JPH09508416A

JPH09508416A - Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤および中間体

Info

Publication number: JPH09508416A
Application number: JP7520585A
Authority: JP
Inventors: ホルンバック、ウィリアム・ヨーゼフ; マンロー、ジョン・エドウィン
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1994-02-02
Filing date: 1994-10-06
Publication date: 1997-08-26
Also published as: BR9408531A; EP0746320A4; HU9602106D0; GR3035716T3; ES2153434T3; HUT74685A; AU8074894A; EP0746320A1; EP0746320B1; WO1995020965A1; DK0746320T3; DE69426655T2; ATE198985T1; US5734057A; CA2182090A1; DE69426655D1; PT746320E

Abstract

(57)【要約】本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を製造するための中間体を提供する。酵素、ＨＩＶプロテアーゼは、ＨＩＶウイルス複製の阻害に対して生育可能な標的を表すことから、ＨＩＶ感染を治療する、および／または予防するための方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤および中間体発明の背景ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)と名付けられたレトロウイルスは、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)と呼ばれる複雑な疾患の誘因物質であって、レトロウイルスのレンチウイルス科の一員である。Ｍ.Ａ.Ｇonda，Ｆ.Ｗong−Ｓtaal，Ｒ.Ｃ．Ｇallo、「Ｓequence Ｈomology and Ｍorphological Ｓimilarity of ＨＴＬＶ III Ａnd Ｖisna Ｖirus，ＡＰathogenic Ｌentivirus」、Ｓcience、２２７、１７３（１９８５）；Ｐ.Ｓonigo，Ｎ.Ａlizonら、「Ｎucleotide Ｓequenc e of the Ｖisna Ｌentivirus：Ｒelationship to the ＡＩＤＳＶirus」、Ｃe ll、４２、３６９（１９８５）。複雑な疾患であるＡＩＤＳには、免疫系の進行性破壊および中枢並びに末梢神経系の変性が含まれる。ＨＩＶウイルスは、ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−IIIもしくはＡＲＶとして以前から知られていたか、または呼ばれていた。レトロウイルス複製の一般的特徴は、前駆体ポリタンパクがウイルスによってコードされたプロテアーゼにより翻訳後プロセシングを受けて、ウイルスの集合および機能に必要な成熟ウイルスのタンパク質を生ずることである。このプロセシングの妨害は、正常なる感染ウイルスの産生を防ぐらしい。プロセシングを受けていない構造タンパク質もまた、ヒトの患者から単離された非感染性ＨＩＶ株のクローンにおいて観察されている。それらの結果は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害がＡＩＤＳの治療もしくは予防および／またはＨＩＶによる感染の治療もしくは予防に関して利用可能な方法を表すことを示唆する。ＨＩＶゲノムは、gagおよびpolとして知られている構造タンパク質前駆体をコードし、この前駆体がプロセシングされて、プロテアーゼ、逆転写酵素およびエンドヌクレアーゼ／インテグラーゼを与える。そのプロテアーゼはさらに、gag およびgag−polポリタンパクを開裂して、ウイルスのコアの成熟構造タンパク質を産する。プロセシングされて、レトロウイルスプロテアーゼ、逆転写酵素およびエンドヌクレアーゼ／インテグラーゼを生ずる構造タンパク質前駆体を用いてのＨＩＶの調節に対して、多大な努力が払われている。例えば、現在使用されている治療剤のＡＺＴは、ウイルス逆転写酵素の阻害剤である。Ｈ.Ｍitsuya，ＮＳ.Ｂrode r、「Ｉnhibition of the Ｉn Ｖitro Ｉnfectivity in Ｃytopathic Ｅffects of ＨＴＬＶ III」、Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ、８３、１９１１（１９８６）。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に対してもまた、研究努力が払われてきた。例えば、欧州特許出願(ＥＰＡ)第３６１３４１号；ＥＰＡ第３４６８４７号；ＥＰＡ第４０２６４６号；およびＥＰＡ第３３７７１４号は全て、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有用であると言われている化合物を開示している。あいにく、既知のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の多くは、毒性問題、バイオアベイラビリティーの欠如またはインビボにおける短い半減期に困惑している。特に、該疾患の慢性的性質から、経口バイオアベイラビリティーがＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の必要な特性であると考えられる。しかし、ペプチドおよびペプチド模倣物は、経口では吸収され得ないことで有名である。従って、プロテアーゼ阻害剤と関連のある認識された治療の可能性、またここまで拡大された研究努力にもかかわらず、利用可能な治療剤は未だ現れていない。本発明は、ＨＩＶプロテアーゼを阻害することにより、ＨＩＶの複製を阻害して、ＨＩＶ感染の治療および／または予防を与える化合物を提供する。本発明は、ＨＩＶプロテアーゼを阻害する一連の新規化合物を製造するのに有用である中間体を提供する。これらの中間体を用いて製造した化合物は、強力なＨＩＶプロテアーゼ阻害活性を保持しながら、以前のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に比べて、望ましい生物学的性質を有する。従って、これらのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、ＨＩＶ感染細胞、ＨＩＶ感染を受けやすい細胞、またはそのことで困っている霊長類動物においてＨＩＶ複製を阻害することから、ＨＩＶ感染を治療する、および／または予防するのに有用となることを約束する。他の目的、特徴および利点は、以下の説明および特許請求の範囲から当業者に明らかとなるであろう。発明の要約本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ⁰およびＲ¹は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、またはヒドロキシ(Ｃ₁− Ｃ₆)アルキルであり；Ｒ²は水素、アミノ保護基、または式：の基であり；Ｒ³は−（ＣＨ₂）_i−Ｒ^3aであり；ｉは０、１、２、３、または４であり；Ｒ^3aはアリール、−Ｏ−アリール、または−Ｓ−アリールであり；Ｒ⁴は水素またはアミノ保護基であり；ａ、ｃ、およびｅは各々独立して、０、１または２であり；ｂおよびｄは各々独立して、０または１であり；Ｒ⁵は−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ^5x−、または−ＣＲ^5xＲ^5x−であり；Ｒ⁶は−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ^6x−、または−ＣＲ^6xＲ^6x−であり；Ｒ⁷は−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ^7x−、または−ＣＲ^7xＲ^7x−であり；Ｒ^5x、Ｒ^6x、およびＲ^7xは各々、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、アミノ、またはシアノよりなる群から独立して選択され；ＸおよびＹは独立して、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)₂−、−Ｏ−、−ＮＨ −、または−Ｎ(Ｒ⁹)−であり；およびＲ⁹はＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリール(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、アリール、またはアシルである；ただし、ｂおよびｄが両方とも０とはなり得ず；ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの総和が２、３、４、または５でなくてはならず；Ｒ⁵が−ＣＲ^5xＲ^5x−ならば、Ｒ⁶は−ＣＨ₂−または−ＣＨＲ^6x−でなくてはならず；またＲ⁷は−ＣＨ₂−または−ＣＨＲ^7x−でなくてはならず；Ｒ⁶が−ＣＲ^6xＲ^6x−ならば、Ｒ⁵は−ＣＨ²−または−ＣＨＲ^5x−でなくてはならず；またＲ⁷は−ＣＨ₂−または−ＣＨＲ^7x−でなくてはならず；Ｒ⁷が−ＣＲ^7xＲ^7x−ならば、Ｒ⁵は−ＣＨ₂−または−ＣＨＲ^5x−でなくてはならず；またＲ⁶は−ＣＨ₂−または−ＣＨＲ^6x−でなくてはならない］の化合物または薬学上許容され得るそれらの塩を提供する。発明の詳細な説明本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を製造するのに有用である、上記の式（Ｉ）の新規化合物を提供する。本明細書中で述べる温度は全て、セルシウス温度(℃)である。本明細書中で使用する測定単位は全て、体積単位である液体を除いては、重量単位である。「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」という用語は、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖を表す。典型的なＣ₁−Ｃ₆アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、neo−ペンチル、ヘキシル等が含まれる。