JP2020504741A5

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Publication number: JP2020504741A5
Application number: JP2019534245A
Authority: JP
Filing date: 2017-12-22
Publication date: 2021-02-04

Description

ＲＡＦ（急速進行性線維肉腫）ポリペプチドの標的分解のための化合物および方法

関連出願の相互参照
本開示は、２０１６年１２月２３日に出願された米国仮出願第６２／４３８，８０３号、および２０１７年１１月７日に出願された米国仮出願第６２／５８２，６９８号に対する優先権を主張するものであり、どちらも参照により本その全体が明細書に組み込まれる。
参照による組み込み
２０１６年８月５日に出願された米国特許出願第１５／２３０，３５４号と、２０１６年７月１１日に出願された米国特許出願第１５／２０６，４９７号と、２０１６年７月１３日に出願された米国特許出願第１５／２０９，６４８号と、２０１６年１０月１１日に出願された米国特許出願第６２／４０６，８８８号と、２０１５年４月１４日に出願され、米国特許出願公開第２０１５／０２９１５６２号として公開された米国特許出願第１４／６８６，６４０号と、２０１５年７月６日に出願され、米国特許出願公開第２０１６／００５８８７２号として公開された米国特許出願第１４／７９２，４１４号と、２０１４年７月１１日に出願され、米国特許出願公開第２０１４／０３５６３２２号として公開された米国特許出願第１４／３７１，９５６号と、２０１６年３月１８日に出願され、米国特許出願公開第２０１６／０２７２６３９号として公開された米国特許出願第１５／０７４，８２０号と、は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。さらに、本明細書に引用されるすべての参照文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
連邦政府による資金提供を受けた研究に関する記載
本発明は、米国国立衛生研究所により発行された助成金番号ＮＩＨＲ３５ＣＡ１９７５８９に基づく政府支援のもとなされたものである。政府は本発明において特定の権利を有する。

本明細書は、標的タンパク質結合部分およびＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分を含む二官能性化合物および関連する使用方法を提供する。当該二官能性化合物は、標的ユビキチン化の調節因子として有用であり、特に、本開示による二官能性化合物によって分解および／または別手段により阻害されるＲＡＦ（ＲａｐｉｄｌｙＡｃｃｅｌｅｒａｔｅｄＦｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ）タンパク質に関して有用である。

ほとんどの低分子薬剤は、酵素または受容体に密接に、および明確に定められたポケットにおいて結合する。一方で低分子化合物を使用してタンパク質−タンパク質相互作用を標的とすることは困難であることが良く知られており、その理由は、タンパク質の接触表面が大きいこと、および関与するのが浅い溝状または平坦なインターフェースであるためである。Ｅ３ユビキチンリガーゼ（そのうちの数百がヒトにおいて公知である）は、ユビキチン化に基質特異性を与える。ゆえに、特定のタンパク質基質に対する特異性があり、汎用的なプロテアソームの阻害剤よりもさらに魅力的な治療標的である。Ｅ３リガーゼのリガンドの開発は、タンパク質−タンパク質相互作用を破壊せざるを得ないという事実があるために部分的には困難であることが判明している。しかしながら近年の開発により、これらのリガーゼに結合する特定のリガンドが提供された。例えば、最初の低分子Ｅ３リガーゼ阻害剤であるナトリンの発見以来、Ｅ３リガーゼを標的とするさらなる化合物が報告されているが、未だこの分野は未開発である部分が多い。例えば、最初の低分子Ｅ３リガーゼであるＭＤＭ２（ｍｏｕｓｅｄｏｕｂｌｅｍｉｎｕｔｅ２ｈｏｍｏｌｏｇ）阻害剤であるナトリンの発見以来、ＭＤＭ２（すなわち、ｈｕｍａｎｄｏｕｂｌｅｍｉｎｕｔｅ２（ＨＤＭ２））Ｅ３リガーゼを標的とするさらなる化合物が報告されて
いる（Ｊ．Ｄｉ，ｅｔａｌ．ＣｕｒｒｅｎｔＣａｎｃｅｒＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓ（２０１１），１１（８），９８７−９９４）。

腫瘍抑制遺伝子のｐ５３は、ＤＮＡ損傷またはストレスに応じた細胞増殖の停止およびアポトーシスに重要な役割を果たしており（Ａ．Ｖａｚｑｕｅｚ，ｅｔａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓ．（２００８），７，９７９−９８２）、ｐ５３の不活化が腫瘍細胞生存の重要な経路の１つとして提唱されている（Ａ．Ｊ．Ｌｅｖｉｎｅ，ｅｔａｌ．Ｎａｔｕｒｅ（２０００），４０８，３０７−３１０）。癌患者においてｐ５３の突然変異が約５０％で発見されており（Ｍ．Ｈｏｌｌｓｔｅｉｎ，ｅｔａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１），２３３，４９−５３）、一方で野生型のｐ５３を有する患者は、ｐ５３とＭＤＭ２とのタンパク質−タンパク質相互作用を通した、ＭＤＭ２によるｐ５３の下方制御が多く発見されている（Ｐ．Ｃｈｅｎｅ，ｅｔａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ（２００３），３，１０２−１０９）。発癌性ストレスシグナルが無い正常な細胞の状態では、ＭＤＭ２はｐ５３を低濃度で保持している。ＤＮＡ損傷や細胞ストレスに応じてｐ５３のレベルは上昇し、さらにｐ５３／ＭＤＭ２のオート制御システムからのフィードバックループにより、ＭＤＭ２の上昇も生じる。言い換えれば、ｐ５３は転写レベルでＭＤＭ２を制御し、ＭＤＭ２はその活性レベルでｐ５３を制御する（Ａ．Ｊ．Ｌｅｖｉｎｅ，ｅｔａｌ．ＧｅｎｅｓＤｅｖ．（１９９３）７，１１２６−１１３２）。

幾つかの機序により、ＭＤＭ２によるｐ５３の下方制御を説明することができる。まず最初にＭＤＭ２はｐ５３のＮ末端ドメインに結合し、ｐ５３応答性遺伝子の発現を阻害する（Ｊ．Ｍｏｍａｎｄ，ｅｔａｌ．Ｃｅｌｌ（１９９２），６９，１２３７−１２４５）。次いでＭＤＭ２はｐ５３を核から細胞質へと往復させ、タンパク溶解性の分解を促進する（Ｊ．Ｒｏｔｈ，ｅｔａｌ．ＥＭＢＯＪ．（１９９８），１７，５５４−５６４）。最後にＭＤＭ２は、内在的なＥ３リガーゼ活性を有しており、ｐ５３にユビキチンを結合させ、ユビキチン依存性２６ｓプロテアソーム系（ＵＰＳ）を通して分解させる（Ｙ．Ｈａｕｐｔ，ｅｔａｌ．Ｎａｔｕｒｅ（１９９７）３８７，２９６−２９９）。ＭＤＭ２はＥ３リガーゼとして機能することから、ＭＤＭ２を疾患原因となるタンパク質へとリクルートさせ、そのユビキチン化と分解の活性を発揮させることは、非常に興味深い薬剤開発手法である。

魅力的な治療可能性のあるＥ３リガーゼの１つが、フォンヒッペル−リンドウ（ｖｏｎ
Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ（ＶＨＬ））腫瘍抑制因子であり、これはＥ３リガーゼ複合体ＶＣＢの基質認識サブユニットであり、この複合体はさらにエロンギン（ｅｌｏｎｇｉｎ）ＢおよびＣ、Ｃｕｌ２ならびにＲｂｘ１から成る。ＶＨＬの主な基質は、低酸素誘導因子１α（ＨＩＦ−１α）であり、これは低酸素レベルに対応して、血管新生成長因子のＶＥＧＦ、および赤血球誘導型サイトカインのエリスロポエチンなどの遺伝子を上方制御する転写因子である。Ｅ３リガーゼの基質認識サブユニットに対するフォンヒッペル−リンドウ（ＶＨＬ）の最初の低分子リガンドが作製され、結晶構造が取得され、この化合物がＶＨＬの主要基質である転写因子ＨＩＦ−１αの結合様式を模倣することが確認された。

セレブロンは、ヒトにおいてＣＲＢＮ遺伝子によりコードされるタンパク質である。ＣＲＢＮのオルソログは、植物からヒトまで高度に保存されており、このことはその生理学的な重要性を明確に示すものである。セレブロンは、損傷を受けたＤＮＡ結合タンパク質１（ＤＤＢ１）、カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）−４Ａ（ＣＵＬ４Ａ）、およびカリン１（Ｃｕｌｌｉｎｓ１）調節因子（ＲＯＣ１）とのＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は多数の他のタンパク質をユビキチン化する。完全には解明されていない機序を介して、標的タンパク質のセレブロンユビキチン化は、線維芽細胞成長因子８（ＦＧＦ８）および線維芽細胞成長因子１０（ＦＧＦ１０）のレベル増加をもたらす。ＦＧＦ８は次
に、例えば四肢および耳胞の形成などの多数の開発プロセスを制御する。胚においてこのユビキチンリガーゼ複合体は四肢成長に重要であると最終的に結論づけられている。セレブロンが不在の状況下において、ＤＤＢ１はＤＤＢ２と複合体を形成し、ＤＮＡ損傷結合タンパク質として機能する。

アポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ：ＩｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＡｐｏｐｔｏｓｉｓＰｒｏｔｅｉｎｓ）はアポトーシスの抑制、すなわち細胞死に関与するタンパク質ファミリーである。ヒトのＩＡＰファミリーには８つの構成因子が含まれ、多くの他の生命体もＩＡＰホモログを含有する。ＩＡＰはＥ３リガーゼ特異的ドメインとバキュロウイルスＩＡＰリピート（ＢＩＲ：ｂａｃｕｌｏｖｉｒａｌＩＡＰｒｅｐｅａｔ）ドメインを含有し、これらが基質を認識し、そのユビキチン化を促進する。ＩＡＰはユビキチン化を促進し、そしてカスパーゼに直接結合し、これを阻害することができる。カスパーゼは、アポトーシスを実行するプロテアーゼである（例えば、カスパーゼ−３、カスパーゼ−７、およびカスパーゼ−９）。ゆえに、カスパーゼの結合を通して、ＩＡＰは細胞死を阻害する。しかしアポトーシス促進性の刺激はミトコンドリアタンパク質のＤＩＡＢＬＯ（ｓｅｃｏｎｄｍｉｔｒｏｃｈｏｎｄｒｉａ−ｄｅｒｉｖｅｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｃａｓｐａｓｅｓ、またはＳＭＡＣとしても知られる）およびＨＴＲＡ２（Ｏｍｉとしても知られる）の放出を生じさせる。ＤＩＡＢＬＯとＨＴＲＡ２の結合は、ＩＡＰ活性を阻害すると考えられている。

ＳＭＡＣは、ＸＩＡＰ、ｃ−ＩＡＰ１、ｃ−ＩＡＰ２、ＮＩＬ−ＩＡＰ、Ｂｒｕｃｅ、およびサバイビンを含む本質的にすべての公知のＩＡＰと相互作用する。成熟型ＳＭＡＣの最初の４つのアミノ酸（ＡＶＰＩ）がＩＡＰの一部分に結合する。これがＩＡＰの抗アポトーシス効果の阻害に必須であると考えられている。

米国特許出願公開第２０１５−０２９１５６２号および同第２０１４−０３５６３２２号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるものなどの二官能性化合物が内因性タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼへとリクルートし、分解するように機能する。特に当該特許公開は、二官能性またはタンパク溶解性の標的化キメラ（ＰＲＯＴＡＣ：ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｃｈｉｍｅｒｉｃ）化合物を記載しており、当該化合物は様々なポリペプチドおよび他のタンパク質の標的ユビキチン化の調節因子としての有用性が見いだされ、それらは当該二官能性化合物によって分解および／または別手段により阻害される。

ＲＡＦ（ＲａｐｉｄｌｙＡｃｃｅｌｅｒａｔｅｄＦｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ）の過剰発現もしくは凝集に関連する疾患の効果的な治療、またはＲＡＦの過剰活性化（構成的活性ＲＡＦなど）の技術分野において継続的なニーズが存在する。例えば、現在のＢＲａｆ阻害剤（ベムラフェニブおよびダブラフェニブなど）は、Ｖ６００突然変異体ＢＲａｆのみを標的とする。従って、現在市販されている薬剤に対して非感受性である、異なるＢＲａｆ突然変異を有する疾患または障害（黒色腫、肺癌、膵臓癌、および／または結腸直腸癌など）に対するニーズが存在する。さらに、耐性突然変異が、ＢＲａｆ／ＭＥＫ阻害剤療法に応答して現れる可能性がある。例えば、ｐ６１スプライスバリアントは、ＢＲａｆ／ＭＥＫ阻害剤療法で治療された黒色腫患者において現れることがあり、これらの患者には臨床的オプションがないままである。現在市販されている薬剤はまた、野生型ＢＲａｆの奇異性活性化に結び付き、かつその原因となり、臨床的合併症をもたらす。さらに、ＣＲａｆを用いたヘテロ二量体化を通して信号を受ける低活性クラスＩＩＩＢＲａｆ突然変異体のファミリーは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）においてＢＲａｆ突然変異の４０％を構成し、その他の癌全体で散発的に見られ、いかなる現在承認されているかまたは臨床段階にあるＢＲａｆ阻害剤でも標的化することができない。

したがって、非特異的効果ならびにＲＡＦの標的化および調節に対する無能は、依然として効果的な治療の開発に対する障害となっている。このように、ＲＡＦを効果的に標的化し（例えば、ＢＲａｆの突然変異型を効果的に阻害および／または分解しつつ、野生型ＢＲａｆを保つ）、ＶＨＬ、セレブロン、ＭＤＭ２、およびＩＡＰの基質特異性を活用もしくは増強する低分子治療剤があれば、非常に有用であることになる。

本開示は、内在性タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼへとリクルートし、分解するよう機能する二官能性化合物、およびその使用方法を記載するものである。特に本開示は二官能性またはタンパク溶解性の標的化キメラ（ＰＲＯＴＡＣ：ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｃｈｉｍｅｒｉｃ）化合物を提供するものであり、当該化合物は様々なポリペプチドおよび他のタンパク質の標的ユビキチン化の調節因子としての有用性が見いだされ、それらポリペプチドおよび他のタンパク質は本明細書に記載される二官能性化合物によって分解および／または別手段により阻害される。本明細書に提供される化合物の利点は、広範な薬理活性がある可能性があり、事実上、すべてのタンパク質種またはファミリーからの標的ポリペプチドの分解／阻害と調和する。さらに、本明細書は、癌などの疾患状態（例えば、腎細胞癌、膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌、卵巣癌、甲状腺癌、毛様細胞性星細胞腫、前立腺癌、胃癌、肝細胞癌、および黒色腫）、心臓・顔・皮膚症候群、神経線維腫症タイプ１、コステロ症候群、ヌーナン症候群、ＬＥＯＰＡＲＤ（ほくろ、心電図異常、両眼隔離、肺動脈弁狭窄、性器異常、成長遅滞、難聴）症候群の治療または改善のために、本明細書に記載される有効量の化合物を使用する方法を提供する。

従って１つの態様において本開示は二官能性化合物またはＰＲＯＴＡＣ化合物を提供するものであり、当該化合物は、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、Ｅ３ユビキチンリガーゼに対するリガンド、または「ＵＬＭ」基）と、標的タンパク質に結合する部分（すなわちタンパク質／ポリペプチド標的化リガンド、または「ＰＴＭ」基）を含み、それにより当該標的のタンパク質／ポリペプチドはユビキチンリガーゼに近接して配置され、当該タンパク質の分解（および阻害）作用が発揮される。好ましい実施形態において、ＵＬＭ（ユビキチン化リガーゼ調節因子）は、フォンヒッペル−リンドウＥ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）結合部分（ＶＬＭ）、またはセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）、またはＭＤＭ２（ｍｏｕｓｅｄｏｕｂｌｅｍｉｎｉｕｔｅ２ｈｏｍｏｌｏｇ）Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＭＬＭ）、またはＩＡＰＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、「ＩＬＭ」）とすることができる。例えば、二官能性化合物の構造を以下のように示すことができる。

本明細書において例示されるＰＴＭ部分およびＵＬＭ部分（例えばＶＬＭ、ＣＬＭ、ＭＬＭ、またはＩＬＭ）のそれぞれの位置、ならびにその数は例示としてのみ提供されており、いかなる方法でも当該化合物を限定することは意図されていない。当業者により理解されるように、本明細書に記載される二官能性化合物は、それぞれの官能性部分の数および位置を所望により変化させ得るように合成され得る。

特定の実施形態において、二官能性化合物は化学リンカー（Ｌ）をさらに含む。本実施例において、二官能性化合物の構造は以下のように示すことができ、

式中、ＰＴＭはタンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、Ｌはリンカー、例えばＰＴＭとＵＬＭを連結させる結合または化学基であり、またＵＬＭは、ＩＡＰＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分、またはフォンヒッペル−リンドウＥ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）結合部分（ＶＬＭ）またはセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）、またはＭＤＭ２（ｍｏｕｓｅｄｏｕｂｌｅｍｉｎｕｔｅ２ｈｏｍｏｌｏｇ）Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＭＬＭ）である。

例えば、二官能性化合物の構造を以下のように示すことができ、

式中、ＰＴＭはタンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、「Ｌ」は、ＰＴＭと、ＶＬＭ、ＣＬＭ、ＭＬＭ、ＩＬＭまたはそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを結合させるリンカー（例えば結合または化学リンカー基）であり、ＶＬＭは、ＶＨＬＥ３リガーゼに結合するフォンヒッペル−リンドウＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ＣＬＭは、セレブロンに結合するセロブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ＭＬＭは、ＭＤＭ２Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、そしてＩＬＭは、ＩＡＰに結合するＩＡＰ結合部分である。

特定の好ましい実施形態において、ＩＬＭは、ＡＶＰＩのテトラペプチド断片である。よって特定の追加的実施形態において、二官能性化合物のＩＬＭは、アミノ酸のアラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、プロリン（Ｐ）、およびイソロイシン（Ｉ）またはそれらの非天然型模倣体をそれぞれ含む。追加的実施形態において、ＡＶＰＩテトラペプチド断片のアミノ酸は、アミド結合（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−）を通して互いに結合される。

特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、独立して選択されたＵＬＭ、複数のＰＴＭ、複数の化学リンカー、またはその組み合わせを含む。

特定の実施形態において、ＩＬＭは例えば本明細書に記載される化学的部分などの化学的部分を含む。

追加的実施形態において、ＶＬＭはヒドロキシプロリンまたはその誘導体とすることができる。さらに、他の予期されるＶＬＭが上記に検討されるように米国特許出願公開第２０１４／０３０２２５２３号に記載され、当該出願はその全体が本明細書に組み込まれる。

ある実施形態において、ＣＬＭは、イミド、チオイミド、アミド、またはチオアミドから誘導される化学基を含む。特定の実施形態において、化学基は、フタルイミド基、またはそのアナログもしくは誘導体である。特定の実施形態において、ＣＬＭは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、そのアナログ、そのアイソスター、またはその誘導体である。他の予期されるＣＬＭが米国特許出願公開第２０１５／０２９１５６２号に記載
され、当該出願はその全体が本明細書に組み込まれる。

特定の実施形態において、ＭＬＭはナトリンまたはその誘導体とすることができる。さらに、他の予期されるＭＬＭが上記に検討されるように２０１６年７月１１日に出願された米国特許出願第１５／２０６，４９７号に挙げられ、当該出願はその全体が本明細書に組み込まれる。特定の追加的実施形態において、二官能性化合物のＭＬＭは、置換イミダゾリン、置換スピロ−インドリノン、置換ピロリジン、置換ピペリジノン、置換モルホリノン、置換ピロロピリミジン、置換イミダゾロピリジン、置換チアゾロイミダゾリン、置換ピロロピロリジノン、および置換イソキノリノンなどの化学的部分を含む。

追加の実施形態において、ＭＬＭは、シス配置またはトランス配置として位置付けられた隣接ビス−アリール置換を伴う、上述のコア構造を含む。

特定の実施形態において、「Ｌ」は結合である。追加的実施形態において、リンカー「Ｌ」は、１〜２０の範囲の直線状の非水素原子数を有するコネクターである。コネクターの「Ｌ」は、例えばエーテル、アミド、アルカン、アルケン、アルキン、ケトン、ヒドロキシル、カルボン酸、チオエーテル、スルホキシド、およびスルホンなどの官能基を含有することができるが、これらに限定されない。リンカーは、芳香族、ヘテロ芳香族、環式、二環式、および三環式の部分を含有することができる。Ｃｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩなどのハロゲンとの置換を、リンカーに含むことができる。フッ素置換の場合、単一または複数のフッ素を含むことができる。

特定の実施形態において、ＶＬＭは、トランス−３−ヒドロキシプロリンの誘導体であり、ここでトランス−３−ヒドロキシプロリン中の窒素とカルボン酸の両方ともアミドとして官能性がある。

特定の実施形態において、ＣＬＭは、ピぺリジン−２，６−ジオンの誘導体であり、ここでピぺリジン−２，６−ジオンは３位で置換されてもよく、そしてその３位置換はＣ−Ｎ結合またはＣ−Ｃ結合としての結合を伴う二環式ヘテロ−芳香族化合物であってもよい。ＣＬＭの例としては、ポマリドミド、レナリドミドおよびサリドマイドならびにそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

追加の態様において本明細書は、有効量の本明細書に記載の化合物またはその塩形態、および薬学的に許容可能な担体を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解を調節し、当該分解されたタンパク質を介して調節される病状もしくは状態の治療または改善に使用することができる。特定の実施形態において本明細書に記載の治療用組成物を使用して、疾患、例えば、癌の治療または改善を目的として対象タンパク質の分解を生じさせ得る。さらに別の態様において本開示は、細胞中の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。特定の実施形態において当該方法は、本明細書において別段に記載されるように好ましくはリンカー部分を通して結合されるＩＬＭとＰＴＭ、ＰＴＭとＶＬＭ、またはＰＴＭとＣＬＭ、またはＰＴＭとＭＬＭを含む本明細書に記載の二官能性化合物を投与することを含み、ここでＶＬＭ／ＩＬＭ／ＣＬＭ／ＭＬＭは、リンカーを通してＰＴＭに連結され、分解のためにＰＴＭに結合するタンパク質を標的化する。同様に、ＰＴＭは、分解するタンパク質またはポリペプチドを標的化するために、リンカーを通してＶＬＭまたはＣＬＭまたはＭＬＭまたはＩＬＭに連結することができる。標的タンパク質の分解は、その標的タンパク質がＥ３ユビキチンリガーゼに近接して配置されたときに生じ、その結果として標的タンパク質の分解／標的タンパク質の効果の阻害、およびタンパク質レベルの制御がもたらされる。本開示によりもたらされるタンパク質レベルの制御は病態または状態の治療を提供するものであり、これは患者細胞中のそのタンパク質のレベルを低下させることによ
って標的タンパク質を介して調節される。

さらに別の態様において本明細書は、例えばヒトなどの動物などの対象または患者において、疾患、障害もしくはその症状を治療または改善する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の治療有効量などの有効量と、薬学的に許容可能な担体を含む組成物をその必要のある対象に投与することを含み、当該組成物は、対象において疾患もしくは障害またはその症状の治療または改善に有効である。

別の態様において本明細書は、本開示による化合物を使用して生物系において対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。

仕様の一般的分野は、例示の目的でのみ提示するものであり、本開示および添付の請求の範囲を限定することは意図されない。本開示の組成物、方法、およびプロセスに関連する追加の目的および利点は、請求の範囲、詳細な説明、および実施例を鑑みることで当業者には明らかであろう。例えば本開示の様々な態様および実施形態は多くの組み合わせで使用することができ、それらすべてが本明細書により明示的に予期される。これらの追加的な態様および実施形態は、本開示の範囲内に明示的に含まれる。本開示の背景を解説するために、および特定の場合には実施に関して追加の詳細を提供するために本明細書において使用される公表文献および他のマテリアルは、参照により組み込まれる。

本明細書の一部に組み込まれ、その一部を形成する添付図面は、本開示のいくつかの実施形態を図示し、明細書の記載とともに本開示の原理を説明する役割を果たす。図面は、本開示の実施形態の解説の目的のためのみであり、本開示を限定すると解釈されるものではない。本開示のさらなる目的、特徴および利点は、本開示の例示的実施形態を示す添付図面と併せ、以下の詳細な説明から明白となるであろう。

ＰＲＯＴＡＣ機能の全般的な原則に関する図解。例示的なＰＲＯＴＡＣは、タンパク質標的化部分（ＰＴＭ；暗い斜線付き長方形）、ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ；明るい斜線付き三角形）、任意でＰＴＭとＵＬＭを繋ぐリンカー部分（Ｌ；黒線）を含む。ＰＲＯＴＡＣ機能の全般的な原則に関する図解。本明細書に記載のＰＲＯＴＡＣの機能的な用途を図示する。簡潔に述べると、ＵＬＭは特定のＥ３ユビキチンリガーゼを認識して結合し、ＰＴＭは標的タンパク質に結合してこれをリクルートし、Ｅ３ユビキチンリガーゼに近接するように持ってくる。典型的には、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、Ｅ２ユビキチン結合タンパク質と複合体化され、単独でまたはＥ２タンパク質を介して、標的タンパク質上のリシンへの、イソペプチド結合を介したユビキチン（暗色の円）の付着を触媒する。ポリユビキチン化されたタンパク質（右端）はその後、細胞のプロテオソーム機構による分解の標的とされる。表４２。本開示の例示的タンパク質標的化部分および化合物。表４３。本開示の例示的タンパク質標的化部分および化合物のデータ。

以下は、本開示の実施において当業者を支援するために提供される詳細な説明である。当業者であれば、本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態の修正および変更を行い得る。本明細書において言及されるすべての公表文献、特許出願、特許、図面およびその他の参考文献は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。

Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質（例えばアポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）、
フォンヒッペル−リンドウＥ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ、またはＭＤＭ２（ｍｏｕｓｅｄｏｕｂｌｅｍｉｎｕｔｅ２ｈｏｍｏｌｏｇ）Ｅ３ユビキチンリガーゼ）と標的タンパク質に結合する二官能性構築物またはキメラ構築物によって、そのＥ３ユビキチンリガーゼタンパク質と標的タンパク質が近接して配置されると、そのＥ３ユビキチンリガーゼタンパク質が標的タンパク質をユビキチン化するという驚くべき予想外の発見に関する組成物および方法を本明細書に記載する。従って本開示は、タンパク質標的結合部分（ＰＴＭ）に連結したＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ）を含むような化合物および組成物を提供するものであり、これにより選ばれた標的タンパク質のユビキチン化が生じ、プロテアソームによる標的タンパク質の分解が導かれる（図１を参照）。本開示はまた、組成物のライブラリおよびその使用も提供する。

特定の態様において、本開示は、リガンド、例えば、低分子リガンド（すなわち、２０００ダルトン、１０００ダルトン、５００ダルトン、または２００ダルトン未満の分子量を有する）を含む化合物を提供し、当該化合物は、ＩＡＰ、ＶＨＬ、ＭＤＭ２、またはセレブロンなどのユビキチンリガーゼに結合することができる。当該化合物は、標的タンパク質をユビキチンリガーゼに近接して配置させ、当該タンパク質の分解（および／または阻害）を生じさせるようなやり方で標的タンパク質に結合することができる部分も含む。上記に加えて低分子とは、当該分子が非ぺプチジルであることを意味し、すなわち例えば４、３、または２個よりも少ないアミノ酸を含むなど、多くの場合ペプチドとはみなされない。本明細書によると、ＰＴＭ、ＵＬＭ、またはＰＲＯＴＡＣ分子は低分子であってもよい。

別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学的用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態の解説のみを目的としており、本開示を限定することは意図されていない。

値の範囲が提供される場合、文脈により明白に別段の指定が無い限り（例えばある数の炭素原子を含有する基の場合、当該範囲内におさまる各炭素原子数が提供される）、その範囲および任意の他の指定範囲の上限と下限の間の、下限単位の十分の一までの各介在値、またはその指定範囲中の介在値が本発明範囲内に包含されることを理解されたい。これらのより小さな範囲の上限および下限が独立してより小さな範囲に含まれてもよく、これも本開示内に包含され、指定範囲中の任意の具体的に除外される境界値となる。指定範囲が境界値の一方または両方を含む場合、それら含まれる境界値のいずれか、両方を除外する範囲も本開示に含まれる。

以下の用語は、本開示を説明するために使用される。本明細書において用語が具体的に定義されていない場合、その用語は、本開示の説明においてその使用の分若で当該用語を適用する当業者により当分野において認識されている意味が与えられる。

本明細書において使用される場合、「ａ（１つの）」および「ａｎ（１つの）」という冠詞は、文脈により明白に別段の示唆が無い限り、当該冠詞の文法的客体のうちの１つまたは１つ以上（すなわち少なくとも１つ）を指すように本明細書において使用される。一例として、「要素」は１つの要素または複数の要素を意味する。

本明細書および請求の範囲において本明細書に使用される場合、「および／または」という語句は、そのように結合される要素のうちの「いずれか、または両方」を意味すると理解されたい。すなわち、一部の例では要素は結合して存在し、他の例では結合せずに存在する。「および／または」を用いて列記された複数の要素は、同じように解釈されるべ
きである。すなわち、要素の「１つ以上」がそのように結合されている。「および／または」節により具体的に特定された要素以外の他の要素は、それら具体的に特定された要素との関連性の有無に関係なく、任意に存在し得る。したがって、非限定的な例として、例えば「含む」などの非限定的文言と併せて使用される場合、「Ａおよび／またはＢ」という言及は、１つの実施形態においては、Ａのみを指し（任意でＢ以外の要素を含む）、別の実施形態においてはＢのみを指し（任意でＡ以外の要素を含む）、さらに別の実施形態においてはＡとＢの両方を指す（任意で他の要素を含む）、などのことができる。

本明細書および請求の範囲において本明細書で使用される場合、「または」は、上記に定義される「および／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を分離するときに、「または」または「および／または」は包括的なものとして解釈されるものとする。すなわち、多くの要素、または要素のリストのうちの少なくとも１つを含むが、複数も含み、そして任意で列記されていない追加の項目も含む。例えば「〜のうちのただ１つ」、または「〜のうちの正確に１つ」、または請求項において使用される場合には「〜から成る」など、逆を明確に示唆される用語のみが、多くの要素、または要素のリストのうちの正確に１つの要素の含有を指す。一般的に本明細書に使用される場合、「または」という用語は、例えば「いずれか」、「〜のうちの１つ」、「〜のうちの１つのみ」、または「〜のうちの正確に１つ」などの排他的な用語が先行する場合にのみ排他的な選択肢（すなわち「１つまたはその他であるが、両方ではない」）を示すものと解釈されるべきである。

請求の範囲、ならびに上述の明細書において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「担持する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「関与する（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「構成される（ｃｏｍｐｏｓｅｄｏｆ）」などのすべての移行句は、非限定であり、すなわちそれらを含むが限定されないことを意味すると理解されたい。「〜から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ）」および「本質的に〜から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」という移行句のみ、それぞれ限定的または半限定的な移行句であるものとし、このことは米国特許庁の特許審査基準のセクション２１１１．０３に記載されている。

本明細書において使用される場合、明細書および請求の範囲において、１つ以上の要素のリストに関し、「少なくとも１つ」という語句は、当然のことながら要素リスト中のいずれか１つ、または複数の要素から選択される少なくとも１つの要素を意味するが、必ずしも要素リスト内に具体的に列記されるすべての要素のうちの少なくとも１つを含むものではなく、要素リスト中の要素の任意の組み合わせを除外するものではない。さらにこの定義は、「少なくとも１つ」という語句が指す要素リスト内で具体的に特定された要素以外にも、具体的に特定されたそれら要素の関連性の有無にかかわらず、任意で要素が存在し得ることを許容する。したがって非限定的な例として、「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」（または同等に「ＡまたはＢのうちの少なくとも１つ」、または同等に「Ａおよび／またはＢのうちの少なくとも１つ」）は、１つの実施形態において、任意で複数のＡを含む少なくとも１つのＡを指し、Ｂは存在しない（任意でＢ以外の要素を含む）とすることができる。別の実施形態においては、任意で複数のＢを含む少なくとも１つのＢを指し、Ａは存在しない（任意でＡ以外の要素を含む）。さらに別の実施形態においては、任意で複数のＡを含む少なくとも１つのＡと、任意で複数のＢを含む少なくとも１つのＢを指す（任意で他の要素を含む）ことができる。

これも当然のことながら複数のステップまたは動作を含む本明細書に記載の特定の方法において、当該方法のステップまたは動作の順序は、文脈より別段の示唆が無い限り、当該方法のステップまたは動作が列挙される順序に必ずしも限定されない。

「同時投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」および「同時に投与すること（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」または「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ）」という語は、同時投与（２以上の治療薬を同時に投与すること）と、治療薬が患者の体内にある程度、好ましくは有効量が同時に存在する間に時間を変えて投与すること（１つ又は複数の治療薬を、追加の治療薬の投与の時間とは異なる時間に投与すること）との両方を指す。特定の好ましい態様において、本明細書に記載の本化合物のうちの１つ以上が、特に抗癌剤を含む、少なくとも１つの追加的な生物活性剤と併用して共投与される。特に好ましい態様において、化合物の共投与により、抗癌活性を含む相乗作用的な活性および／または治療がもたらされる。

本明細書に使用される場合、別段の示唆が無い限り、「化合物」という用語は、本明細書に開示される任意の具体的な化学化合物を指し、互変異性体、位置異性体、幾何異性体、および適切な場合には光学異性体（鏡像異性体）およびその他の立体異性体（ジアステレオマー）を含む立体異性体、ならびに文脈で適切な場合にはそのプロドラッグおよび／または重水素化型を含む薬学的に許容可能な塩および誘導体を含む。予期される重水素化低分子は、薬剤分子中に含有される水素原子のうちの１つ以上が重水素で置換されている低分子である。

文脈中のその使用内で、化合物という用語は概して単一の化合物を指すが、例えば本開示化合物の立体異性体、位置異性体および／または光学異性体（ラセミ混合物を含む）ならびに特定の鏡像異性体または特定の鏡像異性体を富化した混合物などの他の化合物を含んでもよい。当該用語は文脈において、投与および活性部位への化合物の送達を促進するよう修飾された化合物のプロドラッグ形態も指す。本化合物の記載において、多くの置換基、および数ある中でもそれと関連した変数が記載されていることに留意されたい。本明細書に記載される分子は、以下に概略されるように安定した化合物であることが当業者には理解される。結合が示されている場合、二重結合と一重結合の両方とも、示されている化合物、および価数の相互作用に関し公知のルールの文脈内で表され、または理解される。

「ユビキチンリガーゼ」という用語は、特定の基質タンパク質へのユビキチンの移送を促進し、その基質タンパク質を分解の標的とさせるタンパク質のファミリーを指す。例えばＥ２ユビキチン結合酵素と併せて、または単独で、標的タンパク質上のリシンにユビキチンを付着させ、その後、その特定タンパク質基質をプロテアソームによる分解の標的とさせるＩＡＰＥ３ユビキチンリガーゼタンパク質である。ゆえにＥ２ユビキチン結合酵素との複合体で、または単独で、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、標的とされるタンパク質へのユビキチンの移送に関与する。概してユビキチンリガーゼは、ポリユビキチン化に関与し、それにより第二のユビキチンが第一のユビキチンに付着され、第三のユビキチンが第二のユビキチンに付着され、などとなる。ポリユビキチン化は、プロテアソームによる分解に対してタンパク質を印付ける。しかしモノユビキチン化に限定されるユビキチン化事象も一部存在し、その場合には１つのユビキチンのみがユビキチンリガーゼにより基質分子に付加される。モノユビキチン化されたタンパク質は、プロテアソームの分解のための標的とはならないが、そのかわりに例えばユビキチンを結合させることができるドメインを有する他のタンパク質との結合を介して、その細胞内の位置または機能を変化させる場合がある。さらに問題を複雑化しているのは、ユビキチン上の別のリシンがＥ３により標的とされ、鎖を形成し得るということである。最も一般的なリシンは、ユビキチン鎖上のＬｙｓ４８である。これはプロテアソームにより認識されるポリユビキチンを生成するために使用されるリシンである。

「患者」または「対象」という用語は本明細書全体を通して、本開示による組成物を用
いた予防的治療を含む治療が提供される動物、好ましくはヒトまたは飼育動物を記載するために使用される。例えばヒト患者などの特定の動物に特異的な感染症、状態または病態の治療に関し、患者という用語は、例えばイヌまたはネコなどの飼育動物、または例えばウマ、ウシ、ヒツジなどの家畜を含む特定の動物を指す。概して本開示において患者という用語は、別段の示唆が無い限り、または当該用語を使用している状況から暗示されない限り、ヒト患者を指す。

「有効」という語は、その意図される用途の文脈の範囲内で使用される場合、意図される結果を生じさせる化合物、組成物、または構成要素の量を記載するために使用される。有効という用語は、その他すべての有効量または有効濃度の用語を含み、それらは本出願で別途記載または使用される。
化合物および組成物
１つの態様において、本明細書は、ＩＡＰＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＩＬＭ）、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）、フォンヒッペル−リンドウＥ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）結合部分（ＶＬＭ）、および／またはＭＤＭ２（ｍｏｕｓｅｄｏｕｂｌｅｍｉｎｕｔｅ２ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ）Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＭＬＭ）である、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ）を含む化合物を提供する。例示的実施形態において、ＵＬＭは、以下の構造に従い化学リンカー（Ｌ）を介して標的タンパク質結合部分（ＰＴＭ）に連結される：
（Ａ）ＰＴＭ−Ｌ−ＵＬＭ
式中、Ｌは結合または化学リンカー基であり、ＵＬＭはＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、そしてＰＴＭは標的タンパク質結合部分である。本明細書に例示される化合物中の部分の数、および／または相対的な位置は、例示の目的でのみ提供される。当業者には理解されるように、本明細書に記載の化合物は、任意の望ましい数の各官能基部分を用いて、および／または各官能基部分の相対位置で合成することができる。

ＵＬＭ、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＭＬＭおよびＣＬＭという用語は、文脈により別段の示唆が無い限り、その包括的な意味で使用される。例えば、ＵＬＭという用語は、ＩＡＰ（すなわちＩＬＭ）、ＭＤＭ２（すなわちＭＬＭ）、セレブロン（すなわちＣＬＭ）、およびＶＨＬ（すなわちＶＬＭ）に結合するものを含むすべてのＵＬＭを包含する。さらにＩＬＭという用語は、すべての可能性のあるＩＡＰＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分を包含し、ＭＬＭという用語はすべての可能性のあるＭＤＭ２Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分を包含し、ＶＬＭという用語はすべての可能性のあるＶＨＬ結合部分を包含し、そしてＣＬＭという用語はすべてのセレブロン結合部分を包含する。

別の態様において本開示は、標的タンパク質の分解を誘導することによるタンパク質活性の制御に有用な二官能性化合物または多官能性化合物（例えばＰＲＯＴＡＣ）を提供する。特定の実施形態において化合物は、標的タンパク質に結合する部分（すなわちタンパク質標的化部分または「ＰＴＭ」）に直接または間接的に、例えば、共有結合で、連結されたＩＬＭまたはＶＬＭまたはＣＬＭまたはＭＬＭを含む。特定の実施形態においてＩＬＭ／ＶＬＭ／ＣＬＭ／ＭＬＭとＰＴＭは、化学リンカー（Ｌ）を介して連結または結合される。ＩＬＭは、ＩＡＰＥ３ユビキチンリガーゼに結合し、ＶＬＭは、ＶＨＬに結合し、ＣＬＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼに結合し、およびＭＬＭは、ＭＤＭ２Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合し、そしてＰＴＭは、標的タンパク質を認識し、標的タンパク質とユビキチンリガーゼタンパク質を近接して配置することにより、各部分とその標的との相互作用により、標的タンパク質の分解が促進される。例示的な二官能性化合物は、以下のように示すことができる：
（Ｂ）ＰＴＭ−ＩＬＭ
（Ｃ）ＰＴＭ−ＣＬＭ
（Ｄ）ＰＴＭ−ＶＬＭ
（Ｅ）ＰＴＭ−ＭＬＭ
特定の実施形態において、二官能性化合物は化学リンカー（Ｌ）をさらに含む。例えば、二官能性化合物は、以下のように示すことができる：
（Ｆ）ＰＴＭ−Ｌ−ＩＬＭ
（Ｇ）ＰＴＭ−Ｌ−ＣＬＭ
（Ｈ）ＰＴＭ−Ｌ−ＶＬＭ
（Ｉ）ＰＴＭ−Ｌ−ＭＬＭ
式中、ＰＴＭはタンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、Ｌは化学リンカーであり、ＩＬＭはＩＡＰＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ＣＬＭはセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ＶＬＭはＶＨＬ結合部分であり、そしてＭＬＭはＭＤＭ２Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。

特定の実施形態において、ＵＬＭ（例えばＩＬＭ、ＣＬＭ、ＶＬＭ、またはＭＬＭ）は、約２００μＭ未満のＩＣ_５０で、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えばＩＡＰＥ３ユビキチンリガーゼ、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ、ＶＨＬ、ＭＤＭ２Ｅ３ユビキチンリガーゼ）に対する活性を示し、またはこれらへと結合する。ＩＣ_５０は、例えば、蛍光偏光アッセイなどの当分野で公知の任意の方法に従って決定することができる。

特定の追加的実施形態において、本明細書に記載の二官能性化合物は、約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｍＭ未満、または約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１μＭ未満、または約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｎＭ未満、または約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｐＭ未満のＩＣ_５０の活性を示す。

特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、複数のＰＴＭ（同じまたは別のタンパク質標的を標的化する）、複数のＵＬＭ、１つ以上のＵＬＭ（すなわち複数／異なるＥ３ユビキチンリガーゼ、例えばＶＨＬ、ＩＡＰ、セレブロン、および／またはＭＤＭ２に特異的に結合する部分）またはその組み合わせを含む。本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかにおいて、ＰＴＭとＵＬＭ（例えばＩＬＭ、ＶＬＭ、ＣＬＭ、および／またはＭＬＭ）は、直接、または１つ以上の化学リンカー、もしくはその組み合わせを介して連結することができる。追加的な実施形態において、化合物が複数のＵＬＭを有する場合、当該ＵＬＭは同じＥ３ユビキチンリガーゼに対するものとすることができ、またはそれぞれのＵＬＭは別のＥ３ユビキチンリガーゼに特異的に結合することができる。またさらなる実施形態において、化合物が複数のＰＴＭを有する場合、それらＰＴＭは同じ標的タンパク質に結合することができ、またはそれぞれのＰＴＭは、別の標的タンパク質に特異的に結合することができる。

