値＋　Ｃ，８３，８，Ｈ，８，１，Ｎ、　５．１％；［αコ！２゜−＋　３８．２＠（メタノール中ｃ　＝　３．３　ｍｇ／ｍｌ　）及び（−）３−　（ビフェニル−４−イル）キヌクリジン；融点８５〜８６℃ ’　［：αｌ”ｌ）”−３０，４°（メタノール中ｃ　＝１３．３５　ｍｇ／ｍｌ　）が得られた。

例１３治療又は予防使用のための本発明の化合物を与えるために適当な実例の薬剤学的用量形は、次の錠剤及びカプセル剤処方物を包含する。これは、調剤技術で公知の慣例法により得られ、かつヒトの治療又は予防使用のために適当である：（ａ）錠剤Ｉ　ｍｇ／錠剤化合物Ｚ＊　１．０ラクトースＰｈ、Ｅｕｒ、　９３．２５クロスカルメロースナトリウム　４．０コーンスターチペースト（５％Ｗ／Ｖ水性ペースト）０、７５ステアリン酸マグネシウム　１．０（ｂ）錠剤ＩＩ　ｍｇ／錠剤化合物Ｚ＊　５０ラクトースＰｈ、Ｅｕｒ、　２２３．７５クロスカルメロースナトリウム　６．０コーンスターチ　１５．０ポリビニルピロリドン（５％Ｗ　／　Ｖ水性ペースト）２、２５ステアリン酸マグネシウム　３．０（ｃ）錠剤Ｉ　Ｉ　Ｉ　ｍｇ／錠剤化合物Ｚ本　１００ラクトースＰｈ、Ｅｕｒ、　１８２．７５クロスカルメロースナトリウム　１２．０コーンスターチペースト（５％Ｗ　／　Ｖ水性ペースト）２、２５ステアリン酸マグネシウム　３．０（ｄ）カプセル剤　ｍｇ／カプセル剤化合物Ｚ＊　１０ラクトースＰｈ、Ｅｕｒ、　４８８．５コーンスターチ　１．５注意本活性成分化合物Ｚとは、式ｌの化合、物又はその塩、例えば任意の実施例中に記載した式Ｉの化合物である。

表の組成物（ａ）〜（ｃ）は、慣例の方法により、例えば酢酸フタル酸セルロースで腸溶コーティングされていてもよい。

化学式％式％フロントベージの続き（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ。

ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＵＳ（７２）発明者　ハリラン、　ベーター　ジョンイギリス国　ニスケイ１０３エヌワイ　チェシャー　マクレスフイールド　セントオースチル　アヴエニュー　１４３（７２）発明者　マリオン、　キース　ブラケニーイギリス国　ダヴリューエイ１６８エイイー　チェシャー　ナツツフォード　アイルズビー　クローズ　４