「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードを表す。「ハロ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル」という用語は、１個、２個、または３個のハロ原子が結合した、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖を表す。典型的なハロ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル基には、クロロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、３−ブロモプロピル、２−フルオロイソプロピル、４−クロロブチル、２,３−ジブロモペンチル等が含まれる。「ヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル」という用語は、ヒドロキシ基が結合した、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖を表す。典型的なヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル基には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシイソプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシペンチル等が含まれる。「Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ」という用語は、硫黄原子に結合した、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖を表す。典型的なＣ₁−Ｃ₆ アルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、t−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が含まれる。「Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル」という用語は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ部分が結合した、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のＣ₁−Ｃ₆アルキル鎖を表す。典型的なＣ₁−Ｃ₆アルキルチオ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル基には、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオエチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオペンチル、sec−ブチルチオメチル、ヘキシルチオプロピル等が含まれる。「Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合した、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖を表す。典型的なＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が含まれる。「Ｃ₁ −Ｃ₆アルコキシ」という用語には、その定義範囲内に、「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ」という用語が含まれる。「アリール」は、場合により、ハロ、ヒドロキシ、またはＣ₁−Ｃ₄アルコキシで置換されていることあるフェニルまたはナフチル環を表す。「アリール(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル」という用語は、アリール基が結合した、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖を表す。典型的なアリール(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル基には、フェニルメチル、２−ナフチ−１−イルエチル、３−ナフチ−２−イルプロピル、２−フェニルイソプロピル、４−ナフチ −１−イルブチル、３−フェニルペンチル等が含まれる。「アシル」という用語は、カルボニル部分に結合した、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはアリール基を表す。典型的なアシル基には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、フェニルカルボニル、２−メチルフェニルカルボニル、５−クロロ−ナフチ−１−イルカルボニル、ナフチ−２−イルカルボニル等が含まれる。本明細書中で使用する「アミノ保護基」という用語は、化合物上の他の官能基を反応させる間、アミノ官能性を遮断する、または保護するために一般的に使用されるアミノ基の置換基を示す。そのようなアミノ保護基の例には、ホルミル、トリチル、ベンジル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル；もしくはベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４ −クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２ −クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、２−(４−キセニル)イソプロポキシカルボニル、１,１−ジフェニルエチ− １−イルオキシカルボニル、１,１−ジフェニルプロピ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロピ−２−イルオキシカルボニル、２−(p-トルイル)プロピ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１ −メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−(４−トルイルスルホニル)エトキシカルボニル、２−(メチルスルホニル)エトキシカルボニル、２−(トリフェニルホスフィノ)エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル(「ＦＭＯＣ」)、２−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−(トリメチルシリルメチル)プロペ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンゾイソオキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シダロプロピルメトキシカルボニル、４−(デシルオキシ)ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル等といったようなウレタン型保護基；またはベンゾイルメチルスルホニル、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィンオキシドおよび類似のアミノ保護基が含まれる。誘導体化アミノ基が中間体分子の他の位置での後の反応条件に安定であり、かつ他のいずれかのアミノ保護基を含む分子の残りの部分を破壊することなく適当な時点で選択的に取り除くことができる限り、使用するアミノ保護基の種類は重要ではない。好ましいアミノ保護基は、t−ブトキシカルボニル(t−Boc)およびベンジルオキシカルボニル(ＣbＺ)である。先の用語で示される基のさらなる例は、Ｊ.Ｗ.Ｂarton、「Ｐrotective Ｇroupsin Ｏrganic Ｃhemistry」、Ｊ.Ｇ. Ｗ.ＭcＯmie編、Ｐlenum Ｐress、Ｎew Ｙork、Ｎ.Ｙ.、１９７３、第２章、およびＴ.Ｗ.Ｇreene、「Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis」、Ｊohn Ｗiley and sons、Ｎew York、Ｎ.Ｙ、１９８１、第７章で記載されている。本発明の化合物は、以下の式：において星印で示した、少なくとも３つの不斉中心を有する。これらの不斉中心の結果として、本発明の化合物は、ジアステレオマーの混合物、ラセミ混合物として、また個々のエナンチオマーとして存在し得る。不斉型、個々の異性体およびそれらの組合せは全て、本発明の範囲内である。好ましい立体化学配置は、である。上述の通り、本発明には、式（Ｉ）で定義される化合物の薬学上許容され得る塩が含まれる。本発明の化合物は、十分に酸性の官能基、十分に塩基性の官能基、または両方の官能基を有し得ることから、多くの無機塩基、および無機酸並びに有機酸のいずれとも反応して、薬学上許容され得る塩を形成する。本明細書中で使用する「薬学上許容され得る塩」という用語は、生体系に対して実質的には全く毒性のない、先の式の化合物の塩を示す。典型的な薬学上許容され得る塩には、本発明の化合物を無機酸もしくは有機酸、または無機塩基と反応させることにより製造される塩が含まれる。そのような塩は、酸付加塩および塩基付加塩として知られている。酸付加塩を形成するために一般的に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等といったような無機酸、およびp−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等といったような有機酸である。そのような薬学上許容され得る塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン− １−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等である。好ましい薬学上許容され得る酸付加塩は、塩酸並びに臭化水素酸といったような無機酸と形成される酸付加塩、およびマレイン酸並びにメタンスルホン酸といったような有機酸と形成される酸付加塩である。塩基付加塩には、アンモニウムまたはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等といったような、無機塩基から誘導される塩基付加塩が含まれる。従って、本発明の塩を製造する際に有用な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等が含まれる。カリウム塩およびナトリウム塩の形が特に好ましい。