特定の実施形態において、化合物が複数のＵＬＭを含む場合、当該ＵＬＭは同一である。追加的な実施形態において、化合物は、複数のＵＬＭ（例えばＵＬＭ、ＵＬＭ’等）、直接、または化学リンカー（Ｌ）を介して、またはその両方でＵＬＭに連結される少なくとも１つのＰＴＭを含む。特定の追加的な実施形態において、複数のＵＬＭを含む化合物は、複数のＰＴＭをさらに含む。さらに追加的な実施形態において、ＰＴＭは同一であるか、または任意で異なっている。またさらなる実施形態において、ＰＴＭが異なる場合、各ＰＴＭは同じタンパク質標的に結合してもよく、または異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。

特定の実施形態において、化合物は複数のＵＬＭおよび／または複数のＵＬＭ’を含んでもよい。さらなる実施形態において、少なくとも２つの異なるＵＬＭ、複数のＵＬＭ、
および／または複数のＵＬＭ’を含む化合物は、直接、もしくは化学リンカーを介して、もしくはその両方を介してＵＬＭまたはＵＬＭ’に連結された少なくとも１つのＰＴＭをさらに含む。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、少なくとも２つの異なるＩＬＭを含む化合物は、複数のＰＴＭをさらに含むことができる。さらに追加的な実施形態において、ＰＴＭは同一であるか、または任意で異なっている。またさらなる実施形態において、ＰＴＭが異なる場合、各ＰＴＭは同じタンパク質標的に結合してもよく、または異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。またさらなる実施形態において、ＰＴＭそれ自体が、例えばＩＬＭ、ＶＬＭ、ＣＬＭ、ＭＬＭ、ＩＬＭ’、ＶＬＭ’、ＣＬＭ’、および／またはＭＬＭ’などのＵＬＭ（またはＵＬＭ’）である。

追加的実施形態において、本明細書は、その鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物および多形体を含み、その薬学的に許容可能な塩形態、例えば酸塩形態および塩基塩形態を含む、本明細書に記載の化合物を提供する。
例示的なＩＬＭ
ＡＶＰＩテトラペプチド断片
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、アラニン−バリン−プロリン−イソロイシン（ＡＶＰＩ）テトラペプチド断片、またはその非天然型模倣体を含むことができる。特定の実施形態において、ＩＬＭは、以下の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）および式（Ｖ）により表される化学構造から成る群から選択される：

式中、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のＲ^１は、Ｈまたはアルキルから選択され、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のＲ^２は、Ｈまたはアルキルから選択され、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のＲ^３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）に対するＲ^５およびＲ^６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、またはより好ましくは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）に対するＲ^５およびＲ^６はともにピロリジン環またはピぺリジン環を形成し、当該環はさらに任意で１〜２個のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環に縮合され、それらの各々をその後さらに別のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環へ縮合することができ、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）に対するＲ^３およびＲ^５は、ともに５〜８員の環を形成することができ、当該環はさらに任意で１〜２個のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環に縮合され、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）に対するＲ^７は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル
、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、各々はさらに任意でハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、（ヘテロ）シクロアルキル、または（ヘテロ）アリールから選択される１〜３個の置換基で置換されるか、またはＲ^７は、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ-Ｒ^４であり、かつ
Ｒ^４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択され、それらはさらに任意で上述のように１〜３個の置換基で置換される。

上述のように、式（ＩＩ）のＰ１、Ｐ２、Ｐ３、およびＰ４は、それぞれＡＶＰＩテトラペプチド断片またはその非天然型模倣体のＡ、Ｖ、Ｐ、およびＩと相関する。同様に、式（Ｉ）および（ＩＩＩ）〜（Ｖ）の各々は、ＡＶＰＩテトラペプチド断片またはその非天然型模倣体のＡ、Ｖ、Ｐ、およびＩと相関する部分を有する。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、国際特許出願公開公報第２００８／０１４２３６号に記載されるＩＡＰアンタゴニストの誘導体式（ＶＩ）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物であり、

式中、
式（ＶＩ）のＲ_１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキニル、またはＣ_３−Ｃ_１Ｏ−シクロアルキルから独立して選択され、これらは非置換であるか、または置換され、
式（ＶＩ）のＲ_２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキニル、またはＣ_３−Ｃ_１Ｏ−シクロアルキルから独立して選択され、これらは非置換であるか、または置換され、
式（ＶＩ）のＲ_３は、Ｈ、−ＣＦ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキニル、−ＣＨ_２−Ｚから独立して選択され、または任意のＲ_２とＲ_３はともに複素環式の環を形成し、
式（ＶＩ）の各Ｚは、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２Ｆまたは−ＣＨ_２ＯＨから独立して選択され、
式（ＶＩ）のＲ_４は、Ｃ_１−Ｃ_１６の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１６−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_１６−アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_０−６−Ｚ_１、−（ＣＨ_２）_０−６−アリール、および−（ＣＨ_２）_０−６−ｈｅｔから独立して選択され、式中、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは非置換であるか、または置換され、
式（ＶＩ）のＲ_５は、Ｈ、Ｃ_１−１０−アルキル、アリール、フェニル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_１−６−Ｃ_３−７−シクロアルキル、−Ｃ_１−１０−アルキル−アリール、−（ＣＨ_２）_０−６−Ｃ_３−７−シクロアルキル−（ＣＨ_２）_０−６−フェニル、−（ＣＨ_２）_０−４−ＣＨ［（ＣＨ_２）_１−４−フェニル］_２、インダニル、−Ｃ
（Ｏ）−Ｃ_１−１０−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−６−Ｃ_３−７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−６−フェニル、−（ＣＨ_２）_０−６−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−（ＣＨ_２）_０−６−ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−６−ｈｅｔから独立して選択されるか、またはＲ_５はアミノ酸の残基から選択され、アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびアリールの置換基は非置換であるか、または置換され、
式（ＶＩ）のＺ_１は、−Ｎ（Ｒ_１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−１０−アルキル、−Ｎ（Ｒ_１Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−６−Ｃ_３−７−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ_１０）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−６−フェニル、−Ｎ（Ｒ_１０）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１−６−ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−１０−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−６−Ｃ_３−７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−６−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−６−ｈｅｔ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−１０−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−６−Ｃ_３−７−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−６−フェニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−６−ｈｅｔから独立して選択され、アルキル、シクロアルキル、およびフェニルは非置換であるか、または置換され、
式（ＶＩ）のｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環式の環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有する少なくとも１個の５〜７員の複素環式の環を含む８〜１２員の縮合環系から独立して選択され、当該複素環式の環または縮合環系は、炭素原子もしくは窒素原子上で非置換であるか、または置換され、
式（ＶＩ）のＲ_１０は、Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、または−ＣＨ_２Ｃｌから選択され、
式（ＶＩ）のＲ_１１およびＲ_１２は、Ｈ、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_１−６−Ｃ_３−７−シクロアルキル、（ＣＨ_２）_０−６−フェニルから独立して選択され、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは非置換であるか、または置換され、またはＲ_１１およびＲ_１２は窒素とともにｈｅｔを形成し、かつ
式（ＶＩ）のＵは、独立して、以下の式（ＶＩＩ）に示されるとおりであり、

式中、
式（ＶＩＩ）の各ｎは、０〜５から独立して選択され、
式（ＶＩＩ）のＸは、−ＣＨおよびＮの群から選択され、
式（ＶＩＩ）のＲ_ａおよびＲ_ｂは、Ｏ原子、Ｓ原子、もしくはＮ原子またはＣ_０−８−アルキルの群から独立して選択され、アルキル鎖中の炭素原子のうちの１つ以上が任意で、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子により置換され、ここで各アルキルは独立して非置換であるか、または置換され、
式（ＶＩＩ）のＲ_ｄは、Ｒｅ−Ｑ−（Ｒ_ｆ）_ｐ（Ｒ_ｇ）_ｑ、およびＡｒ_１−Ｄ−Ａｒ_２の群から選択され、
式（ＶＩＩ）のＲ_ｃは、Ｈの群から選択されるか、または任意のＲ_ｃおよびＲ_ｄはともにシクロアルキルまたはｈｅｔを形成し、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄがシクロアルキルまたはｈｅｔを
形成する場合には、Ｒ_５は、その形成された環にＣ原子またはＮ原子において付着され、式（ＶＩＩ）のｐおよびｑは０または１から独立して選択され、
式（ＶＩＩ）のＲ_ｅは、Ｃ_１−８−アルキルおよびアルキリデンの群から選択され、各Ｒｅは非置換であるか、または置換されているかのいずれかであり、
Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２の群から選択され、
式（ＶＩＩ）のＡｒ_１およびＡｒ_２は、置換または非置換のアリールおよびｈｅｔの群から独立して選択され、
式（ＶＩＩ）のＲ_ｆおよびＲ_ｇは、Ｈ、−Ｃ_１−１０−アルキル、Ｃ_１−１０−アルキルアリール、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−１０−アルキル、−（ＣＨ_２）_０−６−Ｃ_３−７−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−６−アリール、フェニル、アリール、フェニル-フェ
ニル、−（ＣＨ_２）_１−６−ｈｅｔ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−６−ｈｅｔ、−ＯＲ_１３、−Ｃ（０）−Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）（Ｒ_１４）、−Ｎ（Ｒ_１３）（Ｒ_１４）、−Ｓ−Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１３Ｒ_１４、−ＮＲ_１３−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_１４、−Ｓ−Ｃ_１−１０−アルキル、アリール−Ｃ_１−４−アルキル、またはｈｅｔ−Ｃ_１−４−アルキルから独立して選択され、アルキル、シクロアルキル、ｈｅｔおよびアリールは非置換または置換され、−ＳＯ_２−Ｃ_１−２−アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−２−アルキルフェニル、−Ｏ−Ｃ_１−４−アルキルであるか、または任意のＲ_ｇおよびＲ_ｆはともにｈｅｔまたはアリールから選択される環を形成し、
式（ＶＩＩ）のＤは、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−７−アルキレンまたはアリレン、−ＣＦ_２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｒの群から選択され、ここでｒは、０〜２個の１，３−ジオキサラン、またはＣ_１−７−アルキル−ＯＨであり、ここでアルキル、アルキレンまたはアリレンは非置換であるか、または１つ以上のハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６−アルキル、または−ＣＦ_３で置換され、または各Ｄは、Ｎ（Ｒ_ｈ）から独立して選択され、
Ｒｈは、Ｈ、非置換または置換されたＣ_１−７−アルキル、アリール、非置換または置換された−Ｏ−（Ｃ_１−７−シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−１０−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−１０−アルキル−アリール、−Ｃ−Ｏ−Ｃ_{０１−１０}−アルキル、−Ｃ−Ｏ−Ｃ_０−１０−アルキル−アリール、−ＳＯ_２−Ｃ_１−１０−アルキル、または−ＳＯ_２−（Ｃ_０−１０−アルキルアリール）の群から選択され、
式（ＶＩＩ）のＲ_６、Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９は、Ｈ、−Ｃ_１−１０−アルキル、−Ｃ_１−１０−アルコキシ、アリール−Ｃ_１−１０−アルコキシ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−１０−アルキル、−（ＣＨ_２）_０−６−Ｃ_３−７−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−６−アリール、フェニル、−（ＣＨ_２）_１−６−ｈｅｔ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−６−ｈｅｔ、−ＯＲ_１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）（Ｒ_１４）、−Ｎ（Ｒ_１３）（Ｒ_１４）、−Ｓ−Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１３Ｒ_１４、または−ＮＲ_１３−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_１４の群から独立して選択され、各アルキル、シクロアルキル、およびアリールは非置換であるか、または置換され、かつ任意のＲ_６、Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９は任意で環系をともに形成し、
式（ＶＩＩ）のＲ_１３およびＲ_１４は、Ｈ、Ｃ_１−１０−アルキル、−（ＣＨ_２）_０−６−Ｃ_３−７−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_０−６−（ＣＨ）_０−１−（アリール）_１−２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−１０−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−６−Ｃ_３−７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−６−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−６−Ｏ−フルオレニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_０−６−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−６−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−６−ｈｅｔ、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ_１−１０−アルキル、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ_２）_１−６−Ｃ_３−７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−６−アリール、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ_２）_０−６−Ｏ−フルオレニル、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_０−６−アリール、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ_２）_０−６−アリール、または−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ_２）_１−６−ｈｅｔの群から独立して選択され、各アルキル、シクロアルキル、およびアリールは非置換であるか、または置換され
：または任意のＲ_１３およびＲ_１４は窒素原子とともにｈｅｔを形成し、
式中、式（ＶＩＩ）のＲ_１３およびＲ_１４のアルキル置換基は非置換であるか、または置換され、置換される場合には、Ｃ_１−１０−アルキル、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６−アルキル、および−ＣＦ_３から選択される１つ以上の置換基により置換され、かつＲ_１３およびＲ_１４の置換フェニルまたはアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルコキシ、ニトロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−４−アリールから選択される１つ以上の置換基により置換される。

特定の実施形態において、化合物は、少なくとも１つの追加の独立して選択されたリンカー基によって、式（ＶＩ）またはその非天然型模倣体のＩＬＭに付着された、独立して選択される第二のＩＬＭをさらに含む。ある実施形態において、第二のＩＬＭは、式（ＶＩ）の誘導体またはその非天然型模倣体である。特定の実施形態において、少なくとも１つの追加の独立して選択されたリンカー基は、ＩＬＭと第二のＩＬＭを化学的に結合する、２つの追加の独立して選択されたリンカー基を含む。ある実施形態において、式（ＶＩ）またはその非天然型模倣体のＩＬＭに対する少なくとも１つの追加のリンカー基は、Ｒ_４およびＲ_５から選択される基を化学的に結合する。例えば式（ＶＩ）のＩＬＭおよび式（ＶＩ）の第二のＩＬＭ、またはそれらの非天然型模倣体は、以下に示されるように結合することができる。

特定の実施形態において、ＩＬＭ、少なくとも１つの追加の独立して選択されたリンカー基Ｌ、および第二のＩＬＭは、以下から成る群から選択される構造を有し、

これらは国際特許出願公開公報第２００８／０１４２３６号に記載されるＩＡＰアンタゴニストの誘導体である。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、式（ＶＩＩＩ）（これはＮｄｕｂａｋｕ，Ｃ．，ｅｔａｌ．Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍｏｆｃ−ＩＡＰａｎｄ
ＸＩＡＰｐｒｏｔｅｉｎｓｉｓｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｅｆｆｉｃｉｅｎｔ
ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｃｅｌｌｄｅａｔｈｂｙｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅＩＡＰａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，ＡＣＳＣｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，５５７−５６６，４（７）（２００９）に記載されるＩＡＰリガンドに基づく）、またはその非天然型模倣体の構造を有し、

式中、式（ＶＩＩＩ）のＡ１およびＡ２のそれぞれは、任意で置換される単環、縮合環、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、かつ
式（ＶＩＩＩ）のＲは、ＨまたはＭｅから選択される。

特定の実施形態において、リンカー基Ｌは式（ＶＩＩＩ）のＡ１に付着される。別の実施形態において、リンカー基Ｌは式（ＶＩＩＩ）のＡ２に付着される。

特定の実施形態において、ＩＬＭは、以下から成る群から選択される。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、以下の式（ＩＸ）（Ｍａｎｎｈｏｌｄ，Ｒ．，ｅｔａｌ．ＩＡＰａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｐｒｏｍｉｓｉｎｇｃａｎｄｉｄａｔｅｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ，ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ，１５（５−６），２１０−９（２０１０）において相互参照される化学種に由来する）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、

式中、Ｒ^１は、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、最も好ましくは、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルから選択され、そして式（ＩＸ）のＲ^２は、−ＯＰｈまたはＨから選択される。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、以下の式（Ｘ）（Ｍａｎｎｈｏｌｄ，Ｒ．，ｅｔａｌ．ＩＡＰａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ
ｃａｎｄｉｄａｔｅｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ，ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ，１５（５−６），２１０−９（２０１０）において相互参照される化学種に由来する）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、

式中、
式（Ｘ）のＲ^１は、Ｈ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２から選択され、
式（Ｘ）のＸは、ＳまたはＣＨ_２から選択され、
式（Ｘ）のＲ^２は、以下から選択され、

式（Ｘ）のＲ^３およびＲ^４はＨまたはＭｅから独立して選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、以下の式（ＸＩ）（Ｍａｎｎｈｏｌｄ，Ｒ．，ｅｔａｌ．ＩＡＰａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｐｒｏｍｉｓｉｎｇｃａｎｄｉｄａｔｅｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ，ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ，１５（５−６），２１０−９（２０１０）において相互参照される化学種に由来する）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、

式中、式（ＸＩ）のＲ^１は、ＨまたはＭｅから選択され、そして式（ＸＩ）のＲ^２は、Ｈまたは

から選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、以下の式（ＸＩＩ）（Ｍａｎｎｈｏｌｄ，Ｒ．，ｅｔａｌ．ＩＡＰａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｐｒｏｍｉｓｉｎｇｃａｎｄｉｄａｔｅｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ，ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ，１５（５−６），２１０−９（２０１０）において相互参照される化学種に由来する）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、

式中、
式（ＸＩＩ）のＲ^１は、以下から選択され、

式（ＸＩＩ）のＲ^２は、以下から選択される。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＡＰＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分は、以下から成る群から選択される。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは式（ＸＩＩＩ）、（Ｆｌｙｇａｒｅ，Ｊ．Ａ．，ｅｔａｌ．Ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅｐａｎ−ＩＡＰａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ａｐａｔｅｎｔｒｅｖｉｅｗ，ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．，２０（２），２５１−６７（２０１０）に要約されるＩＡＰリガン
ドに基づく）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、

式中、
式（ＸＩＩＩ）のＺは、不在またはＯであり、
式（ＸＩＩＩ）のＲ^１は、以下

から選択され、

のＲ^１０は、Ｈ、アルキル、またはアリールから選択され、
Ｘは、ＣＨ２およびＯから選択され、かつ

は、窒素含有ヘテロアリールである。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは式（ＸＩＶ）（Ｆｌｙｇａｒｅ，Ｊ．Ａ．，ｅｔａｌ．Ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅｐａｎ−ＩＡＰａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ａｐａｔｅｎｔｒｅｖｉｅｗ，ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．，２０（２），２５１−６７（２０１０）に要約されるＩＡＰリガンドに基づく）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、

式中、
式（ＸＩＶ）のＺは、不在またはＯであり、
式（ＸＩＶ）のＲ^３およびＲ^４はＨまたはＭｅから独立して選択され、
式（ＸＩＶ）のＲ^１は、以下から選択され、

のＲ^１０は、Ｈ、アルキル、またはアリールから選択され、

のＸは、ＣＨ_２およびＯから選択され、かつ

の

は、窒素含有ヘテロアリールである。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、以下から成る群から選択され、

これは米国特許公開第２００８／０２６９１４０号および米国特許第７，２４４，８５１号に開示されるリガンドの誘導体である。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、式（ＸＶ）（国際特許公開公報第２００８／１２８１７１号に記載されるＩＡＰリガンドの誘導体である）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、

式中、
式（ＸＶ）のＺは不在またはＯであり、
式（ＸＶ）のＲ^１は、以下から選択され、

のＸは、ＣＨ_２およびＯから選択され、また

の

は、窒素含有ヘテロアリールであり、かつ
式（ＸＶ）のＲ^２は、Ｈ、アルキルまたはアシルから選択される。

特定の実施形態において、ＩＬＭは以下の構造を有する。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、式（ＸＶＩ）（国際特許公開公報第２００６／０６９０６３号に記載されるＩＡＰリガンドに基づく）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、

式中、
式（ＸＶＩ）のＲ^２は、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、より好ましくは、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルから選択され、最も好ましくはシクロヘキシルから選択され、
式（ＸＶＩ）の

は、５員または６員の窒素含有ヘテロアリールであり、より好ましくは５員の窒素含有ヘテロアリールであり、最も好ましくはチアゾールであり、かつ
式（ＸＶＩ）のＡｒは、アリールまたはヘテロアリールである。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは式（ＸＶＩＩ）（Ｃｏｈｅｎ，Ｆ．ｅｔａｌ．，Ａｎｔｏｇｏｎｉｓｔｓｏｆｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓｐｒｏｔｅｉｎｓｂａｓｅｄｏｎｔｈｉａｚｏｌｅａｍｉｄｅｉｓｏｓｔｅｒｅｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０（７），２２２９−３３（２０１０）に記載されるＩＡＰリガンドに基づく）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、

式中、
式（ＸＶＩＩ）のＲ^１は、ハロゲン（例えばフッ素）、シアノ、

の群から選択され、
式（ＸＶＩＩ）のＸは、ＯまたはＣＨ_２の群から選択される。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは式（ＸＶＩＩＩ）（Ｃｏｈｅｎ，Ｆ．ｅｔａｌ．，Ａｎｔｏｇｏｎｉｓｔｓｏｆｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆ
ａｐｏｐｔｏｓｉｓｐｒｏｔｅｉｎｓｂａｓｅｄｏｎｔｈｉａｚｏｌｅａｍｉｄｅｉｓｏｓｔｅｒｅｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０（７），２２２９−３３（２０１０）に記載されるＩＡＰリガンドに基づく）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、

式中、式（ＸＶＩＩＩ）のＲは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはハロゲン（可変の置換位置において）から選択される。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは式（ＸＩＸ）（Ｃｏｈｅｎ，Ｆ．ｅｔａｌ．，Ａｎｔｏｇｏｎｉｓｔｓｏｆｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓｐｒｏｔｅｉｎｓｂａｓｅｄｏｎｔｈｉａｚｏｌｅａｍｉｄｅｉｓｏｓｔｅｒｅｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０（７），２２２９−３３（２０１０）に記載されるＩＡＰリガンドに基づく）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、

式中

は、６員の窒素ヘテロアリールである。
特定の実施形態において、組成物のＩＬＭは、以下から成る群から選択される。

特定の実施形態において、組成物のＩＬＭは、以下から成る群から選択される。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、式（ＸＸ）（国際特許出願公開公報第２００７／１０１３４７号に記載されるＩＡＰリガンドに基づく）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、

式（ＸＸ）のＸは、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨまたはＳから選択される。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、式（ＸＸ）（米国特許第７，３４５，０８１号および同第７，４１９，９７５号に記載されるＩＡＰリガンドに基づく）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、

式中、
式（ＸＸＩ）のＲ^２は、以下から選択され

式（ＸＸＩ）のＲ^５は、以下から選択され

式（ＸＸＩ）のＷは、ＣＨまたはＮから選択され、かつ

のＲ^６は独立して、単環もしくは二環の縮合アリールまたはヘテロアリールである。
特定の実施形態において、化合物のＩＬＭは、以下から成る群から選択される。

特定の実施形態において、化合物のＩＬＭは、以下から成る群から選択され、

これらは国際特許出願公開公報第２００９／０６０２９２号、米国特許第７，５１７，９０６号、国際特許出願公開公報第２００８／１３４６７９号、国際特許出願公開公報第２００７／１３０６２６号および国際特許出願公開公報第２００８／１２８１２１号に記載されている。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、式（ＸＸＩＩ）もしくは式（ＸＸＩＩＩ）（国際特許出願公開公報第２０１５／００６５２４号、およびＰｅｒｅｚＨＬ，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｐｏｔｅｎｔｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｃａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｏｆｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓｐｒｏｔｅｉｎｓ（ＩＡＰｓ）ｗｉｔｈｓｕｓｔａｉｎｅｄａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔ
ｉｖｉｔｙ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５８（３），１５５６−６２（２０１５）に記載されるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、かつ／またはＩＬＭは、その薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体であり、

式中、
式（ＸＸＩＩ）または式（ＸＸＩＩＩ）のＲ^１は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールであり、
式（ＸＸＩＩ）または式（ＸＸＩＩＩ）のＲ^２は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールであり、
または代替的に式（ＸＸＩＩ）または式（ＸＸＩＩＩ）のＲ^１およびＲ^２は独立して任意で置換されるチオアルキルであり、チオアルキルのＳ原子に付着される置換基は任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｖＣＯＲ^２０、−ＣＨ_２ＣＨＲ^２１ＣＯＲ^２２または−ＣＨ_２Ｒ^２３であり、
式中、
ｖは、１〜３の整数であり、
−（ＣＨ_２）_ｖＣＯＲ^２０および−ＣＨ_２Ｒ^２３のＲ^２０およびＲ^２２は、ＯＨ、ＮＲ^２４Ｒ^２５またはＯＲ^２６から独立して選択され、
−ＣＨ_２ＣＨＲ^２１ＣＯＲ^２のＲ^２１は、ＮＲ^２４Ｒ^２５の群から選択され、
−ＣＨ_２Ｒ^２３のＲ^２３は、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択され、ここで当該任意の置換基としてはアルキルおよびハロゲンが挙げられ、
ＮＲ^２４Ｒ^２５のＲ^２４は、水素または任意で置換されるアルキルから選択され、
ＮＲ^２４Ｒ^２５のＲ^２５は、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、−ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍＣＨ_３、またはスペルミンもしくはスペルミジンなどのポリアミン鎖から選択され、
ＯＲ^２６のＲ^２６は、任意で置換されるアルキルから選択され、当該任意の置換基はＯＨ、ハロゲンまたはＮＨ_２であり、また
ｍは、１〜８の整数であり、
式（ＸＸＩＩ）または式（ＸＸＩＩＩ）のＲ^３およびＲ^４は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるアリールアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるヘテロアリールアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルから独立して選択され、当該置換基はアルキル、ハロゲンまたはＯＨであり、
式（ＸＸＩＩ）または式（ＸＸＩＩＩ）のＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから独立して選択され、かつ
Ｘは、結合または化学リンカー基、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、または立体異性体から選択される。

特定の実施形態において、Ｘは結合であるか、または以下から成る群から選択され、

式中、「＊」は、ＰＴＭ、ＬまたはＵＬＭ、例えば、ＩＬＭの付着点である。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、式（ＸＸＩＶ）もしくは式（ＸＸＶＩ）（国際特許出願公開公報第２０１５／００６５２４号、およびＰｅｒｅｚ
ＨＬ，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｐｏｔｅｎｔｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｃａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｏｆｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓｐｒｏｔｅｉｎｓ（ＩＡＰｓ）ｗｉｔｈｓｕｓｔａｉｎｅｄａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５８（３）、１５５６−６２（２０１５）に記載されるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然型模倣体の構造、および以下に示されるようにリンカー基Ｌに対する化学リンカーを有することができ、かつ／またはＩＬＭは、その薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体であり、

式中、
式（ＸＸＩＶ）、式（ＸＸＶ）または式（ＸＸＶＩ）のＲ^１は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され、
式（ＸＸＩＶ）、式（ＸＸＶ）または式（ＸＸＶＩ）のＲ^２は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され、
または代替的に、
式（ＸＸＩＶ）、式（ＸＸＶ）または式（ＸＸＶＩ）のＲ^１およびＲ^２は、任意で置換されるチオアルキルから独立して選択され、チオアルキルのＳ原子に付着される置換基は任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｖＣＯＲ^２０、−ＣＨ_２ＣＨＲ^２１ＣＯＲ^２２または−ＣＨ_２Ｒ^２３であり、
式中、
ｖは、１〜３の整数であり
、−（ＣＨ_２）_ｖＣＯＲ^２０および−ＣＨ_２Ｒ^２３のＲ^２０およびＲ^２２は、ＯＨ、ＮＲ^２４Ｒ^２５またはＯＲ^２６から独立して選択され、
−ＣＨ_２ＣＨＲ^２１ＣＯＲ^２のＲ^２１は、ＮＲ^２４Ｒ^２５から選択され、
−ＣＨ_２Ｒ^２３のＲ^２３は、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択され、当該任意の置換基としてはアルキルおよびハロゲンが挙げられ、ＮＲ^２４Ｒ^２５のＲ^２４は、水素または任意で置換されるアルキルから選択され、
ＮＲ^２４Ｒ^２５のＲ^２５は、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、−ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍＣＨ_３、またはスペルミンもしくはスペルミジンなどのポリアミン鎖から選択され、
ＯＲ^２６のＲ^２６は、任意で置換されるアルキルから選択され、当該任意の置換基はＯＨ、ハロゲンまたはＮＨ_２であり、かつ
ｍは、１〜８の整数であり、
式（ＸＸＩＶ）、式（ＸＸＶ）または式（ＸＸＶＩ）のＲ^３およびＲ^４は独立して、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるアリールアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるヘテロアリールアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルであり、当該置換基はアルキル、ハロゲンまたはＯＨであり、
式（ＸＸＩＶ）、式（ＸＸＶ）または式（ＸＸＶＩ）のＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルである。

特定の実施形態において、ＩＬＭは式（ＸＸＩＩ）〜式（ＸＸＶＩ）により、
Ｒ^７およびＲ^８は、ＨまたはＭｅから選択され、
Ｒ^５およびＲ^６は、以下を含む群から選択され、

Ｒ^３およびＲ^４は、以下を含む群から選択される。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、式（ＸＸＶＩＩ）もしくは式（ＸＸＶＩＩ）（国際特許出願公開公報第２０１４／０５５４６１号、およびＫｉｍ，ＫＳ，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−ｂａｓｅｄｂｉｖａｌｅｎｔｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｃＩＡＰａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２４（２１），５０２２−９（２０１４）に記載されるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、かつ／またはＩＬＭは、その薬学的に許容可能な塩、互変異性体も
しくは立体異性体であり、

式中、
Ｒ^３５は、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、およびハロアルコキシから選択される１〜２個の置換基であり、
式（ＸＸＶＩＩ）および式（ＸＸＶＩＩＩ）のＲ^１は、Ｈ、または任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され、
式（ＸＸＶＩＩ）および式（ＸＸＶＩＩＩ）のＲ^２は、Ｈ、または任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され、
または代替的に、
式（ＸＸＶＩＩ）および式（ＸＸＶＩＩＩ）のＲ^１およびＲ^２は、任意で置換されるチオアルキル-ＣＲ^６０Ｒ^６１ＳＲ^７０から独立して選択され、式中、Ｒ^６０およびＲ^６１は
、Ｈまたはメチルから選択され、Ｒ^７０は、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｖＣＯＲ^２０、−ＣＨ_２ＣＨＲ^２１ＣＯＲ^２２または−ＣＨ_２Ｒ^２３から選択され、
式中、
ｖは、１〜３の整数であり、
−（ＣＨ_２）_ｖＣＯＲ^２０および−ＣＨ_２ＣＨＲ^２１ＣＯＲ^２２のＲ^２０およびＲ^２２は、ＯＨ、ＮＲ^２４Ｒ^２５またはＯＲ^２６から独立して選択され、
−ＣＨ_２ＣＨＲ^２１ＣＯＲ^２２のＲ^２１は、ＮＲ^２４Ｒ^２５から選択され、
−ＣＨ_２Ｒ^２３のＲ^２３は、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択され、ここで当該任意の置換基としてはアルキルおよびハロゲンが挙げられ、
ＮＲ^２４Ｒ^２５のＲ^２４は、水素または任意で置換されるアルキルから選択され、
ＮＲ^２４Ｒ^２５のＲ^２５は、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、−ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍＣＨ_３、またはスペルミンもしくはスペルミジンなどのポリアミン鎖-［ＣＨ_２ＣＨ_２（ＣＨ_２）δＮＨ］ΨＣＨ_２ＣＨ_２（ＣＨ_２）ωＮＨ_２から
選択され、
式中δ＝０〜２、Ψ＝１〜３、ω＝０〜２であり、
ＯＲ^２６のＲ^２６は、任意で置換されるアルキルであり、当該任意の置換基はＯＨ、ハロゲンまたはＮＨ_２であり、また
ｍは、１〜８の整数であり、
式（ＸＸＶＩＩ）および式（ＸＸＶＩＩＩ）のＲ^３およびＲ^４は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるアリールアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるヘテロアリールアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルから独立して選択され、当該置換基はアルキル、ハロゲンまたはＯＨであり、
式（ＸＸＶＩＩ）および式（ＸＸＶＩＩＩ）のＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから独立して選択され、
式（ＸＸＶＩＩ）および式（ＸＸＶＩＩＩ）のＲ^３１は、任意でさらに置換されるアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから選択され、好ましくは以下から成る群から選択され、

式（ＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＶＩＩＩ）のＸは、−（ＣＲ^８１Ｒ^８２）_ｍ−、任意で置換されるヘテロアリールまたはヘテロシクリル、

から選択され、
式（ＸＸＶＩＩ）のＺは、Ｃ＝Ｏ、−Ｏ−、−ＮＲ、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−から選択されるか、または不在であってもよく、
−（ＣＲ^８１Ｒ^８２）_ｍ−のＲ^８１およびＲ^８２は、水素、ハロゲン、アルキルまたはシクロアルキルから独立して選択され、またはＲ^８１とＲ^８２はともに炭素環を形成することができ、

のＲ^１０とＲ^１１は、水素、ハロゲンまたはアルキルから独立して選択され、

のＲ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、ハロゲン、または任意で置換されるアルキル、またはＯＲ^１７から独立して選択され、
Ｒ^１７は、水素、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるシクロアルキルから選択され、
−（ＣＲ^２１Ｒ^２２）_ｍ−および

のｍならびにｎは独立して、０、１、２、３、または４であり、

のｏおよびｐは独立して、０、１、２または３であり、

のｑならびにｔは独立して、０、１、２、３、または４であり、

のｒは０または１である。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、式（ＸＸＩＸ）、式（ＸＸＸ）、式（ＸＸＸＩ）もしくは式（ＸＸＸＩＩ）（国際特許出願公開公報第２０１４／０５５４６１号、およびＫｉｍ，ＫＳ，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−ｂａｓｅｄｂｉｖａｌｅｎｔｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｃＩＡＰａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２４（２１），５０２２−９（２０１４）に記載されるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然型模倣体の構造、および以下に示されるようなリンカー基Ｌに対する化学リンカーを有することができ、

式中、
式（ＸＸＩＸ）〜式（ＸＸＸＩＩ）のＲ^２は、Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換される
ヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され、
または代替的に、
式（ＸＸＶＩＩ）および式（ＸＸＶＩＩＩ）のＲ^１およびＲ^２は、Ｈ、任意で置換されるチオアルキル-ＣＲ^６０Ｒ^６１ＳＲ^７０から独立して選択され、式中、Ｒ^６０およびＲ^６
^１は、Ｈまたはメチルから選択され、Ｒ^７０は、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｖＣＯＲ^２０、−ＣＨ_２ＣＨＲ^２１ＣＯＲ^２２または−ＣＨ_２Ｒ^２３であり、
式中、
ｖは、１〜３の整数であり、
-（ＣＨ_２）_ｖＣＯＲ^２０および−ＣＨ_２ＣＨＲ^２１ＣＯＲ^２２のＲ^２０とＲ^２２は、Ｏ
Ｈ、ＮＲ^２４Ｒ^２５またはＯＲ^２６から独立して選択され、
−ＣＨ_２ＣＨＲ^２１ＣＯＲ^２２のＲ^２１は、ＮＲ^２４Ｒ^２５から選択され、
−ＣＨ_２Ｒ^２３のＲ^２３は、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択され、ここで当該任意の置換基としてはアルキルおよびハロゲンが挙げられ、
ＮＲ^２４Ｒ^２５のＲ^２４は、水素または任意で置換されるアルキルから選択され、
ＮＲ^２４Ｒ^２５のＲ^２５は、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、−ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍＣＨ_３、または例えばスペルミンもしくはスペルミジンなどのポリアミン鎖の-［ＣＨ_２ＣＨ_２（ＣＨ_２）δＮＨ］ΨＣＨ_２ＣＨ_２（ＣＨ_２）ω _ｒＮＨ_２から選択され、
式中δ＝０〜２、Ψ＝１〜３、ω＝０〜２であり、
ＯＲ^２６のＲ^２６は、任意で置換されるアルキルであり、当該任意の置換基はＯＨ、ハロゲンまたはＮＨ_２であり、
ｍは、１〜８の整数であり、
式（ＸＸＩＸ）〜式（ＸＸＸＩＩ）のＲ^６およびＲ^８は、水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから独立して選択され、また
式（ＸＸＩＸ）〜式（ＸＸＸＩＩ）のＲ^３１は、任意でさらに置換されるアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから選択され、好ましくは以下から成る群

から選択される。
特定の実施形態において、化合物のＩＬＭは

である。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、式（ＸＸＸＩＩＩ）（国際特許出願公開公報第２０１４／０７４６５８号および国際特許出願公開公報第２０１３／０７１０３５号に記載されるＩＡＰリガンドの誘導体である）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、

式中、
式（ＸＸＸＩＩＩ）のＲ^２は、Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され、式（ＸＸＸＩＩＩ）のＲ^６およびＲ^８は、水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから独立して選択され、
式（ＸＸＸＩＩＩ）のＲ^３２は、（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^３３から選択され、式中、Ｒ^３３は、任意でさらに置換される水素、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルから選択され、
式（ＸＸＸＩＩＩ）のＸは、以下から選択され、

式（ＸＸＸＩＩＩ）のＺおよびＺ’は、以下から独立して選択され、

式中、各

は、化合物への付着点を表し、そしてＺおよびＺ’は任意の所与の化合物において両方とも

になることはできず、
式（ＸＸＸＩＩＩ）のＹは、以下から選択され、

式中、式（ＸＸＸＩＩＩ）のＺおよびＺ’は同一であり、Ｚは

であり、式中、各

は、化合物への付着点を表し、Ｘは以下から選択され、

式（ＸＸＸＩＩＩ）のＹは以下から独立して選択され、

式中、

は、化合物の−Ｃ＝Ｏ部分への付着点を表し、

は、化合物の−ＮＨ部分への付着点を表し、

は、Ｚへの第一の付着点を表し、

は、Ｚへの第二の付着点を表し、
ｍは、０〜３の整数であり、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｐは、０〜４の整数であり、また
Ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３であり、
Ｒ^３は、-Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、ＯＨ、ＮＨＣＮ、ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０、ＮＨＯＲ^１１またはＮ（
Ｒ^１２）（Ｒ^１３）から選択され、
ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０およびＮＨＯＲ^１１のＲ^１０およびＦ^１１は、水素、任意で置換される−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）のＲ^１２およびＲ^１３は、水素、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ
_１−Ｃ_４）アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、および-（Ｃ_１−Ｃ_４アルキ
レン）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキル）から独立して選択されるか、またはＲ^１２およびＲ^１３はそれらが共通して結合される窒素原子とともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つの追加ヘテロ原子を任意で含む飽和ヘテロシクリルを形成し、当該飽和複素環は任意でメチルで置換される。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、式（ＸＸＸＩＶ）もしくは式（ＸＸＸＶ）（国際特許出願公開公報第２０１４／０４７０２４号に記載されるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、かつ／またはＩＬＭは、その薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体であり、

式中、
式（ＸＸＸＩＶ）または（ＸＸＸＶ）のＸは不在、または−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｍ−、任意で置換されるヘテロアリール、または任意で置換されるヘテロシクリル、

から選択される基であり、
式（ＸＸＸＩＶ）または式（ＸＸＸＶ）のＹおよびＺは、Ｃ＝Ｏ、−Ｏ−、−ＮＲ^９−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−から独立して選択されるか、または不存であってもよく、
式（ＸＸＸＩＶ）または式（ＸＸＸＶ）のＲ^１およびＲ^２は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるアリールから独立して選択され、または式（ＸＸＸＩＶ）または式（ＸＸＸＶ）のＲ^１およびＲ^２は、任意で置換されるチオアルキルから独立して選択され、チオアルキルのＳ原子に付着される置換基は任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｖＣＯＲ^２０、−ＣＨ_２ＣＨＲ^２１ＣＯＲ^２２または−ＣＨ_２Ｒ^２３であり、式中ｖは、１〜３の整数であり、
−（ＣＨ_２）_ｖＣＯＲ^２０および−ＣＨ_２ＣＨＲ^２１ＣＯＲ^２２のＲ^２０およびＲ^２２は、ＯＨ、ＮＲ^２４Ｒ^２５またはＯＲ^２６から独立して選択され、
−ＣＨ_２ＣＨＲ^２１ＣＯＲ^２２のＲ^２１は、ＮＲ^２４Ｒ^２５から選択され、
−ＣＨ_２Ｒ^２３のＲ^２３は、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択され、ここで当該任意の置換基としてはアルキルおよびハロゲンが挙げられ、
ＮＲ^２４Ｒ^２５のＲ^２４は、水素または任意で置換されるアルキルから選択され、
ＮＲ^２４Ｒ^２５のＲ^２５は、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、−ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２０）_ｍＣＨ_３、またはポリアミン鎖から選択され、
Ｒ^２６は、任意で置換されるアルキルであり、当該任意の置換基は、ＯＨ、ハロゲンまたはＮＨ_２であり、
−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｍ−のｍは、１〜８の整数であり、
式（ＸＸＸＩＶ）または式（ＸＸＸＶ）のＲ^３およびＲ^４は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるアリールアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるヘテロアリールアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルから独立して選択され、当該置換基はアルキル、ハロゲンまたはＯＨであり、
式（ＸＸＸＩＶ）または式（ＸＸＸＶ）のＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから独立して選択され、
−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｍ−のＲ^１０およびＲ^１１は、水素、ハロゲン、または任意で置換されるアルキルから独立して選択され、

のＲ^１２およびＲ^１３は、水素、ハロゲンまたは任意で置換されるアルキルから独立して選択されるか、またはＲ^１２およびＲ^１３はともに炭素環を形成することができ、

のＲ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は、水素、ハロゲン、任意で置換されるアルキル、またはＯＲ^１９から独立して選択され、
ＯＲ^１９のＲ^１９は、水素、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるシクロアルキルから選択され、
−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｍ−のｍおよびｎは独立して、０、１、２、３、または４であり、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｍ−のｏおよびｐは独立して、０、１、２、または３であり、
−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｍ−のｑは、０、１、２、３、または４であり、ｒは、０または１であり、
−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｍ−のｔは、１、２または３である。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、式（ＸＸＸＶＩ）（国際特許出願公開公報第２０１４／０２５７５９号に記載されるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、かつ／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体であり、

式中、
式（ＸＸＸＶＩ）のＡは、

から選択され、ここで点線は任意の二重結合を表し、
式（ＸＸＸＶＩ）のＸは、−（ＣＲ^２１Ｒ^２２）_ｍ−、

から選択され、
式（ＸＸＸＶＩ）のＹおよびＺは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−から独立して選択されるか、または不在であり、
式（ＸＸＸＶＩ）のＶは、−Ｎ−または−ＣＨ−から選択され、
式（ＸＸＸＶＩ）のＷは、−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
式（ＸＸＸＶＩ）のＲ^１は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され、
式（ＸＸＸＶＩ）のＲ^３およびＲ^４は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロアリールアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
式（ＸＸＩＶ）、式（ＸＸＶ）または式（ＸＸＶＩ）のＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから独立して選択され、または好ましくはメチルであり、

のＲ^９およびＲ^１０は、水素、ハロゲンまたは任意で置換されるアルキルから独立して選択されるか、またはＲ^９およびＲ^１０はともに環を形成することができ、

のＲ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、水素、ハロゲン、任意で置換されるアルキルまたはＯＲ^１５から独立して選択され、
ＯＲ^１５のＲ^１５は、水素、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるシクロアルキルから選択され、
−（ＣＲ^２１Ｒ^２２）_ｍ−および