Claims

【特許請求の範囲】

１．スクアレンシンテターゼの抑制が望まれる疾病又は医学状態の治療用の薬剤を製造するための、式Ｉ：▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、Ｒ１は水素又はヒドロキシであり；Ｒ２は水素であるか；又はＲ１及びＲ３は一緒に結合していて、ＣＲ１−ＣＲ２は二重結合を表わし；かつ環Ａ及び環Ｂの一方又は双方は非置換か又はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−［Ｃ１〜Ｃ６−アルキル〕アミノ、Ｎ−［Ｃ１〜Ｃ６−アルキル］カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ１〜Ｃ６−アルキル］カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル及びハロゲノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択される置換基１個以上により置換されていてよい］の化合物又はその薬剤学的に認容性の塩の使用。
２．式中、Ｒ１は水素又はヒドロキシであり；Ｒ２は水素であるか；又はＲ１及びＲ２は一緒に結合していて、ＣＲ１−ＣＲ２は二重結合であり；かつ環Ａ及び環Ｂの一方又は双方は非置換か又はそれぞれ独立して、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、Ｓ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ− ジエチルカルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、又はフッ素、塩素及び臭素から選択されるハロゲン基１、２又は３個を有するメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル又はｓ−ブチル基からなるハロゲンアルキル基から選択される置換基１個以上により置換されていてよい、請求項１記載の使用。
３．環Ａは、非置換か又は置換された１，４−フェニレン基によりなる、請求項１又は２記載の使用。
４．Ｒ１はヒドロキシであり、かつＲ２は水素である、請求項１から３までのいずれか１項記載の使用。
５．環Ａは１，４−フェニレン基であり、環Ｂはフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−エトキシフェニル又は４−フルオロフェニルである、請求項１から３までのいずれか１項記載の使用。
６．化合物は、３−（ピフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−キヌクリジン；３−（ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−キヌクリジン；３−（ビフェニル−４−イル）−２，３−デヒドロキヌクリジン；３−（ビフェニル−３−イル）−２，３−デヒドロキヌクリジン；３−（ビフェニル−４−イル）キヌクリジン；３−（ビフェニル−３−イル）キヌクリジン；３−（４′−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ− キヌクリジン；３−（４′−エトキシビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−キヌクリジン；３−（４′−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−キヌクリジン：及ひそれらの薬剤学的に認容性の塩から選択される、請求項１記載の使用。
７．Ｒ１がヒドロキシであり、Ｒ２が水素であり、環Ａが１，４−フェニレン基であり、かつ環Ａ及び環Ｂが双方とも非置換である化合物及びその薬剤学的に認容性の塩以外の、Ｒ１は水素又はヒドロキシであり；Ｒ２は水素であるか；又はＲ１及びＲ２は一緒に結合していて、ＣＲ１−ＣＲ２は二重結合であり；環Ｂは非置換か、又はそれぞれ独立してハロゲン，ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−［Ｃ１〜Ｃ６−アルキル］アミノ、Ｎ− ［Ｃ１〜Ｃ６−アルキル］カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ１〜Ｃ６−アルキル］カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル及びハロゲノーＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択される置換基１個以上により選択されていてよく；かつ環Ａは非置換か、又はアミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフイニル及びＣ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される置換基１個以上により置換されていてよい、式Ｉのビフェニルイルキヌクリジン化合物又はその薬剤学的に認容性の塩。
８．環Ａは１，４−フェニレン基からなる、請求項７記載の化合物。
９．Ｒ１はヒドロキシであり、かつＲ２は水素である、請求項７又は８記載の化合物。
１０．３−（ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−キヌクリジン；３−｛ビフェニル−４−イル）−２，３−デヒドロキヌクリジン；３−（ビフェニル−３−イル）−２，３−デヒドロキヌクリジン；３−（ビフェニル−４−イル）キヌクリジン；３−（ビフェニル−３−イル）キヌクリジン；３−（４′−フルオロピフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ− キヌクリジン；３−（４′−エトキシピフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−キヌクリジン；３−（４′−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−キヌクリジン；及びそれらの薬剤学的に認容性の塩から選択される請求項７記載の化合物。
１１．請求項７記載の式Ｉの化合物の製法において、この方法が：（ａ）Ｒ１がヒドロキシであり、かつＲ２が水素である式Ｉの化合物のために、式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、Ｍは金属原子又はその誘導体である］の化合物をキヌクリジン−３−オンと反応させるか；ｂ）Ｒ１が水素又はヒドロキシであり、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物のために、式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩの化合物と、式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶの化合物［Ｙ１及びＹ２のどちらか１方はハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表わし、かつＹ１及びＹ３のもう１方は金属原子か、又は適当な配位子を有する金属原子である］とを、触媒の存在下で反応させるか；ｃ）Ｒ１が水素又はヒドロキシであり、かつＲ２が水素である式Ｉの化合物のために、Ｙ２がハロゲン基を表わす式ＩＶの化合物と、Ｗがハロゲン基を表わす式ＩＩＩａの化合物とを、触媒の存在下で反応させるか；ｄ）Ｒ１及びＲ２が双方とも水素を表わす式Ｉの化合物のために、Ｒ１及びＲ２が一緒に結合していて、ＣＲ１−ＣＲ２が二重結合である式Ｉの化合物を還元するか；ｅ）Ｒ１及びＲ２が一緒に結合していて、ＣＲ１−ＣＲ２が二重結合である式Ｉの化合物のために、Ｒ１がヒドロキシである式Ｉの化合物を脱水するか；ｆ）Ｒ１及びＲ２が一緒に結合していて、ＣＲ１−ＣＲ２が二重結合である式Ｉの化合物のために、式Ｖ：▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ［式中、Ｘは塩基を有する離脱基を表わす］の化合物で処理するか；又はｇ）Ｒ１及びＲ２が双方とも水素である式Ｉの化合物のために、Ｒ１がヒドロキシである式Ｉの化合物の脱ヒドロキシル化することよりなり、ここで、出発物資において、環Ａ及び環Ｂの一方又は双方は非置換か、又は請求項７記載の置換基１個以上により置換されていてよく；その後、薬剤学的に認容性の塩が必要な場合には、式１の化合物と、生理学的に認容性のアニオンを提供する酸又は生理学的に認容性のカチオンを提供する塩基（適当なもの）と反応させる、請求項７記載の式Ｉの化合物の製法。
１２．薬剤学的認容性の希釈剤又は担持剤と一緒になった、請求項７から１０までのいずれか１項記載の化合物よりなる医薬組成物。