塩が全体として薬理学上許容され得る限り、また対イオンが塩全体に望ましくない特性を与えない限り、本発明のあらゆる塩の一部を形成する個々の対イオンは重要ではないことを認識すべきである。本発明の好ましい化合物は、式（ＩＡ）：の化合物または薬学上許容され得るそれらの塩である。これらの好ましい化合物のうち、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの総和が３または４であり；Ｒ⁰およびＲ¹が独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ^5x、Ｒ^6x、およびＲ^7xが各々、ハロまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルよりなる群から独立して選択され；およびＸおよびＹが独立して、−Ｓ−、−Ｏ−、または−ＮＨ−である；式（ＩＡ）の化合物または薬学上許容され得るそれらの塩がさらに好ましい。これらの好ましい化合物のうち、Ｒ²が水素、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、または式：の基であり；ｂおよびｄのうち一方が０であり；Ｒ³が−ＣＨ₂−Ｒ^3aであり；Ｒ^3aがアリールまたは−Ｓ−アリールであり；およびＲ⁴が水素である；化合物または薬学上許容され得るそれらの塩が特に好ましい。最も好ましい化合物は、Ｎ−t−ブチル−オクタヒドロ−(３aＲ，７aＳ)−チエノ[３,２−c]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキシアミド；Ｎ−t−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル−３Ｓ−Ｎ(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−ブチル]−(３aＲ，７aＳ)−チエノ[ ３,２−c]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキシアミド；Ｎ−t−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル−３Ｓ−アミノ−ブチル]−(３aＲ，７aＳ)−チエノ[３,２−c]ピリジン−(６Ｓ)− カルボキシアミド；Ｎ−t−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−４−チオフェニル −３Ｒ−Ｎ(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−ブチル]−(３aＲ，７aＳ)−チエノ[３,２−c]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキシアミド；Ｎ−t−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−４−チオフェニル −３Ｒ−アミノ−ブチル]−(３aＲ，７aＳ)−チエノ[３,２−c]ピリジン−(６Ｓ )−カルボキシアミド；または前述の最も好ましい化合物のいずれかの薬学上許容され得る塩である。アミド合成で一般的に使用される標準的なカップリング反応を利用し、式（ＩＢ）：［式中、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅは、式（Ｉ）で先に定義した通りである］の化合物を使用して、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を製造することができる。このカップリング反応は、非プロトン性溶媒または溶媒の混合物中、適当に置換されている式（ＩＢ）のアミンを、適当に置換されているカルボン酸反応物のＺ−ＣＯＯＨ［式中、Ｚは以下に定義する］と反応させることにより行う。その反応は、促進剤の存在下または不存在下に、好ましくは促進剤の存在下に、またカップリング試薬の存在下に行う。この反応についての典型的な非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミド、またはそのような溶媒の混合物である。その反応は、約−３０℃〜約２５℃の温度で行う。そのアミン反応物は、通例、等モル量ないし僅かに過剰のカップリング試薬の存在下、カルボン酸反応物と等モルの割合で使用する。典型的なカップリング試薬には、ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)およびＮ,Ｎ'−ジエチルカルボジイミドといったようなカルボジイミド；カルボニルジイミダゾールのようなイミダゾール；さらにはまたビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン塩化物(ＢＯＰ−Ｃl)またはＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン(ＥＥＤＱ)といったような試薬が含まれる。この反応に関して好ましいカップリング試薬はＤＣＣである。この反応には、促進剤が含まれるのが好ましい。好ましい促進剤は、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ) である。反応が完了したら、所望ならば、当業界で既知の手順により、化合物を単離することができ、例えば、化合物を結晶化した後、濾過により集めるか、または反応溶媒を抽出、蒸発またはデカンテーションにより除去することができる。所望ならば、結晶化、またはシリカゲルもしくはアルミナといったような固体の担体でのクロマトグラフィーといったような一般的技術により、その化合物をさらに精製することができる。式（Ｉ）の化合物は、反応式Ｉ：［式中、Ｒ⁴、Ｒ³、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ⁵、Ｘ、Ｒ⁶、Ｙ、Ｒ⁷、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅは、式（Ｉ）に関して先に定義した通りであり；Ｒ^Aはアミノ保護基であり；および先の反応１−３における二環式環上のＱは、例えば、ｂ、ｂまたはｄが０である場合に、各々、Ｒ_aおよびＲ_c、Ｒ_aおよびＲ_a、またはＲ_eおよびＲ_c等の間の二重結合の存在を表す］で示される手順に従って製造することができる。先の反応式Ｉは、反応１−３(または１−５)を順次行うことにより達成される。反応が完了したら、所望ならば、当業界で既知の手順により、中間体化合物を単離することができ、例えば、化合物を結晶化した後、濾過により集めるか、または反応溶媒を抽出、蒸発またはデカンテーションにより除去することができる。所望ならば、反応式の次の工程を行う前に、結晶化、またはシリカゲルもしくはアルミナのような固体の担体でのクロマトグラフィーといったような一般的技術により、その中間体化合物をさらに精製することができる。反応Ｉ.１は、一般的には、例えば、ＤＣＣ、またはイソブチルのような混合無水物を使用して、カルボン酸部分を活性化した後、式ＮＲ⁰Ｒ¹［式中、Ｒ⁰およびＲ¹は、式（Ｉ）に関して先に定義した通りである］を有する第一級または第二級アミンと反応させることにより行う。その反応は、一般的には、無極性非プロトン性溶媒または溶媒の混合物中、酸スカベンジャーの存在下または不存在下に約−２０℃〜約２５℃の温度で行って、対応するアミドを得る。この反応に適当な溶媒には、エーテルおよび塩素化炭化水素、好ましくはジエチルエーテル、トリクロロエタン、または塩化メチレンが含まれる。好ましくは、この反応は、第三級アミン、好ましくはトリエチルアミンのような酸スカベンジャーの存在下に行うのが好ましい。この反応により得られたアミドは、単離するか、または反応２で示したように、さらに反応させることができる。反応Ｉ.２は、一般的には、Ｃomprehensive Ｏrganic Ｓynthesis、「Ｈetero atom Ｍanipulation」、Ｂarry Ｍ.Ｔrost編、第６巻、７３６頁−７４６頁、（１９９１）で詳述されている手順を利用して、反応Ｉ.１から得られた化合物を反応させることにより行う。通例、適当に置換されている単環式環を、酸の存在下、ホルムアルデヒドまたはトリクロロアセトアルデヒドといったようなアルデヒドと反応させる。その酸は、溶媒として使用することができる。典型的な酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が含まれる。場合により、その反応混合物に共溶媒を加えてもよい。使用する共溶媒が進行中の反応に対して不活性である限り、またその反応物が十分に可溶化されて、所望の反応を生ずる限り、共溶媒の選択は重要ではない。この反応についての典型的な溶媒には、塩化メチレン、トリクロロエタン、四塩化炭素等といったようなハロゲン化溶媒が含まれる。あるいはまた、アルデヒド等価物、例えば、ジメトキシメタンおよび適当な酸を使用することができる。反応Ｉ.３では、先に示した通り、反応Ｉ.２から単離した化合物を還元して、飽和複素環式化合物を与える。接触水素化が好ましい還元方法である。典型的な触媒には、パラジウム触媒、ロジウム触媒(例えば、アルミナ上のロジウム)、レニウム触媒等が含まれる。好ましい触媒には、炭素上のパラジウムが含まれる。この反応に適当な溶媒には、Ｃ₁−Ｃ₄アルコール、テトラヒドロフラン、アルコール中の酢酸、酢酸エチル等が含まれる。好ましい溶媒はエタノールである。その反応は、一般的には、約５００〜約４０００psiの水素雰囲気下、約２５℃〜約１５０℃の温度で行う。好ましくは、その反応は、約２０００〜約３０００ps iの水素雰囲気下、約５０℃〜約１００℃の温度で行う。触媒は、通例、反応物と等量の割合から反応物の１２倍過剰(重量で)までの範囲量で、好ましくは基質に比べて約６倍〜１０倍過剰(重量で)の触媒を使用する。反応Ｉ.４およびＩ.５を利用して、Ｒ²がであり；Ｒ³およびＲ^Aが先に定義した通りである；式（Ｉ）の化合物を製造することができる。反応Ｉ.４は、当業界で既知の手順および方法を利用する標準的なアミノ脱保護反応であって、対応するアミンを得た後、これを上記反応Ｉ.５で使用する。化学的な脱保護方法が好ましい。例えば、Ｉ.３から単離した化合物は、非プロトン性溶媒または溶媒の混合物中、ヨウ化トリメチルシリル(ＴＭＳＩ)を使用して、約１０℃〜６０℃の温度で、好ましくは約２０℃〜４０℃の温度で脱保護することができる。典型的な溶媒には、塩化メチレン、アセトニトリル、トリクロロエタン等が含まれる。反応Ｉ.５では、アルコール溶媒中、以下の反応Ａ.５で製造したエポキシドを、反応Ｉ.４から単離した化合物と、約２０℃〜１００℃の温度で反応させる。使用する溶媒が進行中の反応に対して不活性である限り、またその反応物が十分に可溶化されて、所望の反応を生ずる限り、溶媒の選択は重要ではない。