のｍおよびｎは、０、１、２、３または４から独立して選択され、

のｏおよびｐは、０、１、２または３から独立して選択され、

のｑは、０、１、２、３、または４から選択され、

のｒは、０または１から選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、式（ＸＸＸＶＩＩ）もしくは式（ＸＸＸＶＩＩＩ）（国際特許出願公開公報第２０１４／０１１７１２号に記載されるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物、または多形であり、

式中、
式（ＸＸＸＶＩＩ）および式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のＸは、-（ＣＲ^１６Ｒ^１７）_ｍ−、

または不在であり、
式（ＸＸＸＶＩＩ）および式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のＹおよびＺは、−０−、Ｃ＝０、ＮＲ^６から独立して選択されるか、または不在であり、
式（ＸＸＸＶＩＩ）および式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のＲ^１およびＲ^２は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアルキルアリール、または任意で置換されるアリールから選択され、
式（ＸＸＸＶＩＩ）および式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のＲ^３およびＲ^４は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから独立して選択され、
式（ＸＸＸＶＩＩ）および式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のＲ^５およびＲ^６は、任意で置換される
アルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから独立して選択され、
式（ＸＸＸＶＩＩ）および式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のＲ^７およびＲ^８は、水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから独立して選択され、または好ましくはメチルであり、

のＲ^９およびＲ^１０は、水素、任意で置換されるアルキルから独立して選択されるか、またはＲ^９およびＲ^１０はともに環を形成してもよく、

のＲ^１１〜Ｒ^１４は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されるアルキルまたはＯＲ^１５から独立して選択され、
ＯＲ^１５のＲ^１５は、水素、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるシクロアルキルから選択され、
−（ＣＲ^１６Ｒ^１７）_ｍ−のＲ^１６およびＲ^１７は、水素、ハロゲン、または任意で置換されるアルキルから独立して選択され、
式（ＸＸＸＶＩＩ）および式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のＲ^５０ならびにＲ^５１は、任意で置換されるアルキルから独立して選択されるか、またはＲ^５０およびＲ^５１はともに環を形成し、
−（ＣＲ^１６Ｒ^１７）_ｍ−および

のｍおよびｎは独立して、０〜４の整数であり、

のｏおよびｐは独立して、０〜３の整数であり、

のｑは、０〜４の整数であり、また

のｒは、０〜１の整数である。

ある実施形態において、式（ＸＸＸＶＩＩ）または式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のＩＬＭのＲ^１およびＲ^２はｔ−ブチルであり、また式（ＸＸＸＶＩＩ）または式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のＩＬＭのＲ^３およびＲ^４はテトラヒドロナフタレンである。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、式（ＸＸＸＩＸ）もしくは式（ＸＬ）（国際特許出願公開公報第２０１３／０７１０３９号に記載されるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、

式中、
式（ＸＸＸＩＸ）および式（ＸＬ）のＲ^４３ならびにＲ^４４は、さらに任意で置換される水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、から独立して選択され、かつ
式（ＸＸＸＩＸ）および式（ＸＬ）のＲ^６およびＲ^８は、水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから独立して選択され、
式（ＸＸＸＩＸ）および（ＸＬ）の各Ｘは、以下から独立して選択され、

式（ＸＸＸＩＸ）および式（ＸＬ）の各Ｚは、

から選択され、式中各

は当該化合物への付着点を表し、また
各Ｙは、以下から選択され、

式中、

は、当該化合物の−Ｃ＝Ｏ部分への付着点を表し、

は、当該化合物のアミノ部分への付着点を表し、

は、Ｚへの第一の付着点を表し、

は、Ｚへの第二の付着点を表し、また
Ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、または

または前述のいずれかの互変異性形態から選択され、式中、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３のＲ^３は、ＯＨ、ＮＨＣＮ、ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０、ＮＨＯＲ^１１またはＮ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）から選択され、
ＮＨＳ０_２Ｒ^１０およびＮＨＯＲ^１１のＲ^１０およびＲ^１１は、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは任意で置換されるもの、および水素から独立して選択され、
Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）のＲ^１２およびＲ^１３の各々は、水素、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ベンジル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ（ベンジル）−ＣＯＯＨ、−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、および
−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキル）から独立して選択され、またはＮ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）のＲ^１２およびＲ^１３はそれらが共通して結合される窒素原子とともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つの追加ヘテロ原子を任意で含む飽和ヘテロシクリルを形成し、当該飽和複素環は任意でメチルで置換される。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、式（ＸＬＩ）（国際特許出願公開公報第２０１３／０７１０３９号に記載されるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、

式中、
式（ＸＬＩ）のＷ^１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^Ａ、またはＣ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）から選択され、
式（ＸＬＩ）のＷ^２は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^Ａ、またはＣ（Ｒ^８ｃ）（Ｒ^８ｄ）から選択され、ただしＷ^１およびＷ^２は両方ともＯではなく、または両方ともＳではなく、
式（ＸＬＩ）のＲ^１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換アリール）、または-Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）から
選択され、
Ｘ^１が、Ｏ、Ｎ−Ｒ^Ａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）_２から選択される場合、Ｘ^２は、
Ｃ（Ｒ^２ａＲ^２ｂ）であり、
または、
式（ＸＬＩ）のＸ^１はＣＲ^２ｃＲ^２ｄから選択され、Ｘ^２は、ＣＲ^２ａＲ^２ｂであり、そしてＲ^２ｃおよびＲ^２ａはともに結合を形成し、
または、
式（ＸＬＩ）のＸ^１およびＸ^２はＣおよびＮから独立して選択され、縮合置換もしくは非置換飽和もしくは部分飽和の３〜１０員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換飽和もしくは部分飽和の３〜１０員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の５〜１０員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール環の構成因子であり、
または、
式（ＸＬＩ）のＸ^１はＣＨ_２から選択され、またＸ^２はＣ＝０、Ｃ＝Ｃ（Ｒ^Ｃ）_２、またはＣ＝ＮＲ^Ｃであり、ここで各Ｒ^ｃは独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換アリール）、または-Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）から独立して選択され、
Ｎ−Ｒ^ＡのＲ^Ａは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
ＣＲ^２ｃＲ^２ｄおよびＣＲ^２ａＲ^２ｂのＲ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄは、Ｈ、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換アリール）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｂから独立して選択され、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ＢのＲ^Ｂは、置換もしくは非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換アリール）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）、または−ＮＲ^ＤＲ^Ｅから選択され、
ＮＲ^ＤＲ^ＥのＲ^ＤおよびＲ^Ｅは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換アリール）、または-Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリ
ール）から独立して選択され、
式（ＸＬＩ）のｍは、０、１または２から選択され、
式（ＸＬＩ）の−Ｕ−は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＨ−から選択され、
式（ＸＬＩ）のＲ^３は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、またはＣ_１−Ｃ_３フルオロアルキルから選択され、
式（ＸＬＩ）のＲ^４は、−ＮＨＲ^５、−Ｎ（Ｒ^５）_２、−Ｎ＋（Ｒ^５）_３、または−ＯＲ
^５から選択され、
−ＮＨＲ^５、−Ｎ（Ｒ^５）_２、−Ｎ＋（Ｒ^５）_３、および−ＯＲ^５の各Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ヘテロアルキル、および−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）から独立して選択され、
または、
式（ＸＬＩ）のＲ^３とＲ^５はそれらが付着される原子とともに置換または非置換の５〜７員の環を形成し、
または、
式（ＸＬＩ）のＲ^３は、Ｕの窒素原子に結合して置換または非置換の５〜７員の環を形成し、
式（ＸＬＩ）のＲ^６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７；−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７、置換もしくは非置換Ｃ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７；−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７の各Ｒ^７は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換アリール）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨ（置換または非置換アリール）_２、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨ（置換または非置換ヘテロアリール）_２、−（ＣＨ_２）_Ｐ−ＣＨ（置換または非置換アリール）（置換または非置換ヘテロアリール）、−（置換または非置換アリール）−（置換または非置換アリール）、−（置換または非置換アリール）−（置換または非置換ヘテロアリール）、−（置換または非置換ヘテロアリール）−（置換または非置換アリール）、または−（置換または非置換ヘテロアリール）−（置換または非置換ヘテロアリール）から独立して選択され、
Ｒ^７のｐは、０、１または２から選択され、
Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）およびＣ（Ｒ^８ｃ）（Ｒ^８ｄ）のＲ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃ、およびＲ^８ｄは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、および置換または非置換アリールから独立して選択され、
または、
Ｒ^８ａおよびＲ^８ｄは上記に定義されるとおりであり、そしてＲ^８ｂおよびＲ^８ｃはともに結合を形成し、
または、
Ｒ^８ａおよびＲ^８ｄは上記に定義されるとおりであり、そしてＲ^８ｂおよびＲ^８ｃはそれらが付着される原子とともに、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜７員の飽和または部分飽和炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換の縮合５〜１０員アリール環、またはＳ、ＯおよびＮから選択される１
〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜１０員ヘテロアリール環を形成し、
または、
Ｒ^８ｃおよびＲ^８ｄは上記に定義されるとおりであり、またＲ^８ａおよびＲ^８ｂはそれらが付着される原子とともに、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の３〜７員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
または、
Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂは上記に定義されるとおりであり、またＲ^８ｃおよびＲ^８ｄはそれらが付着される原子とともに、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の３〜７員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
ここで各置換アルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは１〜３個のＲ^９で置換され、かつ
Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃおよびＲ^８ｄの各Ｒ^９は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４フルオロアルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝０）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ−Ｃ_４アルキル）、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＮＨ_２；−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２から独立して選択され、または２個のＲ^９が、それらが付着される原子とともに、ハロゲン、−ＯＨ、もしくはＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換され、または置換されないメチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成する。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、式（ＸＬＩＩ）（国際特許出願公開公報第２０１３／０７１０３９号に記載されるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、

式中、
式（ＸＬＩＩ）のＷ^１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^Ａ、またはＣ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）であり、
式（ＸＬＩＩ）のＷ^２は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^Ａ、またはＣ（Ｒ^８ｃ）（Ｒ^８ｄ）であり、ただしＷ^１とＷ^２が両方ともＯではなく、または両方ともＳではなく、
式（ＸＬＩＩ）のＲ^１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換アリール）、または-Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）か
ら選択され、
式（ＸＬＩＩ）のＸ^１がＮ−Ｒ^Ａである場合、Ｘ^２はＣ＝ＯまたはＣＲ^２ｃＲ^２ｄであり、そしてＸ^３はＣＲ^２ａＲ^２ｂであり、
または、
式（ＸＬＩＩ）のＸ^１がＳ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２から選択される場合、Ｘ^２はＣＲ^２ｃＲ^２ｄであり、そしてＸ^３はＣＲ^２ａＲ^２ｂであり、
または、
式（ＸＬＩＩ）のＸ^１がＯである場合、Ｘ^２はＣＲ^２ｃＲ^２ｄであり、Ｎ−Ｒ^ＡおよびＸ^３はＣＲ^２ａＲ^２ｂであり、
または、
式（ＸＬＩＩ）のＸ^１がＣＨ_３である場合、Ｘ^２は、Ｏ、Ｎ−Ｒ^Ａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）_２から選択され、そしてＸ^３はＣＲ^２ａＲ^２ｂであり、
式（ＸＬＩＩ）のＸ^１がＣＲ^２ｅＲ^２ｆであり、かつＸ^２がＣＲ^２ｃＲ^２ｄである場合、Ｒ^２ｅおよびＲ^２ｃはともに結合を形成し、また式（ＶＬＩＩ）のＸ^３はＣＲ^２ａＲ^２ｂであり、
または、
式（ＸＬＩＩ）のＸ^１およびＸ^３は両方ともＣＨ_２であり、かつ式（ＸＬＩＩ）のＸ^２は、Ｃ＝０、Ｃ＝Ｃ（Ｒ^Ｃ）２、またはＣ＝ＮＲ^Ｃであり、ここで各Ｒ^Ｃは、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換アリール）、または-Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）から独立し
て選択され、
または、
式（ＸＬＩＩ）のＸ^１およびＸ^２はＣおよびＮから独立して選択され、縮合置換もしくは非置換飽和もしくは部分飽和の３〜１０員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換飽和もしくは部分飽和の３〜１０員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の５〜１０員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール環の構成因子であり、そしてＸ^３は、ＣＲ^２ａＲ^２ｂであり、
または、
式（ＸＬＩＩ）のＸ^２およびＸ^３はＣおよびＮから独立して選択され、縮合置換もしくは非置換飽和もしくは部分飽和の３〜１０員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換飽和もしくは部分飽和の３〜１０員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の５〜１０員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式（ＶＬＩＩ）のＸ^１は、ＣＲ^２ｅＲ^２ｆであり、
Ｎ−Ｒ^ＡのＲ^Ａは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
ＣＲ^２ｃＲ^２ｄ、ＣＲ^２ａＲ^２ｂ、およびＣＲ^２ｅＲ^２ｆのＲ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ、Ｒ^２ｅ、およびＲ^２ｆは、Ｈ、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換アリール）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｂから独立して選択され、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ＢのＲ^Ｂは、置換もしくは非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換アリール）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）、または−
ＮＲ^ＤＲ^Ｅから選択され、
ＮＲ^ＤＲ^ＥのＲ^ＤおよびＲ^Ｅは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換アリール）、または-Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から独立して選択され、
式（ＸＬＩＩ）のｍは、０、１または２から選択され、
式（ＸＬＩＩ）の−Ｕ−は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＨ−から選択され、
式（ＸＬＩＩ）のＲ^３は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、またはＣ_１−Ｃ_３フルオロアルキルから選択され、
式（ＸＬＩＩ）のＲ^４は、−ＮＨＲ^５、−Ｎ（Ｒ^５）_２、−Ｎ＋（Ｒ^５）_３または−ＯＲ^５から選択され、
−ＮＨＲ^５、−Ｎ（Ｒ^５）_２、−Ｎ^＋（Ｒ^５）_３、および−ＯＲ^５の各Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ヘテロアルキル、および−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）から独立して選択され、
または、
式（ＸＬＩＩ）のＲ^３およびＲ^５はそれらが付着される原子とともに置換または非置換の５〜７員の環を形成し、
または、
式（ＸＬＩＩ）のＲ^３は、Ｕの窒素原子に結合して置換または非置換の５〜７員の環を形成し、
式（ＸＬＩＩ）のＲ^６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７；−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７、置換もしくは非置換Ｃ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７；−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７の各Ｒ^７は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換アリール）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨ（置換または非置換アリール）_２、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨ（置換または非置換ヘテロアリール）_２、−（ＣＨ_２）_Ｐ−ＣＨ（置換または非置換アリール）（置換または非置換ヘテロアリール）、−（置換または非置換アリール）−（置換または非置換アリール）、−（置換または非置換アリール）−（置換または非置換ヘテロアリール）、−（置換または非置換ヘテロアリール）−（置換または非置換アリール）、または−（置換または非置換ヘテロアリー
ル）−（置換または非置換ヘテロアリール）から独立して選択され、
Ｒ^７のｐは、０、１または２から選択され、
Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）とＣ（Ｒ^８ｃ）（Ｒ^８ｄ）のＲ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃ、およびＲ^８ｄは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、および置換または非置換アリールから独立して選択され、または、
Ｒ^８ａおよびＲ^８ｄは上記に定義されるとおりであり、そしてＲ^８ｂおよびＲ^８ｃはともに結合を形成し、
または、
Ｒ^８ａおよびＲ^８ｄは上記に定義されるとおりであり、そしてＲ^８ｂおよびＲ^８ｃはそれらが付着される原子とともに、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜７員の飽和または部分飽和炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換の縮合５〜１０員アリール環、またはＳ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜１０員ヘテロアリール環を形成し、
または、
Ｒ^８ｃおよびＲ^８ｄは上記に定義されるとおりであり、そしてＲ^８ａおよびＲ^８ｂはそれらが付着される原子とともに、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の３〜７員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
または、
Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂは上記に定義されるとおりであり、そしてＲ^８ｃおよびＲ^８ｄはそれらが付着される原子とともに、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の３〜７員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
ここで各置換アルキル、ヘテロアルキル、融合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは１〜３個のＲ^９で置換され、かつ
Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃおよびＲ^８ｄの各Ｒ^９は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４フルオロアルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝０）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ−Ｃ_４アルキル）、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＮＨ_２；−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２から独立して選択され、または２個のＲ^９が、それらが付着される原子とともに、ハロゲン、−ＯＨ、もしくはＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換され、または置換されないメチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成する。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、式（ＸＬＩＩＩ）（国際特許出願公開公報第２０１３／０７１０３９号に記載されるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、

式中、
式（ＸＬＩＩＩ）のＷ^１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^Ａ、またはＣ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）から選択され、
式（ＸＬＩＩＩ）のＷ^２は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^Ａ、またはＣ（Ｒ^８ｃ）（Ｒ^８ｄ）から選択され、ただしＷ^１とＷ^２が両方ともＯではなく、または両方ともＳではなく、
式（ＸＬＩＩＩ）のＲ^１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換アリール）、または-Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）
から選択され、
式（ＸＬＩＩＩ）のＸ^１が、Ｎ−Ｒ^Ａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）_２から選択される場合、式（ＸＬＩＩＩ）のＸ^２はＣＲ^２ｃＲ^２ｄであり、そして式（ＸＬＩＩＩ）のＸ^３はＣＲ^２ａＲ^２ｂであり、
または、
式（ＸＬＩＩＩ）のＸ^１がＯである場合、式（ＸＬＩＩＩ）のＸ^２は、Ｏ、Ｎ−Ｒ^Ａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）_２から選択され、そして式（ＸＬＩＩＩ）のＸ^３は、ＣＲ^２ａＲ^２ｂであり、
または、
式（ＸＬＩＩＩ）のＸ^１がＣＲ^２ｅＲ^２ｆであり、式（ＸＬＩＩＩ）のＸ^２がＣＲ^２ｃＲ^２ｄである場合、またＲ^２ｅおよびＲ^２ｃはともに結合を形成し、また式（ＸＬＩＩＩ）のＸ^３はＣＲ^２ａＲ^２ｂであり、
または、
式（ＸＬＩＩＩ）のＸ^１とＸ^２はＣおよびＮから独立して選択され、かつ縮合置換もしくは非置換飽和もしくは部分飽和の３〜１０員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換飽和もしくは部分飽和の３〜１０員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の５〜１０員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式（ＸＬＩＩＩ）のＸ^３は、ＣＲ^２ａＲ^２ｂであり、
または、
式（ＸＬＩＩＩ）のＸ^２とＸ^３はＣおよびＮから独立して選択され、かつ縮合置換もしくは非置換飽和もしくは部分飽和の３〜１０員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換飽和もしくは部分飽和の３〜１０員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の５〜１０員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式（ＶＬＩＩ）のＸ^１は、ＣＲ^２ｅＲ^２ｆであり、
Ｎ−Ｒ^ＡのＲ^Ａは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ＣＲ^２ｃＲ^２ｄ、ＣＲ^２ａＲ^２ｂ、およびＣＲ^２ｅＲ^２ｆのＲ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ、Ｒ^２ｅ、およびＲ^２ｆは、Ｈ、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル）
、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換アリール）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｂから独立して選択され、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ＢのＲ^Ｂは、置換もしくは非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換アリール）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）、または−ＮＲ^ＤＲ^Ｅであり、
ＮＲ^ＤＲ^ＥのＲ^ＤおよびＲ^Ｅは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換アリール）、または-Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリ
ール）から独立して選択され、
式（ＸＬＩＩＩ）のｍは、０、１または２であり、
式（ＸＬＩＩＩ）の−Ｕ−は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＨ−であり、
式（ＸＬＩＩＩ）のＲ^３は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、またはＣ_１−Ｃ_３フルオロアルキルであり、
式（ＸＬＩＩＩ）のＲ^４は、−ＮＨＲ^５、−Ｎ（Ｒ^５）_２、−Ｎ＋（Ｒ^５）_３または−ＯＲ^５であり、
−ＮＨＲ^５、−Ｎ（Ｒ^５）_２、−Ｎ^＋（Ｒ^５）_３、および−ＯＲ^５の各Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ヘテロアルキル、および−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）から独立して選択され、
または、
式（ＸＬＩＩＩ）のＲ^３とＲ^５はそれらが付着される原子とともに置換または非置換の５〜７員の環を形成し、
または、
式（ＸＬＩＩＩ）のＲ^３は、Ｕの窒素原子に結合して置換または非置換の５〜７員の環を形成し、
式（ＸＬＩＩＩ）のＲ^６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７；−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７、置換もしくは非置換Ｃ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７；−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７の各Ｒ^７は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_３
−Ｃ_１０シクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換アリール）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨ（置換または非置換アリール）_２、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨ（置換または非置換ヘテロアリール）_２、−（ＣＨ_２）_Ｐ−ＣＨ（置換または非置換アリール）（置換または非置換ヘテロアリール）、−（置換または非置換アリール）−（置換または非置換アリール）、−（置換または非置換アリール）−（置換または非置換ヘテロアリール）、−（置換または非置換ヘテロアリール）−（置換または非置換アリール）、または−（置換または非置換ヘテロアリール）−（置換または非置換ヘテロアリール）から独立して選択され、
Ｒ^７のｐは、０、１、または２であり、
Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）とＣ（Ｒ^８ｃ）（Ｒ^８ｄ）のＲ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃ、およびＲ^８ｄは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、および置換または非置換アリールから独立して選択され、または、
Ｒ^８ａおよびＲ^８ｄは上記に定義されるとおりであり、そしてＲ^８ｂおよびＲ^８ｃはともに結合を形成し、
または、
Ｒ^８ａおよびＲ^８ｄは上記に定義されるとおりであり、そしてＲ^８ｂおよびＲ^８ｃはそれらが付着される原子とともに、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜７員の飽和または部分飽和炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換の縮合５〜１０員アリール環、またはＳ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜１０員ヘテロアリール環を形成し、
または、
Ｒ^８ｃおよびＲ^８ｄは上記に定義されるとおりであり、そしてＲ^８ａおよびＲ^８ｂはそれらが付着される原子とともに、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の３〜７員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
または、
Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂは上記に定義されるとおりであり、そしてＲ^８ｃおよびＲ^８ｄはそれらが付着される原子とともに、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の３〜７員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
ここで各置換アルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは１〜３個のＲ^９で置換され、かつ
Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃおよびＲ^８ｄの各Ｒ^９は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４フルオロアルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝０）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ−Ｃ_４アルキル）、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＮＨ_２；−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２から独立して選択され、または２個のＲ^９が、それらが付着される原子とともに、ハロゲン、−ＯＨ、もしくはＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換され、または置換されないメチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成する。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、式（ＸＬＩＶ）（国際特許出願公開公報第２０１３／０７１０３９号に記載されるＩＡＰリガンドに由来する）、
またはその非天然型模倣体構造を有することができ、

式中、
式（ＸＬＩＶ）のＷ^１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^Ａ、またはＣ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）から選択され、
式（ＸＬＩＶ）のＷ^２は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^Ａ、またはＣ（Ｒ^８ｃ）（Ｒ^８ｄ）から選択され、ただしＷ^１とＷ^２が両方ともＯではなく、または両方ともＳではなく、
式（ＸＬＩＶ）のＷ^３は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^Ａ、またはＣ（Ｒ^８ｅ）（Ｒ^８ｆ）から選択され、ただしＷ^１、Ｗ^２およびＷ^３を含む環は２個の隣接する酸素原子または硫黄原子を含まず、
式（ＸＬＩＶ）のＲ^１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換アリール）、または-Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）か
ら選択され、
式（ＸＬＩＶ）のＸ^１がＯである場合、式（ＸＬＩＶ）のＸ^２は、ＣＲ^２ｃＲ^２ｄおよびＮ−Ｒ^Ａから選択され、式（ＸＬＩＶ）のＸ^３は、ＣＲ^２ａＲ^２ｂであり、
または、
式（ＸＬＩＶ）のＸ^１がＣＨ_２である場合、式（ＸＬＩＶ）のＸ^２は、Ｏ、Ｎ−Ｒ^Ａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）_２から選択され、式（ＸＬＩＶ）のＸ^３は、ＣＲ^２ａＲ^２ｂであり、
または、
式（ＸＬＩＶ）のＸ^１がＣＲ^２ｅＲ^２ｆであり、式（ＸＬＩＶ）のＸ^２がＣＲ^２ｃＲ^２ｄである場合、Ｒ^２ｅおよびＲ^２ｃはともに結合を形成し、式（ＸＬＩＶ）のＸ^３はＣＲ^２ａＲ^２ｂであり、
または、
式（ＸＬＩＶ）のＸ^１およびＸ^３は両方ともＣＨ_２であり、式（ＸＬＩＩ）のＸ^２は、Ｃ＝０、Ｃ＝Ｃ（Ｒ^Ｃ）２、またはＣ＝ＮＲ^Ｃであり、ここで各Ｒ^Ｃは、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換アリール）、または-Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）から独立して選択され、
または、
式（ＸＬＩＶ）のＸ^１とＸ^２はＣおよびＮから独立して選択され、縮合置換もしくは非置換飽和もしくは部分飽和の３〜１０員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換飽和もしくは部分飽和の３〜１０員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の５〜１０員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式（ＸＬＩＶ）のＸ^３は、ＣＲ^２ａＲ^２ｂであり、
または、
式（ＸＬＩＶ）のＸ^２とＸ^３はＣおよびＮから独立して選択され、縮合置換もしくは非置換飽和もしくは部分飽和の３〜１０員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換飽和もしくは部分飽和の３〜１０員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の５〜１０員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式（ＶＬＩＶ）のＸ^１は、ＣＲ^２ｅＲ^２ｆであり、
Ｎ−Ｒ^ＡのＲ^Ａは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
ＣＲ^２ｃＲ^２ｄ、ＣＲ^２ａＲ^２ｂ、およびＣＲ^２ｅＲ^２ｆのＲ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ、Ｒ^２ｅ、およびＲ^２ｆは、Ｈ、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換アリール）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｂから独立して選択され、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ＢのＲ^Ｂは、置換もしくは非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換アリール）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）、または−ＮＲ^ＤＲ^Ｅから選択され、
ＮＲ^ＤＲ^ＥのＲ^ＤおよびＲ^Ｅは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換アリール）、または-Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリ
ール）から独立して選択され、
式（ＸＬＩＶ）のｍは、０、１または２から選択され、
式（ＸＬＩＶ）の−Ｕ−は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＨ−から選択され、
式（ＸＬＩＶ）のＲ^３は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、またはＣ_１−Ｃ_３フルオロアルキルから選択され、
式（ＸＬＩＶ）のＲ^４は、−ＮＨＲ^５、−Ｎ（Ｒ^５）_２、−Ｎ^＋（Ｒ^５）_３、または−ＯＲ^５から選択され、
−ＮＨＲ^５、−Ｎ（Ｒ^５）_２、−Ｎ^＋（Ｒ^５）_３、および−ＯＲ^５の各Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ヘテロアルキル、および−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）から独立して選択され、
または、
式（ＸＬＩＶ）のＲ^３とＲ^５はそれらが付着される原子とともに置換または非置換の５〜７員の環を形成し、
または、
式（ＸＬＩＩＩ）のＲ^３は、Ｕの窒素原子に結合して置換または非置換の５〜７員の環を形成し、
式（ＸＬＩＩＩ）のＲ^６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、−（Ｃ_１
−Ｃ_３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７；−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７、置換もしくは非置換Ｃ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７；−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^７の各Ｒ^７は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換アリール）、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨ（置換または非置換アリール）_２、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨ（置換または非置換ヘテロアリール）_２、−（ＣＨ_２）_Ｐ−ＣＨ（置換または非置換アリール）（置換または非置換ヘテロアリール）、−（置換または非置換アリール）−（置換または非置換アリール）、−（置換または非置換アリール）−（置換または非置換ヘテロアリール）、−（置換または非置換ヘテロアリール）−（置換または非置換アリール）、または−（置換または非置換ヘテロアリール）−（置換または非置換ヘテロアリール）から独立して選択され、
Ｒ^７のｐは、０、１または２から選択され、
Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）、Ｃ（Ｒ^８ｃ）（Ｒ^８ｄ）、およびＣ（Ｒ^８ｅ）（Ｒ^８ｆ）のＲ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃ、Ｒ^８ｄ、Ｒ^８ｅ、およびＲ^８ｆは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、および置換または非置換アリールから独立して選択され、
または、
Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）、Ｃ（Ｒ^８ｃ）（Ｒ^８ｄ）およびＣ（Ｒ^８ｅ）（Ｒ^８ｆ）のＲ^８ａ、Ｒ^８ｄ、Ｒ^８ｅ、およびＲ^８ｆは、上記に定義されるとおりであり、そしてＲ^８ｂとＲ^８ｃはともに結合を形成し、
または、
Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）、Ｃ（Ｒ^８ｃ）（Ｒ^８ｄ）およびＣ（Ｒ^８ｅ）（Ｒ^８ｆ）のＲ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｄ、およびＲ^８ｆは、上記に定義されるとおりであり、そしてＲ^８ｃとＲ^８ｅはともに結合を形成し、
または、
Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）、Ｃ（Ｒ^８ｃ）（Ｒ^８ｄ）、およびＣ（Ｒ^８ｅ）（Ｒ^８ｆ）のＲ^８ａ、Ｒ^８ｄ、Ｒ^８ｅ、およびＲ^８ｆは上記に定義されるとおりであり、そしてＲ^８ｂおよびＲ^８ｃはそれらが付着される原子とともに、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜７員の飽和または部分飽和の炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換の縮合５〜１０員アリール環、またはＳ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜１０員ヘテロアリール環を形成し、
または、
Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）、Ｃ（Ｒ^８ｃ）（Ｒ^８ｄ）、およびＣ（Ｒ^８ｅ）（Ｒ^８ｆ）のＲ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｄ、およびＲ^８ｆは上記に定義されるとおりであり、そしてＲ^８ｃおよびＲ^８ｅはそれらが付着される原子とともに、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜７員飽和または部分飽和の炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換縮合５〜１０員アリール環、またはＳ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜１０員ヘテロア
リール環を形成し、
または、
Ｃ（Ｒ^８ｃ）（Ｒ^８ｄ）およびＣ（Ｒ^８ｅ）（Ｒ^８ｆ）のＲ^８ｃ、Ｒ^８ｄ、Ｒ^８ｅ、およびＲ^８ｆは、上記に定義されるとおりであり、そしてＲ^８ａおよびＲ^８ｂはそれらが付着される原子とともに、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の３〜７員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、または、
Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）およびＣ（Ｒ^８ｅ）（Ｒ^８ｆ）のＲ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｅ、およびＲ^８ｆは、上記に定義されるとおりであり、そしてＲ^８ｃおよびＲ^８ｄはそれらが付着される原子とともに、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の３〜７員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、または、
Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）およびＣ（Ｒ^８ｃ）（Ｒ^８ｄ）のＲ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃ、およびＲ^８ｄは、上記に定義されるとおりであり、そしてＲ^８ｅおよびＲ^８ｆはそれらが付着される原子とともに、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の３〜７員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、または、
ここで各置換アルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは１〜３個のＲ^９で置換され、かつ
Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃ、Ｒ^８ｄ、Ｒ^８ｅ、およびＲ^８ｆの各Ｒ^９は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４フルオロアルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝０）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ−Ｃ_４アルキル）、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＮＨ_２；−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２から独立して選択され、または２個のＲ^９が、それらが付着される原子とともに、ハロゲン、−ＯＨ、もしくはＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換され、または置換されないメチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成する。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、式（ＸＬＶ）、式（ＸＬＶＩ）もしくは式（ＸＬＶＩＩ）（Ｖａｍｏｓ，Ｍ．，ｅｔａｌ．，Ｅｘｐｅｄｉｅｎｔｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｈｉｇｈｌｙｐｏｔｅｎｔａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ
ｏｆｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓｐｒｏｔｅｉｎｓ（ＩＡＰｓ）ｗｉｔｈｕｎｉｑｕｅｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｆｏｒＭＬ−ＩＡＰ，ＡＣＳＣｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，８（４），７２５−３２（２０１３）に記載されるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、

式中、
式（ＸＬＶ）のＲ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、ＨまたはＭｅから独立して選択され、
式（ＸＬＶ）のＸは、ＯまたはＳから独立して選択され、かつ
式（ＸＬＶ）のＲ^１は、以下から選択される。

特定の実施形態において、ＩＬＭは、以下の式（ＸＬＶＩＩＩ）に従う構造を有し、

式中、式（ＸＬＶＩＩＩ）のＲ^３、およびＲ^４は独立して、ＨまたはＭＥから独立して選択され、

は、以下から選択される５員の複素環である。

特定の実施形態において、式（ＸＬＶＩＩＩ）の

は、

である。
特定の実施形態において、ＩＬＭは、以下に示されるような構造を有し、かつ示されるようにリンカー基Ｌに付着される。

特定の実施形態において、ＩＬＭは、式（ＸＬＩＸ）、（Ｌ）、または（ＬＩ）に従う構造を有し、

式中、
式（ＸＬＩＸ）、式（Ｌ）または式（ＬＩ）のＲ^３は、ＨまたはＭＥから独立して選択され、

は、以下から選択される５員の複素環であり、

式（ＸＬＩＸ）、式（Ｌ）、または式（ＬＩ）のＬは、以下から選択される。

特定の実施形態において、式（ＸＬＩＸ）、式（Ｌ）、または式（ＬＩ）のＬは

である。
特定の実施形態において、ＩＬＭは、以下の式（ＬＩＩ）に従う構造を有する。

特定の実施形態において、式（ＬＩＩ）によるＩＬＭは、

で示される区域においてリンカー基Ｌに化学結合され、以下に示されるようになる。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは式（ＬＩＩＩ）もしくは（ＬＩＶ）（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，ＥＪ，ｅｔａｌ．，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆａｍｉｎｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−ｂａｓｅｄＳｍａｃｍｉｍｅｔｉｃｓａｓＩＡＰａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２２（４）、１９６０−４（２０１２）に記載されるＩＡＰリガンドに基づく）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、

式中、
式（ＬＩＩＩ）および式（ＬＩＶ）のＲ^１は、以下から選択され、

式（ＬＩＩＩ）および式（ＬＩＶ）のＲ^２は、ＨまたはＭｅから選択され、
式（ＬＩＩＩ）および式（ＬＩＶ）のＲ^３は、以下から選択され、

Ｘは、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ニトロ、またはトリフルオロメチルから選択される。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、式（ＬＶ）もしくは式（ＬＶＩ）に示されるような構造を有することができ、かつ式（ＬＶ）もしくは式（ＬＶＩ）に示されるようなリンカーに化学結合されることができ、またはその非天然型模倣体の構造を有することができる。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは式（ＬＶＩＩ）（Ｃｏｈｅｎ，Ｆ，ｅｔａｌ．，Ｏｒａｌｌｙｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｏｆｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓｐｒｏｔｅｉｎｓｂａｓｅｄｏｎａｎａｚａｂｉｃｙｃｌｏｏｃｔａｎｅｓｃａｆｆｏｌｄ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５２（６），１７２３−３０（２００９）に記載されるＩＡＰリガンドに基づく）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、

式中、
式（ＬＶＩＩ）のＲ^１は、以下から選択され、

のＸは、Ｈ、フルオロ、メチル、またはメトキシから選択される。
特定の実施形態において、ＩＬＭは、以下の構造により表される。

特定の実施形態において、ＩＬＭは、以下から成る群から選択され、ＩＬＭとリンカー基Ｌの間の化学的結合が示されている。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、Ａｓａｎｏ，Ｍ，ｅｔａｌ．，Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｔｅｒｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，およびｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｎｏｖｅｌｔｒｉ−ｃｙｃｌｉｃｃｏｍｐｏｕｎｄｓａｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓｐｒｏｔｅｉｎｓ（ＩＡＰ）ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２１（１８）：５７２５−３７（２０１３）に記載されるＩＡＰリガンドに由来す以下の構造から成る群、またはその非天然型模倣体から選択される。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、式（ＬＶＩＩＩ）（Ａｓａｎｏ，Ｍ，ｅｔａｌ．，Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｔｅｒｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，およびｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｎｏｖｅｌｔｒｉ−ｃｙｃｌｉｃｃｏｍｐｏｕｎｄｓａｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓｐｒｏｔｅｉｎｓ（ＩＡＰ）ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２１（１８）：５７２５−３７（２０１３）に記載されるＩＡＰリガンドに由来スル）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、

式中、式（ＬＶＩＩＩ）のＸは、Ｈ、ハロゲン、またはシアノから独立して選択される１個または２個の置換基である。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、式（ＬＩＸ）もしくは式（ＬＸ）に示されるような構造を有することができ、かつ式（ＬＩＸ）もしくは式（ＬＸ
）に示されるようにリンカー基Ｌに化学結合されることができ、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、

式中、式（ＬＩＸ）および（ＬＸ）のＸは、Ｈ、ハロゲンまたはシアノから独立して選択される１つまたは２つの置換基であり、そして式（ＬＩＸ）および（ＬＸ）のＬは、本明細書に記載されるリンカー基である。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、式（ＬＸＩ）（Ａｒｄｅｃｋｙ，ＲＪ，ｅｔａｌ．，Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｓｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓ（ＩＡＰ）ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｔｈａｔａｒｅｈｉｇｈｌｙｓｅｌｅｃｔｉｖｅｆｏｒｔｈｅＢＩＲ２ｄｏｍａｉｎｏｆＸＩＡＰ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３（１４）：４２５３−７（２０１３）に記載されるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、

式中、
式（ＬＸＩ）の

は、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、かつ
式（ＬＸＩ）のＲ^２は、以下から選択される。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、式（ＬＸＩＩ）もしくは式（ＬＬＸＩＩＩ）に示されるような構造を有することができ、かつ式（ＬＸＩＩ）もしくは式（ＬＬＸＩＩＩ）に示されるようにリンカー基Ｌに化学結合されることができ、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、

式（ＬＸＩ）の

は、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、かつ
式（ＬＸＩ）のＬは、本明細書に記載されるリンカー基である。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、Ｗａｎｇ，Ｊ，ｅｔａｌ．，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｎｏｖｅｌｓｅｃｏｎｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ−ｄｅｒｉｖｅｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｃａｓｐａｓｅｍｉｍｅｔｉｃｓ
ａｓｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒまたはａｐｏｐｔｏｓｉｓｐｒｏｔｅｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３４９（２）：３１９−２９（２０１４）に記載されるＩＡＰリガンドに由来する以下から成る群から選択される構造、またはその非天然型模倣体の構造を有することができる。

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ＩＬＭは、式（ＬＸＩＸ）（Ｈｉｒｄ，ＡＷ，ｅｔａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄｄｅｓｉｇｎおよびｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｔｒｉｃｙｃｌｉｃＩＡＰ（ＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＡｐｏｐｔｏｓｉｓＰｒｏｔｅｉｎｓ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２４（７）：１８２０−４（２０１４）に記載されるＩＡＰリガンドに基づく）、またはその非天然型模倣体に従う構造を有し、

式中、式ＬＩＸのＲは、以下から成る群から選択され、

のＲ^１は、ＨまたはＭｅから選択され、

のＲ^２は、アルキルまたはシクロアルキルから選択され、

のＸは、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜２個の置換基であり、

のＺは、ＯまたはＮＨであり、

のＨＥＴは、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリールであり、かつ
式（ＬＩＸ）の−−−は、任意の二重結合である。

特定の実施形態において、化合物のＩＬＭは、以下により表される化学構造を有する。

特定の実施形態において、化合物のＩＬＭは、以下から成る群から選択される化学構造を有する。

本明細書において、「独立して」という用語は、独立して適用される変数が、適用ごとに独立して変化することを示すために使用される。

「アルキル」という用語は、その文脈内において、直鎖、分枝鎖、または環状の完全飽和炭化水素ラジカルまたはアルキルの基を意味するべきものであり、好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_１０、より好ましくはＣ_１−Ｃ_６、あるいはＣ_１−Ｃ_３のアルキル基であり、それらは任意で置換され得る。アルキル基の例は、特にメチル、エチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、イソプロピル、２−メチル−プロピル、シクロプロピル、シクロ−プロピル−メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、およびシクロヘキ
シルである。特定の実施形態において、アルキル基はハロゲン基（Ａｔ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＩ）で末端キャップされる。特定の好ましい実施形態において、本開示による化合物は、デハロゲナーゼ酵素に共有結合するよう使用されてもよい。これらの化合物は概して側鎖（多くの場合、ポリエチレングリコール基を通して結合される）を含有し、当該側鎖はその遠位端にハロゲン置換基（多くの場合、塩素または臭素）を有するアルキル基で終結し、それにより、当該部分を含有する化合物とタンパク質の共有結合が生じる。

「アルケニル」という用語は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合を含有する、直鎖、分枝鎖または環状のＣ_２−Ｃ_１０（好ましくはＣ_２−Ｃ_６）炭化水素ラジカルを指す。

「アルキニル」という用語は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ結合を含有する、直鎖、分枝鎖または環状のＣ_２−Ｃ_１０（好ましくはＣ_２−Ｃ_６）炭化水素ラジカルを指す。

「アルキレン」という用語は使用される場合、任意で置換され得る-（ＣＨ_２）_ｎ−基
を指す（ｎは概して０〜６の整数である）。置換された場合、アルキレン基は、メチレン基のうちの１つ以上で、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基（シクロプロピル基またはｔ−ブチル基を含む）で置換されることが好ましいが、１つ以上のハロ基、好ましくは１〜３個のハロ基、または１つもしくは２つのヒドロキシル基、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基、または本明細書において別段に開示されるアミノ酸側鎖で置換されてもよい。特定の実施形態において、アルキレン基は、ウレタンまたはアルコキシ基（または他の基）で置換されてもよく、それらはさらに、ポリエチレングリコール鎖（１〜１０、好ましくは１〜６、多くの場合は１〜４個エチレングリコール単位の鎖）で置換され、これにアルキル基が（独占的ではないが、好ましくはポリエチレングリコール鎖の遠位端上で）置換され、アルキル鎖は１つのハロゲン基、好ましくは塩素基で置換される。さらに他の実施形態において、アルキレン（多くの場合、メチレン）基は、例えば天然または非天然のアミノ酸、例えば、アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファンまたはチロシンの側鎖基などのアミノ酸側鎖基で置換されてもよい。

「非置換」という用語は、水素原子とのみ置換されたことを意味するものとする。Ｃ_０を含む炭素原子の範囲は、炭素が存在せず、Ｈと置き換えられたことを意味する。ゆえにＣ_０−Ｃ_６の炭素原子の範囲は、１、２、３、４、５および６個の炭素原子を含み、Ｃ_０に関しては炭素の代わりにＨがある。

「置換された」または「任意で置換される」という用語は、文脈内で、分子上のいずれか炭素（または窒素）の位置で１つ以上の置換基（本開示による化合物中の部分上の、独立して最大で５個の置換基、好ましくは最大で３個の置換基、多くの場合１または２個の置換基であり、自身がさらに置換され得る置換基を含み得る）を独立して意味するものとし（すなわち、複数の置換基がある場合、各置換基は別の置換基から独立している）、および置換基として、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ（Ｃ≡Ｎ）、ニトロ（ＮＯ_２）、ハロゲン（特にアルキル、特に例えばトリフルオロメチルなどのメチル基上に好ましくは１、２、または３個のハロゲン）、アルキル基（好ましくはＣ_１−Ｃ_１０、より好ましくはＣ_１−６）、アリール（特にフェニルおよび置換フェニル、例えばベンジルまたはベンゾイル）、アルコキシ基（好ましくはＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはアリール、フェニルおよび置換フェニルを含む）、チオエーテル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはアリール）、アシル（好ましくはＣ_１−Ｃ_６アシル）、エステルまたはチオエステル（好ましくはＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはアリール）で、アルキレンエステル（結合がエステル官能基ではなく、アルキレン基上であり、好ましくはＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはアリール基で置換されるような）、好ましくはＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはアリールを含むもの、ハロゲン
（好ましくはＦまたはＣｌ）、アミン（５員または６員の環状アルキレンアミンを含み、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミンまたはＣ_１−Ｃ_６ジアルキルアミンをさらに含み、当該アルキル基が１つまたは２つのヒドロキシル基で置換され得る）、または任意で置換される-Ｎ
（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基（ポリエチレングリコール鎖で任意で置換され得、これに１つのハロゲン、好ましくは塩素置換基を含有するアルキル基がさらに結合する）、ヒドラジン、アミド、これは好ましくは１つまたは２つのＣ_１−Ｃ_６アルキル基（１つまたは２つのＣ_１−Ｃ_６アルキル基で任意で置換されるカルボキサミドを含む）、アルカノール（好ましくはＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはアリール）、またはアルカン酸（好ましくはＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはアリール）が挙げられる。本開示による置換基は、例えば-ＳｉＲ_１Ｒ_２Ｒ_３基を含んでもよく、式中、Ｒ_１およびＲ_２の
各々は、本明細書において別段に記載され、そしてＲ_３はＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、本文脈において好ましくはＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基（イソプロピルまたはｔ−ブチル基を含む）である。上述の基の各々は、置換された部分に直接結合されてもよく、または代替的に置換基は、任意で置換される（ＣＨ_２）_ｍ−を通して、または代替的に任意で置換される−（ＯＣＨ_２）_ｍ−、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ−または−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ−基を通して、置換された部分（好ましくはアリールまたはヘテロアリール部分の場合において）に結合されてもよく、それらは上述の置換基のいずれか１つ以上で置換されてもよい。アルキレン基の−（ＣＨ_２）_ｍ−または−（ＣＨ_２）_ｎ−基または例えば上記に特定されるエチレングリコール鎖などの他の鎖は、当該鎖上のどこかで置換されてもよい。アルキレン基上の好ましい置換基としては、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_６（好ましくはＣ_１−Ｃ_３）アルキル基（任意で１つまたは２つのヒドロキシル基、１つまたは２つのエーテル基（Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６基）、最大で３つのハロ基（好ましくはＦ）、または本明細書に別段に記載されるアミノ酸の側鎖で置換されてもよい）、および任意で置換されるアミド（好ましくは上述のように置換されたカルボキサミド）またはウレタン基（多くの場合、１つまたは２つのＣ_０−Ｃ_６アルキル置換基を有し、この基もさらに置換され得る）が挙げられる。特定の実施形態において、アルキレン基（多くの場合、単一メチレン基）は、１つまたは２つの任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル基、ほとんどの場合でメチルもしくはＯ−メチル基、または本明細書に別段に記載されるアミノ酸側鎖で置換される。本開示において分子中の部分は任意で最大５個の置換基で、好ましくは最大３個の置換基で置換されてもよい。ほとんどの場合、本開示において置換される部分は、１つまたは２つの置換基で置換される。

「置換される」という用語（各置換基は、任意の他の置換基とは独立している）は、その使用の文脈内において、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、スルホンアミドを含むスルホン、ケト、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_６エステル（オキシエステルまたはカルボニルエステル）、Ｃ_１−Ｃ_６ケト、ウレタン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１Ｒ_２または-Ｎ（Ｒ_１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１、ニトロ、シアノ、およ
びアミン（特に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−ＮＲ_１Ｒ_２、モノまたはジ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル置換されたアミンであって、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意で置換され得るものを含む）も意味するものとする。これらの各基は、別段の示唆が無い限り、文脈内において１〜６個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、好ましい置換基は、例えば、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、＝Ｏ、−（ＣＨ_２）_ｍ−（ここで、ｍおよびｎは文脈では、１、２、３、４、５または６）、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ_２−または-ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎＳＨ、−（ＣＨ_２）_ｎ
ＣＯＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ_１、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ_１Ｒ_２、−（ＯＣＨ_２）_ｎＯＨ、−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＯＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＯＣＨ_２）_ｎＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（ＯＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）
−Ｒ_１、−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ_Ｓ（Ｒ_Ｓは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは-（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ_１Ｒ_２基）、ＮＯ_２、ＣＮ
またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦまたはＣｌ）を、その置換基の使用の状況に応じて含むことになる。Ｒ_１およびＲ_２は各々文脈内においてＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル基（１つまたは２つのヒドロキシル基、または最大で３つのハロゲン基、好ましくはフッ素で任意で置換され得る）である。「置換される」という用語はまた、規定される化合物および使用される置換基の化学的背景内で、任意で置換されるアリール基もしくはヘテロアリール基または本明細書において別段に記載される任意で置換される複素環基を意味するものとする。アルキレン基はまた、本明細書において別段に開示されるように置換されてもよく、好ましくは任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル基（メチル、エチルまたはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチルが好ましく、それに伴いキラル中心が提供される）、本明細書において別段に記載されるアミノ酸基の側鎖、上述のアミド基、またはウレタン基、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１Ｒ_２基であって、式中、Ｒ_１とＲ_２は本明細書に別段に記載されるとおりである基で置換されてもよいが、多くの他の基も置換基として使用され得る。様々な任意で置換される部分が、３つ以上の置換基、好ましくは３つ以下の置換基、および好ましくは１つまたは２つの置換基で置換されてもよい。化合物において、分子の特定の位置で置換が必要とされる（主には価数が理由）が、置換が示されていない場合、その置換の文脈において別段の示唆が無い限り、置換基はＨであるとみなされ、または理解されることに注意されたい。

「アリール」または「芳香族」という用語は、文脈において、単一の環（例えば、ベンゼン、フェニル、ベンジル）または縮合環（例えば、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなど）を有する置換（本明細書において別段に記載）または非置換の一価の芳香族ラジカルを指し、本開示に従い、当該環上の任意の利用可能な安定した位置で、または提示される化学構造において別段に指定されるように化合物に結合することができる。アリール基のその他の例としては、文脈において、複素環式芳香族環系、例えばイミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾールなどの環中に１つ以上の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有する「ヘテロアリール」基、または例えば特にインドール、キノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザンなどの縮合環系が挙げられ、それらは上述のように任意で置換され得る。言及され得るヘテロアリール基の中でも、窒素含有ヘテロアリール基、例えばピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、およびピリドピリミジン；硫黄含有芳香族複素環、例えばチオフェンおよびベンゾチオフェン；酸素含有芳香族複素環、例えばフラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、およびイソベンゾフラン；ならびに窒素、硫黄、および酸素の中から選択される２つ以上のヘテロ原子を含む芳香族複素環、例えばチアゾール、チアジゾール、イソチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジン、およびオキサゾール窒素含有ヘテロアリール基が数ある中でも挙げられ、それらはすべて任意で置換され得る。

「置換アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香族環から構成され、または少な
くとも１つは芳香族である複数の縮合環から構成される芳香族炭素環を指し、この場合において環は、１つ以上の置換基で置換されている。例えば、アリール基は、以下から選択される置換基を含むことができる：−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキル、アミン、モノまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミンであって、当該アミン上のアルキル基は任意で１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ）基、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＭｅ、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、またはＣＮ基（それらの各々がフェニル環のオルト位、メタ位、および／またはパラ位、好ましくはパラ位で置換され得る）、任意で置換されるフェニル基（そのフェニル基自身が、ＵＬＭ基を含むＰＴＭ基に付着されたリンカーで置換されることが好ましい）および／またはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＭｅ、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、もしくはＣＮ基（フェニル環のオルト位、メタ位、および／またはパラ位、好ましくはパラ位）のうちの少なくとも１つで置換されるもの、任意で置換されるナフチル基、任意で置換されるヘテロアリール、好ましくはメチル置換イソキサゾールを含む任意で置換されるイソキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む任意で置換されるオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む任意で置換されるチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む任意で置換されるイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む任意で置換されるピロール、メチルイミダゾールを含む任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、任意で置換されるオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意で置換されるジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む任意で置換されるトリアゾール基、ハロ−（好ましくはＦ）もしくはメチル置換ピリジン基またはオキサピリジン基を含む任意で置換されるピリジン基（式中、ピリジン基は酸素によりフェニル基に結合している）、任意で置換されるフラン、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるジヒドロベンゾフラン、任意で置換されるインドール、インドリジンもしくはアザインドリジン（２、３、または４−アザインドリジン）、任意で置換されるキノリン、およびそれらの組み合わせ。

「カルボキシル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲを意味し、式中、Ｒは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、一方でこれらの総称的置換基は、本明細書に定義される対応する群の定義と同一の意味を有する。

「ヘテロアリール」または「ヘタリール」という用語は、限定ではないが、任意で置換されるキノリン（ファーマコフォアに付着されるか、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意で置換されるインドール（ジヒドロインドールを含む）、任意で置換されるインドリジン、任意で置換されるアザインドリジン（２、３、または４−アザインドリジン）、任意で置換されるベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンズオキソフラン、任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるイソキサゾール、任意で置換されるオキサゾール（好ましくはメチル置換される）、任意で置換されるジアゾール、任意で置換されるトリアゾール、テトラゾール、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるチオフェン、任意で置換されるチアゾール（好ましくはメチル置換および／またはチオール置換される）、任意で置換されるイソチアゾール、任意で置換されるトリアゾール（好ましくはメチル基、トリイソプロピルシリル基、任意で置換される（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、または任意で置換される（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基で置換される１，２，３−トリアゾール）、任意で置換されるピリジン（２、３、または４−ピリジン）、または以下の化学構造による基を意味し得る：

式中、
Ｓ^ｃは、ＣＨＲ^ＳＳ、ＮＲ^ＵＲＥ、またはＯであり、
Ｒ^ＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３個のハロ基（例えばＣＦ_３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-Ｃ≡Ｃ−Ｒ_ａであって、式中Ｒ_ａはＨまたはＣ_１
−Ｃ_６アルキル基（好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル）であるアセチレン基であり、
Ｒ^ＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３個のハロ基で置換される）、任意で置換されるＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３個のハロ基で置換される）、または任意で置換される−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３個のハロ基で置換される）であり、
Ｒ^ＵＲＥは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくはＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキル）、または-Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）であって、各基は任意で１つもしくは２つのヒドロ
キシル基または最大で３個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換されるもの、または任意で置換される複素環、例えば、それらの各々が任意で置換されるピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、かつ
Ｙ^Ｃは、ＮまたはＣ−Ｒ^ＹＣであり、式中、Ｒ^ＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３個のハロ基（例えばＣＦ_３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つまたは２つのヒドロキシル基または最大で３個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-Ｃ≡Ｃ−Ｒ_ａであって、式中、Ｒ_ａはＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル基（好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル）であるアセチレン基である。

「アラルキル」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、上記の定義に従いアリールまたはそれぞれヘテロアリール、ならびにアルキル、および／またはヘテロアルキル、および／または炭素環および／またはヘテロシクロアルキル環系を含む基を指す。

本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、上記に定義されたア
ルキル基に付加される上記に定義されたアリール基を指す。アリールアルキル基は、アルキル基を通して親部分に付着されて、このアルキル基は１〜６個の炭素原子である。アリールアルキル基中のアリール基は、上述のように置換されてもよい。

「複素環」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯまたはＳを含有する環状の基を指し、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であってもよい。したがってヘテロアリール部分は、その使用の状況に応じて、複素環の定義下に含まれる。例示的なヘテロアリール基は、本明細書において上記に記載されている。

例示的な複素環としては特に、アゼチジジニル、ベンズイミダゾリル、１，４−ベンゾジオキサニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、エチレンウレア、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリドン、２−ピロリドン、ピリジン、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニル、フタルイミド、スクリンイミド、ピラジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリン、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、テトラヒドロチオフェン、オキサン、オキセタニル、オキサチオラニル、チアンが挙げられる。

複素環基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯアリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アリール、オキソ（＝Ｏ）、および−ＳＯ_２−ヘテロアリールから成る群から選択される構成因子と任意で置換することができる。かかる複素環基は、単一の環または複数の縮合環を有してもよい。窒素複素環およびヘテロアリールの例としては限定されないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピぺリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、ならびにＮ−アルコキシ−窒素含有複素環が挙げられる。「複素環式」という用語はまた、複素環のいずれかがベンゼン環またはシクロヘキサン環または別の複素環（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）に縮合されている二環式の基も含む。

「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含むがこれに限定されない、３〜２０個の炭素原子を環中に有する飽和単環炭化水素基などの、本明細書に規定される単環式もしくは多環式のアルキル基またはシクロアルカンから誘導される一価の基を意味するが、いかなるや
り方でも限定されない。「置換シクロアルキル」という用語は、例えば、アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプトまたはスルホなどの１つ以上の置換基により置換されている単環式または多環式のアルキル基を意味するが、いかなるやり方でも限定されず、これらの総称的置換基は、この説明で規定される対応する基の定義と同一の意味を有する。

「ヘテロシクロアルキル」とは、その環状構造の少なくとも１つの環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰから成る群から選択されるヘテロ原子で置換されている単環式または多環式のアルキル基を指す。「置換ヘテロシクロアルキル」とは、その環状構造の少なくとも１つの環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰから成る群から選択されるヘテロ原子で置換されている単環式または多環式のアルキル基を指し、当該基が、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプトまたはスルホから成る群から選択される１つ以上の置換基を含有しているが、これらの総称的置換基は、この説明で規定される対応する基の定義と同一の意味を有する。

「ヒドロカルビル」という用語は、炭素および水素を含有する化合物を意味するものとし、完全に飽和、部分的に不飽和、または芳香族であってもよく、アリール基、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。

「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、またはプロピルを指す。
「低級アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシを指す。

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｑ１〜Ｑ４、ＡおよびＲｎは、リンカー、および／または１つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、ＩＬＭまたはＩＬＭ’基に付着されるリンカーに独立して共有結合され得る。
例示的なＭＬＭ
特定の追加的実施形態において、二官能性化合物のＭＬＭは、例えば置換イミダゾリン、置換スピロ−インドリノン、置換ピロリジン、置換ピペリジノン、置換モルホリノン、置換ピロロピリミジン、置換イミダゾロピリジン、置換チアゾロイミダゾリン、置換ピロロピロリジノン、および置換イソキノリノンなどの化学的部分を含む。

さらに追加的実施形態において、ＭＬＭは、ＲＧ７１１２、ＲＧ７３８８、ＳＡＲ４０５８３８、ＡＭＧ−２３２、ＡＭ−７２０９、ＤＳ−５２７２、ＭＫ−８２４２、およびＮＶＰ−ＣＧＭ−０９７、ならびにそのアナログもしくは誘導体にあるような構造的特徴部分を含む。

特定の好ましい実施形態においてＭＬＭは、式（Ａ−１）に表される置換イミダゾリンの誘導体、または式（Ａ−２）に表されるチアゾロイミダゾリンの誘導体、または式（Ａ−３）に表されるスピロインドリノンの誘導体、または式（Ａ−４）に表されるピロリジンの誘導体、または式（Ａ−５）に表されるピペリジノン／モルフリノンの誘導体、または式（Ａ−６）に表されるイソキノリノンの誘導体、または式（Ａ−７）に表されるピロロピリミジン／イミダゾロピリジンの誘導体、または式（Ａ−８）に表されるピロロピロリジノン／イミダゾロピロリジノンの誘導体である。

上記の式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）において、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＸは、炭素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホン、及びＮ−Ｒ^ａから成る群から選択され、
Ｒ^ａは独立して、Ｈ、または炭素数１〜６個のアルキル基であり、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＹおよびＺは独立して、炭素または窒素であり、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＡ、Ａ’およびＡ’’は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択されるか、または縮合二環式の環を形成する、もしくは６，５−および５，５−縮合芳香族二環式の基を形成する、１個または２個の原子であってもよく、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ_１、Ｒ_２は独立して、アリール基またはヘテロアリール基から成る群から選択され、ヘテロアリール基は、硫黄または窒素からから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有し、当該アリール基またはヘテロアリール基は、
単環もしくは二環であってもよく、または以下から成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか、もしくは非置換であってもよく、
ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＯＨ、１〜６個の炭素を含むアルコキシ、１〜６個の炭素を含むフッ素置換アルコキシ、１〜６個の炭素を含むスルホキシド、１〜６個の炭素を含むスルホン、２〜６個の炭素を含むケトン、２〜６個の炭素を含むアミド、および２〜６個の炭素を含むジアルキルアミン、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ_３、Ｒ_４は、Ｈ、メチルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルから成る群から独立して選択され、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ_５は、アリール基またはヘテロアリール基から成る群から選択され、ヘテロアリール基は、硫黄または窒素からから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有し、当該アリール基またはヘテロアリール基は、単環もしくは二環であってもよく、または以下から成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか、もしくは非置換であってもよく、
ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＯＨ、１〜６個の炭素を含むアルコキシ、１〜６個の炭素を含むフッ素置換アルコキシ、１〜６個の炭素を含むスルホキシド、１〜６個の炭素を含むスルホン、２〜６個の炭素を含むケトン、２〜６個の炭素を含むアミド、２〜６個の炭素を含むジアルキルアミン、アルキルエーテル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、アルキルケトン（Ｃ_３〜Ｃ_６）、モルホリニル、アルキルエステル（Ｃ_３〜Ｃ_６）、アルキルシアニド（Ｃ_３〜Ｃ_６）；
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ_６は、Ｈ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂであり、式中、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ^ｂは、アルキル、シクロアルキル、一置換、二置換もしくは三置換アリールまたはヘテロアリール、４−モルホリニル、１−（３−オキソピペラズニル）、１−ピペリジニル、４−Ｎ−Ｒ^ｃ−モルホリニル、４−Ｒ^ｃ−１−ピペリジニル、および３−Ｒ^ｃ−１−ピペリジニルから成る群から選択され、式中、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ^ｃは、アルキル、フッ素置換アルキル、シアノアルキル、ヒドロキシル置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アルキルスルホン、アルキルスルホキシド、アルキルアミド、アリール、ヘテロアリール、一置換、二置換および三置換アリールまたはヘテロアリール、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ^ｄ、ならびにＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ^ｄから成る群から選択され、式中、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ^ｄは、アルコキシ、アルキルスルホン、アルキルスルホキシド、Ｎ−置換カルボキサミド、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ_２−アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから成る群から選択され、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ_７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、環状アルキル、フッ素置換アルキル、シアノ置換アルキル、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはアリール、５員もしくは６員の置換されたヘテロアリールまたはアリールから成る群から選択され、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ_８は、-Ｒ^ｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｆ、−Ｒ^ｅ−アルコキシ、
−Ｒ^ｅ−アリール、−Ｒ^ｅ−ヘテロアリール、および−Ｒ^ｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｆ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｇから成る群から選択され、式中、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ^ｅは、１〜６個の炭素を含むアルキレン、または結合であり、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ^ｆは、４〜７員の置換複素環であり、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ^ｇは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールもしくは置換ヘテロアリール、および４〜７員の複素環から成る群から選択され、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ_９は、式（Ａ−３）において縮合二環式芳香族環上の一置換基、二置換基または三置換基から成る群から選択され、当該置換基は、ＣｌもしくはＦで置換された、または非置換のハロゲン、アルケン、アルキン、アルキルから成る群から独立して選択され、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ_１０は、アリール基またはヘテロアリール基から成る群
から選択され、ここで当該ヘテロアリール基は、硫黄または窒素のような１個または２個のヘテロ原子を含有してもよく、アリール基またはヘテロアリール基は単環または二環式であってもよく、当該アリール基またはヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、アルケン、アルキン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＯＨ、１〜６個の炭素を含むアルコキシ、１〜６個の炭素を含むフッ素置換アルコキシ、１〜６個の炭素を含むスルホキシド、１〜６個の炭素を含むスルホン、２〜６個の炭素を含むケトンを含む、１〜３個の置換基で置換されるか、または未置換であってもよく、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ_１１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）であり、式中、Ｒ^ｈおよびＲ^ｉは、以下から成る群から選択され：、
Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アルコキシ置換アルキル、スルホン置換アルキル、アリール、ヘテロールアリール、一置換、二置換もしくは三置換アリールまたはヘテロアリール、アルキルカルボン酸、ヘテロアリールカルボン酸、アルキルカルボン酸、フッ素置換アルキルカルボン酸、アリール置換シクロアルキル、ヘテロアリール置換シクロアルキル、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ^ｈおよびＲ^ｉは、Ｈ、結合して環を形成する、４−ヒドロキシシクロヘヘキサン、モノヒドロキシおよびジヒドロキシ置換アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_６）、３−ヒドロキシシクロブタン、フェニル−４−カルボン酸、ならびに置換フェニル−４−カルボン酸から成る群から独立して選択され、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ_１２およびＲ_１３は、Ｈ、低級アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、低級アルケニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、低級アルキニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、シクロアルキル（４員、５員および６員の環）、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、５員および６員のアリールならびにヘテロアリールから独立して選択され、Ｒ_１２とＲ_１３は結合して、環上に置換を含む、または含まない５員および６員の環を形成してもよく、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ_１４は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、および置換シクロアルケニルから成る群から選択され、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ_１５は、ＣＮであり、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ_１６は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、１個または複数の水素がフッ素で置換されたＣ_１〜６アルキルもしくはＣ_３〜６シクロアルキル、１個のＣＨ_２がＳ（＝Ｏ）、−Ｓもしくは−Ｓ（＝Ｏ）_２で置換されたアルキルまたはシクロアルキル、末端ＣＨ_３がＳ（＝Ｏ）_２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）_２（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）_２（アルキル）、−Ｏ（アルキル）で置換されたアルキルもしくはシクロアルキル、水素がヒドロキシル基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルもしくはアルキル−シクロアルキル、任意で−（Ｃ＝０）−基を含有する３〜７員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、または５員〜６員のアリール基もしくはヘテロアリール基から成る群から選択され、当該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有することができる、また当該シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、ヒドロキシル化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、チオエーテル含有Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、エーテル、スルホン、スルホキシド、フッ素置換エーテルまたはシアノ基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換することができ、または非置換とすることができ、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ_１７は、（ＣＨ_２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^ｋＲ^ｌから成る群から選択され、式中、Ｒ^ｋおよびＲ^ｌは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシル化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシアルキル、１個または複数の水素がフッ素で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、１個の炭素がＳ（Ｏ）で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、１個または複数の水素がフッ素で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルコキシアルキル、水素がシアノ基で置換されたＣ_１〜６アルキル、５員および６員のアリールまたはヘテ
ロアリール、１〜６個の炭素を含有するアルキル基を有するアルキルアリール、ならびに１〜６個の炭素を含有するアルキル基を有するアルキルヘテロアリールから独立して選択され、当該アリール基またはヘテロアリール基はさらに置換することができ、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ_１８は、置換アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキルから成る群から選択され、当該置換は、好ましくは−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）（シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）アルキル−シクロアルキル、および−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）［（アルキル）−（複素環置換）−シクロアルキル］であり、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ_１９は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールから成る群から選択され、そしてこれらのアリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６シクロアルキル、ＣＦ_３、Ｆ、ＣＮ、アルキン、アルキルスルホンで置換することができ、当該ハロゲン置換は、一置換、二置換または三置換であってもよく、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ_２０およびＲ_２１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシル化Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、およびフッ素置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシから独立して選択され、式中、Ｒ_２０およびＲ_２１はさらに結合されて、５、６、および７員の環または複素環を形成してもよく、これをさらに置換してもよく、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ_２２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６シクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミド、リバースアミド（ｒｅｖｅｒｓｅａｍｉｄｅ）、スルホンアミド、リバーススルホンアミド（ｒｅｖｅｒｓｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、Ｎ−アシルウレア、窒素含有５員複素環から成る群から選択され、当該５員複素環はさらにＣ_１〜Ｃ_６アルキル、アルコキシ、フッ素置換アルキル、ＣＮ、およびアルキルスルホンで置換されてもよく、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ_２３は、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）−アリール、−Ｎ（アルキル）−ヘテロアリールから選択され、当該アリール基またはヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシル化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、フッ素置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＮ、アルコキシ、アルキルスルホン、アミド、およびスルホンアミドで置換されてもよく、式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ_２４は、−ＣＨ_２−（Ｃ_１−６アルキル）、−ＣＨ_２−シクロアルキル、−ＣＨ_２−アリール、ＣＨ_２−ヘテロアリールから成る群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル化アルキル、シアノ置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルで置換されてもよく、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ_２５は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−シクロアルキル、アルコキシ置換アルキル、ヒドロキシル化アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたはヘテロアリール、５、６および７員窒素含有飽和複素環、５，６−縮合および６，６−縮合窒素含有飽和複素環から成る群から選択され、そしてこれら飽和複素環は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フッ素置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリール基で置換されてもよく、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ_２６は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルから成る群から選択され、当該アルキルまたはシクロアルキルは、−ＯＨ、アルコキシ、フッ素置換アルコキシ、フッ素置換アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、および−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルで置換されてもよく、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ_２７は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールから成る群から選択され、当該アリール基またはヘテロアリール基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ−アルキル、ハロゲンまたは−ＣＮで置換されてもよく、当該置換は独立して、一置換、二置換および三置換であってもよく、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ_２８は、アリール、５員および６員のヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、シクロアルキル、例えばピぺリジンなどの飽和複素環、ピペリジノン、テトラヒドロピラン、Ｎ−アシル−ピペリジンから成る群から選択され、当該シクロアルキル、飽和複素環、アリールまたはヘテロアリールは、−ＯＨ、アルコキシ、ハロゲンを含む一置換、二置換または三置換、−ＣＮ、アルキルスルホン、およびフッ素置換アルキル基でさらに置換されてもよく、かつ
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ_１”は、アルキル、アリール置換アルキル、アルコキシ置換アルキル、シクロアルキル、アリール置換シクロアルキル、およびアルコキシ置換シクロアルキルから成る群から選択される。

特定の実施形態において、式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ^ｆおよびＲ^ｇにおける複素環は、置換ピロリジン、置換ピぺリジン、置換ピぺリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）である。

より具体的には、ＭＬＭの非限定的な例としては以下に示すもの、ならびに以下の分子において示される異なる特性の１つ以上の組み合わせから生じる「ハイブリッド」分子が挙げられる。

式Ａ−１〜Ａ−８のＭＬＭを使用して、以下のＰＲＯＴＡＣを、特定のタンパク質の分解を行うために標的化するよう調製することができ、ここで「Ｌ」はコネクター（すなわちリンカー基）であり、「ＰＴＭ」は標的タンパク質に結合するリガンドである。

特定の実施形態において、本明細書は、以下から成る群から選択される構造を含む二官能性分子を提供する：

式中、Ｘ、Ｒ^ａ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ａ’、Ａ’’、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ_７、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６、Ｒ_１７、Ｒ^ｋ、Ｒ^ｌ、Ｒ_１８、Ｒ_１９、Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３，Ｒ_２４、Ｒ_２５、Ｒ_２６、Ｒ_２７、Ｒ_２８、およびＲ_１’’は本明細書において式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）に関し定義されるとおりである。

特定の実施形態において、本明細書は、以下の構造を有する二官能性分子またはキメラ分子を提供する、ＰＴＭ−Ｌ−ＭＬＭであって、式中、ＰＴＭはＬによりＭＬＭに連結されたタンパク質標的結合部分であり、式中、Ｌは結合（すなわち、不在）または化学リンカーである。特定の実施形態において、ＭＬＭは、Ａ−１−１、Ａ−１−２、Ａ−１−３、およびＡ−１−４から成る群から選択される構造を有し、

式中、
式Ａ−１−１〜式Ａ−１−４（すなわち、Ａ−１−１、Ａ−１−２、Ａ−１−３、および
Ａ−１−４）のＲ１’およびＲ２’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチレン、ＣＮ、ＣＦ_３、およびＮＯ_２から成る群から独立して選択され、
Ｒ３’は、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、および−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２から成る群から選択され、
Ａ−１−１〜Ａ−１−４のＲ４’は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−シクロプロピル、−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＳＣＨ_３、−ＳＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（ＣＨ_３）_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、ピロリジニル、および４−モルホリニルから成る群から選択され、
式Ａ−１−１〜式Ａ−１−４のＲ５’は、ハロゲン、−シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_３、１−ピロリジニル、−ＮＨ_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、および−ＮＨＣ（ＣＨ_３）_３から成る群から選択され、かつ
式Ａ−１−１〜式Ａ−１−４のＲ６’は、以下に表される構造から選択され、式中、リンカー結合点は、「＊」として示されている。

リンカー付着に対する点としてのＲ６’とは別に、Ｒ４’もリンカー付着位置としての役割を果たし得る。Ｒ４’がリンカー結合部位である場合、リンカーは上記に示されるＲ４’基の末端原子に結合されることになる。

特定の実施形態において、式Ａ−１−１〜式Ａ−１−４のリンカー結合は、Ｒ４’またはＲ６’のうちの少なくとも１つ、またはその両方である。

位置特定の実施形態において、式Ａ−１−１〜式Ａ−１−４のＲ６’は、Ｈ、

から成る群から独立して選択され、式中、「＊」は当該リンカーの付着点を示す。
特定の実施形態において、式Ａ−４−１〜式Ａ−４−６のリンカーは、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’のうちの少なくとも１つ、またはその組み合わせに付着される。

特定の実施形態において、本明細書は、ＰＴＭ−Ｌ−ＭＬＭの構造を有する二官能性分子またはキメラ分子を提供し、式中、ＰＴＭは、ＬによりＭＬＭに連結されたタンパク質標的結合部分であり、式中、Ｌは結合（すなわち、不在）または化学リンカーである。特定の実施形態において、ＭＬＭは、以下のＡ−４−１、Ａ−４−２、Ａ−４−３、Ａ−４−４、Ａ−４−５、およびＡ−４−６から成る群から選択される構造を有し、

式中、
Ａ−４−１〜Ａ−４−６（すなわち、Ａ−４−１、Ａ−４−２、Ａ−４−３、Ａ−４−４、Ａ−４−５、およびＡ−４−６）のＲ７’は、ハロゲン、一置換および二置換または三置換ハロゲンから成る群から選択される構成因子である。
式Ａ−４−１〜Ａ−４−６のＲ８’は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、エチルニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＯＨ、その他のＣ_１−６アルキル、その他のＣ_１−６アルケニルおよびＣ_１−６アルキニル、一置換、二置換または三置換から成る群から選択され、
式Ａ−４−１〜Ａ−４−６のＲ９’は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニルおよび置換シクロアルケニルから成る群から選択され、
式Ａ−４−１〜Ａ−４−６のＺは、Ｈ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、およびハロゲンから成る群から選択され、
式Ａ−４−１〜Ａ−４−６のＲ１０’およびＲ１１’はそれぞれＨ、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ’、（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ’ＣＯＲ’’、（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’、（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＲ’、（ＣＨ）_ｎ−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＲ’、（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＲ’、（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯＲ’、（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ’、（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＲ’、（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｒ’、（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、(ＣＨ_２Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ’、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＨ、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＲ’、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ’ＣＯＲ’’、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ_２
ＣＨ_２Ｏ）_ｍ（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＲ’、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｒ’、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＲ’、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、(ＣＨ _２）_ｐ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎＲ’、（ＣＨ_２）ｐ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＨ、（ＣＨ_２）_ｐ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＲ’、（ＣＨ_２）_ｐ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ_２）_ｐ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ’ＣＯＲ’’、（ＣＨ_２）_ｐ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’、（ＣＨ_２）_ｐ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ_２）_ｐ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＲ’、（ＣＨ_２）_ｐ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ_２）ｐ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｒ’、（ＣＨ_２）_ｐ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＲ’、（ＣＨ_２）_ｐ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ_２）_ｐ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＲＲ’’、アリール−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ、およびヘテロアリール−アルキル−ＣＯ−アルキル−ＮＲ’Ｒ’’ｍ〔式中、アルキルはＯＲ’で置換されうる〕、およびヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎ−複素環〔式中、複素環は任意でアルキル、ヒドロキシル、ＣＯＯＲ’およびＣＯＲ’で置換されうる〕から成る群から独立して選択され、式中、Ｒ’およびＲ’’は、Ｈ、アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、ヒドロキシル、ＮＨ_２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）_２、オキソ、カルボキシ、シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、
ｍ、ｎ、およびｐは独立して０〜６であり、
式Ａ−４−１〜式Ａ−４−６のＲ１２’は、−Ｏ−（アルキル）、−Ｏ−（アルキル）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（ＯＨ）−アルキル−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）−（アルキル）、Ｓ（Ｏ）_２−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（環状アミン）、および−Ｏ−アリール−（アルキル）、−Ｏ−アリール−（アルコキシ）から成る群から選択され、
式Ａ−４−１〜式Ａ−４−６のＲ１”は、アルキル、アリール置換アルキル、アルコキシ（ａｌｏｘｙ）置換アルキル、シクロアルキル、アリール置換シクロアルキル、およびアルコキシ置換シクロアルキルから成る群から選択される。

本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、アルキル、アルコキシなど、低級アルキルまたは低級アルコキシであってもよい。

特定の実施形態において、式Ａ−４−１〜式Ａ−４−６のリンカー結合位置は、Ｚ、Ｒ８’、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ１１”、Ｒ１２”、またはＲ１”のうちの少なくとも１つである。

Ａ−１−１〜Ａ−１−４、Ａ−４−１〜Ａ−４−６に提示されるキメラ分子の設計に使用される方法は、式Ａ−２、式Ａ−３、式Ａ−５、式Ａ−６、式Ａ−７および式Ａ−８を用いてＭＬＭに適用することができ、ＭＬＭ内の溶媒暴露区域は、リンカー「Ｌ」に結合されてもよく、このリンカーは標的タンパク質リガンド「ＰＴＭ」に付着され、ＰＲＯＴＡＣを構築することになる。

ＭＤＭ２結合部分の例としては以下が挙げられるが、これに限定されない。
ＨＤＭ２／ＭＤＭ２阻害物質が、Ｖａｓｓｉｌｅｖ、ｅｔａｌ．、Ｉｎｖｉｖｏａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｐ５３ｐａｔｈｗａｙｂｙｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｏｆＭＤＭ２、ＳＣＩＥＮＣＥｖｏｌ：３０３、ｐａｇ：８４４−８４８（２００４）、およびＳｃｈｎｅｅｋｌｏｔｈ、ｅｔａｌ．、Ｔａｒｇｅｔｅｄｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｐｒｏｔｅｉｎｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄｂｙａｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅ：Ｅｎｒｏ
ｕｔｅｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１８（２００８）５９０４-５９０８において、以下に記載される化合
物のナトリン−３、ナトリン−２、およびナトリン−１（誘導体化）、ならびにそれらのすべての誘導体およびアナログを含んで（または追加的に）、特定された。

（誘導体化され、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基は、例えばメトキシ基で、またはヒドロキシル基として付着される）、

（誘導体化され、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基は、例えばメトキシ基またはヒドロキシル基において付着される）、および

（誘導体化され、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基は、例えば、メトキシ基を介し
て、またはヒドロキシル基として付着される）。
例示的なＣＬＭ
ネオ−イミド化合物
１つの態様において、本明細書は、セレブロンの結合および／または阻害に有用な化合物を提供する。特定の実施形態において、化合物は、以下の化学構造から成る群から選択される：

式中、
式（ａ）〜式（ｅ）のＷは、ＣＨ_２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ_２、ＮＨおよびＮ−アルキルの群から独立して選択され、
式（ａ）〜式（ｅ）のＸは、Ｏ、ＳおよびＨ_２の群から独立して選択され、
式（ａ）〜式（ｅ）のＹは、ＣＨ _２、−Ｃ＝ＣＲ’、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘタリール、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、ＯおよびＳの群から独立して選択され、
式（ａ）〜式（ｅ）のＺは、Ｏ、およびＳまたはＨ_２の群から独立して選択されるが、ただしＸおよびＺの両方ともがＨ_２であってはならず、
式（ａ）〜式（ｅ）のＧおよびＧ’は、Ｈ、アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、ＯＨ、Ｒ’ＯＣＯＯＲ、Ｒ’ＯＣＯＮＲＲ”、任意でＲ’で置換されるＣＨ_２−ヘテロシクリル、および任意でＲ’で置換されるベンジルの群から独立して選択され、
式（ａ）〜式（ｅ）のＱ１〜Ｑ４は、Ｒ’、ＮまたはＮ−オキシドから独立して選択される基で置換される炭素Ｃを表し、
式（ａ）〜式（ｅ）のＡは、Ｈ、アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、シクロアルキル、Ｃｌ、およびＦの群から独立して選択され、
式（ａ）〜式（ｅ）のＲは、以下を含むか、これに限定されない：−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−ＣＲ’Ｒ”−、−ＣＲ’ＮＲ’Ｒ”−、（−ＣＲ’Ｏ）_ｎＲ”、−アリール、−ヘタリール、−アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｃ−ＮＯ_２）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ_２ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ’、−Ｃ（Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’）Ｒ”、−ＣＲ’＝ＣＲ’Ｒ”、−ＣＣＲ’、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ−Ｒ’）Ｒ”、−ＳＦ_５、および−ＯＣＦ_３
式（ａ）〜式（ｅ）のＲ’およびＲ”は、結合、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ヘテロシクリルから独立して選択され、それらは各々が任意で置換され、
式（ａ）〜式（ｅ）のｎは、１〜１０（例えば、１〜４）の整数であり、
式（ａ）〜式（ｅ）の

は、立体特異的（（Ｒ）もしくは（Ｓ））または非立体特異的であり得る結合を表し、かつ
式（ａ）〜（ｅ）のＲ_ｎは、１〜４個の独立した官能基、任意で置換されるアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、プロポキシ、ペントキシ、またはヘキソキシであって、アルコキシルはハロゲン、シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ_５−Ｃ_７アリール）で置換されうる）、または原子を含む。
例示的なＣＬＭ
本明細書に記載の化合物のいずれかにおいて、ＣＬＭは、以下の群から選択される化学構造を含む：

式中、
式（ａ）〜式（ｅ）のＷは、ＣＨ_２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ_２、ＮＨおよびＮ−アルキルの群から独立して選択され、
式（ａ）〜式（ｅ）のＸは、Ｏ、ＳおよびＨ_２の群から独立して選択され、
式（ａ）〜式（ｅ）のＹは、ＣＨ_２、−Ｃ＝ＣＲ’、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘタリール、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、ＯおよびＳの群から独立して選択され、
式（ａ）〜式（ｅ）のＺは、Ｏ、およびＳまたはＨ_２の群から独立して選択されるが、ただしＸおよびＺの両方ともがＨ_２であってはならず、
式（ａ）〜式（ｅ）のＧおよびＧ’は、Ｈ、アルキル（直鎖、分枝鎖）、ＯＨ、Ｒ’ＯＣＯＯＲ、Ｒ’ＯＣＯＮＲＲ”、Ｒ’で任意で置換されるＣＨ_２−ヘテロシクリル、および任意でＲ’で置換されるベンジルの群から独立して選択され、
式（ａ）〜式（ｅ）のＱ１〜Ｑ４は、Ｒ’、ＮまたはＮ−オキシドから独立して選択される基で置換される炭素Ｃを表し、
式（ａ）〜式（ｅ）のＡは、Ｈ、アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、シクロアルキル、Ｃｌ、ＨおよびＦの群から独立して選択され、
式（ａ）〜式（ｅ）のＲは、以下を含むか、これに限定されない：−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−ＣＲ’Ｒ”−、−ＣＲ’ＮＲ’Ｒ”−、−アリール、−ヘタリール、−アルキル（直鎖、分枝鎖、任意
で置換される）、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｃ−ＮＯ_２）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ_２ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ’、−Ｃ（Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’）Ｒ”、−ＣＲ’＝ＣＲ’Ｒ”、−ＣＣＲ’、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ−Ｒ’）Ｒ”、−ＳＦ_５、および−ＯＣＦ_３
式（ａ）〜式（ｅ）のＲ’およびＲ”は、結合、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ヘテロシクリルから独立して選択され、それらは各々が任意で置換され、
式（ａ）〜式（ｅ）のｎは、１〜１０（例えば、１〜４）の整数であり、
式（ａ）〜式（ｅ）の

は、立体特異的（（Ｒ）もしくは（Ｓ））または非立体特異的であり得る結合を表し、かつ
式（ａ）〜（ｅ）のＲｎは、１〜４個の独立した官能基、任意で置換されるアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、またはヘキソキシであって、アルコキシルはハロゲン、シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ_５−Ｃ_７アリール）で置換されうる）、または原子を含み、また任意に、そのうち１つは、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ（またはＣＬＭ’）またはその組み合わせと共有結合するように修飾される。

本明細書に記載の特定の実施形態において、ＣＬＭまたはＵＬＭは、以下の群から選択される化学構造を含む：

式中、
式（ｇ）のＷは、ＣＨ_２、Ｃ＝Ｏ、ＮＨおよびＮ−アルキルの群から独立して選択され、式（ｇ）のＲは、Ｈ、メチル、アルキル（例えばＣ_１〜Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される））から独立して選択され、
式（ｇ）の

は、立体特異的（（Ｒ）もしくは（Ｓ））または非立体特異的であり得る結合を表し、かつ
式（ｇ）のＲｎは、１〜４個の独立して選択される官能基、任意で置換されるアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、またはヘキソキシであって、アルコキシルはハロゲン、シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ_５−Ｃ_７アリール）で置換されうる）、または原子を含み、また任意に、そのうち１つは、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ（またはＣＬＭ’）またはその組み合わせと共有結合するように修飾される。

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（ａ）〜式（ｇ）のＷ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｑ１〜Ｑ４、ＡおよびＲｎは、独立して、リンカー、および／または１つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、ＣＬＭまたはＣＬＭ’基に付着されるリンカーに共有結合することができる。

より具体的には、ＣＬＭの非限定的な例としては以下に示すもの、ならびに以下の分子において示される異なる特性のうちの１つ以上の組み合わせから生じる「ハイブリッド」分子が挙げられる。

本明細書に記載の化合物のいずれかにおいて、ＣＬＭは、以下の群から選択される化学構造を含む。

式中、
式（ｈ）〜式（ａｂ）のＷは、ＣＨ_２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ_２、ＮＨおよびＮ−アルキルから独立して選択され、
式（ｈ）〜式（ａｂ）のＱ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、Ｑ_４、Ｑ_５は独立して、Ｒ’、ＮまたはＮ−
オキシドから独立して選択される基で置換される炭素Ｃを表し、
式（ｈ）〜式（ａｂ）のＲ^１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、
式（ｈ）〜式（ａｂ）のＲ^２は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨＯの群から選択され、
式（ｈ）〜式（ａｂ）のＲ^３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され、
式（ｈ）〜式（ａｂ）のＲ^４は、Ｈ、アルキル、置換アルキルから選択され、
式（ｈ）〜式（ａｂ）のＲ^５は、Ｈまたは低級アルキルであり、
式（ｈ）〜（ａｂ）のＸは、Ｃ、ＣＨまたはＮであり、
式（ｈ）〜式（ａｂ）のＲ’は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され、
式（ｈ）〜（ａｂ）のＲは、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン化低級アルコキシ、またはハロゲン化低級アルキルであり、
式（ｈ）〜（ａｂ）の