この反応についての典型的な溶媒には、アルコール、好ましくはイソプロパノールまたはエタノールが含まれる。その反応は、約６５℃の温度で行うのが好ましい。場合により、反応Ｉ.５から単離した化合物を脱保護して、Ｒ⁴が水素である式（ＩＢ）の化合物を与えることができる。反応式Ａ：［式中、Ｒ^Aはアミノ保護基であり；Ｒ³は、式（Ｉ）に関して定義した通りであり；およびＧはハロである］を利用して、反応Ｉ.５で使用するエポキシドを合成することができる。先の反応式Ａは、反応１−５を順次行うことにより達成される。反応が完了したら、所望ならば、当業界で既知の手順により、中間体化合物を単離することができ、例えば、化合物を結晶化した後、濾過により集めるか、または反応溶媒を抽出、蒸発またはデカンテーションにより除去することができる。所望ならば、反応式の次の工程を行う前に、結晶化、またはシリカゲルもしくはアルミナのような固体の担体でのクロマトグラフィーといったような一般的技術により、その中間体化合物をさらに精製することができる。反応Ａ.１は、当業界で既知の条件下、構造：を有するアミノ保護カルボン酸反応物を対応する混合無水物に活性化する、すなわち、転換することにより行う。例えば、好ましくは酸スカベンジャーの存在下、アミノ保護カルボン酸反応物を、イソブチルクロロホルメートのようなＣ₁− Ｃ₆アルキルクロロホルメートと反応させることができる。好ましい酸スカベンジャーは、トリアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンである。その反応は、一般的には、酢酸エチルのような非プロトン性溶媒中で行う。使用する溶媒が進行中の反応に対して不活性である限り、またその反応物が十分に可溶化されて、所望の反応を生ずる限り、溶媒の選択は重要ではない。その結果得られた混合無水反応物を、さらに単離または精製することなく、反応Ａ.２で使用するのが好ましい。反応Ａ.２は、二工程で達成される。まず最初に、エーテル溶媒、好ましくはジエチルエーテル相で覆った水酸化ナトリウム溶液を、大過剰のＮ−メチル−Ｎ −ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジンと反応させて、ジアゾメタン反応物を形成する。水酸化ナトリウムは、約４〜６mol／Ｌの水酸化ナトリウムを含む水溶液として使用するのが好ましい。この反応が実質的に完了したら、有機相を、水酸化カリウムのような乾燥剤で乾燥する。次いで、この溶液を、先の反応Ａ.１から得られた混合無水物と反応させて、対応するα−ジアゾカルボニル化合物を形成する。ジアゾメタン反応物を、単離または精製することなく、この反応で使用するのが好ましい。その反応は、一般的には、約−５０℃〜約−１０℃、好ましくは約−２０℃の温度で行う。反応Ａ.３では、ジエチルエーテルのような非プロトン性溶媒中、反応Ａ.２で製造したα−ジアゾカルボニル化合物を、式Ｈ−Ｇ［式中、Ｇはハロである］の酸と反応させて、α−ハロカルボニル化合物を形成する。好ましい酸反応物は塩酸であり、これはα−クロロカルボニル化合物を与える。その反応は、一般的には、約−３０℃〜約０℃の温度で行う。使用する溶媒が進行中の反応に対して不活性である限り、またその反応物が十分に可溶化されて、所望の反応を生ずる限り、溶媒の選択は重要ではない。その酸反応物は、一般的には、反応が実質的に完了したように思われるまで、無水ガスの形態で少しずつ増やしながら加える。その反応は、薄層クロマトグラフィーによりモニターすることができる。反応Ａ.４では、当業界で既知の標準的な条件を利用して、反応Ａ.３で製造した化合物上のカルボニル部分を還元して、対応するα−クロロヒドロキシ化合物を形成する。例えば、溶媒の混合物中、反応Ａ.３で製造した化合物を還元剤と一緒にする。典型的な還元剤には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ジイソブチルアルミニウム、および水素化ビス (２−メトキシ−エトキシ)アルミニウムナトリウムが含まれる。好ましい還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムである。典型的な溶媒混合物には、テトラヒドロフラン／水のようなプロトン性および非プロトン性混合物が含まれる。使用する溶媒が進行中の反応に対して不活性である限り、またその反応物が十分に可溶化されて、所望の反応を生ずる限り、溶媒の選択は重要ではない。その反応は、一般的には、約−１０℃〜約１０℃、好ましくは約０℃の温度で行う。反応Ａ.５では、当業界で既知の標準的な条件下、反応Ａ.４で製造したα−クロロヒドロキシ化合物を強塩基で処理して、対応するエポキシド(これを先の反応Ｉ.５で使用する)を形成する。例えば、エタノールのようなアルコール溶媒中、α−クロロヒドロキシ化合物を水酸化カリウム／エタノール混合物と反応させることができる。その反応は、一般的には、０℃から溶媒の還流温度までの温度で行う。好ましくは、その反応は室温で行う。上述の通り、式Ｚ−ＣＯＯＨの化合物はカルボン酸反応物を表し、これは本出願で提供する中間体と結合させることができる。典型的には、Ｚは、［式中、ａは１、２、３、４、または５であり；ｂは１または２であり；ｃは１または２であり；ｄは１、２、３、または４であり；Ｒ²は各々独立して、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄ アルキルアミノ、ジ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、ハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルカルバモイル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルカルバモイル、またはＣ₁−Ｃ₄アルキルスルホニルアミノであり；Ａ¹およびＡ²は独立して、−ＣＨ₂−または−Ｎ(Ｒ⁸)−であり；Ａ³およびＡ⁴は独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；Ａ⁵およびＡ⁶は独立して、−ＣＨ₂−または−Ｎ(Ｒ⁹)−であり；Ａ⁷およびＡ⁸は独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；Ｒ⁸は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；およびＲ⁹は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルである］のような、適当に置換されている環式化合物または薬学上許容され得るそれらの塩を表す。これらの置換基のうち、Ｚは、［式中、Ｒ²は水素、メチル、エチル、プロピル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、またはアミノであり；およびａは２である］または薬学上許容され得るそれらの塩であるのが好ましい。反応Ｉで使用する、カルボン酸反応物であるＺ−ＣＯＯＨは、市販されていないものまで、既知の手順を利用して製造することができる。とりわけ、この反応物は、市販されているアリールまたは複素環式化合物のさらなる置換および／または酸化により製造することができる。例えば、当業界で既知の手順を利用して、式Ｚ−ＣＨ₃のアリールまたは複素環式化合物を酸化することができる。具体的には、水またはジフェニルエーテルといったような相互不活性溶媒中、式Ｚ− ＣＨ₃の化合物を、二酸化セレンまたは過マンガン酸カリウムといったような酸化剤と、約０℃〜２００℃の温度で反応させることができる。式Ｚ−ＣＯＯＨの化合物を製造するための第二の方法は、適当に置換されているカルボキシル化アリールまたは複素環式基をカルボキシ保護基で保護した後、当業界で既知の手順を利用して、そのアリールまたは複素環式基をさらに置換することを伴う。次いで、当業界で既知の手順を利用して、カルボキシ保護基を取り除いて、所望のカルボン酸反応物であるＺ−ＣＯＯＨを得る。本明細書中で使用する「カルボキシ保護基」という用語は、化合物上の他の官能基を反応させる間、カルボキシ官能性を遮断する、または保護するために一般的に使用されるカルボキシ基の置換基を示す。そのようなカルボキシ保護基の例には、メチル、p−ニトロベンジル、p−メチルベンジル、p−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、２,４−ジメトキシベンジル、２,４,６−トリメトキシベンジル、２,４,６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３, ４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４,４'−ジメトキシベンズヒドリル、２,２',４,４'−テトラメトキシベンズヒドリル、t−ブチル、t−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４,４'−ジメトキシトリチル、４,４', ４"−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロピ−２−イル、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２,２,２−トリクロロエチル、β −(ジ(n−ブチル)メチルシリル)エチル、p-トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−(トリメチルシリルメチル)プロペ−１−エン−３−イルおよび類似の部分が含まれる。カルボキシ基を保護する好ましい方法は、カルボキシ部分をアミド部分に転換した後、そのアミドを加水分解して戻し、所望のカルボキシ置換基を与えることを含む。これらの基のさらなる例は、Ｅ.Ｈaslam、「Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhe mistry」、Ｊ.Ｇ.Ｗ.ＭcＯmie編、Ｐlenum Ｐress、Ｎew Ｙork、Ｎ.Ｙ.、１９７３、第５章、およびＴ.Ｗ.Ｇreene、「Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓy nthesis」、Ｊohn Ｗiley and Ｓons、Ｎew Ｙork、Ｎ.Ｙ.、１９８１、第５章に見い出される。カルボキシ部分を保護するための好ましい手順は、カルボキシ部分の酸活性化、続いてアミド形成を伴う。例えば、好ましくは酸スカベンジャーの存在下、カルボキシ部分をハロゲン化アシル、無水アシル、アシルイミダゾール等に転換して、活性化カルボキシ部分を形成することができる。