は、一重結合または二重結合であり、かつ
ＣＬＭは、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ（またはＣＬＭ’）またはそれらの組合せに共有結合される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＣＬＭまたはＣＬＭ’は、式（ｈ）〜式（ａｂ）のＲ基（例えば、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ’）、Ｗ、Ｘ、またはＱ基（例えば、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、Ｑ_４、またはＱ_５）を介して、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、ＣＬＭ’、またはそれらの組合せに共有結合される。

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、ＣＬＭまたはＣＬＭ’は、式（ｈ）〜式（ａｂ）のＷ、Ｘ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ’、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、Ｑ_４、およびＱ_５を介して、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、ＣＬＭ’、またはそれらの組合せに共有結合される。

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（ｈ）〜式（ａｂ）のＷ、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ’、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、Ｑ_４、およびＱ_５は独立して、リンカーに共有結合されてもよく、かつ／または１つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭもしくはＣＬＭ’基に付着されるリンカーに共有結合されてもよい。

より具体的には、ＣＬＭの非限定的な例としては以下に示すもの、ならびに以下の化合物の１つ以上の特性の組み合わせから生じる「ハイブリッド」分子または化合物が挙げられ、

式中、
式（ａｃ）〜式（ａｎ）のＷは、ＣＨ_２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ_２、ＮＨおよびＮ−アルキルの群から独立して選択され、
式（ａｃ）〜式（ａｎ）のＲ^１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルの群から選択され、
式（ａｃ）〜式（ａｎ）のＲ^３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され、
式（ａｃ）〜式（ａｎ）のＲは、Ｈであり、

は、一重結合または二重結合であり、かつ
式（ａｃ）〜式（ａｎ）のＲ_ｎは、官能基または原子を含む。

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（ａｃ）〜式（ａｎ）のＷ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、Ｑ_４、およびＲｎは独立して、リンカーに共有結合されてもよく、かつ／または１つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭもしくはＣＬＭ’基に付着されるリンカーに共有結合されてもよい。

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（ａｃ）〜式（ａｎ）のＲ^１、Ｒ^２、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、Ｑ_４、およびＲｎは独立して、リンカーに共有結合されてもよく、かつ／または１つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭもしくはＣＬＭ’基に付着されるリンカーに共有結合されてもよい。

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（ａｃ）〜式（ａｎ）のＱ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、Ｑ_４、およびＲｎは独立して、リンカーに共有結合されてもよく、かつ／または１つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭもしくはＣＬＭ’基に付着されるリンカーに共有結合されてもよい。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、式（ａｃ）〜式（ａｎ）のＲ_ｎは修飾されて、リンカー基（Ｌ）、ＰＴＭ、ＵＬＭ、ＣＬＭと同じ化学構造を有する第二のＣＬＭ、ＣＬＭ’、第二のリンカー、またはそれらの任意の複数もしくは組み合わせに共有結合される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＣＬＭは、以下から選択され、

式中、Ｒ’はハロゲンであり、Ｒ^１は、式（ｈ）〜式（ａｂ）または式（ａｃ）〜式（ａｎ）に関して上述のとおりである。

特定の例において、ＣＬＭは、セレブロンＥ３リガーゼに結合するイミドであってもよい。これらのイミドおよびリンカー付着点は、以下の構造であってもよいが、これに限定されない：

式中、Ｒ’はハロゲンである。
例示的なＶＬＭ
本明細書に記載の化合物の特定の実施形態において、ＵＬＭは、ＶＬＭであり、以下のＵＬＭ−ａの化学構造を含み、

式中、
破線は、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭもしくはＶＬＭもしくはＭＬＭもしくはＩＬＭもしくはＣＬＭ（すなわちＵＬＭ’またはＶＬＭ’またはＣＬＭ’またはＩＬＭ’またはＭＬＭ’）、または化学リンカー部分の付着を示し、少なくとも１つのＰＴＭ、ＵＬＭ’もしくはＶＬＭ’もしくはＣＬＭ’もしくはＩＬＭ’もしくはＭＬＭ’をリンカーの他方の末端に連結させ、
式ＵＬＭ−ａのＸ^１、Ｘ^２はそれぞれ、結合、Ｏ、ＮＲ^Ｙ３、ＣＲ^Ｙ３Ｒ^Ｙ４、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２の群から独立して選択され、
式ＵＬＭ−ａのＲ^Ｙ３、Ｒ^Ｙ４はそれぞれＨ、直鎖または分枝鎖のＣ_１−６アルキルの群から独立して選択され、それらは任意で１つ以上のハロ、任意で置換されるＣ_１〜６アルコキシル（例えば任意で０〜３個のＲ^Ｐ基により置換される）で置換され、
式ＵＬＭ−ａのＲ^Ｐは、１、２または３個の基であり、各々Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１−３アルキルの群から独立して選択され、
式ＵＬＭ−ａのＷ^３は、任意で置換される-Ｔ−Ｎ（Ｒ^１ａＲ^１ｂ）Ｘ^３、任意で置換さ
れる-Ｔ−Ｎ（Ｒ^１ａＲ^１ｂ）、任意で置換される−Ｔ−アリール、任意で置換される-Ｔ−ヘテロアリール、任意で置換される−Ｔ−複素環、任意で置換される−ＮＲ^１−Ｔ−アリール、任意で置換される−ＮＲ^１−Ｔ−ヘテロアリール、または任意で置換される−ＮＲ^１−Ｔ−複素環の群から選択され、
式ＵＬＭ−ａのＸ^３は、Ｃ＝Ｏ、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂであり、
Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂはそれぞれ、Ｈ、１つ以上のハロもしくは−ＯＨ基により任意で置換される直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｒ^Ｙ３Ｃ＝Ｏ、Ｒ^Ｙ３Ｃ＝Ｓ、Ｒ^Ｙ３ＳＯ、Ｒ^Ｙ３ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ^Ｙ３Ｒ^Ｙ４）Ｃ＝Ｏ、Ｎ（Ｒ^Ｙ３Ｒ^Ｙ４）Ｃ＝Ｓ、Ｎ（Ｒ^Ｙ３Ｒ^Ｙ４）ＳＯ、およびＮ（Ｒ^Ｙ３Ｒ^Ｙ４）ＳＯ_２から成る群から独立して選択され、式ＵＬＭ−ａのＴは、Ｘ^１に共有結合され、
式ＵＬＭ−ａのＷ^４は、任意で置換される−ＮＲ ^１−Ｔ−アリール、任意で置換される−ＮＲ ^１−Ｔ−ヘテロアリール基、または任意で置換される−ＮＲ ^１−Ｔ−複素環であり、式中、−ＮＲ ^１は、Ｘ^２に共有結合され、Ｒ^１はＨまたはＣＨ _３、好ましくはＨである。

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ｔは、任意で置換されるアルキル、-（ＣＨ_２）_ｎ−基の群から選択され、式中、メチレン基のそれぞれ１つは、ハロゲン、メチル、１つ以上のハロゲンもしくは−ＯＨ基により任意で置換される直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_６アルキル基、または任意で置換されるアミノ酸側鎖の群から選択される１つまたは２つの置換基で任意で置換され、かつｎは０〜６であり、多くの場合０、１、２または３であり、好ましくは０または１である。

特定の実施形態において、式ＵＬＭ−ａのＷ^４は、

であり、式中、Ｒ_１４ａ、Ｒ_１４ｂは、それぞれ、Ｈ、ハロアルキル、または任意で置換されるアルキルの群から独立して選択される。

実施形態のいずれかにおいて、式ＵＬＭ−ａのＷ^５は、フェニルまたは５〜１０員のヘテロアリールの群から選択され、
式ＵＬＭ−ａのＲ_１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、Ｎ、Ｒ_１４ａＲ_１４ｂ、ＯＲ_１４ａ、ＣＯＮＲ_１４ａＲ_１４ｂ、ＮＲ_１４ａＣＯＲ_１４ｂ、ＳＯ_２ＮＲ_１４ａＲ_１４ｂ、ＮＲ_１４ａＳＯ_２Ｒ_１４ｂ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキルの群から選択され、追加的実施形態において、本開示における使用のためのＷ^４置換基はまた、本明細書において開示された特定された化合物中に存在するＷ^４置換基も具体的に（開示される特定の化合物へと限定することなく）含む。これらＷ^４置換基の各々は、任意の数のＷ^３置換基と併せて使用されてもよく、それらも本明細書に開示されている。

特定の追加的実施形態において、ＵＬＭ−ａは、ピロリジン部分において０〜３個のＲ^Ｐ基により任意で置換される。各Ｒ^Ｐは独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ＝Ｏである。

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式ＵＬＭ−ａのＷ^３、Ｗ^４は独立して、１つ以上のＰＴＭ基に付着されるリンカーに共有結合されてもよい。また、式中、破線は、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくはその両方をＵＬＭに連結する化学リンカー部分の付着部位を示す。

特定の実施形態において、ＵＬＭはＶＨＬであり、以下の構造によって表され、

式中、
式ＵＬＭ−ｂのＷ^３は、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、または

の群から選択され、
式ＵＬＭ−ｂのＲ_９およびＲ_１０は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、もしくはハロアルキルであるか、またはＲ_９、Ｒ_１０、およびそれらが付着する炭素原子が、任意で置換されるシクロアルキルを形成し、
式ＵＬＭ−ｂのＲ_１１は、任意で置換される複素環式、任意で置換されるアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、

の群から選択され、
式ＵＬＭ−ｂのＲ_１２は、Ｈまたは任意で置換されるアルキルの群から選択され、
式ＵＬＭ−ｂのＲ_１３は、Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキルの群から選択され、
式ＵＬＭ−ｂのＲ_１４ａ、Ｒ_１４ｂは、それぞれ、Ｈ、ハロアルキル、または任意で置換されるアルキルの群から独立して選択され、
式ＵＬＭ−ｂのＷ^５は、フェニルまたは５〜１０員のヘテロアリールの群から選択され、式ＵＬＭ−ｂのＲ_１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、Ｎ、Ｒ_１４ａＲ_１４ｂ、ＯＲ_１４ａ、ＣＯＮＲ_１４ａＲ_１４ｂ、ＮＲ_１４ａＣＯＲ_１４ｂ、ＳＯ_２ＮＲ_１４ａＲ_１４ｂ、ＮＲ_１４ａＳＯ_２Ｒ_１４ｂ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキル；（それぞれ任意で置換される）の群から選択され、
式ＵＬＭ−ｂのＲ_１６は、ハロ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、ヒドロキシ、または任意で置換されるハロアルコキシの群から独立して選択され、式ＵＬＭ−ｂのｏは、０、１、２、３、または４であり、
式ＵＬＭ−ｂのＲ_１８は、Ｈ、ハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーの群から独立して選択され、かつ
式ＵＬＭ−ｂのｐは、０、１、２、３、または４であり、また式中、破線は、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくはその両方をＵＬＭに連結する化学リンカー部分の付着部位を示す。

特定の実施形態において、式ＵＬＭ−ｂのＲ_１５は、

であり、式中、Ｒ_１７は、Ｈ、ハロ、任意で置換されるＣ_３〜６シクロアルキル、任意で置換されるＣ_１〜６アルキル、任意で置換されるＣ_１〜６アルケニル、およびＣ_１〜６ハロアルキルであり、かつＸａは、ＳまたはＯである。

特定の実施形態において、式ＵＬＭ−ｂのＲ_１７は、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルの群から選択される。

特定の追加的実施形態において、式ＵＬＭ−ｂのＲ_１５は、以下から成る群から選択される。

特定の実施形態において、式ＵＬＭ−ｂのＲ_１１は、以下から成る群から選択される。

特定の実施形態において、ＵＬＭは、以下の群から選択される化学構造を有し、

式中、
式ＵＬＭ−ｃ、式ＵＬＭ−ｄ、および式ＵＬＭ−ｅのＲ_１は、Ｈ、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル；任意で置換されるアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
式ＵＬＭ−ｃ、式ＵＬＭ−ｄ、および式ＵＬＭ−ｅのＲ_１４ａは、Ｈ、ハロアルキル、任意で置換されるアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、
式ＵＬＭ−ｃ、式ＵＬＭ−ｄ、および式ＵＬＭ−ｅのＲ_１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ
Ｈ、ＮＯ_２、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール；任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキルから成る群から選択され、
式ＵＬＭ−ｃ、式ＵＬＭ−ｄ、および式ＵＬＭ−ｅのＸは、Ｃ、ＣＨ_２、またはＣ＝Ｏであり、
式ＵＬＭ−ｃ、式ＵＬＭ−ｄ、および式ＵＬＭ−ｅのＲ_３は、不在、または結合または任意で置換される５員もしくは６員のヘテロアリールであり、かつ
式中、破線は、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくはその両方をＵＬＭに連結する化学リンカー部分の付着部位を示す。

特定の実施形態において、ＵＬＭは、以下の化学構造に従う基を含み、

式中、
式ＵＬＭ−ｆのＲ_１４ａは、Ｈ、ハロアルキル、任意で置換されるアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ_９は、Ｈであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ_１０は、Ｈ、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ_１１は、

または任意で置換されるヘテロアリールであり、
式ＵＬＭ−ｆのｐは、０、１、２、３、または４であり、
式ＵＬＭ−ｆの各Ｒ_１８は独立して、ハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ_１２は、Ｈ、Ｃ＝Ｏであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ_１３は、Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキルであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ_１５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、

から成る群から選択され、かつ
式中、式ＵＬＭ−ｆの破線は、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくはその両方をＵＬＭに連結する化学リンカー部分の付着部位を示す。

特定の実施形態において、ＵＬＭは、以下の構造から選択され、

式中、ｎは０または１である。
特定の実施形態において、ＵＬＭは、以下の構造から選択され、

式中、ＵＬＭ−ａ１からＵＬＭ−ａ１５、ＵＬＭ−ｂ１からＵＬＭ−ｂ１２、ＵＬＭ−ｃ１からＵＬＭ−ｃ１５、およびＵＬＭ−ｄ１からＵＬＭ−ｄ９のフェニル環は、任意でフッ素、低級アルキル、およびアルコキシ基で置換され、ここで破線は、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくはその両方をＵＬＭ−ａに連結する化学リンカー部分の付着部位を示す。

１つの実施形態において、ＵＬＭ−ａ１からＵＬＭ−ａ１５、ＵＬＭ−ｂ１からＵＬＭ−ｂ１２、ＵＬＭ−ｃ１からＵＬＭ−ｃ１５、およびＵＬＭ−ｄ１からＵＬＭ−ｄ９のフェニル環はエステルとして官能基化され、それをプロドラッグの一部とすることができる。

特定の実施形態において、ＵＬＭ−ａ１からＵＬＭ−ａ１５、ＵＬＭ−ｂ１からＵＬＭ−ｂ１２、ＵＬＭ−ｃ１からＵＬＭ−ｃ１５、およびＵＬＭ−ｄ１からＵＬＭ−ｄ９のピロリジン環上のヒドロキシル基はそれぞれエステル結合されたプロドラッグ部分を含む。

本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ＵＬＭ、および存在する場合にはＵＬＭ’、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくは多形体は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う基であり、

式中、
ＵＬＭ−ｇのＲ^１’は、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎＳＨ、任意で置換される（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、任意で置換される（ＣＨ_２）_ｎ−ＷＣＯＣＷ−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキル基であって、エポキシド部分ＷＣＯＣＷを含有し、式中それぞれのＷが独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキル基であるもの、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＨ、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ_１、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）
−ＮＲ_１Ｒ_２、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）−ＮＲ_１Ｒ_２、−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＨ、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、任意で置換される−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＯＯＨ、任意で置換される−（ＯＣＨ_２）_ｎＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、任意で置換される−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、任意で置換される−（ＯＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ_１、任意で置換される−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ_１Ｒ_２、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＨ、任意で置換される−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＯＯＨ、任意で置換される−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＯ−（Ｃ_１−Ｃ_{６アルキル}）、任意で置換される−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、任意で置換される−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ_１、任意で置換される−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ_１Ｒ_２、任意で置換される−ＳＯ_２Ｒ_Ｓ、任意で置換されるＳ（Ｏ）Ｒ_Ｓ、ＮＯ_２、ＣＮまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦまたはＣｌ）であり、
ＵＬＭ−ｇのＲ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、Ｈ、または１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロゲン基（好ましくはフッ素）で任意で置換され得るＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、
ＵＬＭ−ｇのＲ_Ｓは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、任意で置換されるアリール、ヘテロアリール基もしくは複素環基、または−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_１Ｒ_２基であり、
ＵＬＭ−ｇのＸおよびＸ’はそれぞれ独立して、Ｃ−Ｏ、Ｃ−Ｓ、−Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２であり（好ましくはＸおよびＸ’は両方ともＣ＝Ｏである）、
ＵＬＭ−ｇのＲ^２’は、任意で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（
ＳＯ_２）_ｗアルキル基、任意で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（
ＳＯ_２）_ｗＮＲ_１ＮＲ_２Ｎ基、任意で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１
）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−アリール、任意で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１
）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ヘテロアリール、任意で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｖＮ
Ｒ_１（ＳＯ_２）_ｗ−複素環、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−アルキル、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ＮＲ_１ＮＲ_２Ｎ、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ＮＲ_１Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｎ、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−アリール、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ヘテロアリールまたは任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｖＮＲ_１（ＳＯ_２）_ｗ−複素環、任意で置換される−Ｘ^Ｒ２’−アルキル基；任意で置換される−Ｘ^Ｒ２’−アリール基；任意で置換される−Ｘ^Ｒ２’−ヘテロアリール基；任意で置換される−Ｘ^Ｒ２’−複素環基；任意で置換される；であり、
ＵＬＭ−ｇのＲ^３’は、任意で置換されるアルキル、任意で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ−
（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−アルキル、任意で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（
Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ＮＲ_１ＮＲ_２Ｎ、任意で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ−
Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ＮＲ_１Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｎ、任意で置換される-（Ｃ
Ｈ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２、任意で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−アリール、任意で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ヘテロアリール、任意で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−複素環、任意で置換される−
ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−アルキル、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ＮＲ_１ＮＲ_２Ｎ、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ＮＲ_１Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｎ、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−アリール、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ヘテロアリール、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−複素環、任意で置換される−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−（Ｃ
＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−アルキル、任意で置換される−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ＮＲ_１ＮＲ_２Ｎ、任意で置換される−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ＮＲ_１Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｎ、任意で置換される−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−アリール、任意で置換される−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ヘテロアリールまたは任意で置換される−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−複素環；-（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｖ）_ｎ’−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｖ）_ｎ’−アルキル基、任意
で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｖ）_ｎ’−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｖ）_ｎ’−アリール基、任
意で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｖ）_ｎ’−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｖ）_ｎ’−ヘテロアリー
ル基、任意で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｖ）_ｎ’−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｖ）_ｎ’−複素
環^’基、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ_１’）（Ｃ＝Ｏ）_ｍ’−（Ｖ）_ｎ’−アルキル基、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ_１’）（Ｃ＝Ｏ）_ｍ’−（Ｖ）_ｎ’−アリール基、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ_１’）（Ｃ＝Ｏ）_ｍ’−（Ｖ）_ｎ’−ヘテロアリール基、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ_１’）（Ｃ＝Ｏ）_ｍ’−（Ｖ）_ｎ’−複素環基、任意で置換される−Ｘ^Ｒ３’−アルキル基；任意で置換される−Ｘ^Ｒ３’−アリール基；任意で置換される−Ｘ^Ｒ３’−ヘテロアリール基；任意で置換される−Ｘ^Ｒ３’−複素環基；任意で置換される；であり、
ＵＬＭ−ｇのＲ_１ＮとＲ_２Ｎはそれぞれ独立してＨ、１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大３つのハロゲン基で任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル、または任意で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、-（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、もしくは−（ＣＨ_２）_ｎ−複素環基であり、
ＵＬＭ−ｇのＶは、Ｏ、ＳまたはＮＲ_１であり、
ＵＬＭ−ｇのＲ_１は、上記と同じであり、
ＵＬＭ−ｇのＲ_１とＲ_１’はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキル基であり、ＵＬＭ−ｇのＸ^Ｒ２’とＸ^Ｒ３’はそれぞれ独立して、任意で置換される-(ＣＨ_２）_ｎ−、−(ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ（Ｘ_ｖ）＝ＣＨ（Ｘ_ｖ）−（シスまたはトランス）、−(ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ≡ＣＨ−、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基であり、式中、Ｘ_ｖはＨ、ハロ、または任意で置換されるＣ_１−Ｃ_３アルキル基であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｍは独立して、０、１、２、３、４、５、６であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｍ’は独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｎは独立して、０、１、２、３、４、５、６であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｎ’は独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｕは独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｖは独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｗは独立して、０または１であり、かつ
ＵＬＭ−ｇのＲ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’、ＸおよびＸ’のうちのいずれか１つ以上が任意で修飾されて、ＰＴＭがＵＬＭ’ではない場合はリンカー基を通してＰＴＭ基に共有結合され、ＰＴＭがＵＬＭ’である場合は、ＵＬＭおよびＵＬＭ’の各々のＲ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’、ＸならびにＸ’のうちのいずれか１つ以上が任意で修飾されて、直接またはリンカー基を通して互いに共有結合される。

本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ＵＬＭ、および存在する場合にはＵＬＭ’は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う基であり、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、または多形体であり、

式中、
ＵＬＭ−ｈのＲ^１’、Ｒ^２’およびＲ^３’のそれぞれは上述と同じであり、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、−Ｓ（Ｏ）基、またはＳ（Ｏ）_２基であり、より好ましくはＣ＝Ｏ基であり、また
ＵＬＭ−ｈのＲ^１’、Ｒ^２’、およびＲ^３’のうちのいずれか１つ以上が任意で修飾されて、ＰＴＭがＵＬＭ’ではない場合は、ＰＴＭ基にさらに共有結合されるリンカー基を結合し、またはＰＴＭがＵＬＭ’である場合は、ＵＬＭおよびＵＬＭ’の各々のＲ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’のうちのいずれか１つ以上が任意で修飾されて、直接、またはリンカー基を通して互いに共有結合される。

本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ＵＬＭ、および存在する場合にはＵＬＭ’、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物もしくは多形体は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従い、

式中、
ＵＬＭ−ＩのＲ^１’、Ｒ^２’、およびＲ^３’のうちのいずれか１つ以上が任意で修飾されて、ＰＴＭがＵＬＭ’ではない場合は、ＰＴＭ基にさらに共有結合されるリンカー基を結合し、またはＰＴＭがＵＬＭ’である場合は、ＵＬＭおよびＵＬＭ’の各々のＲ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’のうちのいずれか１つ以上が任意で修飾されて、直接、またはリンカー基を通して互いに共有結合される。

本開示のさらなる態様では、ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^１’は、ヒドロキシル基、ま
たはヒドロキシル基もしくはカルボン酸基へと代謝され得る基であることが好ましく、それにより化合物は活性化合物のプロドラッグ型を呈する。好ましいＲ^１’基の例としては、例えば、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＨ、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、または任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）が挙げられ、式中、ｎは０または１である。式中、Ｒ^１’は、カルボン酸基、ヒドロキシル基もしくはアミン基であるか、またはそれを含有し、当該ヒドロキシル基、カルボン酸基またはアミン（それらの各々が任意で置換され得る）はさらに化学修飾されて、ＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に結合されるリンカー基に対する共有結合を提供してもよく、
ＵＬＭ−ｇおよびＵＬＭ−ｈのＸおよびＸ’は、存在する場合、好ましくはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、−Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）_２基であり、より好ましくはＣ＝Ｏ基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^２’は、好ましくは任意で置換される−ＮＲ^１−Ｔ−アリール、任意で置換される−ＮＲ^１−Ｔ−ヘテロアリール基、または任意で置換される−ＮＲ^１−Ｔ−複素環であり、式中、Ｒ^１は、ＨまたはＣＨ_３であり、好ましくはＨであり、そしてＴは任意で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ−基であり、式中、メチレン基のそれぞれ１つは、好ましくはハロゲン、本明細書において別段に記載されるアミノ酸側鎖またはＣ_１−Ｃ_３アルキル基から選択される１つまたは２つの置換基、好ましくは任意で置換され得る１つまたは２つのメチル基で任意で置換されてもよく、そしてｎは０〜６であり、例えば０、１、２または３であり、０または１などである。あるいは、Ｔはまた、−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−基、−（ＯＣＨ_２）_ｎ−基、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−基、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ−基であってもよく、それら基のすべてが任意で置換される。

ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^２’に対する好ましいアリール基としては、任意で置換されるフェニル基またはナフチル基、好ましくはフェニル基が挙げられ、当該フェニル基またはナフチル基は、ＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）が結合されるリンカー基、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、アミン、モノアルキルアミンもしくはジアルキルアミン（好ましくはジメチルアミン）、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＭｅ、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２もしくはＣＮ基（それらの各々が、フェニル環のオルト−、メタ−、および／またはパラ−位、好ましくはパラ−位で置換され得る）、任意で置換されるフェニル基（そのフェニル基自体がリンカー基（ＵＬＭ’基を含む）を介して任意でＰＴＭに付着される）、および／もしくはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＭｅ、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、またはＣＮ基（フェニル環のオルト−、メタ−、および／またはパラ−位、好ましくはパラ−位にある）のうちの少なくとも１つ、任意で置換され得るナフチル基、任意で置換されるヘテロアリール、好ましくはメチル置換されたイソキサゾールを含む任意で置換されるイソキサゾール、メチル置換されたオキサゾールを含む任意で置換されるオキサゾール、メチル置換されたチアゾールを含む任意で置換されるチアゾール、メチル置換されたイソチアゾールを含む任意で置換されるイソチアゾール、メチル置換されたピロールを含む任意で置換されるピロール、メチルイミダゾールを含む任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、任意で置換されるオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意で置換されるジアゾール基、メチル置換されたトリアゾール基を含む任意で置換されるトリアゾール基、ハロ−（好ましくはＦ）もしくはメチル置換されたピリジン基またはオキサピリジン基（ピリジン基は酸素によりフェニル基に結合される）を含む任意で置換されるピリジン基、任意で置換されるフラン、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるジヒドロベンゾフラン、任意で置換されるインドール、インドリジンまたはアザインドリジン（２、３または４−アザインドリジン）、任意で置換されるキノリン、化学構造に従う任意で置換される基を介して任意でＰＴＭ基に結合され、

式中、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＳ^ｃは、ＣＨＲ^ＳＳ、ＮＲ^ＵＲＥまたはＯであり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基（例えばＣＦ_３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-Ｃ≡Ｃ−Ｒ_ａであって、式中、Ｒ_ａはＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル基（好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル）であるアセチレン基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）、任意で置換されるＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）、または任意で置換される−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＵＲＥは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくはＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキル）、または-Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）であり、各基は任意で１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換されるフェニル基、任意で置換されるヘテロアリール基、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフランであり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＰＲＯは、Ｈ、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリール、またはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはＦもしくはＣｌで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンから成る群から選択される複素環基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＰＲＯ１およびＲ^ＰＲＯ２はそれぞれ独立して、Ｈ、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_３アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、かつ
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの各ｎは独立して、０、１、２、３、４、５または６（好ましく
は０または１）であるか、または任意で置換される複素環、好ましくはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、ピぺリジン、ピペラジンまたはモルホリン（それら基の各々は、置換される場合、好ましくはメチルまたはハロ（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）で置換され、それら基の各々は、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意で結合され得る）である。

特定の好ましい態様において、ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの

は、

基であり、
式中、ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＰＲＯは、上記と同じである。

ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^２’に対する好ましいヘテロアリール基としては、任意で置換されるキノリン（ファーマコフォアに付着されるか、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意で置換されるインドール、任意で置換されるインドリジン、任意で置換されるアザインドリジン、任意で置換されるベンゾフランを含む任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるイソキサゾール、任意で置換されるチアゾール、任意で置換されるイソチアゾール、任意で置換されるチオフェン、任意で置換されるピリジン（２−、３−または４−ピリジン）、任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるピロール、任意で置換されるジアゾール、任意で置換されるトリアゾール、テトラゾール、任意で置換されるオキシイミダゾール、または以下の化学構造に従う基が挙げられ、

式中、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＳ^ｃは、ＣＨＲ^ＳＳ、ＮＲ^ＵＲＥまたはＯであり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基（例えばＣＦ_３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-Ｃ≡Ｃ−Ｒ_ａであって
、式中、ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ_ａはＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル基（好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル）であるアセチレン基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）、任意で置換されるＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）、または任意で置換される−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＵＲＥは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくはＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキル）、または-Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）であり、各基は任意で１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えば、それらの各々が任意で置換されるピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、かつ
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＹ^Ｃは、ＮまたはＣ−Ｒ^ＹＣであり、式中、Ｒ^ＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基（例えばＣＦ_３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つまたは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-Ｃ≡Ｃ−Ｒ_ａであって、式中、Ｒ_ａはＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル基（好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル）であるアセチレン基であり、その基のそれぞれは、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意で結合され得る。

ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^２’に対する好ましい複素環基としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、テトラヒドロキノリン、ピぺリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、オキサンまたはチアンが挙げられ、各基のそれぞれが、任意で置換され
てもよく、または以下の化学構造に従う基であってもよく、

好ましくは

基、
式中、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＰＲＯは、Ｈ、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル、または任意で置換されるアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＰＲＯ１およびＲ^ＰＲＯ２はそれぞれ独立して、Ｈ、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_３アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、かつ
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの各ｎは独立して、０、１、２、３、４、５、または６（多くの場合、０または１）であり、各基のそれぞれがリンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意で結合され得る。

ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの好ましいＲ^２’置換基としては、本明細書に開示される特定化合物（本明細書および本明細書に付随する図面に開示される特定化合物を含む）において見出されるＲ^２’置換基も具体的に挙げられる（しかし、開示される特定化合物に限定されない）。これらのＲ^２’置換基の各々は、任意の数のＲ^３’置換基と併せて使用されてもよく、それらも本明細書に開示されている。

ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^３’は好ましくは、任意で置換される−Ｔ−アリール、任意で置換される-Ｔ−ヘテロアリール、任意で置換される−Ｔ−複素環、任意で置換され
る−ＮＲ^１−Ｔ−アリール、任意で置換される−ＮＲ^１−Ｔ−ヘテロアリール、または任意で置換される−ＮＲ^１−Ｔ−複素環である。好ましい実施形態において、Ｒ^１はＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキル基、好ましくはＨまたはＣＨ_３、Ｔは任意で置換される-（ＣＨ_２
）_ｎ−基、式中、メチレン基のそれぞれ１つは、好ましくはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）または本明細書で別途記載のあるとおりのアミノ酸の側鎖から選択される１つまたは２つの置換基で任意で置換されてもよく、好ましくはメチルであり、任意で置換されてもよく、またｎは０〜６、例えば０、１、２、または３（０または１など）である。あるいは、Ｔはまた、−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−基、−（ＯＣＨ_２）_ｎ−基、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−基、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ−基であってもよく、それら基のそれぞれが任意で置換される。

ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^３’に対する好ましいアリール基としては、任意で置換されるフェニル基またはナフチル基、好ましくはフェニル基が挙げられ、当該フェニル基ま
たはナフチル基は、リンカー基および／もしくはハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、アミン、モノアルキルアミンもしくはジアルキルアミン（好ましくはジメチルアミン）、アミド基（好ましくは-（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ_１Ｃ（Ｏ）Ｒ_２基であり、式中、ｍ、Ｒ_１お
よびＲ_２は上記と同じである）、ハロ（多くの場合、ＦまたはＣｌ）、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＭｅ、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ_Ｓ基（Ｒ_Ｓは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、任意で置換されるアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基、または（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_１Ｒ_２基である）であって、それらの各々はフェニル環のオルト、メタ、および／またはパラ位（好ましくはパラ位）で置換され得るもの、またはアリール（好ましくはフェニル）、ヘテロアリール、または複素環を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意で結合される。好ましくは、前記置換基のフェニル基は、任意で置換されるフェニル基（すなわち、置換基のフェニル基それ自身が好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＭｅ、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、またはＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に付着されるリンカー基のうちの少なくとも１つで置換され、置換は、フェニル環のオルト、メタ、および／またはパラ位、好ましくはパラ位で発生する）、上述を含む任意で置換され得るナフチル基、任意で置換されるヘテロアリール（好ましくはメチル置換されたイソキサゾールを含む任意で置換されるイソキサゾール、メチル置換されたオキサゾールを含む任意で置換されるオキサゾール、メチル置換されたチアゾールを含む任意で置換されるチアゾール、メチル置換されたピロールを含む任意で置換されるピロール、メチルイミダゾール、ベンジルイミダゾールもしくはメトキシベンジルイミダゾールを含む任意で置換されるイミダゾール、オキシイミダゾールもしくはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意で置換されるジアゾール基、メチル置換されたトリアゾール基を含む任意で置換されるトリアゾール基、ハロ（好ましくはＦ）もしくはメチル置換されたピリジン基またはオキサピリジン基（ピリジン基は酸素でフェニル基に結合されている）を含むピリジン基、または任意で置換される複素環（テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロキノリン、オキサン、またはチアン）である。アリール、ヘテロアリールまたは複素環の各基は、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意で結合され得る。

ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^３’に対する好ましいヘテロアリール基としては、任意で置換されるキノリン（ファーマコフォアに付着されるか、キノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意で置換されるインドール（ジヒドロインドールを含む）、任意で置換されるインドリジン、任意で置換されるアザインドリジン（２、３、または４−アザインドリジン）、任意で置換されるベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンズオキソフラン、任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるイソキサゾール、任意で置換されるオキサゾール（好ましくはメチル置換される）、任意で置換されるジアゾール、任意で置換されるトリアゾール、テトラゾール、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるチオフェン、任意で置換されるチアゾール（好ましくはメチル置換および／またはチオール置換される）、任意で置換されるイソチアゾール、任意で置換されるトリアゾール（好ましくはメチル基、トリイソプロピルシリル基、任意で置換される（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、または任意で置換される（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基で置換される１，２，３−トリアゾール）、任意で置換されるピリジン（２、３、または４−ピリジン）、または以下の化学構造による基が挙げられ、

式中、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＳ^ｃは、ＣＨＲ^ＳＳ、ＮＲ^ＵＲＥまたはＯであり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基（例えばＣＦ_３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-Ｃ≡Ｃ−Ｒ_ａであって、式中、Ｒ_ａはＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル基（好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル）であるアセチレン基であり、ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）、任意で置換されるＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）、または任意で置換される−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）であり、ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＵＲＥは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくはＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキル）、または-Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）であり、各基は任意で１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えば、それらの各々が任意で置換されるピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、かつＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＹ^Ｃは、ＮまたはＣ−Ｒ^ＹＣであり、式中、Ｒ^ＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基（例えばＣＦ_３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つまたは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-Ｃ≡Ｃ−Ｒ_ａであって、式中、Ｒ_ａはＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル基（好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル）であるアセチレン基である。前記ヘテロアリール基のそれぞれは、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意で結合され得る。

ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^３’に対する好ましい複素環基としては、テトラヒドロキノリン、ピぺリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、オキサンまたはチアンが挙げられ、各基のそれぞれが、任意で置換されてもよく、または以下の化学構造に従う基であってもよく、

好ましくは

基、
式中、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＰＲＯは、Ｈ、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリール、またはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはＦもしくはＣｌで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンから成る群から選択される複素環基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＰＲＯ１およびＲ^ＰＲＯ２はそれぞれ独立して、Ｈ、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_３アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、また
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの各ｎは独立して、０、１、２、３、４、５、または６（好ましくは０または１）であり、前記複素環基のそれぞれがリンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意で結合され得る。

ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの好ましいＲ^３’置換基としては、本明細書に開示される特定された化合物（本明細書および本明細書に付随する図面に開示される特定化合物を含む）において見出されるＲ^３’置換基も具体的に挙げられる（しかし、開示される特定化合物に限定されない）。これらのＲ^３’置換基の各々は、任意の数のＲ^２’置換基と併せて使用されてもよく、それらも本明細書に開示されている。

特定の代替的な好ましい実施形態において、ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^２’は、任意で置換される−ＮＲ_１−Ｘ^Ｒ２’−アルキル基、−ＮＲ_１−Ｘ^Ｒ２’−アリール基；任意で置換される−ＮＲ_１−Ｘ^Ｒ２’−ＨＥＴ、任意で置換される−ＮＲ_１−Ｘ^Ｒ２’−アリール−ＨＥＴ、または任意で置換される−ＮＲ_１−Ｘ^Ｒ２’−ＨＥＴ−アリールであり、式中、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ_１は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキル基（好ましくはＨ）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＸ^Ｒ２’は、任意で置換される-(ＣＨ_２）_ｎ−、−(ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ（Ｘ_ｖ）＝ＣＨ（Ｘ_ｖ）−（シスまたはトランス）、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ≡ＣＨ−、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基であり、またＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＸ_ｖは、Ｈ、ハロ、または任意で１つもしくは２つのヒドロキ
シル基または最大で３つのハロゲン基で置換されるＣ_１−Ｃ_３アルキル基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのアルキルは、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_１０アルキル（好ましくはＣ_１−Ｃ_６アルキル）基であり（特定の好ましい実施形態において、アルキル基は、ハロ基、多くの場合はＣｌまたはＢｒで末端が閉じられている）、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのアリールは、任意で置換されるフェニル基またはナフチル基であり（好ましくはフェニル基）、また
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＨＥＴは、任意で置換されるオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン（置換される場合、各々好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはＦもしくはＣｌで置換される）、または以下の化学構造に従う基であり、

ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＳ^ｃは、ＣＨＲ^ＳＳ、ＮＲ^ＵＲＥまたはＯであり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基（例えばＣＦ_３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-Ｃ≡Ｃ−Ｒ_ａであって、式中、Ｒ_ａはＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル基（好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル）であるアセチレン基であり、ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）、任意で置換されるＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）、または任意で置換される−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＵＲＥは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくはＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキル）、または-Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）であり、各基は任意で１
つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロゲン、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えば、それらの各々が任意で置換されるピぺ
リジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＹ^Ｃは、ＮまたはＣ−Ｒ^ＹＣであり、式中、Ｒ^ＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基（例えばＣＦ_３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つまたは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-Ｃ≡Ｃ−Ｒ_ａであって、式中、Ｒ_ａはＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキ
ル基（好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル）であるアセチレン基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＰＲＯは、Ｈ、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリール、あるいはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはＦもしくはＣｌで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンから成る群から選択される複素環基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＰＲＯ１およびＲ^ＰＲＯ２はそれぞれ独立して、Ｈ、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_３アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、かつ
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの各ｎは独立して、０、１、２、３、４、５、または６（好ましくは０または１）である。

前記基のそれぞれは、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意で結合され得る。

本開示の特定の代替的な実施形態において、ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^３’は、任意で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｖ）_ｎ’−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｖ）_ｎ’−Ｒ^Ｓ３’基、任
意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ_１’）（Ｃ＝Ｏ）_ｍ’−（Ｖ）_ｎ’−Ｒ^Ｓ３’基、任意で置換される−Ｘ^Ｒ３’−アルキル基、任意で置換される−Ｘ^Ｒ３’−アリール基；任意で置換される−Ｘ^Ｒ３’−ＨＥＴ基、任意で置換される−Ｘ^Ｒ３’−アリール−ＨＥＴ基、または任意で置換される−Ｘ^Ｒ３’−ＨＥＴ−アリール基であり、
式中、
Ｒ^Ｓ３’は、任意で置換されるアルキル基（Ｃ_１−Ｃ_１０、好ましくはＣ_１−Ｃ_６アルキル）、任意で置換されるアリール基またはＨＥＴ基であり、
Ｒ_１’は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキル基（好ましくはＨ）であり、
ＶはＯ、ＳまたはＮＲ_１’であり、
Ｘ^Ｒ３’は、-（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−、−(ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ（Ｘ_ｖ）＝ＣＨ（Ｘ_ｖ）−（シスまたはトランス）、−(ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ≡ＣＨ−、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基であり、それらすべて任意で置換され、
Ｘ_ｖは、Ｈ、ハロ、または任意で１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロゲン基で置換されるＣ_１−Ｃ_３アルキル基であり、
アルキルは、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_１０アルキル（好ましくはＣ_１−Ｃ_６アルキル）基であり（特定の好ましい実施形態において、アルキル基は、ハロ基、多くの場合はＣｌまたはＢｒで末端が閉じられている）、
アリールは、任意で置換されるフェニル基またはナフチル基であり（好ましくはフェニル基）、またＨＥＴは、任意で置換されるオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリ
ジン、アザインドリジン、キノリン（置換される場合、各々好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはＦもしくはＣｌで置換される）、または以下の構造に従う基であり、

ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＳ^ｃは、ＣＨＲ^ＳＳ、ＮＲ^ＵＲＥまたはＯであり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基（例えばＣＦ_３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-Ｃ≡Ｃ−Ｒ_ａであって
、式中、Ｒ_ａはＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル基（好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル）であるアセチレン基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）、任意で置換されるＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）、または任意で置換される−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＵＲＥは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくはＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキル）、または-Ｃ（Ｏ）（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）であり、各基は任意で１
つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロゲン、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えば、それらの各々が任意で置換されるピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＹ^Ｃは、ＮまたはＣ−Ｒ^ＹＣであり、式中、Ｒ^ＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基（例えばＣＦ_３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つまたは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-Ｃ≡Ｃ−Ｒ_ａであって、式中、Ｒ_ａはＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキ
ル基（好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル）であるアセチレン基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＰＲＯは、Ｈ、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル、また
は任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリール、あるいはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはＦもしくはＣｌで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンから成る群から選択される複素環基である、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＰＲＯ１およびＲ^ＰＲＯ２はそれぞれ独立して、Ｈ、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_３アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの各ｎは独立して、０、１、２、３、４、５、または６（好ましくは０または１）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの各ｍ’は、０または１であり、また
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの各ｎ’は、０または１であり、
式中、好ましくはアルキル基、アリール基またはＨｅｔ基上の前記化合物のそれぞれは任意で、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に結合される。