典型的には、市販されている酸塩化物を使用して、さらなる酸活性化を不要にする。好ましい酸スカベンジャーは、トリアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンである。その反応は、一般的には、ジエチルエーテル、塩化メチレン等といったような非プロトン性溶媒中で行う。好ましい溶媒は塩化メチレンである。使用する溶媒が進行中の反応に対して不活性である限り、またその反応物が十分に可溶化されて、所望の反応を生ずる限り、溶媒の選択は重要ではない。次いで、非プロトン性溶媒中、活性化カルボキシ部分をアミン(Ｒ'−ＮＨ₂)、例えば、アニリンと反応させて、アミド反応物であるＺ−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｒ'を与えた後、既知の手順に従って、これをさらに置換することができる。複素環式またはアリール基であるＺのオルト脱プロトン化により、アミド反応物であるＺ−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｒ'をさらに置換して、対応するアニオンを与えた後、ハロゲン化アルキルのような種々の試薬、または臭素のようなハロゲン化剤と反応させることができる。通例、場合により、テトラメチルエチレンジアミン( ＴＭＥＤＡ)のような金属配位物質の存在下、アミド反応物に比べて、２当量の、n−ブチルリチウムまたはsec−ブチルリチウムといったような強塩基を使用して、アミド反応物を２回脱プロトン化する。その反応は、一般的には、非プロトン性溶媒、好ましくはジエチルエーテルのようなエーテル、テトラヒドロフラン等の中、約−７８℃〜約２５℃の温度で行う。次いで、当業界で既知の手順を利用して、その結果得られた化合物を加水分解し、所望の置換カルボン酸反応物であるＺ−ＣＯＯＨを与えることができる。例えば、適当な加水分解は、アミド反応物を強い無機酸、有機酸、または無機酸／有機酸混合物に約１００℃〜約１６０℃の温度でさらすことを伴う。この反応で使用することができる典型的な酸には、臭化水素酸、酢酸、塩酸等が含まれる。場合により、封管を使用して、反応速度を促進することができる。置換カルボン酸反応物であるＺ−ＣＯＯＨを製造するための第三の方法は、アニリンのジアゾ化、続いてその結果得られたジアゾニウム塩のクエンチングを伴う。具体的には、亜硝酸との反応により、アニリン反応物のアミノ部分をジアゾニウム塩に転換する。亜硝酸ナトリウムを、塩酸または硫酸といったような強酸の水溶液で処理することにより、亜硝酸を系中で製造することができる。この反応は、一般的には、５℃以下で行う。次いで、適当な試薬との反応により、そのジアゾニウム塩をクエンチして、所望の置換芳香族系を与える。代表的なクエンチング試薬には、水、シアン化物、ハロゲン化物、水性硫酸等が含まれる。一般的には、その反応を加熱すると、所望の反応が促進されるであろう。アリールまたは複素環式環上の所望の置換物を製造するのに利用することのできる、当業界で知られている種々の反応がある。例えば、Ｍarch,Ｊ.、「Ａdvan ced Ｏrganic Ｃhemistry」、第３版、Ｗi1ey、１９８５の第１１章および第１３章に概要が示されている種々の芳香族求電子および求核置換反応がある。さらに、適当に置換されているアリールまたは複素環式化合物をカルボキシル化することにより、式Ｚ−ＣＯＯＨの化合物を製造することができる。そのカルボキシル化は、多くの異なった試薬を使用して達成することができる。例えば、フリーデル−クラフツ触媒の存在下、アリールまたは複素環式試薬を、ホスゲン、塩化オキサリル、塩酸尿素、またはＮ,Ｎ−ジエチルカルバモイル塩化物と反応させることができる。この方法の変化法は、アリールまたは複素環式試薬を、チオールクロロギ酸アルキル(ＲＳＣＯＣl)または塩化カルバモイル(Ｈ₂ＮＣＯＣl)と反応させて、各々、アミドおよびチオールエステルを与えることを伴う。次いで、そのアミドおよびチオールエステルを加水分解して、所望のカルボキシ基を与えることができる。Ｍarch、４９１。フリーデル−クラフツ触媒の例には、臭化アルミニウム(ＡlBr₃)、塩化アルミニウム(ＡlＣl₃)、塩化鉄(III)(ＦeＣl₃)、三塩化ホウ素(ＢＣl₃)、三フッ化ホウ素(ＢＦ₃)等といったようなルイス酸が含まれる。Ｍarch,Ｊ.、「Ａdvanced Ｏrganic Ｃhemistry」、第３版、Ｗiley、１９８５；Ｏlah、「Ｆriedel−Ｃra fts and Ｒelated Ｒeactions」、Ｉnterscience、Ｎew Ｙork、１９６３−１９６５；およびＯlah、「Ｆriedel−Ｃrafts Ｃhemistry」、Ｗiley、Ｎew Ｙork 、１９７３もまた参照。さらに、Ｂradford,Ｌ．ら、Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.、１９４７、４３７頁に開示されているスクラウプ反応を利用して、適当に置換されているアニリンをグリセロールと反応させることにより、キノリンカルボン酸反応物を製造することができる。例えば、６０−７５％硫酸水溶液中、m−ニトロベンゼンスルホン酸またはm− ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウムといったような酸化剤の存在下に、３−アミノ安息香酸をグリセロールと反応させて、所望のカルボキシ−置換キノリンを与えることができる。その反応は、一般的には、約３５℃から還流温度までの温度で１〜６時間、好ましくは約５０℃から還流温度までの温度で２〜４時間行う。次いで、当業界で既知の手順を利用して、その結果得られた反応物を還元、すなわち水素化することができる。例えば、Ｍarch、７００を参照。好ましい手順は、例えば、触媒の存在下、キノリンカルボン酸反応物を水素ガスと合わせることによる、接触水素化を伴う。好ましい触媒は、炭素上のパラジウムである。この反応での使用に適当な典型的な溶媒には、酢酸エチルのような有機溶媒がいずれも含まれる。使用する溶媒が進行中の反応に対して不活性である限り、溶媒の選択は重要ではない。その反応は、通例、約２５℃〜約１００℃の範囲内の温度で行った場合、約１〜２４時間後には実質的に完了する。上述の通り、全ての不斉型、個々の異性体およびそれらの組合わせが、本発明の一部と考えられる。そのような異性体は、上記の手順により、ラセミ混合物を分割することにより、またはジアステレオマーを分離することにより、それらの各々の前駆体から製造することができる。分割は、分割剤の存在下、クロマトグラフィーにより、または繰返し結晶化により、または当業界で知られているこれらの技術の幾つかの組合わせにより行うことができる。分割に関するさらなる詳細は、Ｊacquesら、Ｅnantiomers,Ｒacemates,and Ｒesolutions、Ｊohn Ｗiley ＆Ｓons、１９８１に見い出すことができる。本発明の化合物の合成における初期開始物質として使用する化合物は知られており、市販されていないものまで、当業者により一般的に使用される標準的な手順により容易に合成される。本発明の薬学上許容され得る塩は、一般的には、式（Ｉ）の化合物を、等モルもしくは過剰量の酸または塩基と反応させることにより形成する。その反応物は、通例、酸付加塩に関してはジエチルエーテルもしくはベンゼン、または塩基付加塩に関しては水もしくはアルコールといったような、相互溶媒中で合わせる。塩は、通常、約１時間〜約１０日以内に溶液から沈殿析出して、濾過または他の従来法により単離することができる。以下の製造例および実施例により、本発明の具体的な態様をさらに説明する。しかし、これらの実施例は、単に説明を目的として包含されるものであって、本発明の範囲を幾つかの態様に制限しようと意図するものではなく、またそのように構成されるべきものではないことを理解すべきである。以下の製造例および実施例では、融点、核磁気共鳴スペクトル、電子衝突質量スペクトル、電界脱離質量スペクトル、高速原子衝撃質量スペクトル、赤外スペクトル、紫外スペクトル、元素分析、高性能液体クロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィーといった用語を各々、「m.p.」、「ＮＭＲ」、「ＥＩＭＳ」、「ＭＳ(ＦＤ)」、「ＭＳ(ＦＡＢ)」、「ＩＲ」、「ＵＶ」、「分析」、「ＨＰＬＣ」、および「ＴＬＣ」と略す。さらに、ＩＲスペクトルに関して列記する吸収最大は、重要なものだけであって、観察された全ての最大ではない。ＮＭＲスペクトルに関して、以下の略語を使用する：「ｓ」は一重線であり、「ｄ」は二重線であり、「dd」は二重線のダブレットであり、「ｔ」は三重線であり、「ｑ」は四重線であり、「ｍ」は多重線であり、「dm」は多重線のダブレットであって、「br.ｓ」、「br.ｄ」、「br.ｔ」、および「br.ｍ」は各々、広幅の一重線、二重線、三重線、および多重線である。「Ｊ」は、結合定数をヘルツ(Ｈz)で示す。特にことわらない限り、ＮＭＲデータは、被験化合物の遊離塩基を示す。 eral Ｅlectric ＱＥ−３００３００ＭＨz装置によって得た。化学シフトは、デルタ(δ)値(テトラメチル−シランからのppm)で表す。ＭＳ(ＦＤ)スペクトルは、炭素デンドライド放射体を使用するＶarian−ＭＡＴ７３１分光計によって測定した。ＥＩＭＳスペクトルは、Ｃonsolidated Ｅlectrodynamics Ｃｏrpora tion製のＣＥＣ２１−１１０装置によって得た。ＭＳ(ＦＡＢ)スペクトルは、ＶＧＺＡＢ−３分光計によって得た。ＩＲスペクトルは、Ｐerkin-Ｅlmer ２８１装置によって得た。ＵＶスペクトルは、Ｃary １１８装置によって得た。ＴＬＣは、Ｅ.Ｍerckシリカゲルプレートで行った。融点は補正していない。実施例１Ａ．(Ｚ)−２−メチル−４−チエニリデン−５(４Ｈ)−オキサゾロンＮ−アセチル−グリシン７０.６ｇ(６０２mmol)、２−チオフェン−カルボキシアルデヒド(Ａldrich)１００ｇ(８９２mmol)、無水酢酸１４２.３ml(１５４ｇ、１.５１mol)、および酢酸ナトリウム３６.６ｇ(４４６mmol)の混合物を、蒸気浴で約１時間加熱した。その結果得られた反応混合物を室温まで冷却した後、冷凍機中に一晩置いて、固形物質を得た。この固形物質を冷水２５０mlに懸濁させた後、ブフナー漏斗に通して濾過し、冷水で洗浄した。その結果得られた固形物質を減圧下に乾燥状態となるまで減量して、所望の化合物６５ｇ(５６％)を得た。Ｂ．(Ｚ)−２−アセトアミド−３−(２−チエニル)−プロペン酸水２４０mlおよびアセトン６２０ml中の実施例１Ａの副題の化合物６５ｇの溶液を還流温度まで約４時間加熱した。その結果得られた反応混合物を冷却した後、減圧下に濃縮して、固形物質を得た。