代替的な実施形態において、ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^３’は、-（ＣＨ_２）_ｎ−ア
リール、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＨＥＴまたは−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−ＨＥＴであり、
式中、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの前記アリールは、１つまたは２つの置換基で任意で置換されるフェニルであり、当該置換基は、好ましくは−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、それ自身がＣＮ、ハロ（最大で３つのハロ基）、ＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミン、モノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミンでさらに任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択され、アミン上のアルキル基は、１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ）基で任意で置換され、または
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの前記アリール基は、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキル、アミン、モノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミンで置換され、アミン上のアルキル基は、１つもしくは２つのヒドロキシル基、または最大で３つのハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ）基、ＣＮ、ＮＯ_２、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｖ）_ｍ’−(ＣＨ_２）_ｎ−（Ｖ）_ｍ’−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、-（Ｖ）_ｍ’−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−Ｒ^ＰＥＧ基で任意で置換され、式中、ＶはＯ、ＳまたはＮＲ_１’であり、Ｒ_１’はＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキル基（好ましくはＨ）であり、そしてＲ^ＰＥＧはＨまたは任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル基（カルボキシル基で任意で置換されるものを含む）であり、または
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの前記アリール基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン（置換される場合、各々好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはＦもしくはＣｌで置換される）、または以下の化学構造に従う基から成る群から選択されるヘテロアリールを含む複素環で任意で置換され、

ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＳ^ｃは、ＣＨＲ^ＳＳ、ＮＲ^ＵＲＥまたはＯであり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基（例えばＣＦ_３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-Ｃ≡Ｃ−Ｒ_ａであって、式中、Ｒ_ａはＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル基（好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル）であるアセチレン基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）、任意で置換されるＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）、または任意で置換される−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＵＲＥは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくはＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキル）、または-Ｃ（Ｏ）（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）であり、各基は任意で１
つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロゲン、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えば、それらの各々が任意で置換されるピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＹ^Ｃは、ＮまたはＣ−Ｒ^ＹＣであり、式中、Ｒ^ＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基（例えばＣＦ_３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つまたは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-Ｃ≡Ｃ−Ｒ_ａであって、式中、Ｒ_ａはＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキ
ル基（好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル）であるアセチレン基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＰＲＯは、Ｈ、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリール、あるいはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラ
ジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはＦもしくはＣｌで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンから成る群から選択される複素環基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＰＲＯ１およびＲ^ＰＲＯ２はそれぞれ独立して、Ｈ、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_３アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＨＥＴは、好ましくは、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはＦもしくはＣｌで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、または以下の構造に従う基であり、

ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＳ^ｃは、ＣＨＲ^ＳＳ、ＮＲ^ＵＲＥまたはＯであり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基（例えばＣＦ_３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-Ｃ≡Ｃ−Ｒ_ａであって、式中、Ｒ_ａはＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル基（好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル）であるアセチレン基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）、任意で置換されるＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）、または任意で置換される−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＵＲＥは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくはＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキル）、または-Ｃ（Ｏ）（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）であり、各基は任意で１
つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えば、それらの各々が任意で置換されるピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリ
ジン、ピペラジンなどであり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＹ^Ｃは、ＮまたはＣ−Ｒ^ＹＣであり、式中、Ｒ^ＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル（好ましくは１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基（例えばＣＦ_３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（好ましくは１つまたは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-Ｃ≡Ｃ−Ｒ_ａであって、式中、Ｒ_ａはＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキ
ル基（好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル）であるアセチレン基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＰＲＯは、Ｈ、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル、または任意で置換されるアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ^ＰＲＯ１およびＲ^ＰＲＯ２は、それぞれ独立して、Ｈ、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_３アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの各ｍ’は独立して、０または１であり、また
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの各ｎは独立して、０、１、２、３、４、５、または６（好ましくは０または１）であり、
式中、好ましくは前記アリール基またはＨＥＴ基の前記化合物のそれぞれは任意で、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に結合される。

さらに追加的実施形態において、好ましい化合物としては以下の化学構造に従うもの、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは、多形体が挙げられを含み、前記化合物はそれぞれリンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意で結合され、

式中、
ＵＬＭ−ｉのＲ^１’は、ＯＨ、または患者もしくは対象においてＯＨへと代謝される基であり、
ＵＬＭ−ｉのＲ^２’は、-ＮＨ−ＣＨ_２−アリール−ＨＥＴ−（好ましくはメチル置換さ
れたチアゾールに直接結合されたフェニル）であり、
ＵＬＭ−ｉのＲ^３’は、-ＣＨＲ^ＣＲ３’−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３Ｐ１基または-ＣＨＲ^ＣＲ３’−Ｒ^３Ｐ２基であり、
ＵＬＭ−ｉのＲ^ＣＲ３’は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、好ましくはメチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、
ＵＬＭ−ｉのＲ^３Ｐ１は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル（好ましくはメチル）、任意で置換されるオキセタン基（好ましくはメチル置換された-（ＣＨ_２）_ｎＯＣＨ_３基で、式中、ｎは１
または２（好ましくは２）のもの）、または

基（エチルエーテル基は、好ましくはフェニル部分でメタ置換されている）、モルホリノ基（２位または３位でカルボニルに結合される）であり、
ＵＬＭ−ｉのＲ^３Ｐ２は、

基であり、
ＵＬＭ−ｉのアリールは、フェニルであり、
ＵＬＭ−ｉのＨＥＴは、任意で置換されるチアゾール、またはイソチアゾールであり、また
ＵＬＭ−ｉのＲ^ＨＥＴは、Ｈまたはハロ基（好ましくはＨ）
である。

特定の態様において、二官能性化合物はユビキチンＥ３リガーゼ結合部分（ＵＬＭ）を含み、当該ＵＬＭは、以下の化学構造に従う基、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくは多形体であり、

式中、
ＵＬＭ−ｊの各Ｒ_５およびＲ_６は独立して、ＯＨ、ＳＨ、もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ_５、Ｒ_６およびそれらが付着する炭素原子はカルボニルを形成し、
ＵＬＭ−ｊのＲ_７は、Ｈまたは任意で置換されるアルキルであり、
ＵＬＭ−ｊのＥは、結合、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり、
ＵＬＭ−ｊのＧは、結合、任意で置換されるアルキル、−ＣＯＯＨ、またはＣ＝Ｊであり、
ＵＬＭ−ｊのＪは、ＯまたはＮ−Ｒ_８であり、
ＵＬＭ−ｊのＲ_８は、Ｈ、ＣＮ、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるアルコキシであり、
ＵＬＭ−ｊのＭは、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意
で置換される複素環式、または

であり、
ＵＬＭ−ｊのＲ_９およびＲ_１０は各々独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるチオアルキル、ジスルフィド結合したＵＬＭ、任意で置換されるヘテロアリールまたはハロアルキルであるか、あるいはＲ_９、Ｒ_１０、およびそれらが付着する炭素原子が、任意で置換されるシクロアルキルを形成し、
ＵＬＭ−ｊのＲ_１１は、任意で置換される複素環式、任意で置換されるアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、または

であり、
ＵＬＭ−ｊのＲ_１２は、Ｈまたは任意で置換されるアルキルであり、
ＵＬＭ−ｊのＲ_１３は、Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキル、任意で置換される（オキソアルキル）カルバミン酸塩であり、
ＵＬＭ−ｊの各Ｒ_１４は独立して、Ｈ、ハロアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルであり、
ＵＬＭ−ｊのＲ_１５は、Ｈ、任意で置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるアルコキシ、または任意で置換されるヘテロシクリルであり、
ＵＬＭ−ｊの各Ｒ_１６は独立して、ハロ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、ＣＮ、または任意で置換されるハロアルコキシであり、
ＵＬＭ−ｊの各Ｒ_２５は独立して、Ｈまたは任意で置換されるアルキルであるか、または両方のＲ_２５基がともにオキソまたは任意で置換されるシクロアルキル基を形成することができ、
ＵＬＭ−ｊのＲ_２３は、ＨまたはＯＨであり、
ＵＬＭ−ｊのＺ_１、Ｚ_２、Ｚ_３およびＺ_４は独立してＣまたはＮであり、かつ
ＵＬＭ−ｊのｏは、０、１、２、３もしくは４である。

特定の実施形態において、ＵＬＭ−ｊのＧは、Ｃ＝Ｊであり、ＪはＯであり、Ｒ_７はＨであり、各Ｒ_１４はＨであり、そしてｏは０である。

特定の実施形態において、ＵＬＭ−ｊのＧは、Ｃ＝Ｊであり、ＪはＯであり、Ｒ_７はＨであり、各Ｒ_１４はＨであり、Ｒ_１５は任意で置換されるヘテロアリールであり、そしてｏは０である。他の例では、ＥはＣ＝Ｏであり、Ｍは

である。
特定の実施形態において、ＵＬＭ−ｊのＥはＣ＝Ｏであり、Ｒ_１１は任意で置換される複素環式または

であり、Ｍは

である。
特定の実施形態において、ＵＬＭ−ｊのＥはＣ＝Ｏであり、Ｍは

であり、そしてＲ_１１は

であり、各Ｒ_１８は独立してハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、そしてｐは０、１、２、３または４である。

特定の実施形態において、ＵＬＭ、および存在する場合にはＵＬＭ’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基であり、

式中、
ＵＬＭ−ｋのＧは、Ｃ＝Ｊであり、ＪはＯであり、
ＵＬＭ−ｋのＲ_７はＨであり、
ＵＬＭ−ｋの各Ｒ_１４はＨであり、
ＵＬＭ−ｋのｏは０であり、
ＵＬＭ−ｋのＲ_１５は

であり、かつ
ＵＬＭ−ｋのＲ_１７は、Ｈ、ハロ、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルケニル、およびハロアルキルである。

他の例において、ＵＬＭ−ｋのＲ_１７はアルキル（例えばメチル）またはシクロアルキル（例えばシクロプロピル）である。

他の実施形態において、ＵＬＭ、および存在する場合にはＵＬＭ’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基であり、

式中、
ＵＬＭ−ｋのＧは、Ｃ＝Ｊであり、ＪはＯであり、
ＵＬＭ−ｋのＲ_７はＨであり、
ＵＬＭ−ｋの各Ｒ_１４はＨであり、
ＵＬＭ−ｋのｏは０であり、また
ＵＬＭ−ｋのＲ_１５は、以下から成る群から選択され、

式中、ＵＬＭ−ｋのＲ_３０はＨまたは任意で置換されるアルキルである。
他の実施形態において、ＵＬＭ、および存在する場合にはＵＬＭ’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基であり、

式中、
ＵＬＭ−ｋのＥは、Ｃ＝Ｏであり、
ＵＬＭ−ｋのＭは

であり、かつ
ＵＬＭ−ｋのＲ_１１は、以下から成る群から選択される。

さらに他の実施形態において、以下の化学構造の化合物は、

式中、ＵＬＭ−ｋのＥは、Ｃ＝Ｏであり、
ＵＬＭ−ｋのＲ_１１は

であり、また
ＵＬＭ−ｋのＭは、

であり、
ＵＬＭ−ｋのｑは、１または２であり、
ＵＬＭ−ｋのＲ_２０は、Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、または

であり、
ＵＬＭ−ｋのＲ_２１は、Ｈまたは任意で置換されるアルキルであり、かつ
ＵＬＭ−ｋのＲ_２２は、Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、またはハロアルキルである。

本明細書に記載される任意の実施形態において、ＵＬＭ−ｊまたはＵＬＭ−ｋのＲ_１１は、以下から成る群から選択される。

特定の実施形態において、ＵＬＭ−ｊまたはＵＬＭ−ｋのＲ_１１は、以下から成る群から選択される。

特定の実施形態において、ＵＬＭ（または存在する場合にはＵＬＭ’）は、以下の化学構造に従う基であり、

式中、
ＵＬＭ−ｌのＸは、ＯまたはＳであり、
ＵＬＭ−ｌのＹは、Ｈ、メチルまたはエチルであり、
ＵＬＭ−ｌのＲ_１７は、Ｈ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、またはシクロプロピルであり、
ＵＬＭ−ｌのＭは、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、または

であり、
ＵＬＭ−ｌのＲ_９は、Ｈであり、
ＵＬＭ−ｌのＲ_１０は、Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるチオアルキル、またはシクロアルキルであり、
ＵＬＭ−ｌのＲ_１１は、任意で置換されるヘテロ芳香族、任意で置換される複素環式、任意で置換されるアリール、または

であり、
ＵＬＭ−ｌのＲ_１２は、Ｈまたは任意で置換されるアルキルであり、かつ
ＵＬＭ−ｌのＲ_１３は、Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキル、任意で置換される（オキソアルキル）カルバミン酸塩である。

一部の実施形態において、ＵＬＭ、および存在する場合にはＵＬＭ’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基であり、

式中、
ＵＬＭ−ｍのＹは、Ｈ、メチオール（ｍｅｔｈｙｏｌ）またはエチルであり、
ＵＬＭ−ｍのＲ_９は、Ｈであり、
Ｒ_１０は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロペンチル、または
シクロヘキシルであり、
ＵＬＭ−ｍのＲ_１１は、任意で置換されるアミド、任意で置換されるイソインドリノン、任意で置換されるイソオキサゾール、任意で置換される複素環である。

本開示の他の実施形態において、ＵＬＭ、および存在する場合にはＵＬＭ’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基であり、

式中、
ＵＬＭ−ｎのＲ_１７は、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、かつ
ＵＬＭ−ｎのＲ_９、Ｒ_１０、およびＲ_１１は、上記に定義されるとおりである。他の例では、Ｒ_９は、Ｈであり、かつ
ＵＬＭ−ｎのＲ_１０は、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキル（好ましくはイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。

本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載されるＵＬＭ（または存在する場合、ＵＬＭ’）は、その薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、または多形体であってもよい。さらに、本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載されるＵＬＭ（または存在する場合、ＵＬＭ’）は、結合を介して直接、または化学リンカーにより、ＰＴＭに連結されてもよい。

本開示の特定の態様において、ＵＬＭ部分は、以下から成る群から選択され、

ＶＬＭは、本明細書に記載されるようにリンカーを介して、例えばアリール、ヘテロアリール、フェニル、またはインドール基のフェニルを含む任意の適切な場所で、任意で、アミン、エステル、エーテル、アルキル、またはアルコキシなどの任意の適切な官能基を介して、ＰＴＭに結合されてもよい。
例示的リンカー
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、化学リンカー（Ｌ）を介して１つ以上のＵＬＭ（例えばＣＬＭ、ＶＬＭ、ＭＬＭ、ＩＬＭのうちの少なくとも１つ、またはその組み合わせ）に化学的に結合される、または連結される１つ以上のＰＴＭを含む。特定の実施形態において、リンカー基Ｌは、１つ以上の共有結合された構造単位を含む基であり（例えば、−Ａ^Ｌ _１…（Ａ^Ｌ）_ｑ−または−（Ａ^Ｌ）_ｑ−）、Ａ_１は、ＰＴＭに結合された基であり、（Ａ^Ｌ）_ｑは、ＵＬＭに連結された基である。

特定の実施形態において、リンカー基Ｌは、-(Ａ ^L ) _q −から選択され、
（Ａ^Ｌ）_ｑは、ＵＬＭ部分、ＰＴＭ部分、またはその組み合わせに結合される基であり、リンカーのｑは１以上の整数であり、
各Ａ^Ｌは、結合、ＣＲ^Ｌ１Ｒ^Ｌ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^Ｌ３、ＳＯ_２ＮＲ^Ｌ３、ＳＯＮＲ^Ｌ３、ＣＯＮＲ^Ｌ３、ＮＲ^Ｌ３ＣＯＮＲ^Ｌ４、ＮＲ^Ｌ３ＳＯ_２ＮＲ^Ｌ４、ＣＯ、ＣＲ^Ｌ１＝ＣＲ^Ｌ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲ^Ｌ１Ｒ^Ｌ２、Ｐ（Ｏ）Ｒ^Ｌ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲ^Ｌ１、ＮＲ^Ｌ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^Ｌ４、ＮＲ^Ｌ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲ^Ｌ３Ｃ（＝ＣＮＯ_２）ＮＲ^Ｌ４、任意で０〜６個のＲ^Ｌ１および／またはＲ^Ｌ２基で置換されるＣ_３−１１シクロアルキル、任意で０〜９個のＲ^Ｌ１および／またはＲ^Ｌ２基で置換されるＣ_５−１３スピロシクロアルキル、任意で０〜６個のＲ^Ｌ１および／またはＲ^Ｌ２基で置換されるＣ_３−１１ヘテロシクリル、任意で０〜８個のＲ^Ｌ１および／またはＲ^Ｌ２基と置換されるＣ_５−１３スピロヘテロシクロアルキル、任意で０〜６個のＲ^Ｌ１および／またはＲ^Ｌ２基と置換されるアリール、任意で０〜６個のＲ^Ｌ１および／またはＲ^Ｌ２基で置換されるヘテロアリールから成る群から独立して選択され、ここでＲ^Ｌ１またはＲ^Ｌ２は各々独立して他の基に任意で結合されて任意で０〜４個のＲ^Ｌ５基で置換されるシクロアルキルおよ
び／またはヘテロシクリル部分を形成し、かつ
Ｒ^Ｌ１、Ｒ^Ｌ２、Ｒ^Ｌ３、Ｒ^Ｌ４およびＲ^Ｌ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−８アルキル、ＯＣ_１−８アルキル、ＳＣ_１−８アルキル、ＮＨＣ_１−８アルキル、Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２、Ｃ_３−１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−１１ヘテロシクリル、ＯＣ_１−８シクロアルキル、ＳＣ_１−８シクロアルキル、ＮＨＣ_１−８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ_１−８シクロアルキル）_２、Ｎ（Ｃ_１−８シクロアルキル）（Ｃ_１−８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＳＯ_２Ｃ_１−８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ_１−８アルキル）_２、ＣＣ−Ｃ_１−８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ_１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ_１−８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ_１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ_１−８アルキル）＝Ｃ（Ｃ_１−８アルキル）_２、Ｓｉ（ＯＨ）_３、Ｓｉ（Ｃ_１−８アルキル）_３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ_１−８アルキル）_２、ＣＯＣ_１−８アルキル、ＣＯ_２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＮＯ_２、ＳＦ_５、ＳＯ_２ＮＨＣ_１−８アルキル、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２、ＳＯＮＨＣ_１−８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ_１−８アルキル）_２、ＣＯＮＨＣ_１−８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ_１−８アルキル）_２、Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ_１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_１−８アルキル）_２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１−８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ_１−８アルキル）_２、ＮＨＣＯＮＨ_２、Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２、ＮＨＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−８アルキル）、ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２、ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２である。

特定の実施形態において、リンカーのｑは０以上の整数である。特定の実施形態において、ｑは１以上の整数である。

特定の実施形態において、例えば、リンカーのｑが２より大きい場合、（Ａ^Ｌ）_ｑは、ＵＬＭに結合される基であり、Ａ^Ｌ _１および（Ａ^Ｌ）_ｑは、リンカー（Ｌ）の構造単位を介して結合される。

特定の実施形態において、例えば、リンカーのｑが２である場合、（Ａ^Ｌ）_ｑは、Ａ^Ｌ _１とＵＬＭに結合される基である。

特定の実施形態において、例えば、リンカーのｑが１である場合、リンカー基Ｌの構造は−Ａ^Ｌ _１であり、およびＡ^Ｌ _１は、ＵＬＭ部分とＡＢＭ部分に結合される基である。

特定の実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下から成る群から選択される一般的構造により表される基を含み、
−ＮＲ（ＣＨ_２）_ｎ−（低級アルキル）−、−ＮＲ（ＣＨ_２）_ｎ−（低級アルコキシル）−、−ＮＲ（ＣＨ_２）_ｎ−（低級アルコキシル）−ＯＣＨ_２−、−ＮＲ（ＣＨ_２）_ｎ−（低級アルコキシル）−（低級アルキル）−ＯＣＨ_２−、−ＮＲ（ＣＨ_２）_ｎ−（シクロアルキル）−（低級アルキル）−ＯＣＨ_２−、−ＮＲ（ＣＨ_２）_ｎ−（ヘテロシクロアルキル）−、−ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−（低級アルキル）−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−（ヘテロシクロアルキル）−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−アリール−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−（ヘテロアリール）−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−（シクロアルキル）−Ｏ−（ヘテロアリール）−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−（シクロアルキル）−Ｏ−アリール−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−（低級アルキル）−ＮＨ−アリール−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−（低級アルキル）−Ｏ−アリール−ＣＨ_２、−ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−シクロアルキル−Ｏ−アリール−、−ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−シクロアルキル−Ｏ−（ヘテロアリール）ｌ−、−ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ−（シクロアルキル）−Ｏ−（複素環）−ＣＨ_２、−ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ−（複素環）−（複
素環）−ＣＨ_２、−Ｎ（Ｒ１Ｒ２）−（複素環）−ＣＨ_２；式中
リンカーのｎは、０〜１０とすることができ、
リンカーのＲは、Ｈ、低級アルキルとすることができ、
リンカーのＲ１およびＲ２は、結合するＮを有する環を形成することができる。

特定の実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下から成る群から選択される一般的構造により表される基を含み、
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｒ−ＯＣＨ_２−，−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｒ−ＯＣＨ_２−，−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−；−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−；−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｒ−ＯＣＨ_２−；

式中、
リンカーのｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒのそれぞれは独立して、０、１、２、３、４、５、６であり、
数がゼロの場合、Ｎ−ＯまたはＯ−Ｏ結合は存在せず、
リンカーのＲは、Ｈ、メチルおよびエチルであり、
リンカーのＸは、ＨおよびＦであり、

ここで、リンカーのｍは、２、３、４、５であってもよく、

ここで、リンカーのｍおよびｎのそれぞれは独立して、０、１、２、３、４、５、６であってもよい。

一部の実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下から成る群から選択され、

式中、各ｍおよびｎは独立して、０、１、２、３、４、５、または６である。
一部の実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下から成る群から選択される。

式中、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは独立して、０、１、２、３、４、５、６、または７である。

一部の実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下から成る群から選択される。

追加的実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下に示される構造から選択されるが、これに限定されない構造を含み、ここで破線はＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分への付着点を示す。

式中、
Ｗ^Ｌ１およびＷ^Ｌ２はそれぞれ独立して、Ｒ^Ｑで任意で置換される、０〜４個のヘテロ原子を伴う４〜８員の環であり、各Ｒ^Ｑは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、またはそれらが付着する原子とともに０〜４個のヘテロ原子を含有する４〜８員の環系を形成２個のＲ^Ｑ基であり、
Ｙ^Ｌ１はそれぞれ独立して、結合、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）であり、そして任意で１つ以上のＣ原子が、Ｏ、またはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）で置換され、
ｎは、０〜１０であり、かつ
破線は、ＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分への付着点を示す。

式中、
Ｗ^Ｌ１およびＷ^Ｌ２はそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、環状、複素環式、Ｃ_１−６アルキル、二環式、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環式であり、それぞれ任意でＲ^Ｑで置換され、各Ｒ^Ｑは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_３、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、ＯＣ_１−３アルキル（１つ以上の−Ｆにより任意で置換される）、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＲ^Ｙ１Ｒ^Ｙ２、ＣＮ、またはそれらが付着する原子とともに０〜４個のヘテロ原子を含有する４〜８員の環系を形成する２個のＲ^Ｑ基であり、
Ｙ^Ｌ１はそれぞれ独立して、結合、ＮＲ^ＹＬ１、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ＹＬ２、ＣＲ^ＹＬ１Ｒ^ＹＬ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）であり、かつ任意で１つ以上のＣ原子は、Ｏ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）で置換され、
Ｑ^Ｌは、０〜４個のヘテロ原子を伴う３〜６員の脂環式または芳香族の環であり、任意で架橋され、任意で０〜６個のＲ^Ｑで置換され、各Ｒ^Ｑは独立してＨ、Ｃ_１〜６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で１つ以上のハロ、Ｃ_１−６アルコキシルで置換される）、またはそれらが付着する原子とともに０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員の環系を形成する２個のＲ^Ｑ基であり、
Ｒ^ＹＬ１、Ｒ^ＹＬ２はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で１つ以上のハロ、Ｃ_１−６アルコキシルで置換される）、またはそれらが付着する原子と一緒に０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員の環系を形成するＲ^１、Ｒ^２であり、
ｎは、０〜１０であり、かつ
破線は、ＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分への付着点を示す。

追加的実施形態において、リンカー基は、１〜約１００エチレングリコール単位、約１〜約５０エチレングリコール単位、１〜約２５エチレングリコール単位、約１〜１０エチレングリコール単位、１〜約８エチレングリコール単位、および１〜６エチレングリコール単位、２〜４エチレングリコール単位を有する任意で置換される（ポリ）エチレングリコールであるか、または任意で置換されるＯ、Ｎ、Ｓ、ＰまたはＳｉ原子が散在する任意で置換されるアルキル基である。特定の実施形態において、リンカーは、アリール、フェニル、ベンジル、アルキル、アルキレン、または複素環基で置換される。特定の実施形態において、リンカーは非対称または対称であってもよい。

本明細書に記載の化合物の実施形態のいずれかにおいて、リンカー基は、本明細書に記載される任意の適切な部分であってもよい。１つの実施形態において、リンカーは、約１〜約１２エチレングリコール単位、１〜約１０エチレングリコール単位、約２〜６エチレングリコール単位、約２〜５エチレングリコール単位、約２〜４エチレングリコール単位のサイズ範囲の置換または非置換のポリエチレングリコール基である。

別の実施形態において、本開示は、上述のようなＰＴＭ基を含む化合物を対象とするものであり、当該基は標的タンパク質またはポリペプチド（例えばＲＡＦ）に結合し、ユビキチンリガーゼによりユビキチン化され、そして直接ＵＬＭ基に直接的に化学結合されるか、またはリンカー部分Ｌを通して化学結合される。あるいはＰＴＭは代替的にＵＬＭ’基であり、ＵＬＭ’基もまたユビキチンリガーゼ結合部分であり、これは上述のＵＬＭ基と同じであっても異なっていてもよく、リンカー部分を通して、または直接ＵＬＭ基に結合される。そしてＬは上述のリンカー部分であり、存在しても、存在しなくてもよく、ＵＬＭとＰＴＭ、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは多型体を化学的に結合（共有結合）させる。

特定の実施形態において、リンカー基Ｌは、以下から成る群から独立して選択される１つ以上の共有結合された構造単位を含む基である。

Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ_２から成る群から選択され、ｎは１〜５の整数、５であり、Ｒ^Ｌ１は、水素またはアルキルであり、

は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはシアノから選択される１〜３個の置換基で任意で置換される単環式もしくは二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、

は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはシアノから選択
される１〜３個の置換基で任意で置換される単環式もしくは二環式のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、そしてフェニル環断片は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびシアノから成る群（ｇｒｏｕ）から選択される１個、２個、または３個の置換基で任意で置換することができる。ある実施形態において、リンカー基Ｌは、上述のとおり最大で１０個の共有結合された構造単位を含む。

ＵＬＭ基とＰＴＭ基は、リンカーの化学的性質に対し適切であり、安定的な任意の基を介してリンカー基に共有結合されてもよく、本開示の好ましい態様においては、リンカーは独立してＵＬＭ基とＰＴＭ基に、好ましくはアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバミン酸塩（ウレタン）、炭素またはエーテルを通して共有結合され、それら各基は、ＵＬＭ基とＰＴＭ基上のどこかに挿入されてもよく、ユビキチンリガーゼに対するＵＬＭ基の最大結合と、分解される標的タンパク質に対するＰＴＭ基の最大結合を提供する。（ＰＴＭ基がＵＬＭ基である特定の態様では、分解される標的タンパク質は、ユビキチンリガーゼそれ自体でもあり得ることに留意されたい）。特定の好ましい態様では、リンカーは、ＵＬＭ基および／またはＰＴＭ基上の任意で置換されるアルキル、アルキレン、アルケンもしくはアルキン基、アリール基または複素環基に結合されてもよい。
例示的なＰＴＭ
本開示の好ましい態様において、ＰＴＭ基は、標的タンパク質に結合する基である。ＰＴＭ基の標的は多種であり、その配列の少なくとも一部分が細胞内に存在し、かつＰＴＭ基に結合し得るような細胞内で発現されるタンパク質から標的が選択される。「タンパク質」という用語は、本開示に従いＰＴＭ基に結合することができる充分な長さのオリゴヌクレオチド配列およびポリペプチド配列を含む。本明細書において別段に記載されるように、真核細胞系、またはウイルス、細菌もしくは真菌を含む微生物系の任意のタンパク質が、本開示化合物により調節されるユビキチン化の標的である。標的タンパク質は真核細胞のタンパク質であることが好ましい。

本開示に従うＰＴＭ基は、例えば、タンパク質に特異的に結合する（標的タンパク質に結合する）任意の部分を含み、かつ以下の低分子標的タンパク質部分の非限定的な例を含む：ＲＡＦ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＨＤＭ２＆ＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリシンメチル基転移酵素阻害剤、血管形成阻害薬、核ホルモン受容体化合物、免疫抑制化合物、および特にアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物。以下に記載される組成物は、低分子標的タンパク質結合部分の構成因子のうちのいくつかを例示する。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに対象のタンパク質を標的としうる他の低分子も含まれる。これらの結合部分は、ユビキチンリガーゼに近接してユビキチン化および分解を行う目的で、標的タンパク質（そこにタンパク質標的部分が結合される）を提示するために、好ましくはリンカーを通してユビキチンリガーゼ結合部分に結合される。

タンパク質標的部分またはＰＴＭ基に結合することができ、ユビキチンリガーゼによって作用することができるか、またはユビキチンリガーゼ（例えば、ＲＡＦ）によって分解することができる任意のタンパク質は、本開示に従う標的タンパク質である。概して、標的タンパク質としては例えば、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質が挙げられ、ならびに触媒活性、アロマターゼ活性、モーター活性、ヘリカーゼ活性、代謝プロセス（同化作用および異化作用）、抗酸化活性、タンパク溶解性、生合成、キナーゼ活性を有するタンパク質、酸化還元活性、トランスフェラーゼ活性、加水分解活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素制御活性、シグナル伝達活性、構造分子活性、結合活性（タンパク質、脂質炭水化物）、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞伝達、生物プロセスの制御、発生、細胞分化、刺激応答、行動性タンパク質、細胞付着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送に関与するタンパク質（タンパク質輸送活
性、核輸送、イオン輸送活性、チャンネル輸送活性、キャリア活性、透過活性、分泌活性、電子伝達活性を含む）、貪食、シャペロン制御活性、核酸結合活性、転写制御活性、細胞外統合および生合成活性、翻訳制御活性に関与するタンパク質を含む、細胞の統合的機能に関与するタンパク質が挙げられる。対象タンパク質としては、薬剤治療の標的としてのヒト、他の動物を含む真核生物（例えば、ｃ−ＲＡＦ、Ａ−ＲＡＦ、および／またはＢ−ＲＡＦ）と原核生物に由来するタンパク質が挙げられ、これらには、非常に数多くある中でも、家畜動物、抗生物質および他の抗微生物剤の標的の決定に対する微生物、ならびに植物、さらには特にウイルス（例えば、ｖ−ＲＡＦおよび／またはｖ−Ｍｉｌ）などを挙げることができる。

本開示を使用して、多くの病態および／または状態を治療してもよく、当該病態および／または状態は、タンパク質が脱制御状態であり、患者がタンパク質の分解から利益を得ることになる任意の病態および／または状態を含む。

追加の態様において本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩形態の有効量、および薬学的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤、および任意で追加の生物活性剤を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解を調節し、当該分解されたタンパク質を介して調節される病状もしくは状態の治療または改善に使用することができる。特定の実施形態において本明細書に記載の治療用組成物を使用して、疾患、例えば、癌、心臓・顔・皮膚症候群、神経線維腫症タイプ１、コステロ症候群、ヌーナン症候群、ＬＥＯＰＡＲＤ症候群の治療または改善を目的として対象タンパク質の分解を生じさせ得る。特定の追加的な実施形態において、疾患は、腎細胞癌、膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌、卵巣癌、甲状腺癌、毛様細胞性星細胞腫、前立腺癌、胃癌、肝細胞癌、および黒色腫である。

代替的な態様では、本開示は、タンパク質またはポリペプチドを分解することにより、その必要のある対象の病態を治療する方法または疾患の症状もしくは状態を改善する方法に関するものであり、当該タンパク質またはポリペプチドを分解することを通して病態または状態が調節され、当該方法は、前記患者または対象に、上述の少なくとも１つの化合物の有効量、例えば治療有効量を、任意で薬学的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤、および任意で追加の生物活性剤と併用して投与することを含み、当該組成物は、当該対象の疾患もしくは障害もしくはその症状の治療または改善に有効である。本開示による方法を使用して、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の有効量を投与することにより、癌、心臓・顔・皮膚症候群、神経線維腫症タイプ１、コステロ症候群、ヌーナン症候群、ＬＥＯＰＡＲＤ症候群を含む多くの病態または状態が治療され得る。病態または状態は、微生物体、または例えばウイルス（例えば、マウスレトロウイルスまたはトリレトロウイルス、例えば、トリレトロウイルスＭＨ２）、細菌、真菌、原虫もしくはその他の微生物要因などの外因性要因により引き起こされる疾患である場合もあり、または病態および／もしくは状態を生じさせるタンパク質の過剰発現および／または構成的に活性化されるタンパク質の存在により引き起こされる病態である場合がある。

「標的タンパク質」という用語は、以下の本明細書において、本開示化合物が結合し、ユビキチンリガーゼにより分解される標的であるタンパク質またはポリペプチドを記述するために使用される。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、これら組成物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに対象のタンパク質を標的としうる他の低分子も含まれる。これらの結合部分は、少なくとも１つのリンカー基Ｌを介して少なくとも１つのＵＬＭ基（例えば、ＶＬＭ、ＣＬＭ、ＩＬＭ、および／または
ＭＬＭ）に結合される。

タンパク質標的部分に結合され得る、およびユビキチンリガーゼ結合部分が結合して、リガーゼにより分解され得る標的タンパク質には、任意のタンパク質またはペプチドが含まれ、その断片、そのアナログ、および／またはそのホモログが含まれる。標的タンパク質としては、構造的、制御的、ホルモン性、酵素的、遺伝的、免疫的、収縮的、保存的、輸送、およびシグナル伝達を含む任意の生物機能または活性を有するタンパク質およびペプチドが挙げられる。より具体的には、ヒト治療に対する薬剤標的の多くがタンパク質標的となり、そのタンパク質標的に対して、タンパク質標的部分が結合し、本開示に従う化合物内へと組み込まれ得る。これらのタンパク質としては、多くの多遺伝子病において機能回復に使用され得るタンパク質が挙げられ、例えば、Ｂ７．１およびＢ７、ＴＩＮＦＲｌｍ、ＴＮＦＲ２、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、アポトーシス経路のＢｃｌＩＢａｘおよび他のパートナー因子、Ｃ５ａ受容体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素、ＰＤＥＶホスホジエステラーゼ型、ＰＤＥＩＶホスホジエステラーゼ４型、ＰＤＥＩ、ＰＤＥＩＩ、ＰＤＥＩＩＩ、スクアランシクラーゼ阻害物質、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼ、シクロ−オキシゲナーゼ１、シクロ−オキシゲナーゼ２、５ＨＴ受容体、ドーパミン受容体、Ｇタンパク質、すなわちＧｑ、ヒスタミン受容体、５−リポキシゲナーゼ、トリプターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸シンターゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、ＧＡＰＤＨトリパノソーマル、グリコーゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、ＪＡＷＳＴＡＴ、ＲＸＲおよび類似物、ＨＩＶ１プロテアーゼ、ＨＩＶ１インテグラーゼ、インフルエンザノイラミニダーゼ、Ｂ型肝炎ウイルス逆転写酵素、ナトリウムチャンネル、多剤耐性（ＭＤＲ）、タンパク質Ｐ−糖たんぱく質（およびＭＲＰ）、チロシンキナーゼ、ＣＤ２３、ＣＤ１２４、チロシンキナーゼｐ５６ｌｃｋ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＩＬ−２受容体、ＩＬ−１受容体、ＴＮＦ−αＲ、ＩＣＡＭ１、Ｃａｔ＋チャンネル、ＶＣＡＭ、ＶＬＡ−４インテグリン、セレクチン、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ、ニューロキニンおよび受容体、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ−ＥＲＫ経路、インターロイキン−１変換酵素、カスパーゼ、ＨＣＶ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＨＣＶＮＳ３ＲＮＡヘリカーゼ、グリシナミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス３Ｃプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス−１（ＨＳＶ−Ｉ）、プロテアーゼ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロテアーゼ、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮増殖因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム輸送タンパク質阻害物質、胆汁酸輸送阻害物質、５α還元酵素阻害物質、アンギオテンシン１１、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、ニューロペプチドＹおよび受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびＡＭＰデアミナーゼ、プリン作動性受容体（Ｐ２Ｙ１、Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４、Ｐ２Ｙ６、Ｐ２Ｘ１−７）、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、ＴｒｋＡＮＧＦの受容体、ベータ−アミロイド、チロシンキナーゼＦｌｋ−ＩＩＫＤＲ、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Ｈｅｒ−２１ｎｅｕ、テロメラーゼ阻害、細胞質型ホスホリパーゼＡ２、およびＥＧＦ受容体チロシンキナーゼが挙げられる。追加のタンパク質標的としては、例えば、エクジソン２０−モノオキシゲナーゼ、ＧＡＢＡ作動性塩素チャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、および塩素チャネルが挙げられる。なおさらなる標的タンパク質としては、アセチルＣｏａカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸シンテターゼ、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノールピルビルシキミ酸−リン酸シンターゼが挙げられる。

これらの様々なタンパク質標的は、当該タンパク質に結合する化合物部分を特定するスクリーニングにおいて使用されてもよく、そして本開示化合物内に当該部分を組み込むことによって、治療の最終結果に対して当該タンパク質の活性レベルを変えることができる
。

「タンパク質標的部分」または「ＰＴＭ」という用語は、標的タンパク質または対象の他のタンパク質もしくはポリペプチドに結合し、ユビキチンリガーゼによる当該タンパク質またはポリペプチドの分解が生じうるように、当該タンパク質またはポリペプチドをユビキチンリガーゼに近接して配置／提示する低分子を記載するために使用される。低分子標的タンパク質結合部分の非限定的な例としては、ＲＡＦ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリシンメチル基転移酵素阻害剤、血管形成阻害薬、免疫抑制化合物、および特にアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物が挙げられる。以下に記載される組成物は、低分子標的タンパク質の構成因子のうちのいくつかを例示する。

本開示による例示的なタンパク質標的部分としては、ＲＡＦ阻害剤、ハロアルカンハロゲン化酵素阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリシンメチル基転移酵素阻害剤、血管形成阻害薬、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物が挙げられる。

下記の組成物は、これらのタイプの低分子標的タンパク質結合部分の構成因子のうちのいくつかを例示する。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに対象のタンパク質を標的としうる他の低分子も含まれる。以下で本明細書に引用される参照文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭはＲＡＦを標的化および／または結合する。例えば、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、以下のＰＴＭ−ＩａまたはＰＴＭ−Ｉｂから成る化学構造から選択される化学基を含んでもよく、

式中、
二重破線の結合は芳香族結合であり、
Ｖ_ＰＴＭ、Ｗ_ＰＴＭ、Ｘ_ＰＴＭ、Ｙ_ＰＴＭ、Ｚ_ＰＴＭは、以下の組み合わせ、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、Ｎ、Ｃ；Ｃ、Ｎ、Ｎ、ＣＨ、Ｃ；Ｃ、Ｏ、Ｃ、ＣＨ、Ｃ；Ｃ、Ｓ、Ｃ、ＣＨ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｃ、Ｏ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｃ、Ｓ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＣＨ、Ｃ；Ｎ、ＣＨ、Ｃ、ＣＨ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｃ、ＣＨ、Ｎ；Ｎ、Ｎ、Ｃ、ＣＨ、Ｃ；Ｎ、ＣＨ、Ｃ、Ｎ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｃ、Ｎ、Ｎ；Ｃ、Ｎ、Ｃ、ＣＨ、Ｎ；Ｃ、Ｎ、Ｃ、Ｎ、Ｃ；およびＣ、Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｃのうちの１つであり、
Ｘ_{ＰＴＭ３５}、Ｘ_{ＰＴＭ３６}、Ｘ_{ＰＴＭ３７}、およびＸ_{ＰＴＭ３８}は、ＣＨおよびＮから独立して選択され、
Ｒ_ＰＴＭ１は、ＵＬＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＣＬＭ、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＭＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ’、ＩＬＭ’、ＶＬＭ’、ＭＬＭ’、またはその組み合わせに共有結合され、
Ｒ_ＰＴＭ２は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２であり、式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯおよびＮＨで、Ｍ２は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環であり、
Ｒ_ＰＴＭ３は、不在、水素、アリール、メチル、エチル、その他のアルキル、環状アルキル、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２であり、式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯおよびＮＨで、Ｍ２は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環であり、
Ｒ_ＰＴＭ４は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２であり、式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯおよびＮＨで、Ｍ２は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環であり、かつ
Ｒ_ＰＴＭ５は、

から成る群から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、以下のＰＴＭ−ＩＩａまたはＰＴＭ−ＩＩｂから成る化学構造から選択される化学基を含んでもよく、

式中、
Ｘ_ＰＴＭ１、Ｘ_ＰＴＭ２、Ｘ_ＰＴＭ３、Ｘ_ＰＴＭ４、Ｘ_ＰＴＭ５、およびＸ_ＰＴＭ６はＣＨまたはＮから独立して選択され、
Ｒ_{ＰＴＭ５ａ}は、結合、任意で置換されるアミン、任意で置換されるアミド（例えば、アルキル基、メチル基、エチル基、プロピル基、またはブチル基で任意に置換）、Ｈ、

−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_ＰＴＭ５から成る群から選択され；
Ｒ_ＰＴＭ５は、

から成る群から選択される。
Ｒ_{ＰＴＭ６ａ}およびＲ_{ＰＴＭ６ｂ}はそれぞれ、水素、ハロゲン、または任意で置換されるＣ_１−Ｃ_{６アルキル}（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）から独立して選択され、
Ｒ_ＰＴＭ６は、不在、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２であり、式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯおよびＮＨであり、Ｍ２は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環であり、
Ｒ_ＰＴＭ７は、不在、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２であり、式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯまたはＮＨで、Ｍ２は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環であり、
Ｒ_ＰＴＭ８、Ｒ_ＰＴＭ９またはＲ_{ＰＴＭ１０}は、不在、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、複素環、メチル、エチル、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２から成る群から独立して選択され、式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯおよびＮＨであり、Ｍ２は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環であり、
Ｒ_{ＰＴＭ１１}は、不在、水素、ハロゲン、メチル、エチル、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２であり、式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯまたはＮＨであり、Ｍ２は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環であり、かつ
Ｒ_ＰＴＭ８、Ｒ_ＰＴＭ９またはＲ_{ＰＴＭ１０}のうちの少なくとも１つは、ＵＬＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＣＬＭ、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＭＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ’、ＩＬＭ’、ＶＬＭ’、ＭＬＭ’、またはその組み合わせに共有結合されるように修飾される。

特定の実施形態において、ＰＴＭは、以下から成る化学構造の群から選択される化学基を含んでもよく、

式中、Ｒ_ＰＴＭ５、Ｒ_{ＰＴＭ６ａ}、Ｒ_{ＰＴＭ６ｂ}、Ｒ_ＰＴＭ６、Ｒ_ＰＴＭ７、Ｒ_ＰＴＭ８、Ｒ_ＰＴＭ９、Ｒ_{ＰＴＭ１０}、Ｒ_{ＰＴＭ１１}は、本明細書に記載されているとおりである。