この固形物質を水１００mlおよびメタノール２５０mlに再び溶解した(還流温度まで加熱して、その固形物質の大半を溶解した)後、熱時濾過した。濾液を冷却した結果、結晶の形成が起こり、これをブフナー漏斗に通して濾過することにより集め、水で洗浄し、減圧下に乾燥状態となるまで減量して、標記化合物５５ｇを得た。この化合物をさらに精製することなく使用した。Ｃ．(Ｓ)−２−アセトアミド−３−(２−チエニル)−プロパン酸アルゴン下、(＋)−２,３−Ｏ−イソプロピリデン−２,３−ジヒドロキシ−１ ,４−ビス(ジフェニルホスフィン)ブタン３.９２ｇをトルエン８００ml中のクロロ(１,５−シクロオクタジエン)−ロジウムＩ二量体１.７６ｇに加えることにより、予備形成触媒を形成した。その結果得られた混合物をアルゴン下に約２０分間撹拌した。その間に、水素化容器中で、エタノール２５００ml中の実施例１Ｂの副題の化合物１５２ｇ(７２０mmol)を水素ガス２０psi下に約２０分間振盪した。次いで、窒素下、予備形成触媒をその水素化容器に加えた。その結果得られた反応混合物を水素ガス２０psi下に５０℃で約１６時間反応させた。その反応混合物を減圧下に濃縮して、褐色の固形物質を得、これを、炭酸カリウム１００ｇを含む水７００mlで処理した。その結果得られた混合物をセライトに通して濾過し、水で洗浄して、濾液をジエチルエーテルと合わせた。その結果得られた相を分離して、水相を５Ｎ塩酸で酸性とし、塩化メチレン１０００mlで重相した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄褐色の固形物質を得、これを熱酢酸エチル９００mlから再び結晶化することにより精製して、所望の副題の化合物１０９ｇ(７１％)を得た。Ｄ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−チエニル−Ｌ−アラニン５Ｎ塩酸１００ml中の実施例１Ｃから得られた副題の化合物９.０３ｇ(４２ .４mmol)の溶液を還流温度まで２時間加熱した。その結果得られた反応混合物を０℃まで冷却して、３.６Ｍ炭酸カリウム溶液１００mlを加えることにより塩基性とした。次いで、この混合物にジオキサン１５０mlを加えた後、ジオキサン中のカルボベンジルオキシクロリド６.０ml(４２.４mmol)を加えた。ＴＬＣ(４２／７／７／９、ＥtＯＡc／ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＡcＯＨ)により示して、反応が実質的に完了したら、その反応混合物を濃縮した後、ジエチルエーテル１００mlで洗浄した。その結果得られた相を分離し、水相を５Ｎ塩酸でpＨ＜２まで酸性として、塩化メチレンで抽出した後、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、標記化合物１０.８５ｇ(８４％)を得た。 [α]_D（ＣＤＣl₃）＝３７.２°（２２℃で）。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl₃）：δ ７.３７（ｍ,５Ｈ）；７.１８（ｄ,Ｊ＝４Ｈz,１Ｈ）；６.９５（ｍ,１Ｈ）；６.８３（ｍ,１Ｈ）；５.３５（ｄ,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ）；５.１５（ｓ,２Ｈ）；４.７（ｍ,１Ｈ）；および３.４（ｍ,２Ｈ）。実施例２Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)β−チエニル−Ｄ,Ｌ−アラニン水７５mlおよびジオキサン６０ml中のβ−チエニル−Ｄ,Ｌ−アラニン３.０ｇ (１６.９mmol)の混合物に、無水炭酸カリウム５.６ｇ(４０.６mmol)を加えた後、カルボベンジルオキシクロリド２.８５ml(２０mmol)を加えた。その結果得られた混合物を迅速に約１時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(２１／７／７／９、ＥtＯＡc／ＡcＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ)により示して、反応が実質的に完了したら、その反応混合物を濃縮した。その結果得られた相を分離して、水相をジエチルエーテル７５mlで洗浄した後、塩化メチレン１５０mlで重相した。その結果得られた混合物を、迅速に撹拌しながら、５Ｎ塩酸を使用してpＨ＝２.０まで酸性とした。次いで相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム(Ｎa₂ＳＯ₄)で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の化合物５.０５ｇ(９８％)を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl₃）：δ ７.３７（ｍ,５Ｈ）；７.１８（ｄ,Ｊ＝４Ｈz,１Ｈ）；６.９５（ｍ,１Ｈ）；６.８３（ｍ,１Ｈ）；５.３５（ｄ,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ）；５.１５（ｓ,２Ｈ）；４.７（ｍ,１Ｈ）；および３.４（ｍ,２Ｈ）。実施例３Ａ．Ｎ−カルボベンジルオキシ−β−チエニル− Ｌ−アラニン−t−ブチルアミドテトラヒドロフラン１２０ml中の実施例１Ｄの副題の化合物８.０６ｇ(２６. ４mmol)の冷たい(０℃)混合物に、Ｎ−メチルモルホリン４.２３mlを加えた後、イソブチルクロロホルメート４.０４mlを徐々に加えて、約１５分後、t−ブチルアミン３.７４mlを加えた。その結果得られた反応混合物を室温まで温めて、約２時間反応させた後、減圧下に濃縮して、残留物を得た。この残留物を酢酸エチルに再び溶解して、水、１Ｎ塩酸溶液、および飽和重炭酸ナトリウム溶液で続けて洗浄した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質とした。この油状物質を熱ヘキサン１００mlから再び結晶化して、油状物質を得、これを放置して凝固させた後、乾燥して、固形物質９.２５ｇ(９７％ )を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl₃）：δ ７.３７（ｓ,５Ｈ）；７.２（ｄ,Ｊ＝４Ｈz,１Ｈ）；６.９５（dd,Ｊ＝４Ｈz,８Ｈz,１Ｈ）；６.８７（ｄ,Ｊ＝４Ｈz,１Ｈ）；５.５２（ｍ,２Ｈ）；５.１２（ｓ,２Ｈ）；４.２７（ｍ,１Ｈ）；３.２７（ｍ,２Ｈ）；および１.２３（ｓ,９Ｈ）。Ｂ．Ｎ−t−ブチル−５−ベンジルオキシカルボニル−(４,５,６,７)− テトラヒドロ−チエノ[３,２−c]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキシアミド１,１,２−トリクロロエタン１２ml中の実施例３Ａの副題の化合物５００mg( １.３９mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸２mlを加えた後、ジメトキシメタン２ mlを加えた。その結果得られた反応混合物を約１５分間還流した。ＴＬＣにより示して、反応が実質的に完了したら、その反応混合物を水３０mlおよび塩化メチレン４０ml中の炭酸カリウム３.５ｇの混合物に注ぎ入れた。その結果得られた相を分離して、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、油状物質を得た。この油状物質を、フラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ₂；塩化メチレン中の３％酢酸エチルの溶離液)を利用して精製し、所望の化合物３５７mg(６９％)を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨz、ｄ₆ＤＭＳＯ）：δ ７.３５（ｍ,７Ｈ）；６.８３（ｍ,１Ｈ）；５.１５（ｍ,２Ｈ）；４.９８（ｍ,１Ｈ）；４.３５（ｍ,２Ｈ）；３.１０（ｍ,２Ｈ）；および１.１０（ｓ,９Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ３７２（Ｍ⁺）。Ｃ．Ｎ−t−ブチル−５−ベンジルオキシカルボニル−オクタヒドロ− (３aＲ,７aＳ)−チエノ[３,２−c]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキシアミド高圧水素化容器に、テトラヒドロフラン１１００mlおよびエタノール５２５ml 中の実施例３Ｂの副題の化合物１０.５ｇ(２８.２mmol)および５％炭素上のパラジウム１０５ｇを入れた。その結果得られた反応混合物を水素(３０００psi) 下に８０℃で２４時間置いた。その反応混合物を冷却し、濾過して、触媒を取り除いた後、その触媒をクロロホルム中の２０％メタノールで洗浄した。その結果得られた有機部分を合わせ、減圧下に濃縮して、粗製の油状物質を得た。この油状物質を塩化メチレンに再び溶解して、フラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ₂ ；塩化メチレン中の２％メタノールの溶離液［小規模では、２％メタノールを含むヘキサン中の１：２のジエチルエーテルの溶離液］)を利用して精製し、所望のシス異性体を(主に)得たが、これには少量の微量異性体が通り抜けて混入していた。この混合物を、メタノール１.５ml／ジエチルエーテル２０ml／ヘキサン１２０mlの混合物から再び結晶化して、結晶を得、これを濾過し、冷ヘキサンで洗浄し、減圧下に乾燥して、シス異性体２.５４ｇ(２４％)を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl₃）：δ ７.３７（ｓ,５Ｈ）；６.０および５.５（br.ｓ,１Ｈ）；５.１８（br.ｓ,２Ｈ）；４.２２（ｍ,２Ｈ）；３.４０（ｍ,１Ｈ）；２.８７（ｍ,３Ｈ）；２.４８（ｍ,１Ｈ）；２.１５（ｍ,２Ｈ）；１.７０（ｍ,１Ｈ）；および１.１５（br.ｓ,９Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ３７７（Ｍ⁺＋１）。Ｄ．Ｎ−t−ブチル−オクタヒドロ−(３aＲ,７aＳ)− チエノ[３,２−c]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキシアミド１：１のアセトニトリル／塩化メチレン溶液１２ml中の実施例３Ｃの副題の化合物２.４１ｇ(６.４mmol)の混合物に、ヨウ化トリメチルシリル１.９mlを加えた。約１０分後、さらにヨウ化トリメチルシリル０.９４mlを加えた後、１０分後、もう一度ヨウ化トリメチルシリル０.４８mlを加えた。その結果得られた混合物を約３０分間反応させた。ＴＬＣ(塩化メチレン中の５％酢酸エチル)により示して、反応が実質的に完了したら、その反応混合物をジエチルエーテル３０ml、水４０mlおよび１Ｎ塩酸溶液６mlで希釈した。その結果得られた相を分離し、有機相を０.１Ｎ塩酸溶液１５mlで洗浄した。合わせた水性部分を、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えることによりpＨ８に調節した。その結果得られた溶液から、所望の化合物を、塩化メチレン２００mlを使用して抽出した後、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、副題の化合物１.３ｇ( ８４％)を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl₃）：δ ６.４３（ｓ,１Ｈ）；３.２２（ｍ,２Ｈ）；２.９５（ｍ,４Ｈ）；２.１７（ｍ,３Ｈ）；２.０（ｍ,１Ｈ）；１.５５（ｍ,２Ｈ）；および１.３２（ｓ,９Ｈ）。 [α]_D（ＥtＯＨ）＝−１７９.１°(２２℃で) 実施例４ (±)−Ｎ−t−ブチル−オクタヒドロ−(３aＲ^*,７aＳ^*)− チエノ[３,２−c]ピリジン−(６Ｓ^*)−カルボキシアミド実施例２から得られた標記化合物を使用し、実質的には、実施例３Ａ−Ｄに詳述した手順に従って、標記化合物を製造した。実施例５Ｎ−t−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル− ３Ｓ−Ｎ(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−ブチル]− (３aＲ,７aＳ)−チエノ[３,２−c]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキシアミドエタノール３ml中に１Ｓ−[(１'Ｓ−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ −２'−フェニルエチル]オキシラン１４５mg(０.４８７mmol)および実施例４から得られた副題の化合物１１８mg(０.４８７mmol)を含む溶液を６５℃まで加熱して、約２０時間反応させた。その結果得られた混合物を減圧下に濃縮して、粗製物質を得た。この物質を、ラジアルクロマトグラフィー(２００ミクロンのプレート；クロロホルム中の１％メタノールの溶離液)を利用して精製し、ジアステレオマーを分離して、標記化合物９８mg(３６％)を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl₃）：δ ７.２５（ｍ,１０Ｈ）；６.０５（ｍ,１Ｈ）；５.１３（ｍ,１Ｈ）；５.０２（ｓ,２Ｈ）；３.９７（ｍ,１Ｈ）；３.８０（ｍ,１Ｈ）；３.３７（ｍ,１Ｈ）；３.２２（ｍ,２Ｈ）；２.９５（ｍ,４Ｈ）；２.７０（ｍ,２Ｈ）；２.５８（ｍ,１Ｈ）；２.４３（ｍ,１Ｈ）；２.３２（ｍ,１Ｈ）；２.１０（ｍ,３Ｈ）；１.９０（ｍ,１Ｈ）；および１.３０（ｓ,９Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ５４０（Ｍ⁺）。さらに、その反応混合物から、もう一方のジアステレオマー１０９mg(４１％)を単離した。実施例６Ｎ−t−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル− ３Ｓ−アミノ−ブチル]−(３aＲ,７aＳ)−チエノ[３,２−c]ピリジン− (６Ｓ)−カルボキシアミド実施例５の標記化合物８５mg(０.１５８mmol)、１：１のアセトニトリル／塩化メチレン混合物中のヨウ化トリメチルシリル１０１μl(７１mmol)を使用し、実質的には、実施例３Ｄに詳述した手順に従って、所望の副題の化合物を製造して、白色の固形物質６４mg(定量的)を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl₃）：δ ７.２８（ｍ,５Ｈ）；６.３８（ｓ,１Ｈ）；３.７５（ｍ,１Ｈ）；３.３２（ｍ,２Ｈ）；３.１２（ｍ,１Ｈ）；２.９３（ｍ,２Ｈ）；２.７８（ｍ,２Ｈ）；２.５８（ｍ,３Ｈ）；２.３８（ｍ,１Ｈ）；２.１２（ｍ,５Ｈ）；１.８３（ｍ,２Ｈ）；および１.３５（ｓ,９Ｈ）。実施例７Ｎ−t−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−４−チオフェニル− ３Ｒ−Ｎ(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−ブチル]−(３aＲ,７aＳ)− チエノ[３,２−c]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキシアミドエタノール３０ml中に１Ｓ−[(１'Ｒ−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２'−(フェニルチオ)エチル]オキシラン１.４５ｇ(４.４mmol)および実施例３Ｄから得られた副題の化合物１.０７ｇ(４.４mmol)を含む溶液を６５℃まで加熱して、約６０時間反応させた。その結果得られた混合物を減圧下に濃縮して、泡状物質を得た。この泡状物質を、ラジアルクロマトグラフィー(４０００ミクロンのプレート；塩化メチレン中の１％メタノールの溶離液)を利用して精製し、所望の標記化合物１.８ｇを得た。混合画分を合わせて、混合ジアステレオマー３２６mgを得、これを再び、ラジアルクロマトグラフィー(２０００ミクロンのプレート；塩化メチレン中の１％メタノールの溶離液)を利用して精製し、所望の化合物２２８mgをさらに得た。全収量：２.０３ｇ（８０.５％）。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl₃）：δ ７.３０（ｍ,１０Ｈ）；５.８０（ｍ,２Ｈ）；５.０８（ＡＢ,２Ｈ）；３.９５（ｍ,２Ｈ）；３.４２（ｍ,２Ｈ）；３.１７（ｍ,３Ｈ）；２.９０（ｍ,２Ｈ）；２.６７（ｍ,１Ｈ）；２.５８（ｍ,１Ｈ）；２.４８（ｍ,１Ｈ）；２.３５（ｍ,２Ｈ）；１.９８（ｍ,４Ｈ）；および１.３０（ｓ,９Ｈ）。実施例８Ｎ−t−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−４−チオフェニル− ３Ｒ−アミノ−ブチル]−(３aＲ,７aＳ)−チエノ[３,２−c]ピリジン− (６Ｓ)−カルボキシアミド実施例７の副題の化合物１.８ｇ(３.１５mmol)、１：１のアセトニトリル／塩化メチレン混合物２０ml中のヨウ化トリメチルシリル２.１mlを使用し、実質的には、実施例３Ｄに詳述した手順に従って、所望の標記化合物を製造して、白色の固形物質１.１８ｇ(８６％)を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl₃）：δ ７.３８（ｍ,２Ｈ）；７.２８（ｍ,２Ｈ）；７.２０（ｍ,１Ｈ）；６.２３（ｓ,２Ｈ）；３.６５（ｓ,１Ｈ）；３.２８（ｍ,３Ｈ）；２.９０（ｍ,４Ｈ）；２.７０（ｍ,２Ｈ）；２.５８（ｍ,１Ｈ）；２.４３（ｍ,１Ｈ）；２.３４（ｍ,１Ｈ）；２.０５（ｍ,４Ｈ）；１.８０（ｍ,３Ｈ）；および１.３２（ｓ,９Ｈ）。ＩＲ（ＣＨＣl₃）：３４３０；３００５；２９７３；１６７０；１５１４；１４５６；１３６６；および１０９０cm^-l。ＭＳ：ｍ／ｅ４３７（Ｍ⁺）。上述の通り、本発明の化合物は、強力なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。本発明の化合物はまた、改良された薬理学特性を有するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を製造するための中間体としても有用である。例えば、以下の実施例９および１０では、合成して試験したＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を提供する。実施例９Ｎ−t−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ− ３Ｒ−Ｎ(２'−メチル−３'−ヒドロキシフェニルカルボニル)アミノ− ４−フェニルチオ−ブチル]−(３aＲ,７aＳ)−チエノ[３,２−c]ピリジン− (６Ｓ)−カルボキシアミドテトラヒドロフラン２ml中に実施例８から得られた標記化合物４０mg（０.９１４mmol)、２−メチル−３−カルボキシ−フェノール１４mg(０.０９３mmol)およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ)１２.６mg（０.０９３mmol)を含む冷たい(−１０℃)溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)１８.７mg(０.０９３mmol)を加えた。その反応混合物を室温まで温めて、約６０時間反応させた。ＴＬＣにより示して、反応が実質的に完了したら、その反応混合物をジエチルエーテル２mlで希釈した後、小さな綿栓に通してろ過した。その結果得られた濾液から、所望の化合物を、ラジアルクロマトグラフィー( ２０００ミクロンのプレート；塩化メチレン中の３％メタノールの溶離液)を利用して単離し、標記化合物４４mg(８５％)を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）：δ ７.４２（ｍ,２Ｈ）；７.２５（ｍ,３Ｈ）；７.０７（ｍ,３Ｈ）；６.８０（ｄ,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ）；５.８０（ｓ,１Ｈ）；５.５０（ｓ,１Ｈ）；４.４２（ｍ,１Ｈ）；４.０７（ｍ,１Ｈ）；３.８８（ｍ,１Ｈ）；３.６３（ｍ,１Ｈ）；３.４５（ｍ,１Ｈ）；３.２２（ｍ,２Ｈ）；２.９２（ｍ,２Ｈ）；２.８５（ｓ,３Ｈ）；２.６４（ｍ,１Ｈ）；２.５１（ｍ,２Ｈ）；２.３８（ｍ,１Ｈ）；２.３０（ｓ,３Ｈ）；２.０８（ｍ,２Ｈ）；１.９２（ｍ,２Ｈ）；および１.１２（ｓ,９Ｈ）。実施例１０Ｎ−t−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ− ３Ｒ−Ｎ（２'−メチル−３'−ヒドロキシフェニルカルボニル）アミノ− ４−フェニルチオ−ブチル]−(３aＲ,７aＳ)−チエノ[３,２−c]ピリジン− (６Ｓ)−カルボキシアミドメタンスルホン酸塩２：１の塩化メチレン／アセトニトリル混合物６ml中の実施例９の標記化合物３３０mg(０.５７７mmol)の溶液に、メタンスルホン酸３７.５μl(０.５７７m mol)をシリンジで加えた。反応が実質的に完了したら、その反応混合物を減圧下に濃縮した後、塩化メチレン、ジエチルエーテルおよびヘキサンに再び溶解した。