一部の実施形態において、Ｒ_ＰＴＭ９が共有結合位置であるとき、Ｒ_ＰＴＭ７およびＲ_ＰＴＭ８は、Ｒ_ＰＴＭ７およびＲ_ＰＴＭ８が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合によって結合することができる。

他の実施形態において、Ｒ_ＰＴＭ８が共有結合位置であるとき、Ｒ_ＰＴＭ９およびＲ_{ＰＴＭ１０}は、Ｒ_ＰＴＭ９およびＲ_{ＰＴＭ１０}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合を介して結合することができる。

さらなる実施形態において、Ｒ_{ＰＴＭ１０}が共有結合位置であるとき、Ｒ_ＰＴＭ８およびＲ_ＰＴＭ９は、Ｒ_ＰＴＭ８およびＲ_ＰＴＭ９が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合によって結合することができる。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、以下のＰＴＭ−
ＩＩＩから成る化学構造の群から選択される化学基を含んでもよく、

式中、
Ｘ_ＰＴＭ７、Ｘ_ＰＴＭ８、Ｘ_ＰＴＭ９、Ｘ_{ＰＴＭ１０}、Ｘ_{ＰＴＭ１１}、Ｘ_{ＰＴＭ１２}、Ｘ_{ＰＴＭ１３}、Ｘ_{ＰＴＭ１４}、Ｘ_{ＰＴＭ１５}、Ｘ_{ＰＴＭ１６}、Ｘ_{ＰＴＭ１７}、Ｘ_{ＰＴＭ１８}、Ｘ_{ＰＴＭ１９}、Ｘ_{ＰＴＭ２０}は、独立してＣＨまたはＮであり、
Ｒ_{ＰＴＭ１２}、Ｒ_{ＰＴＭ１３}、Ｒ_{ＰＴＭ１４}、Ｒ_{ＰＴＭ１５}、Ｒ_{ＰＴＭ１６}、Ｒ_{ＰＴＭ１７}、Ｒ_{ＰＴＭ１８}、Ｒ_{ＰＴＭ１９}は、不在、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、メチル、エチル、その他のアルキル、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２から成る群から独立して選択され、式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯおよびＮＨで、Ｍ２は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環であり、
Ｒ_{ＰＴＭ２０}は、４つ未満の非水素原子を含有する小さな基であり、
Ｒ_{ＰＴＭ２１}は、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、ジメチルアミノまたはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２から成る群から選択され、式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯまたはＮＨで、Ｍ２は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環であり、かつ
Ｒ_{ＰＴＭ１２}、Ｒ_{ＰＴＭ１３}およびＲ_{ＰＴＭ１６}のうちの少なくとも１つは、ＵＬＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＣＬＭ、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＭＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ’、ＩＬＭ’、ＶＬＭ’、ＭＬＭ’、またはその組み合わせに共有結合されるように修飾される。

一部の実施形態において、Ｒ_{ＰＴＭ１２}が共有結合位置であるとき、Ｒ_{ＰＴＭ１３}およびＲ_{ＰＴＭ１４}は、Ｒ_{ＰＴＭ１３}およびＲ_{ＰＴＭ１４}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合を介して結合することができ、かつ／またはＲ_{ＰＴＭ１５}およびＲ_{ＰＴＭ１６}は、Ｒ_{ＰＴＭ１５}およびＲ_{ＰＴＭ１６}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合を介して結合することができる。

他の実施形態において、Ｒ_{ＰＴＭ１３}が共有結合位置であるとき、Ｒ_{ＰＴＭ１２}およびＲ_{ＰＴＭ１６}は、Ｒ_{ＰＴＭ１２}およびＲ_{ＰＴＭ１６}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合を介して結合することができ、かつ／またはＲ_{ＰＴＭ１５}およびＲ_{ＰＴＭ１６}は、Ｒ_{ＰＴＭ１５}およびＲ_{ＰＴＭ１６}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合を介して結合することができる。

さらなる実施形態において、Ｒ_{ＰＴＭ１６}が共有結合位置であるとき、Ｒ_{ＰＴＭ１２}およびＲ_{ＰＴＭ１３}は、Ｒ_{ＰＴＭ１２}およびＲ_{ＰＴＭ１３}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合を介して結合することができ、かつ／またはＲ_{ＰＴＭ１３}およびＲ_{ＰＴＭ１４}は、Ｒ_{ＰＴＭ１３}およびＲ_{ＰＴＭ１４}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合を介して結合することができる。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、以下のＰＴＭ−ＩＶａまたはＰＴＭ−ＩＶｂから成る化学構造から選択される化学基を含んでもよく、

式中、
Ｘ_{ＰＴＭ２１}、Ｘ_{ＰＴＭ２２}、Ｘ_{ＰＴＭ２３}、Ｘ_{ＰＴＭ２４}、Ｘ_{ＰＴＭ２５}、Ｘ_{ＰＴＭ２６}、Ｘ_{ＰＴＭ２７}、Ｘ_{ＰＴＭ２８}、Ｘ_{ＰＴＭ２９}、Ｘ_{ＰＴＭ３０}、Ｘ_{ＰＴＭ３１}、Ｘ_{ＰＴＭ３２}、Ｘ_{ＰＴＭ３３}、Ｘ_{ＰＴＭ３４}は、独立してＣＨまたはＮであり、
Ｒ_{ＰＴＭ２２}は、

から成る群から選択され、
Ｒ_{ＰＴＭ２５ａ}およびＲ_{ＰＴＭ２５ｂ}は、それぞれ水素、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）から独立して選択され、
Ｒ_{ＰＴＭ２３}、Ｒ_{ＰＴＭ２４}、Ｒ_{ＰＴＭ２８}、Ｒ_{ＰＴＭ２９}、Ｒ_{ＰＴＭ３０}、Ｒ_{ＰＴＭ３１}、Ｒ_{ＰＴＭ３２}は、不在、結合、水素、ハロゲン、アリール（任意で置換される）、ヘテロアリール（任意で置換される）、シクロアルキル（任意で置換される）、複素環（任意で置換される）、メチル、エチル（任意で置換される）、その他のアルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２から成る群から独立して選択され、式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯおよびＮＨであり、Ｍ２は水素、アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、環状アルキル（任意で置換される）、アリール（任意で置換される）または複素環（任意で置換される）であり、また
Ｒ_{ＰＴＭ２５}は、不在、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＳＣＨ_３であり、
Ｒ_{ＰＴＭ２６}は、不存、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＳＣＨ_３であり、
Ｒ_{ＰＴＭ２７}は、不在、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＳＣＨ_３から成る群から選択され、かつ
Ｒ_{ＰＴＭ２４}、Ｒ_{ＰＴＭ２９}またはＲ_{ＰＴＭ３２}のうちの少なくとも１つは、ＵＬＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＣＬＭ、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＭＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ’、ＩＬＭ’、ＶＬＭ’、ＭＬＭ’、またはその組み合わせに共有結合されるように修飾される。

一部の実施形態において、Ｒ_{ＰＴＭ２４}が共有結合位置であるとき、Ｒ_{ＰＴＭ３１}およびＲ_{ＰＴＭ３２}は、Ｒ_{ＰＴＭ３１}およびＲ_{ＰＴＭ３２}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合を介して結合することができ、かつ／またはＲ_{ＰＴＭ２９}およびＲ_{ＰＴＭ３０}は、Ｒ_{ＰＴＭ２９}およびＲ_{ＰＴＭ３０}が付着する環を有する
二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合を介して結合することができる。

他の実施形態において、Ｒ_{ＰＴＭ２９}が共有結合位置であるとき、Ｒ_{ＰＴＭ２４}およびＲ_{ＰＴＭ３２}は、Ｒ_{ＰＴＭ２４}およびＲ_{ＰＴＭ３２}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合を介して結合することができ、かつ／またはＲ_{ＰＴＭ３１}およびＲ_{ＰＴＭ３２}は、Ｒ_{ＰＴＭ３１}およびＲ_{ＰＴＭ３２}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合を介して結合することができる。

さらなる実施形態において、Ｒ_{ＰＴＭ３２}が共有結合位置であるとき、Ｒ_{ＰＴＭ２４}およびＲ_{ＰＴＭ２９}は、Ｒ_{ＰＴＭ２４}およびＲ_{ＰＴＭ２９}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合を介して結合することができ、かつ／またはＲ_{ＰＴＭ２９}およびＲ_{ＰＴＭ３０}は、Ｒ_{ＰＴＭ２９}およびＲ_{ＰＴＭ３０}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合を介して結合することができる。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、化学構造ＰＴＭ−１、ＰＴＭ−２、ＰＴＭ−３、ＰＴＭ−４、ＰＴＭ−５、ＰＴＭ−６、ＰＴＭ−７、およびＰＴＭ−８から成る群から選択される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、以下から成る群から選択され、

式中、Ｒ_１４ａはＨ、メチルまたはヒドロキシメチルである。
治療用組成物
本明細書に記載される少なくとも１つの二官能性化合物の有効量、および本明細書において別手段により記載されている化合物のうちの１つ以上の有効量の組み合わせを、薬学的に有効な量の担体、添加剤、または賦形剤と併用して含む医薬組成物は、本開示のさらなる態様を表す。

本開示には、該当する場合、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩、特に酸付加塩または塩基付加塩を含む組成物が挙げられる。本態様に従い有用な上述の塩基化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容可能なアニオンを含有する塩、例えば特に多くの他の酸のなかでも塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、過クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３ナフトエ酸）］を形成する酸である。

薬学的に許容可能な塩基付加塩は、本開示による化合物または誘導体の薬学的に許容可能な塩形態を生成するためにも使用され得る。性質的に酸性である本化合物の薬学的に許容可能な塩基塩を調製するための試薬として使用されうる化学塩基は、かかる化合物と非毒性の塩基塩を形成する塩基である。かかる非毒性の塩基塩としては、特に例えばアルカリ金属カチオン（例えば、カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム、亜鉛及びマグネシウム）などの薬学的に許容可能なカチオンから誘導された塩基塩、アンモニウム又は水に可溶性のアミン添加塩、例えばＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）、ならびに低級アルカノールアンモニウム、ならびに他の薬学的に許容可能な有機アミンの塩基塩が挙げられるが、これに限定されない。

本明細書に記載の化合物は、本開示に従い、経口、非経口または局所経路により、単回用量で、または分割用量で投与されてもよい。活性化合物の投与は、連続的（静脈内滴下）から一日当たり数回の経口投与（例えばＱ．Ｉ．Ｄ．）の範囲であってもよく、他の投与経路の中でも経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これは浸透促進剤を含みうる）、口腔内、舌下、および坐剤での投与を含んでもよい。腸溶コーティングされた経口錠剤を使用して、経口投与経路からの化合物の生体利用効率を強化してもよい。最も効果的な剤形は、選択された特定の薬剤の薬物動態、ならびに患者の疾患の重症度に依存するであろう。本開示に従う化合物の鼻内投与、気管内投与もしくは肺投与用のスプレー、ミスト、またはエアロゾルとしての投与が使用されてもよい。したがって本開示はさらに、本明細書に記載の化合物の有効量と、薬剤的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤を任意で併用して含む医薬組成物も目的とする。本開示に従う化合物は、即時放出型、中間放出型、または徐放型もしくは制御放出型で投与されてもよい。徐放型または制御放出型は経口投与されることが好ましいが、坐剤および経皮的またはその他の局所型でも投与される。リポソーム型での筋肉内注射を使用して、注射部位での化合物の放出を制御または維持してもよい。

本明細書に記載の組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体を使用して従来的な方法で製剤化されてもよく、および制御放出製剤で投与されてもよい。これらの医薬組成物中で使用され得る薬学的に許容可能な担体としては、限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロラミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。

本明細書に記載の組成物は、経口的に、吸入スプレーにより非経口的に、局所的に、直腸内に、鼻内に、口腔内に、膣内に、または移植容器を介して投与されてもよい。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病変内、および頭蓋内の注射または点滴技術を含む。組成物は、経口、腹腔内、または静脈内に投与されることが好ましい。

本明細書に記載の組成物の滅菌注射形態は、水性懸濁液また油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤と、懸濁化剤を使用して、当該技術分野で公知の技法より製剤化されてもよい。滅菌注射用調製物は、例えば１，３−ブタンジオール溶液としてなど、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒での滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。採用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中では、水、リンゲル溶液と等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて滅菌された固定油が溶媒または懸濁媒体として従来的に使用される。この目的に対し、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意のブランドの固定油を採用してもよい。例えばオリーブオイルまたはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化型など、天然の薬学的に許容可能な油があるように、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、例えば、Ｐｈ．Ｈｅｌｖまたは類似アルコールなどの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有してもよい。

本明細書に記載の医薬組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または水溶液をはじめとする任意の経口的に許容可能な剤形で経口投与されてもよいが、これに限定されない。経
口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としてはラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。典型的には例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も添加される。カプセル型での経口投与については、有用な希釈剤としてはラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液が必要な場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。望ましい場合、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤も添加されてもよい。

あるいは、本明細書に記載の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、室温で固体であるが直腸温度で液体となり、ゆえに直腸で溶融して薬物を放出するであろう、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製されることができる。かかる物質としては、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。

また本明細書に記載の医薬組成物は、局所的に投与されてもよい。適切な局所用製剤は、これらの各領域または器官のそれぞれに対して容易に調製される。下部腸管への局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）または適切な浣腸製剤で効き目をもたらすことができる。局所的に許容可能な経皮パッチを使用してもよい。

局所適用に関し、医薬組成物は、１つ以上の担体中に懸濁または溶解された活性構成成分を含有する適切な軟膏で製剤化されてもよい。本開示化合物の局所投与用の担体としては鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられるが、これに限定されない。本開示の特定の好ましい態様において、化合物は、患者に外科的に移植されるステント上にコーティングされてもよく、それにより患者内のステントで閉塞が発生する可能性が抑制または低減される。

あるいは医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体中に懸濁または溶解された活性構成成分を含有する適切なローションまたはクリームで製剤化することができる。適切な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これに限定されない。

眼科用途に対し、医薬組成物は、等張性で、ｐＨ調整された滅菌生理食塩水の微粉化懸濁液として、または好ましくは等張性でｐＨ調整された滅菌生理食塩水の溶液として、製剤化されてもよく、いずれも例えば塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤の有無は問わない。あるいは眼科用途に対し、医薬組成物は、例えばワセリンなどの軟膏で製剤化されてもよい。

本明細書に記載の医薬組成物は鼻エアロゾルまたは吸入により投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技法に従って調製され、そして生理食塩水の溶液として、ベンジルアルコールまたはその他の適切な防腐剤、生体利用効率を強化するための吸収プロモーター、フルオロカーボン、および／またはその他の従来的な可溶化剤または分散剤を採用して調製されてもよい。

担体材料と組み合わせて１つの剤形を生成することができる本明細書に記載の医薬組成物中の化合物の量は、治療される受給者および疾患、特定の投与様式に応じて変化することになる。好ましくは、組成物は、単独で、または本開示に従う少なくとも１種の他の化合物と併用して、約０．０５ミリグラム〜約７５０ミリグラム以上、より好ましくは約１ミリグラム〜約６００ミリグラム、さらにより好ましくは約１０ミリグラム〜約５００ミリグラムの活性成分を含有して製剤化されるべきである。

これも当然のことながら任意の特定の患者に対する具体的な投与量および治療レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、および治療を行う医師の判断、および治療を受ける特定の疾患または状態の重症度をはじめとする様々な因子に依存する。

本明細書に記載の方法に従う化合物を使用した治療を必要とする患者または対象を、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または多形体を含む本開示に従う化合物の有効量を、任意で薬学的に許容可能な担体または希釈剤中で単独で、または本明細書に別途特定される他の公知の赤血球生成刺激剤と併用して、患者（対象）に投与することにより治療することができる。

これらの化合物は、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または局所などの任意の適切な経路により投与されることができ、例えば液体、クリーム、ゲル、または固体形態で経皮的に、またはエアロゾル形態により投与されることができる。

所望される適応症に対する治療有効量を患者に送達するのに充分であり、治療される患者に重篤な毒性作用をもたらさない量で、薬学的に許容可能な担体または希釈剤中に活性化合物が含有される。本明細書において言及される状態のすべてに対する活性化合物の好ましい用量は、約１０ｎｇ／ｋｇ〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、好ましくは一日当たり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲、より一般的にはレシピエント／患者の体重ｋｇ当たり、一日当たり０．５〜約２５ｍｇの範囲である。典型的な局所投与量は、適切な担体中、０．０１〜５％ｗｔ／ｗｔの範囲となる。

化合物は、単位剤形当たり１ｍｇ未満、１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇの活性成分を含有するものが挙げられるが、これに限定されない、任意の適切な単位剤形で簡便に投与される。約２５〜２５０ｍｇの経口投与量が多くの場合、便利である。

活性成分は、約０．００００１〜３０ｍＭ、好ましくは約０．１〜３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を実現するよう投与されることが好ましい。これは、例えば、活性成分の溶液または製剤を、任意で生理食塩水溶液中、または水性媒体中で静脈内注射を行うことにより、または活性成分のボーラス投与により実現し得る。経口投与は、活性薬剤の有効血漿濃度を生じさせるためにも適している。

薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬剤の吸収、分布、不活性化、および排出速度、ならびに当分野の当業者に公知の他の因子に依存することになる。投与量の値は、軽減される状態の重大度によっても変化することになることに留意されたい。任意の特定の対象に対して、個別の必要性、および当該組成物の投与または投与の管理を行う人物の専門的な判断に従い特定の投薬レジメンが経時的に調整されるべきであること、また本明細書に記載される濃度範囲は単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することは意図されていないことをさらに理解されたい。活性成分は、一度に投与されてもよく、または多数のより少ない用量に分割されて様々な時間間隔で投与されてもよい。

経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用担体を含むであろう。ゼラチンカプセル内に封入されてもよく、または錠剤へと圧縮されてもよい。経口治療投与の目的で、活性化合物またはそのプロドラッグ誘導体を賦形剤と組み合わせ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用することができる。薬学的に適合性のある結合剤および／またはアジュバント物質を組成物の一部として含むことができる。

錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または類似した性質の化合物の
いずれかを含有してもよい：例えば微結晶セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなどの結合剤；例えばデンプンまたはラクトースなどの賦形剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはコーンスターチなどの分散剤；例えばステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓなどの潤滑剤；例えばコロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；例えばスクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；または例えばペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香味料などの香味剤。投薬単位形態がカプセルである場合、上述のタイプの物質に加えて、脂肪酸などの液耐担体を含有することができる。加えて、投薬単位形態は、例えば、糖コーティング、セラック、または腸溶剤などの物理的な投薬単位の物理的形態を修飾する様々な他の物質を含有することができる。

活性化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハース、チューインガムなどの構成要素として投与されることができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロース、あるいは特定の防腐剤、染料および着色剤、ならびに香味料を含有してもよい。

活性化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もまた、所望される作用を損なわない他の活性物質とともに、または特に例えばエリスロポエチン刺激剤（ＥＰＯおよびダルベポエチンαを含む）などの望ましい作用を補完する物質とともに、混合することができる。本開示の特定の好ましい態様において、本開示による１つ以上の化合物は、本明細書に別段に記載される例えばエリスロポエチン刺激剤、または抗生物質を含む創傷治癒剤などの別の生物活性剤とともに共投与される。

非経口、皮内、皮下、または局所適用に使用される溶液または懸濁液には、以下の構成要素が含まれてもよい：例えば注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、またはその他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；例えばエチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；例えば酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝剤、および例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張力調整用の剤。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチックで作製されたアンプル、使い捨てシリンジ、または複数投与用バイアルに封入されてもよい。

静脈内投与された場合、好ましい担体は生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。

１つの実施形態において、活性化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムをはじめとする制御放出製剤などの、身体からの急速な排出から化合物を保護することになる担体で調製される。例えばエチレンビニル酢酸塩、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸など、生分解性で生体適合性のポリマーを使用することができる。こうした製剤の調製方法は、当分野の当業者には明らかであろう。

リポソーム懸濁液も薬学的に許容可能な担体であり得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるように、当分野の当業者に公知の方法に従い調製されてもよい。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（例えばステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル（ａｒａｃｈａｄｏｙｌ）ホスファチジルコリン、およびコレステロールなど）を無機溶媒中で溶解させ、次いで蒸発させて、容器表面上に乾燥した脂質の薄膜を残すことにより調製されてもよい。次いで活性化合物の水溶液を容器に入れる。次いで容器を手で回転させ、容器の側面から脂質材料を剥がし、脂質塊を分散
させ、これによりリポソーム懸濁液を形成させる。
治療方法
追加の態様において本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩形態の有効量、および薬学的に許容可能な担体を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えば、ヒトなどの動物においてタンパク質の分解を調節し、当該分解されたタンパク質を介して調節される病態もしくは状態の治療または改善に使用することができる。

本明細書において使用される場合、「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、患者に利益をもたらす何らかの作用を指し、本化合物が結合するタンパク質を通して調節される任意の病態または状態の治療を含む、その利益のために本化合物が投与され得る。本開示による化合物を使用して治療されうる、癌、心臓・顔・皮膚症候群、神経線維腫症タイプ１、コステロ症候群、ヌーナン症候群、ＬＥＯＰＡＲＤ（ほくろ、心電図異常、両眼隔離、または肺動脈弁狭窄、性器異常、成長遅滞、難聴）症候群などの病態または状態が、本明細書で上述されている。

本明細書は、例えば、癌、心臓・顔・皮膚症候群、神経線維腫症タイプ１、コステロ症候群、ヌーナン症候群、またはＬＥＯＰＡＲＤ（ほくろ、心電図異常、両眼隔離、肺動脈弁狭窄、性器異常、成長遅滞、難聴）症候群などの疾患を治療または改善するための対象のタンパク質の分解を実施するための、本明細書に記載されるように治療用組成物が提供されている。特定の追加的実施形態において、疾患は多発性骨髄腫である。よって別の態様において本明細書は、細胞中の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。特定の実施形態において本方法は、好ましくはリンカー部分を介して結合される、例えば、ＵＬＭとＰＴＭを含む、本明細書に別途記載の二官能性化合物を投与することを含み、ＵＬＭはＰＴＭに連結されており、ＵＬＭはユビキチン経路タンパク質（例えばユビキチンリガーゼ、例えばセレブロン、ＶＨＬ、ＩＡＰ、および／またはＭＤＭ２を含むＥ３ユビキチンリガーゼ）を認識し、そしてＰＴＭは標的タンパク質を認識することにより、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されたときにその標的タンパク質の分解が生じ、ゆえに標的タンパク質の効果の低下／阻害が生じ、タンパク質レベルの制御がもたらされる。本開示によりもたらされるタンパク質レベルの制御は病態または状態の治療を提供するものであり、これは細胞（例えば、患者細胞）内のそのタンパク質のレベルを低下させることによって標的タンパク質を通して調節される。特定の実施形態において、本方法は、本明細書に記載の化合物の有効量を、任意で薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤、またはそれらの組み合わせを含み、投与することを含む。

追加的な実施形態において本明細書は、例えばヒトなどの動物などの対象または患者において、疾患、障害もしくはその症状を治療または改善する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載の化合物またはその塩形態の治療有効量などの有効量と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤、またはその組み合わせを含む組成物をその必要のある対象に投与することを含み、当該組成物は、対象において疾患もしくは障害またはその症状の治療または改善に有効である。

別の実施形態において、本開示は、タンパク質を介して調節される病態または状態に関して必要のあるヒト患者を治療する方法を目的としており、ここで当該タンパク質の分解は当該患者において治療効果を生じさせるものであり、当該方法は、本開示化合物の有効量を、任意で別の生物活性剤と併用して必要のある患者に投与することを含む。病態また
は状態は、微生物体、または例えばウイルス、細菌、真菌、原虫もしくはその他の微生物などの外因性要因により引き起こされる疾患である場合があり、または病態および／もしくは状態を生じさせるタンパク質の過剰発現および／または過剰活性化（例えば、構成的に活性）により引き起こされる病態である場合がある。

「病態または状態」という用語は、タンパク質の調節異常（すなわち、患者で発現されているタンパク質の量が増加している）が発生し、患者中の１つ以上のタンパク質の分解が、それを必要とする患者に有益な治療または症状の軽減をもたらす任意の病態または状態を記載するために使用される。特定の例において、病態または状態は治療され得る。

本開示に従う化合物を使用して治療され得る病態または状態としては、例えば、喘息、多発性硬化症などの自己免疫疾患、様々な癌、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性大腸炎、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン症、セリアック病、シャルコーマリートゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ筋ジストロフィー、血色素症、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎、（ＰＫＤ１）または４（ＰＤＫ２）プラダ−ウィリ症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ターナー症候群が挙げられる。

「新生物」または「癌」という用語は本明細書全体を通して、癌性または悪性の新生物、すなわち、多くの場合正常よりもずっと早く細胞が増殖することにより成長し、開始されたその新たな成長を止める刺激の後にも成長し続ける異常な組織の形成および成長をもたらす病的プロセスを指すために使用される。悪性新生物は、構造的組織化の部分的または完全な欠落、および正常組織との機能的協調の欠落を示し、また大部分が周辺組織へ侵入し、いくつかの部位へと転移し、除去が試みられた後にも再発し、適切に治療されない限り患者が死亡する確率が高い。本明細書において使用される場合、新生物という用語は、すべての癌性病態を記載するために使用され、悪性造血細胞、腹水および固形腫瘍と関連する病的プロセスを包含する。本化合物単独で、または少なくとも一種の追加的抗癌剤と併用して本化合物により治療され得る癌の例としては、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌および腎細胞癌、膀胱癌、腸癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、頭部癌、腎癌、肝癌、肺癌、頸部癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌および胃癌；白血病；良性および悪性のリンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫；良性および悪性の黒色腫；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢神経腫、滑膜肉腫、グリオーマ、星膠細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、グリア芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽細胞腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、および神経鞘腫を含む肉腫；大腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、食道癌、膵癌、胃癌、肝癌、大腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍および奇形癌が挙げられる。本開示に従う化合物を使用して治療され得るさらなるガンとしては、例えば、Ｔ細胞系急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｔ細胞系リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ＬＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫、前駆Ｂ細胞ＡＬＬ、前駆Ｂ細胞リンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞性ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ、およびフィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬが挙げられる。

「生物活性剤」という用語は、本開示に従う化合物以外の剤を記載するために使用され、本化合物が使用された目的の治療、阻害、および／または防除／予防の効果を補助するために、生物活性を有する剤として本化合物と併用して使用される。本明細書の使用に好ましい生物活性剤としては、本化合物が使用され、または投与される活性と類似した薬理活性を有する剤が挙げられ、例えば抗癌剤、抗ウイルス剤、特に抗ＨＩＶ剤、抗レトロウイルス剤および抗ＨＣＶ剤、抗微生物剤、抗真菌剤などが挙げられる。

「追加的抗癌剤」という用語は、癌を治療するために本開示に従う化合物と併用され得る抗癌剤を記述するために使用される。これらの剤としては例えばエベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、トラベクテジン（ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ）、アブラキサン（ａｂｒａｘａｎｅ）、ＴＬＫ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ（ｐａｚｏｐａｎｉｂ）、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ７４４、ＯＮ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ１１５２、エンザスタウリン（ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ）、バンデタニブ（ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲＴＫ阻害剤、オーロラ（ａｕｒｏｒａ）キナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント−１または２阻害剤、焦点接着キナーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ダサチニブ（ｄａｓａｔａｎｉｂ）、ニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、デカタニブ（ｄｅｃａｔａｎｉｂ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ａｚｄ２１７１、バタブリン（ｂａｔａｂｕｌｉｎ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、ザノリムマブ（ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ）、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、テトランドリン（ｔｅｔｒａｎｄｒｉｎｅ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、テスミリフェン（ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ）、オブリメルセン（ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ）、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ゴシポール（ｇｏｓｓｙｐｏｌ）、Ｂｉｏ１１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ１４０、ＣＣ８４９０、シレンジタイド（ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）、ギマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ１００１、ＩＰｄＲ_１ＫＲＸ−０４０２、ルカントン（ｌｕｃａｎｔｈｏｎｅ）、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ（ｎｅｕｒａｄｉａｂ）、ビテスパン（ｖｉｔｅｓｐａｎ）、Ｒｔａ７４４、Ｓｄｘ１０２、タラムパネル（ｔａｌａｍｐａｎｅｌ）、アトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）、Ｘｒ３１１、ロミデプシン（ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、ＡＤＳ−１００３８０、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、５−フルオロウラシル（ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、リポソームドキソルビシン（ｌｉｐｏｓｏｍａｌｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）、ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ-ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−、二ナトリウム塩、七水和物、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、ＰＥＧ−標識イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、トレミフェンクエン酸塩（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅｃｉｔｒａｔｅ）、アナストラゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ））、エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エストロゲン（ｅｓｔｒｏｇｅｎ）、複合体化エストロゲン、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８）；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル−キノロン、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）酢酸塩、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏ
ｌｉｄｅ）酢酸塩、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）パモ酸塩、メドロキシプロゲステロン（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）酢酸塩、ヒドロキシプロゲステロンカプリル酸塩、メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）酢酸塩、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）酢酸塩、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（ｌａｐａｔａｎｉｂ）、カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、アービタックス（ｅｒｂｉｔｕｘ）、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファルニブ（Ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ）、ＢＭＳ−２１４６６２、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、アミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアナリドヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎａｌｉｄｅｈｙｄｒｏｘａｍｉｃａｃｉｄ）、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、アルンサクリン（ａｒｎｓａｃｒｉｎｅ）、アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、アドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ジエチルスチルベストロール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、フルドロコルチゾン（ｆｌｕｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、グリベック（ｇｌｅｅｖｅｃ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ヒドロキシ尿素（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、レバミゾール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、６−メルカプトプリン（６−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メスナ（ｍｅｓｎａ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、マイトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、パミドロネート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、ポルフィマー（ｐｏｒｆｉｍｅｒ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、テストステロン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、サリドマイド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、１３−シス−レチノイン酸（１３−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄ）、フェニルアラニンマスタード（ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅｍｕｓｔａｒｄ）、ウラシルマスタード（ｕｒａｃｉｌｍｕｓｔａｒｄ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、５−デオキシウリジン（５−ｄｅｏｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）、シトシンアラビノシド、６−メカプトプリン（６−ｍｅｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、デオキシコホルマイシン（ｄｅｏ
ｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）、カルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ミトラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ラゾキシン（ｒａｚｏｘｉｎ）、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、ＣＯＬ−３、ネオバスタット（ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、エンドスタチン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）、ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、イドキシフェン（ｉｄｏｘｙｆｅｎｅ）、スピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）、フィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）、シミチジン（ｃｉｍｉｔｉｄｉｎｅ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、デニロイキンジフチトクス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎｄｉｆｔｉｔｏｘ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ボルテジミブ（ｂｏｒｔｅｚｉｍｉｂ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、クレモホルを含まないパクリタキセル（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ｆｒｅｅｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、エポチロンＢ（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅＢ）、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、４−ヒドロキシタモキシフェン（４−ｈｙｄｒｏｘｙｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、ピペンドキシフェン（ｐｉｐｅｎｄｏｘｉｆｅｎｅ）、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン（ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、アコルビフェン（ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ）、ラソフォキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）、イドキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ１８４３５２、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕ）、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、ダルベポエチン（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ）、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ）、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、ヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、オールトランスレチノイン酸（ａｌｌ−ｔｒａｎｓｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄ）、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、インターロイキン−２、メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード（ｎｉｔｒｏｇｅｎｍｕｓｔａｒｄ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｇｕｍｏｍａｂｔｉｕｘｅｔａｎ）、アンドロゲン、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｍｉｎｅ）、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、三酸化砒素、コルチゾン、エチドロネート（ｅｄｉｔｒｏｎａｔｅ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、リポソームダウノルビシン（ｌｉｐｏｓｏｍａｌｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エドウィナ−アスパラギナーゼ（Ｅｄｗｉｎａ−ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、ストロンチウム８９、カソピタント（ｃａｓｏｐｉｔａｎｔ）、ネツピタント（ｎｅｔｕｐｉｔａｎｔ）、ＮＫ−１受容体拮抗薬、パロノセトロン（ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）、アプ
レピタント（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）、ジフェンヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、ヒドロキシジン（ｈｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ドロナビノール（ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、ペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、エリスロポエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、エポエチンアルファ（ｅｐｏｅｔｉｎａｌｆａ）、ダルベポエチンアルファ（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎａｌｆａ）、およびそれらの混合物が挙げられる。

「抗ＨＩＶ剤」、「抗レトロウイルス」または「追加的抗ＨＩＶ剤」という用語は、特に、例えば、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、他の非ヌクレオシド逆転写阻害剤（すなわち、本開示の代表的なものではない剤）、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤を含み、それらの例示的な化合物としては、特に例えば、３ＴＣ（ラミブジン（Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ））、ＡＺＴ（ジドブジン（Ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ））、（−）−ＦＴＣ、ｄｄＩ（ジダノシン（Ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ））、ｄｄＣ（ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ））、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）（ＡＢＣ）、テノホビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）（ＰＭＰＡ）、Ｄ−Ｄ４ＦＣ（レベルセット（Ｒｅｖｅｒｓｅｔ））、Ｄ４Ｔ（スタブジン（Ｓｔａｖｕｄｉｎｅ））、ラシビル（Ｒａｃｉｖｉｒ）、Ｌ−ＦｄｄＣ、Ｌ−ＦＤ４Ｃ、ＮＶＰ（ネビラピン（Ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ））、ＤＬＶ（デラビルジン（Ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ））、ＥＦＶ（エファビレンツ（Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ））、ＳＱＶＭ（サキナビルメシル酸塩（Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒｍｅｓｙｌａｔｅ））、ＲＴＶ（リトナビル（Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ））、ＩＤＶ（インジナビル（Ｉｎｄｉｎａｖｉｒ））、ＳＱＶ（サキナビル（Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ））、ＮＦＶ（ネルフィナビル（Ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ））、ＡＰＶ（アムプレナビル（Ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ））、ＬＰＶ（ロピナビル（Ｌｏｐｉｎａｖｉｒ））、Ｔ２０などの融合阻害剤などの融合阻害剤、その融合および混合物（現在臨床試験中もしくは開発中の抗ＨＩＶ化合物を含む）、が挙げられる。

本開示に従う化合物との共投与に使用され得る他の抗ＨＩＶ／抗レトロウイルス剤としては、例えば他のＮＮＲＴＩ（すなわち本開示に従うＮＮＲＴＩ以外）が挙げられ、特にネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）（ＢＩ−Ｒ６−５８７）、ダラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）（Ｕ−９０１５２Ｓ／Ｔ）、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）（ＤＭＰ−２６６）、ＵＣ−７８１（Ｎ−［４−クロロ−３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル］−２メチル３−フランカルボチアミド）、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）（ＴＭＣ１２５）、トロビルジン（Ｔｒｏｖｉｒｄｉｎｅ）（Ｌｙ３０００４６．ＨＣｌ）、ＭＫＣ−４４２（エミビリン（ｅｍｉｖｉｒｉｎｅ）、コアクチノン（ｃｏａｃｔｉｎｏｎ））、ＨＩ−２３６、ＨＩ−２４０、ＨＩ−２８０、ＨＩ−２８１、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）（ＴＭＣ−２７８）、ＭＳＣ−１２７、ＨＢＹ０９７、ＤＭＰ２６６、バイカリン（Ｂａｉｃａｌｉｎ）（ＴＪＮ−１５１）ＡＤＡＭ−ＩＩ（３’，３’−ジクロロ−４’，４”−ジメトキシ−５’，５”−ビス（メトキシカルボニル）−６，６−ジフェニルヘキサン酸メチル）、３−ブロモ−５−（１−５−ブロモ−４−メトキシ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）ヘプタ−１−エニル）−２−メトキシ安息香酸メチル（アルケニルジアリールメタンアナログ、アダム（Ａｄａｍ）アナログ）、（５−クロロ−３−（フェニルスルフィニル）−２’−インドールカルボキサミド）、ＡＡＰ−ＢＨＡＰ（Ｕ−１０４４８９またはＰＮＵ−１０４４８９）、カプラビリン（Ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ）（ＡＧ−１５４９、Ｓ−１１５３）、アテビルジン（
ａｔｅｖｉｒｄｉｎｅ）（Ｕ−８７２０１Ｅ）、オーリントリカルボン酸（ａｕｒｉｎｔｒｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）（ＳＤ−０９５３４５）、１−［（６−シアノ−２−インドリル）カルボニル］−４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１−［５−［［Ｎ−（メチル）メチルスルホニルアミノ］−２−インドリルカルボニル−４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１−［３−（エチルアミノ）−２−［ピリジニル］−４−［（５−ヒドロキシ−２−インドリル）カルボニル］ピペラジン、１−［（６−ホルミル−２−インドリル）カルボニル］−４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１−［［５−（メチルスルホニルオキシ）−２−インドイリ）カルボニル］−４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、Ｕ８８２０４Ｅ、ビス（２−ニトロフェニル）スルホン（ＮＳＣ６３３００１）、カラノリドＡ（ＣａｌａｎｏｌｉｄｅＡ）（ＮＳＣ６７５４５１）、カラノリドＢ（ＣａｌａｎｏｌｉｄｅＢ）、６−ベンジル−５−メチル−２−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−４−オン（ＤＡＢＯ−５４６）、ＤＰＣ９６１、Ｅ−ＥＢＵ、Ｅ−ＥＢＵ−ｄｍ、Ｅ−ＥＰＳｅＵ、Ｅ−ＥＰＵ、フォスカルネット（Ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）（フォスカビル（Ｆｏｓｃａｖｉｒ））、ＨＥＰＴ（１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（フェニルチオ）チミン）、ＨＥＰＴ−Ｍ（１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（３−メチルフェニル）チオ）チミン）、ＨＥＰＴ−Ｓ（１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（フェニルチオ）−２−チオチミン）、イノフィラムＰ（ＩｎｏｐｈｙｌｌｕｍＰ）、Ｌ−７３７，１２６、ミケラミンＡ（ＭｉｃｈｅｌｌａｍｉｎｅＡ）（ＮＳＣ６５０８９８）、ミケラミンＢ（ＭｉｃｈｅｌｌａｍｉｎｅＢ）（ＮＳＣ６４９３２４）、ミケラミンＦ（ＭｉｃｈｅｌｌａｍｉｎｅＦ）、６−（３，５−ジメチルベンジル）−１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−イソプロピルウラシル、６−（３，５−ジメチルベンジル）−１−（エトキシメチル）−５−イソプロピルウラシル、ＮＰＰＳ、Ｅ−ＢＰＴＵ（ＮＳＣ６４８４００）、オルチプラツ（Ｏｌｔｉｐｒａｚ）（４−メチル−５−（ピラジニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン）、Ｎ−｛２−（２−クロロ−６−フルオロフェネチル］−Ｎ’−（２−チアゾリル）チオウレア（ＰＥＴＴＣｌ、Ｆ誘導体）、Ｎ−｛２−（２，６−ジフルオロフェネチル］−Ｎ’−［２−（５−ブロモピリジル）］チオウレア｛ＰＥＴＴ誘導体）、Ｎ−｛２−（２，６−ジフルオロフェネチル］−Ｎ’−［２−（５−メチルピリジル）］チオウレア｛ＰＥＴＴピリジル誘導体）、Ｎ−［２−（３−フルオロフラニル）エチル］−Ｎ’−［２−（５−クロロピリジル）］チオウレア、Ｎ−［２−（２−フルオロ−６−エトキシフェネチル）］−Ｎ’−［２−（５−ブロモピリジル）］チオウレア、Ｎ−（２−フェネチル）−Ｎ’−（２−チアゾリル）チオウレア（ＬＹ−７３４９７）、Ｌ−６９７，６３９、Ｌ−６９７，５９３、Ｌ−６９７，６６１、３−［２−（４，７−ジフルオロベンゾキサゾール−２−イル）エチル｝−５−エチル−６−メチル（ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（２−ピリジノン誘導体）、３−［［（２−メトキシ−５，６−ジメチル−３−ピリジル）メチル］アミン］−５−エチル−６−メチル（ピリジン−２（１Ｈ）−チオン、Ｒ８２１５０、Ｒ８２９１３、Ｒ８７２３２、Ｒ８８７０３、Ｒ８９４３９（ロビリド（Ｌｏｖｉｒｉｄｅ））、Ｒ９０３８５、Ｓ−２７２０、スラミンナトリウム（ＳｕｒａｍｉｎＳｏｄｉｕｍ）、ＴＢＺ（チアゾロベンズイミダゾール、ＮＳＣ６２５４８７）、チアゾロイソインドール−５−オン、（＋）（Ｒ）−９ｂ−（３，５−ジメチルフェニル−２，３−ジヒドロチアゾロ［２，３−ａ］イソインドール−５（９ｂＨ）−オン、チビラピン（Ｔｉｖｉｒａｐｉｎｅ）（Ｒ８６１８３）、ＵＣ−３８およびＵＣ−８４から成る群から選択されてもよい。

「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書全体を通して適切な場合に本明細書に記載の化合物のうちの１つ以上の塩形態を記載するために使用され、それら塩形態は、患者の消化管の胃液において化合物の可溶性増加を示して当該化合物の溶解および生体利用効率を促進する。薬学的に許容可能な塩としては、該当する場合には薬学的に許容可能な無機または有機の塩基および酸から誘導されるものが挙げられる。適切な塩としては特
に薬学分野において公知の多くの他の酸および塩基の中でも、例えばカリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、例えばカルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、およびアンモニウム塩に由来するものが挙げられる。ナトリウムおよびカリウムの塩は、本開示によるリン酸塩の中和塩として特に好ましい。

「薬学的に許容可能な誘導体」という語は、本明細書全体を通じて任意の薬学的に許容可能なプロドラッグ形態（エステル、アミド、他のプロドラッグ群など）を記述するために使用され、それらは患者に投与すると本化合物、または本化合物の活性代謝物を直接的または間接的に提供する。
一般的な合成手法
本明細書に記載される二官能性分子の合成の実現および最適化は、段階的またはモジュール形式で取り組まれる場合がある。例えば、標的分子に結合する化合物の特定は、適切なリガンドが直ちに利用できない場合、ハイスループット、またはミディアムスループットのスクリーニングキャンペーンを含んでもよい。適切なインビトロの薬理アッセイおよび／またはＡＤＭＥＴアッセイのデータにより特定される次善の態様を改善するために、初期リガンドに対し、反復設計およびサイクル最適化が必要とされることは珍しいことではない。最適化／ＳＡＲキャンペーンの一部は、置換に忍容性があり、本明細書において上記に参照されたリンカー化学物質を付着させる適切な位置であり得るリガンド位置をプローブすることである。結晶学的またはＮＭＲ構造データが利用可能である場合、これらを使用して、かかる合成的な取り組みに焦点を当てることができる。