その結果得られた混合物を減圧下に濃縮して、固形物質を得た。この固形物質をヘキサンに懸濁させ、音波処理した後、濃縮して、所望の標記化合物３８５mg (定量的)を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）：δ ７.４２（ｍ,２Ｈ）；７.２５（ｍ,３Ｈ）；７.０７（ｍ,３Ｈ）；６.８０（ｄ,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ）；５.８０（ｓ,１Ｈ）；５.５０（ｓ,１Ｈ）；４.４２（ｍ,１Ｈ）；４.０７（ｍ,１Ｈ）；３.８８（ｍ,１Ｈ）；３．６３（ｍ,１Ｈ）；３.４５（ｍ,１Ｈ）；３.２２（ｍ,２Ｈ）；２.９２（ｍ,２Ｈ）；２.８５（ｓ,３Ｈ）；２.６４（ｍ,１Ｈ）；２.５１（ｍ,２Ｈ）；２.３８（ｍ,１Ｈ）；２.３０（ｓ,３Ｈ）；２.０８（ｍ,２Ｈ）；１.９２（ｍ,２Ｈ）；および１.１２（ｓ,９Ｈ）。上述の通り、式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として、またＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を製造するのに有用である。これらの化合物は、次の２つのアッセイを利用してアッセイすることができる：（１）酵素阻害アッセイ、および（２）抗ウイルス性細胞培養アッセイ。これらのアッセイおよび結果として得られたデータを以下に与える。蛍光ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤アッセイを行って、本発明の化合物がＨＩＶプロテアーゼを阻害する能力を実証した。このアッセイは、公開された欧州特許出願(ＥＰＡ)第０５２６００９号(この欧州特許に記載されている内容は本発明の一部をなす)に詳細に記載されている。このアッセイを利用して、先に製造した多くの化合物をＨＩＶプロテアーゼ阻害活性に関してアッセイした。酵素の５０％を阻害する試験化合物の濃度(ＩＣ₅₀)を以下の表１に報告する。そのアッセイは、濃度が０.１６ng／ml未満では、化合物を試験することができない。従って、幾つかの値を［指定した］濃度での阻害(％)として与える(すなわち、ＩＣ₇₄(０.１６)は、該化合物が０.１６ng／mlで酵素の７４％を阻害する能力を表す)。さらに、本出願に記載する化合物は、Ｗeislow,Ｏ.Ｓ.、Ｊ．of Ｎational Ｃ ancer Ｉnstitute、８１（８）、５７７頁−５８６頁（１９８９年４月１９日）（この文献に記載されている内容は本発明の一部をなす）に記載されている抗ウイルス性細胞培養アッセイを利用して試験することができる。このアッセイは、細胞培養培地におけるＨＩＶ−感染細胞の生育力を、試験化合物の存在下における、そのような細胞の生育力と比較する。次いで、細胞の生育力をウイルス阻害の指標として利用し、ウイルスの９０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度を測定する。このアッセイは、ＨＩＶ感染の溶菌作用に対して感受性の強いセルラインを使用して行う。具体的には、このアッセイは、テトラゾリウム試薬である２,３−ビス[２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル]−５−[(フェニルアミノ)カルボニル ]−２Ｈ−テトラゾリウム水酸化物(ＸＴＴ)の代謝還元を利用する。生育可能な細胞の存在下、テトラゾリウム試薬であるＸＴＴが還元されて、ＸＴＴホルマザンを与えるが、これは比色定量(４５０nmで)を利用して定量することができる。色原体シグナルの強度は、ＸＴＴホルマザンの濃度に直接比例することから、生育可能な細胞の量を測定することができる。このアッセイを利用して、先の実施例９および１０で製造した化合物を試験した。酵素の９０％を阻害する試験化合物の濃度(ＩＣ₉₀)を以下の表２に報告する。当業界では標準的である手順を利用して、実施例１０で製造した化合物をまた、薬物動態分析にかけた。具体的には、これらの特性をラットにおける以下の静脈内および経口投与で研究した。ｉ.ｖ.投与に関しては該化合物を尾部静脈から注入したが、経口投与に関しては該化合物を飼料で与えた。時間に対する濃度のプロットを使用し、曲線下面積(ＡＵＣ)を台形法を利用して計算した。各々の用量の大きさに関して適当に標準化して、経口ＡＵＣを静脈内ＡＵＣと比較することにより、経口バイオアベイラビリティーを計算した。実施例１０に関する薬物動態データを図に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/55 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/55 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ⁰およびＲ¹は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、またはヒドロキシ(Ｃ₁− Ｃ₆)アルキルであり；Ｒ²は水素、アミノ保護基、または式：の基であり；Ｒ³は−(ＣＨ₂)_i−Ｒ^3aであり；ｉは０、１、２、３、または４であり；Ｒ^3aはアリール、−Ｏ−アリール、または−Ｓ−アリールであり；Ｒ₄は水素またはアミノ保護基であり；ａ、ｃ、およびｅは各々独立して、０、１または２であり；ｂおよびｄは各々独立して、０または１であり；Ｒ⁵は−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ^5x−、または−ＣＲ^5xＲ^5x−であり；Ｒ⁶は−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ^6x−、または−ＣＲ^6xＲ^6x−であり；Ｒ⁷は−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ^7x−、または−ＣＲ^7xＲ^7x−であり；Ｒ^5x、Ｒ^6x、およびＲ^7xは各々、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、アミノ、またはシアノよりなる群から独立して選択され；ＸおよびＹは独立して、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)₂−、−Ｏ−、−ＮＨ −、または−Ｎ(Ｒ⁹)−であり；およびＲ⁹はＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリール(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、アリール、またはアシルである；ただし、ｂおよびｄが両方とも０とはなり得ず；ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの総和が２、３、４、または５でなくてはならず；Ｒ⁵が−ＣＲ^5xＲ^5x−ならば、Ｒ⁶は−ＣＨ₂−または−ＣＨＲ^6x−でなくてはならず；またＲ⁷は−ＣＨ₂−または−ＣＨＲ^7x−でなくてはならず；Ｒ⁶が−ＣＲ^6xＲ^6x−ならば、Ｒ⁵は−ＣＨ₂−または−ＣＨＲ^5x−でなくてはならず；またＲ⁷は−ＣＨ₂−または−ＣＨＲ^7x−でなくてはならず；Ｒ⁷が−ＣＲ^7xＲ^7x−ならば、Ｒ⁵は−ＣＨ₂−または−ＣＨＲ^5x−でなくてはならず；またＲ⁶は−ＣＨ₂−または−ＣＨＲ^6x−でなくてはならない］の化合物または薬学上許容され得るそれらの塩。２．式（ＩＡ）：で示される請求項１に記載の化合物または薬学上許容され得るそれらの塩。３．ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの総和が３または４であり；Ｒ⁰およびＲ¹が独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ^5x、Ｒ^6x、およびＲ^7xが各々、ハロまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルよりなる群から独立して選択され；およびＸおよびＹが独立して、−Ｓ−、−Ｏ−、または−ＮＨ−である；請求項２に記載の化合物または薬学上許容され得るそれらの塩。４．Ｒ²が水素、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、または式：の基であり；ｂおよびｄのうち一方が０であり；Ｒ³が−ＣＨ₂−Ｒ^3aであり；Ｒ^3aがアリールまたは−Ｓ−アリールであり；およびＲ⁴が水素である；請求項３に記載の化合物または薬学上許容され得るそれらの塩。５．Ｎ−t−ブチル−オクタヒドロ−(３aＲ,７aＳ)−チエノ[３,２−c]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキシアミドである、請求項４に記載の化合物または薬学上許容され得るその塩。６．Ｎ−t−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル−３Ｓ−Ｎ(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−ブチル]−(３aＲ,７aＳ)−チエノ[ ３,２−c]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキシアミドである、請求項４に記載の化合物または薬学上許容され得る塩。７．Ｎ−t−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル−３Ｓ−アミノ−ブチル]−(３aＲ,７aＳ)−チエノ[３,２−c]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキシアミドである、請求項４に記載の化合物または薬学上許容され得る塩。８．Ｎ−t−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−４−チオフェニル −３Ｒ−Ｎ(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−ブチル]−(３aＲ,７aＳ)−チエノ[３,２−c]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキシアミドである、請求項４に記載の化合物または薬学上許容され得る塩。９．Ｎ−t−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−４−チオフェニル −３Ｒ−アミノ−ブチル]−(３aＲ,７aＳ)−チエノ[３,２−c]ピリジン−(６Ｓ) −カルボキシアミドである、請求項４に記載の化合物または薬学上許容され得る塩。