非常に類似したやり方において、Ｅ３リガーゼのリガンド、すなわち、ＵＬＭ／ＩＬＭ／ＶＬＭ／ＣＬＭ／ＩＬＭを特定および最適化することができる。

当業者であれば手元にあるＰＴＭおよびＵＬＭ（例えば、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＣＬＭ、および／またはＩＬＭ）を用いることで、リンカー部分の有無にかかわらず、その組み合わせに対する公知の合成方法を使用することができる。ＰＴＭ基およびＵＬＭ基がリンカーの遠位端に連続して付着することができるように、リンカー部分をある範囲の組成、長さ、および柔軟性で合成し、官能基化することができる。したがって、インビトロおよびインビボの薬理学的試験、およびＡＤＭＥＴ／ＰＫ試験において、二官能性分子のライブラリーを実現化し、プロファイリングすることができる。ＰＴＭ基およびＵＬＭ基と同様に、最終的な二官能性分子に反復設計を施し、最適化のサイクルを行って、所望の特性を有する分子を特定することができる。

一部の例では、保護基戦略および／または官能基相互変換（ＦＧＩ）が、所望材料の調製を容易にするために必要とされる場合がある。そのような化学的プロセスは合成有機化学者に周知であり、これらの化学的プロセスの多くが、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”ＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．ＷｕｔｓおよびＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｗｉｌｅｙ）および“ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ：ＴｈｅＤｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎＡｐｐｒｏａｃｈ”ＳｔｕａｒｔＷａｒｒｅｎａｎｄＰａｕｌＷｙａｔｔ（Ｗｉｌｅｙ）などの書籍に見出され得る。
略語のリスト
ＡｃＯＨ、酢酸
ａｑ．、水溶液
ＢＩＮＡＰ、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−バイナフタレン
Ｂｏｃ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ_２Ｏ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＢＯＰ、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ｔｒｉｓ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＣＤＣｌ_３、ジュウテリオクロロホルム
ＣＤ_３ＯＤ、ジュウテリオメタノール
ＣＨ_３ＣＮ、アセトニトリル
ＣＨ_３ＯＨ、メタノール
ＣｓＦ、フッ化セシウム
Ｃｓ_２ＣＯ_３、炭酸セシウム
Ｃｕ（ＯＡｃ）_２、酢酸銅（ＩＩ）
Ｃｙ_２ＮＭｅ、ジシクロヘキシルメチルアミン
ＤＣＭ、ジクロロメタン
ＤＩＡＤ、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ_６、ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド
Ｅｔ_２ＮＨ、ジエチルアミン
ＥｔＯＡｃまたはＥＡ、酢酸エチル
ＨＣｌ、塩酸
Ｈ_２Ｏ、水
ＨＰＬＣ、高速液体クロマトグラフィー
ＩＢＸ、２−ヨードキシ安息香酸
ＫＯＡｃ、酢酸カリウム
ＬＣＭＳ、液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＬｉＯＨ、水酸化リチウム
ＭｅＯＨ、メタノール
ＭｓＣｌ、塩化メタンスルホニル
Ｎ_２、窒素
ＮａＨ、水素化ナトリウム
ＮａＢＨ_３ＣＮ、シアノホウ水素化ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
ＮａＣｌ、塩化ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３、炭酸水素ナトリウム
ＮａＩ、ヨウ化ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４、ナトリウム硫酸塩
ｎ−ＢｕＬｉ、ｎ−ブチルリチウム
ＮＨ_３、アンモニア
ＮＨ_４Ｃｌ、塩化アンモニウム
ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ、ヒドロキシルアミン塩酸塩
ＮＭＰ、Ｎ−メチルピロリドン
ＮＭＲ、核磁気共鳴
Ｏ_２、酸素
Ｐｄ（ａＭＰｈｏｓ）Ｃｌ_２、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＯＨ）_２、水酸化パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＥ、石油エーテル
Ｐｈ_３Ｐ、トリフェニルホスフィン
Ｐｙ、ピリジン
ＰｙＢＯＰ、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ｒｔ、室温
ＴＢＡＦ、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム
ＴＢＤＰＳＣｌ、ｔｅｒｔ−塩化ブチルジフェニルシリル
ＴＢＳ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ｔＢｕＯＫ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
［ｔＢｕ_３ＰＨ］ＢＦ_４、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラートＴＥＡ、トリエチルアミン
ＴＨＦ、テトラヒドロフラン
ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＯＴｆ、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩
ＴｓＣｌ、ｐ−塩化トルエンスルホニル
ＴｓＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸
スキーム１．

式Ｉの化合物は、パラジウム触媒架橋条件下、例えばビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適切なパラジウム触媒、フッ化セシウムなどの適切な塩基、１，４−ジオキサンと水の混合物などの適切な溶媒を用い、１００℃などの適切な温度で、マイクロ波照射有りまたは無し、といった条件下で、試薬ＩＩ（市販されているか、または当業者に公知の標準反応技法を使用して簡単に調製される）と反応させて、式ＩＩＩの化合物を生成しうる。ＭまたはＭ’のうちの一方は、パラジウム触媒金属交換反応を受ける能力のある官能基、例えばボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリアルキルスタンナンを表し；ＭまたはＭ’のうちの他方は、パラジウム触媒酸化付加を受ける能力のある官能基、例えばヨウ化物、臭化物、塩化
物、またはトリフルオロメタンスルホン酸塩を表し；Ａｒは、芳香族または複素環式芳香族環系を表し；Ｌは、任意のリンカーまたはリンカーの部分を表し、

は、一級または二級アミンを表し、任意で４〜８員の複素環に環化され、式中、ＰＧは適切な保護基を表し、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルを含むが、これに限定されない。式ＩＩＩの化合物は、ＰＧがｔ−ブトキシカルボニルであるとき、例えば１，４−ジオキサン中の塩化水素など、ＰＧの除去に適した試薬を用いて処理することにより、式ＩＶの化合物に変換されうる。次いで、化合物ＩＶは、化合物Ｖと反応させて化合物ＶＩを生成してもよく、式中、Ｌ’は任意のリンカーまたはリンカーの部分を表し、ＹはＣＨ_２またはＣ＝Ｏであり、またＸは適切な脱離基（例えばＯＭｓ、ＯＴｓ、Ｃｌ、など）またはアルデヒド（ＣＨＯ）である。Ｘが脱離基であるとき、ｎは０であり、また適切な反応条件は、アルキル化反応のための条件、例えばジイソプロピルエチルアミン、ヨウ化カリウム、ＤＭＳＯまたはアセトニトリル、８０℃といった条件である。Ｘがアルデヒドであるとき、ｎは１であり、また適切な反応条件は、還元的アミノ化反応のための条件、例えばシアノホウ水素化ナトリウム、メタノール、ジクロロメタン、酢酸、室温といった条件である。
スキーム２．

式ＩＶの化合物はまた、式ＶＩＩの化合物と反応させて式ＶＩＩＩの化合物も提供してもよく、式中、Ｘはフッ素または塩素などの適切な脱離基であり、ＹはＣ＝Ｏであり、また反応条件は、求核性の芳香族置換のための条件、例えばトリエチルアミン、ＤＭＳＯ、７０℃といった条件である。
スキーム３．

式Ｉの化合物は、パラジウム触媒架橋条件（例えばスキーム１で示した条件）下で、試薬ＩＸ（市販されているか、または当業者に公知の標準反応技法を使用して簡単に調製される）と反応して式Ｘの化合物を生成してもよい。ＭまたはＭ’のうちの一方は、パラジウム触媒金属交換反応を受ける能力のある官能基、例えばボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリアルキルスタンナンを表し；ＭまたはＭ’のうちの他方は、パラジウム触媒酸化付加を受ける能力のある官能基、例えばヨウ化物、臭化物、塩化物、またはトリフルオロメタンスルホン酸塩を表し；Ａｒは、芳香族または複素環式芳香族環系を表し；Ｌは、任意のリンカーまたはリンカーの部分を表し、またＰＧは、適切なエステル保護基、例えばメチル、エチル、またはｔ−ブチルを表す。式Ｘの化合物は、ＰＧがｔ−ブチルであるとき、ＰＧの除去に適した試薬、例えば１，４−ジオキサン中の塩化水素で処理することにより、式ＸＩの化合物に変換されうる。次いで、化合物ＸＩは、アミド形成条件下で、例えば（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、室温といった条件下で、化合物ＸＩＩ（式中、Ｚは任意の置換基、例えばＨ、メチル、またはヒドロキシメチル）と反応して、式ＸＩＩＩの化合物を生成してもよい。
スキーム４．

代替的に、式ＩＸの化合物は、スキーム３におけるＸからＸＩへの変換のための条件に類似した条件を使用して、式ＸＩＶの化合物に変換されうる。式ＸＩＶの化合物は、スキーム３におけるＸＩからＸＩＩＩへの変換のための条件に類似した条件を使用して、式ＸＶの化合物に変換されうる。次いで、式ＸＶの化合物は、スキーム３におけるＩおよびＩＸからＸへの変換のための条件と類似した条件を使用して、式Ｉの化合物との反応により、式ＸＩＩＩの化合物に変換されうる。
スキーム５．

式ＸＶＩの化合物を、チャンラム架橋条件下、例えば酢酸銅（ＩＩ）、ピリジンまたはジエチルアミンもしくはトリエチルアミン、１００℃といった条件下で、試薬ＩＩ’（市販されているか、または当業者に公知の標準反応技法を使用して簡単に調製される）と反
応させて、式ＸＶＩＩの化合物を産生しうる。Ｍ’は、ボロン酸またはボロン酸エステルを表し；Ａｒは、芳香族または複素環式芳香族環系を表し；Ｌは、任意のリンカーを表し、

は、一級または二級アミンを表し、任意で４〜８員の複素環に環化され、式中、ＰＧは適切な保護基を表し、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルを含むが、これに限定されない。式ＸＶＩＩの化合物を、パラジウム触媒架橋条件下、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボラート、フッ化セシウム、１，４−ジオキサン、９０℃といった条件下で、試薬ＸＶＩＩＩと反応させて式ＸＩＸの化合物を生成してもよい。Ｍは、パラジウム触媒金属交換反応を受ける能力のある官能基、例えばボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリアルキルスタンナンを表し、およびＡｒ’は、芳香族または任意で置換基を有する複素環式芳香族環系を表す。次いで、式ＸＩＸの化合物は、ＰＧがｔ−ブチルであるとき、ＰＧの除去に適切な試薬、例えば１，４−ジオキサンまたはメタノール中の塩化水素で処理することにより、式ＸＸの化合物に変換されうる。式ＸＸの化合物は、式ＶＩＩの化合物と反応させて、式ＸＸＩの化合物を提供することもでき、式中、Ｘは、フッ素または塩素などの適切な脱離基であり、ＹはＣ＝Ｏであり、ＶＩＩの芳香族環は、さらなる任意の置換基を有してもよく、また反応条件は、求核性の芳香族置換についての条件であり、例えばトリエチルアミン、ＤＭＳＯ、８０℃である。基Ａｒ’が任意の置換基、例えばケトンを含有する場合、これらは例えばヒドロキシルアミン塩酸塩およびピリジンを室温で処理することにより、さらなる官能化がなされ、さらなる式ＸＸＩの化合物が提供される。
スキーム６．

代替的に、式ＸＶＩＩの化合物は、スキーム５におけるＸＩＸからＸＸへの変換のための条件に類似した条件を使用して、式ＸＸＩＩの化合物に変換されうる。次いで、式ＸＸＩＩの化合物は、スキーム５で定義された式ＶＩＩの化合物で処理されて、式ＸＸＩＩＩの化合物を生成しうる。次いで、式ＸＸＩＩＩの化合物は、スキーム５で定義された試薬ＸＶＩＩＩで処理されて、式ＸＸＩの化合物を生成しうる。基Ａｒ’が任意で置換基、例えばケトンを含有する場合、これらはさらなる官能化を受け、例えばヒドロキシルアミン
塩酸塩およびピリジンを用いて室温で処理することにより、さらなる式ＸＸＩの化合物を提供しうる。
スキーム７．

式ＸＸＩＶの化合物（スキーム５におけるＸＶＩおよびＩＩ’からのＸＶＩＩの調製に類似した様式で調製し、必要に応じて当業者にとって周知である追加的な官能基変換を施す）を、還元的アミノ化条件下、例えばシアノホウ水素化ナトリウム、酢酸、メタノール、室温といった条件下で、式ＸＸＶの化合物と反応させて、式ＸＸＶＩの化合物を調製しうる。本明細書において、Ａｒは、芳香族または複素環式芳香族環系を表し；ＬおよびＬ’は、任意のリンカーまたはリンカーの部分を表し、

は、一級または二級アミンであって、４〜８員の複素環に任意に環化されるものを表し、ＹはＣＨ_２またはＣ＝Ｏである。次いで、式ＸＸＶＩの化合物は、スキーム５で定義された試薬ＸＶＩＩＩで処理されて、式ＸＸＶＩＩの化合物を生成しうる。基Ａｒ’が任意で置換基、例えばケトンを含有する場合、これらはさらなる官能化を受け、例えばヒドロキシルアミン塩酸塩およびピリジンを用いて室温で処理することにより、さらなる式ＸＶＩＩの化合物を提供しうる。
スキーム８．

代替的に、式ＸＸＩＩの化合物は、還元的アミノ化条件下で、例えばスキーム７でと同様な条件下で、式ＸＸＶＩＩＩの化合物と処理されて、式ＸＸＶＩ’の化合物を提供しうる。本明細書において、Ａｒ、Ｌ、Ｌ’、

およびＹは、スキーム７におけるものと同様に定義される。次いで、式ＸＸＶＩ’の化合物は、スキーム５で定義された試薬ＸＶＩＩＩで処理されて、式ＸＸＶＩＩ’の化合物を生成しうる。基Ａｒ’が任意で置換基、例えばケトンを含有する場合、これらはさらなる官能化を受け、例えばヒドロキシルアミン塩酸塩およびピリジンを用いて室温で処理することにより、さらなる式ＸＶＩＩ’の化合物を提供しうる。
スキーム９．

式ＸＩＸの化合物を、式ＶＩＩの化合物と反応させて、式ＸＸＸの化合物を提供してもよく、式中、Ｘはフッ素または塩素などの適切な脱離基であり、ＹはＣ＝Ｏであり、ＶＩＩの芳香族環はさらなる任意の置換基を有してもよく、また反応条件は、求核性の芳香族置換のための条件、例えばジイソプロピルエチルアミン、ＮＭＰ、１３０℃、マイクロ波照射有りまたは無しといった条件である。
スキーム１０．

代替的に、式ＸＩＸの化合物は、還元的アミノ化条件下、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウム、エタノール、ジクロロメタン、室温といった条件下で、式ＸＸＶＩＩＩの化合物で処理して、式ＸＸＸＩの化合物が提供されうる。
スキーム１１．

代替的に、当業者によって周知の単純な変換、例えばアルキル化または還元的アミノ化を通して、式ＸＩＸの化合物から調製された、式ＸＸＸＩＩの化合物は、アミド形成条件下、例えば（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、室温といった条件下で、式ＸＩＩの化合物と反応させて、式ＸＸＸＩＩＩの化合物を提供しうる。
スキーム１２．

式ＸＸＸＩＶの化合物を、求核性置換条件下で、例えば炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、ＤＭＳＯ、６０℃といった条件下で、試薬ＸＸＸＶ（市販されているか、または当業者に公知の標準反応技法を使用して簡単に調製される）と反応させて、式ＸＸＸＶＩの化合物を生成しうる。代替的に、反応条件は、光延反応のための条件、例えばトリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル、ＴＨＦでもよい。本明細書において、ＹはＣＨ_２またはＣ＝Ｏであり、ＭまたはＭ’のうちの一方は、パラジウム触媒金属交換反応を受ける能力のある官能基、例えばボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリアルキルスタンナンを表し、ＭまたはＭ’のうちの他方は、パラジウム触媒酸化付加を受ける能力のある官能基、例えばヨウ化物、臭化物、塩化物、またはトリフルオロメタンスルホン酸塩を表し、Ａｒは、芳香族または複素環式芳香族環系を表し、およびＬは、リンカーを表す。反応が求核性置換反応であるとき、Ｘは適切な脱離基、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸塩、ヨウ化物、臭化物、または塩化物を表し、反応が光延反応であるとき、ＸはＯＨである。次いで、式ＸＸＸＶＩの化合物は、パラジウム触媒架橋条件、例えばビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適切なパラジウム触媒、フッ化セシウムなどの適切な塩基、１，４−ジオキサンと水の混合物などの適切な溶媒を用いて、１００℃などの適切な温度で、マイクロ波照射有りまたは無しといった条件下で、化合物Ｉと反応させることによってさらに変換して、式ＸＸＸＶＩＩの化合物を生成しうる。
スキーム１３．

式Ｉの化合物を、パラジウム触媒架橋条件、例えば［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、炭酸ナトリウム、１，４−ジオキサン／水混合物などの適切な溶媒中、１００℃などの適切な温度で、マイクロ波加熱有りまたは無しといった条件下で、試薬ＸＸＸＶＩＩＩ（当業者に公知の標準反応技法を使用して簡単に調製される）と反応させて、式ＸＸＸＩＸの化合物を生成しうる。ＭまたはＭ’のうちの一方は、パラジウム触媒金属交換反応を受ける能力のある官能基、例えばボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリアルキルスタンナンを表し；ＭまたはＭ’のうちの他方は、パラジウム触媒酸化付加を受ける能力のある官能基、例えばヨウ化物、臭化物、塩化物、またはトリフルオロメタンスルホン酸塩を表し；Ａｒは、芳香族または複素環式芳香族環系を表し；Ｌは、任意のリンカーまたはリンカーの部分を表し、またＰＧは、適切なエステル保護基、例えばメチル、エチル、またはｔ−ブチルを表す。式ＸＸＸＩＸの化合物は、ＰＧの除去に適した試薬で、例えば、ＰＧがメチルまたはエチルであるとき、メタノールおよび水中の水酸化ナトリウム、４０℃で処理することにより、式ＸＬの化合物に変換されうる。次いで、化合物ＸＬは、アミド形成条件下で、例えばＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−ヘキサフルオロリン酸メチルメタンアミニウムＮ−酸化物、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、室温といった条件下で、化合物ＸＬＩ（式中、Ｚは任意の置換基、例えばＨ、メチル、またはヒドロキシメチル）と反応させて、式ＸＬＩＩの化合物を生成しうる。
スキーム１４．

式ＸＬＩＩＩの化合物を試薬ＸＬＩＶ（市販されているか、または当業者に公知の標準反応技法を使用して簡単に調製される）と、求核性置換条件下（例えば炭酸セシウム、ＤＭＦ、７５℃）で反応させて、式ＸＬＶの化合物を生成しうる。Ａｒは、芳香族または複素環式芳香族環系を表し、Ｘは、適切な脱離基、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸塩、ヨウ化物、臭化物、または塩化物を表し、Ｌは、任意のリンカーを表し、およびＰＧは、適切なエステル保護基、例えばメチル、エチル、またはｔ−ブチルを表す。式ＸＬＶの化合物は、ＰＧがｔ−ブチルであるとき、ＰＧの除去に適した試薬、例えば１，４−ジオキサン中の３規定の塩酸で室温で処理することにより、式ＸＬＶＩの化合物に変換されうる。次いで、化合物ＸＬＶＩを、アミド形成条件下で、例えば（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、室温といった条件下で、スキーム３で定義した化合物ＸＩＩと反応させて、式ＸＬＶＩＩの化合物を生成しうる。次いで、式ＸＬＶＩＩの化合物は、スキーム５で定義された試薬ＸＶＩＩＩの化合物で処理されて、式ＸＬＶＩＩＩの化合物を生成しうる。基Ａｒ’が任意で置換基、例えばケトンを含有する場合、これらはさらなる官能化を受け、例えばヒドロキシルアミン塩酸塩およびピリジンを用いて室温で処理することにより、さらなる式ＸＬＶＩＩＩの化合物を提供しうる。
中間体１：（３Ｒ）−Ｎ−［３−（［５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル］−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド

ステップＡ：２，６−ジフルオロ−３−塩化ニトロベンゾイル

１５０−ｍＬの丸底フラスコに、２，６−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸（１５．０ｇ、７３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、トルエン（８０ｍＬ）、塩化チオニル（８０ｍＬ）を入れた。結果として生じる混合物を８０℃で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。その結果、１４．１ｇ（８６％）の２，６−ジフルオロ−３−塩化ニトロベンゾイルが褐色の油として得られた。
ステップＢ：５−ブロモ−３−［（２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１．０ｇ、５５．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を２００ｍＬのクロロメタンと混合して、三塩化アルミニウム（４２．０ｇ、３１８．２ｍｍｏｌ、６．４当量）を少しずつ加えた。反応を室温で１時間攪拌し、２，６−ジフルオロ−３−塩化ニトロベンゾイル（１１．０ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応を５０℃で一晩加熱してから、反応混合物を室温まで冷まし、氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を濃縮すると、（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル）メタノン（１２．２ｇ）が黄色の固形物として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ３８１．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＣ：３−（［５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル）−２，４−ジフルオロアニリン

（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル）メタノン（７．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、鉄（５．６ｇ、１００．２ｍｍｏｌ、４．９当量）、塩化アンモニウム（３．６ｇ、６８ｍｍｏｌ）、エタノール（４０ｍＬ）中の塩酸（２５．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の混合物を一晩還流した。室温まで冷ました後、混合物をセライトのパッドを介してろ過した。ろ液を真空内で濃縮して、残留物をシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）上でカラムクロマトグラフィーで精製すると、（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（４．３ｇ、収率６０％）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ３５１．８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＤ：（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−塩化スルホニル．

炉乾燥したフラスコを、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（３．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．２ｇ、７２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５０ｍＬ）で満たした。混合物を室温で１５分間攪拌してから、ドライアイス／アセトニトリル浴内で約−３０℃まで１０分間冷却した。塩化スルフリル（６．０ｇ、４８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を約−３０℃で１時間攪拌してから、室温で５時間攪拌した。反応混合物を水性ＨＣｌ（１Ｎ、７０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を、水性ＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を濃縮すると、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−塩化スルホニル（４．５ｇ）が白色の固形物として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップＥ：（３Ｒ）−Ｎ−［３−（［５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル］−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド

（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（８．０ｇ、２２．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のピリジン（２５．０ｇ）溶液に、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−塩化スルホニル（４．６ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ、１．０８当量）および４−ジメチルアミノピリジン（５６０．０ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。反応混合物を４０℃で１２時間攪拌した。溶媒を除去し、そして水（２０ｍＬ）を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７〜８に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲル上で酢酸エチル／石油エーテル（３：１）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製すると、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（６．４ｇ）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ５０５．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
中間体２：（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド

ステップＡ：（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に、ＫＯＡｃ（３９２．０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１６３．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．０２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を続けて加えた。結果として生じる溶液を、Ｎ_２下で９０℃で一晩加熱した。室温まで冷ました後、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出して、カラムクロマトグラフィーで精製した。その結果、５５１．０ｍｇ（５０％）（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミドが、淡褐色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ５５１．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
中間体３：Ｎ−（３−［５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エタン−１−スルホンアミド

ステップＡ：Ｎ−（３−［５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル）エテン−１−スルホンアミド

１００ｍＬの丸底フラスコに、３−［５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロアニリン（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）、ピリジン（２０ｍＬ、２４８．４７ｍｍｏｌ、１７４．９９当量）、ＤＭＡＰ（３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、塩化エテンスルホニル（３６０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を室温で０．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出した。その結果、３００ｍｇ（４８％）のＮ−（３−［５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル）エテン−１−スルホンアミドが白色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４４３．８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＢ：Ｎ−（３−［５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エタン−１−スルホンアミド

１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（３−［５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル）エテン−１−スルホンアミド（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ジメチルアミン（２．０ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。その結果、３６０ｍｇ（粗製）のＮ−（３−［５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル）
−２−（ジメチルアミノ）エタン−１−スルホンアミドが白色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４８８．８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
中間体４：Ｎ−（３−［５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロパン−１−スルホンアミド

ステップＡ：Ｎ−（３−［５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−スルホンアミド

２５ｍＬの丸底フラスコに、３−［５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロアニリン（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）、ピリジン（２ｍＬ、１５当量）、プロプ−２−エン−１−塩化スルホニル（３９９．２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＭＡＰ（５２．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．３当量）を入れた。結果として生じる溶液を油浴中、４５℃で一晩攪拌した。結果として生じる混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出した。その結果、４８０ｍｇ（７４％）のＮ−（３−［５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−スルホンアミドが黄色の固形物として得られた。
ステップＢ：Ｎ−（３−［５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロパン−１−スルホンアミド

５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（３−［５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−スルホンアミド（４３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１当量）、アセトン（２０ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−酸化物（２２６ｍｇ）、水（５ｍＬ）、テトラオキソオスミウム（４ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。結果として生じる溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。結果として生じる混合物をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出した。その結果、３７７ｍｇ（８２％）のＮ−（３−［５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロパン−１−スルホンアミドが白色の固形物として得られた。
中間体５：（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキサミド

（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（２．０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（８．６ｇ、８５．５ｍｍｏｌ、１５．００当量）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に、ビス（トリクロロメチル）炭酸塩（２．５ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、１．５０当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を徐々に加え、続いて（Ｒ）−３−フルオロピロリジン（７６１．０ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ、１．５０当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を０℃で滴下して加えた。結果として生じる溶液を、水／氷浴中、０℃で３０分間攪拌した。結果として生じる溶液を塩化アンモニウム（４０ｍＬ）の水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出した。次いで、有機層を組み合わせ、濃縮した。残留物を、クロロホルム／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラム上に適用した。その結果、５４１．０ｍｇ（２０％）の（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキサミドが黄褐色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４６７．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物８６の合成例

ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩

（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（０．４３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ａＭＰｈｏｓ）Ｃｌ_２（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を１００℃で３時間攪拌した。室温まで冷ました後、水を加えた。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、混合有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、および真空内で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール＝１２：１）で精製すると、化合物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（０．３９ｇ、５７％）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．４３（９Ｈ，ｓ），２．０６−２．１２（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．２６−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．５３（８Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５２．０Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０−７．６４（３Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｂｒｓ．），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．８７（１Ｈ，ｓ），１２．９３（１Ｈ，ｓ）。
ステップＢ：（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（０．３９ｇ、０．５７ｍｍｏ
ｌ）の塩酸／１，４−ジオキサン（５ｍＬ、４．０Ｎ）溶液を室温で３時間攪拌した。次いで、溶媒を直接除去してから、水（１０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウムで混合物のｐＨを８〜９に調節した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、混合有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮すると、（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（０．３０ｇ、９１％）が黄色の固形物として得られた。
ステップＣ：２−（２−クロロエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩

２−（２−クロロエトキシ）エタノール（０．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、塩化トシル（０．８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８１０ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）内の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機相を真空内で濃縮して、残留物をシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）上でカラムクロマトグラフィーで精製すると、２−（２−クロロエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（０．９ｇ、収率８０％）が無色の油として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＤ：５−（２−（２−クロロエトキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

２−（２−クロロエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（９８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）内の混合物を、４５℃で２時間加熱して、室温まで冷ました。反応混合物を水（１０ｍＬ）の中へと注ぎ、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出した。混合有機相を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）上でカラムクロマトグラフィーで精製すると、５−（２−（２−クロロエトキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（４８ｍｇ、収率３５％）が白色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＥ：（３Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−（４−（２−（２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イルオキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド

５−（２−（２−クロロエトキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（６１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の混合物を、８０℃で一晩加熱した。混合物を水（１０ｍｌ）の中へと注ぎ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を真空内で濃縮し、残留物をｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製すると、（３Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−（４−（２−（２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イルオキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（３１ｍｇ、収率３０％）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ９２９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．９５−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．５３−２．５９（８Ｈ，ｍ），３．１８−３．２３（４Ｈ，ｍ），３．２４−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．６Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５８−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．１（１Ｈ，ｓ），１２．９（１Ｈ，ｓ）。

化合物８７〜９０は、類似した様式で調製されうる。
化合物９１の合成例

ステップＡ：２−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エトキシ）エタノール

２−（２−クロロエトキシ）エタノール（２．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．０ｍＬ）溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（３．５４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２６７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。次いで水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（５ｍＬ×４）で洗浄した。混合有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、および真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）で精製すると、２−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エトキシ）エタノール（２．１ｇ、４２％）が黄色の油として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２８（１２Ｈ，ｓ），３．４９−３．５２（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．１０−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．６２−４．６４（１Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
ステップＢ：２−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エトキシ）エチルメタンスルホン酸塩

２−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エトキシ）エタノール（３５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２３１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１５７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。結果として生じる反応混合物を、室温で１時間攪拌した。次いで、炭酸水素ナトリウム（２０．０ｍＬ）水溶液を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空内で濃縮すると、粗製２−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エトキシ）エチルメタンスルホン酸塩が黄色の油として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０４．２［Ｍ＋１８］^＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩

２−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エトキシ）エチルメタンスルホン酸塩（１．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３１５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（２３４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空内で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）および水（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）で精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２８０ｍｇ、２段階に対して５２％）が浅黄色の固形物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２７（１２Ｈ，ｓ），１．３８（９Ｈ，ｓ），２．３５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．４７−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．２６（４Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７０−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．１２（２Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
ステップＤ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１４ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／水（１０ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（１２０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（７２．４ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ａＭＰｈｏｓ）Ｃｌ_２（１６．９ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる反応混合物を９５℃で１６時間攪拌した。冷却後、水（２０ｍＬ）を加え、および酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製すると、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（６０ｍｇ、３３％）が浅黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ７７３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＥ：（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−（２−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド塩酸塩

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（６０ｍｇ、０．０５１７ｍｍｏｌ）の塩酸／１，４−ジオキサン（５ｍＬ、４Ｍ）溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空内で濃縮すると、化合物（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−（２−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド塩酸塩が浅黄色の固形物として得られ、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６７３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＦ：（３Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−（２−（２−（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド

（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−（２−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド塩酸塩（０．０５１７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液に、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（１４．３ｍｇ、０．０５１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）
を加えた。反応混合物を７０℃で２４時間攪拌した。室温まで冷ました後、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機相をブライン（２．０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空内で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で２回精製すると、（３Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−（２−（２−（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（６．７ｍｇ、１４％）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ９２９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．９６−２．１３（３Ｈ，ｍ），２．５８（７Ｈ，ｓ），２．８３−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．４３（６Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｓ），３．６３−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．１９（２Ｈ，ｍ），５．０５−５．０９（１Ｈ，ｍ），５．２３−５．３６（１Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．６９（４Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．８８（１Ｈ，ｓ），１１．０９（１Ｈ，ｓ），１２．９５（１Ｈ，ｓ）。

化合物９２〜９７は、類似した様式で調製されうる。
化合物９９の合成例

ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩

１，４−ジブロモベンゼン（５．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（３．０４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４８５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（５．９５ｇ、５３ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（４８５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を、Ｎ_２雰囲気下で９０℃で３時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡで抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルで精製すると、所望の生成物（１．２ｇ、収率１７％）が白色の固形物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．２ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．８ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２５８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．０４ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液をＮ_２雰囲気下で９０℃で一晩攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。室温まで冷ました後、反応を５０ｍＬのＥＡで希釈し、混合物を水およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物をクロマトグラフィーカラムで精製すると、所望の生成物（１．０ｇ、収率７３％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４８２．０。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）酢酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（５５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を５℃で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去すると、残留物（５４７ｍｇ、計算値）が得られ、これを次のステップで直接使用した。残留物（５４７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（９７７ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（４７０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロエトキシ）酢酸塩（５５０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を９０℃で３時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応を２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液でクエンチし、および混合物をＥＡで２回抽出した。混合有機層を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルで精製すると、所望の生成物（３００ｍｇ、２段階で収率４７％）が油として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）。
ステップＤ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−（４−（３−（２，６−ジフル
オロ−３−（３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）酢酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）酢酸塩（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１０ｍｌ／１ｍＬ）溶液に、（３Ｒ）−Ｎ−［３−（［５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル］−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（１３４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ａＭｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（１２１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液をＮ_２雰囲気下で９５℃で３時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。室温まで冷ました後、反応を５０ｍＬのＥＡで希釈し、混合物を水およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、および真空内で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーカラムで精製すると、所望の生成物（１００ｍｇ、収率６６％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ７４３．２［Ｍ＋Ｈ−１６］^＋。ステップＥ：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）酢酸塩化合物とメタノール（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液
に、ＨＣｌ（ｇ）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ、８Ｍ）を加えた。結果として生じる溶液を５０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。室温まで冷ました後、反応混合物を濃縮すると、粗製生成物（９３ｍｇ、収率１００％、計算値）が得られ、これを次の反応に使用した。粗製生成物（９３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の脱水ＮＭＰ（５ｍＬ）溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（９１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１６７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２０３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を続けて加えた。結果として生じる溶液を１０℃で１時間攪拌した。その後反応をブライン（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡで２回抽出した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルおよび分取ＨＰＬＣで精製すると、所望の生成物（３９ｍｇ、二段階で収率２７％）が黄色の固形物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，３Ｈ），５．１３−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．６５（ｍ，４Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．６５（ｍ，９Ｈ），３．１０（ｍ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．００−２．３０（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ５５０．３［Ｍ／２＋Ｈ］^＋。

化合物９８、１００〜１０１、１０２、１０３〜１０６、および２２３〜２５２は、類似した様式で調製されうる。
化合物１１４の合成例

ステップＡ：１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン塩酸塩

１−（４−ブロモフェニル）ピペラジン塩酸塩（２．０ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝１／１、３０ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（１．４ｇ、１４．４ｍ
ｍｏｌ）および触媒量のＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を室温で加えた。３０分間攪拌した後、ＮａｂＨ（ＯＡｃ）_３（７．６ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）。混合物を３０℃で一晩攪拌した。反応をＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした後、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空下で濃縮すると、粗製の所望の生成物（２．５ｇ）が淡褐色の固形物として得られ、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。上記中間体のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ｇ）／ＣＨ_３ＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をＤＣＭを用いて粉砕し、ろ過すると、所望の生成物１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン塩酸塩（２．０ｇ）が褐色の固形物として得られた。
ステップＢ：エチル２−（３−（４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）酢酸塩

１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン塩酸塩（２．０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝１／１、１０ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（１．２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および触媒量のＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を室温で加えた。３０分間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６．３ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）。混合物を３０℃で一晩攪拌した。反応をＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、および真空下で濃縮すると、所望の生成物、エチル２−（３−（４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）酢酸塩（１．０ｇ、粗製）が、淡褐色の固形物として得られ、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ３８４．１；３８２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＣ：メチル２−（３−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）酢酸塩

エチル２−（３−（４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）酢酸塩（１．０ｇ、粗製）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ｇ）／ＣＨ_３ＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を６０℃で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で溶解し、混合物をＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。残留物（５００ｍｇ）をさらに精製することなく次の反応に使用した。上記中間体（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（２６７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
−１、３，２−ジオキサボロラン（７００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を、Ｎ_２で室温で１０分間パージし、過剰なＯ_２を除去した。混合物を１００℃で一晩攪拌した。室温まで冷ました後、反応をＥｔＯＡｃで溶解した。有機相を真空下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（１０〜１／１）を用いてシリカゲルで精製すると、所望の生成物メチル２−（３−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）酢酸塩（３００ｍｇ）が褐色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４１６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＤ：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（２−（３−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）アセトアミド）ブタノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド

メチル２−（３−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）酢酸塩（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ／ＴＨＦ（ｖ／ｖ＝１／５、５ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（３４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物をさらに精製することなく次の反応に使用した。上記中間体のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（３３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（５６４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。結果として生じる溶液を、２０℃で２時間攪拌した。反応をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、そして混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨ（２０／１）を用いて分取ＴＬＣ精製すると、所望の生成物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（２−（３−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）アセトアミド）ブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（８０ｍｇ）が、淡褐色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ８１４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。ステップＥ：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３−（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２
−カルボキサミド

（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（２−（３−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）アセトアミド）ブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ／１，４−ジオキサン（ｖ／ｖ＝１／５、５．０ｍＬ）溶液に、ＣｓＦ（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を、Ｎ_２で室温で１０分間パージし、過剰なＯ_２を除去した。結果として生じる溶液を８０℃で一晩攪拌した。室温まで冷ました後、反応物をＥｔＯＡｃで溶解した。混合有機層を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨ（２０／１）を用いて分取ＴＬＣで精製すると、所望の生成物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３−（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン）−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３５ｍｇ）が淡黄色の固形物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．７１−８．７５（ｍ、２Ｈ）、８．６８（ｂｒ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．４２−７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．１９−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．３３−５．３５（ｍ、０．５Ｈ）、５．２２−５．２３（ｍ、０．５Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４−４．４７（ｍ、５Ｈ）、４．２４−４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、１Ｈ）、３．６５−３．６６（ｍ、３Ｈ）、３．５１−．３．６１（ｍ、５Ｈ）、３．２２−３．３４（ｍ、６Ｈ）、３．０８（ｂｒ、３Ｈ）、２．４１−２．４７（ｍ、３Ｈ）、１．９３−２．０７（ｍ、５Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ１１１１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋、１１０８．３［Ｍ−Ｈ］^＋。
化合物１０７〜１１３、１１５、１１６、および２５３〜２６９は、類似した様式で調製されうる。
化合物１１７の合成例

ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩

４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（５．０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）（以前に、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８、４６９２−４６９５に記載された）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（８．７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）および酢酸第二銅（４．０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）の混合物を１００℃で一晩攪拌した。中混合物を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）上でカラムクロマトグラフィーで精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０．８ｇ、収率７０％）が褐色の固形物として得られた。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボラート（１４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（２．３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／水（２０ｍＬ、１０／１）中の混合物を９０℃で一晩攪拌した。混合物を水（３０ｍｌ）の中へと注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機相を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）上でカラムクロマトグラフィーで精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．６ｇ、収率６０％）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＣ：５−（１−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の脱水塩酸／メタノール（３０ｍＬ、１．０Ｍ．）溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空内で濃縮すると、５−（１−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩（１．０ｇ、収率８０％）が白色の固形物として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップＤ：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

５−（１−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（６３５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６９７ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に入れた混合物を８０℃で一晩攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）の中へと注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機相を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）上でカラムクロマトグラフィーで精製すると、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．１ｇ、収率７０％）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６９２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＥ：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製すると、（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１８２ｍｇ、収率６０％）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ７０７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．０１−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８９（３Ｈ，ｍ），２．９８−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．３９（４Ｈ，ｂｒｓ），３．６６（４Ｈ，ｂｒｓ），５．０６−５．１１（１Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．２Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｓ），１０．９（１Ｈ，ｓ），１１．０−１１．１（１Ｈ．ｍ）。

化合物１１８〜１３２および２７１は、類似した様式で調製されうる。
化合物１３７の合成例

ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバミン酸塩

ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）カルバミン酸塩（３．５７ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）および４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（２．１２ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＥｔ_２ＮＨ（６．９１ｇ、９４．７２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（１．７２ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、Ｏ_２雰囲気下で３０℃で１６時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで混合物をＮＨ_３・Ｈ_２Ｏで３回洗浄した。有機相を減圧下で蒸発させて、残留物をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０／１）上でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバミン酸塩（３．０ｇ、収率６６．９％）が褐色の油として得られた。
ステップＢ：２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルエタン−１−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバミン酸塩（１．５６ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（６Ｎ、１０ｍＬ）を室温で徐々に加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させると、２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルエタン−１−アミンが無色の固形物として得られた（１．２
３ｇ、収率１００％）。
ステップＣ：５−（（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルエタン−１−アミン（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（５９１．９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、Ｎ_２雰囲気下で１３０℃で１２時間攪拌した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで混合物をブラインで２回洗浄した。有機相を減圧下で蒸発させて、残留物をカラムクロマトグラフィーでシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／３）上で精製すると、５−（（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５００ｍｇ、収率７４．１％）が得られた。
ステップＤ：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（２−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン

５−（（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３０７．６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（９ｍＬ，８：１）溶液に、ｔ−Ｂｕ_３ＰＨＢＦ_４（９２．２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（４８３．３ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、Ｃｙ_２ＮＭｅ（５滴）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１４５．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、Ｎ_２雰囲気下で１００℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで混合物をブラインで２回洗浄
した。有機相を減圧下で蒸発させて、残留物をシリカゲル（ＰＥ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８００／２００／２５）上でカラムクロマトグラフィーで精製すると、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（２−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（５００ｍｇ、収率９２．４％）が得られた。
ステップＥ：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（２−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（２−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（２００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ／Ｐｙ（３ｍＬ／３ｍＬ）溶液にＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（２００ｍｇ、２．８７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で０．５時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで２回洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させた。残留物をＴＬＣ（ＤＣＭ／ＥＡ／ＭｅＯＨ＝５０／１００／１５）で精製すると、（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（２−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオンが黄緑色の固形物として得られた（１０３ｍｇ、収率４９．９％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６６-７．７２（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１９-７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９３-６．９８（ｍ，３Ｈ），４．９２-４．９６（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．００-３．０４（ｍ，４Ｈ），２．７７-２．９２（ｍ，４Ｈ），２．１２-２．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ６９６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１３３〜１３６、１３８〜１４９、および２７３〜２８１は、類似した様式で調製されうる。
化合物１５０の合成例

ステップＡ：４−（４−ブロモ−１−（４−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン

２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）エチル４−メチルベンゼン−スルホン酸塩（４２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２９９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）および４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（３４２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を続けて加えた。結果として生じる溶液を、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を精製すると、所望の生成物４−（４−ブロモ−１−（４−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）（４３０ｍｇ）が無色の固形物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６６（ｂｒ，２Ｈ），７．８９−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．０（ｓ，６Ｈ）。
ステップＢ：３−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）プロパン−１−オール

４−（４−ブロモ−１−（４−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（４３０ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、６Ｍ塩酸（１
，４−ジオキサン中）（４ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を２５℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去すると、粗製の所望の生成物３−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）プロパン−１−オール（２７０ｍｇ粗製）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４２０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＣ：３−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）プロパナール

３−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）プロパン−１−オール（１３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＩＢＸ（１３６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）溶液に室温で加えた。混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をろ過した。ろ液を真空下で濃縮すると、粗製の所望の生成物３−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）プロパナール（１４０ｍｇ粗製）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４１６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩

ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１．３５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液に、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．８７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液をＮ_２下、９０℃で４時間攪拌した。反応混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（ＤＣＭ：ＥＡ＝１：１）（１．４ｇ）が黄色の固形物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，２Ｈ），５．０９−５．１３（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，４Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），２．８４−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ステップＥ：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．４ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、６Ｍ塩酸（１，４−ジオキサン中）（６ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を２５℃で１時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物から、所望の生成物２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩（１．４ｇ粗製）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ３４３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＦ：４−（４−（３−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

３−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）プロパナール（１４０ｍｇ粗製、０．３２ｍｍｏｌ）、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ_３ＣＮ（４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、酢酸（３．８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に、結果として生じる溶液を室温で一晩攪拌した。混合物をＥＡで希釈し、水、およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を精製すると、所望の生成物４−（４−（３−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）（７０ｍｇ）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ７４２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＧ：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（４−（３−（２−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピ
リジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

４−（４−（３−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（７０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１９１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１８１ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボラート（１１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（６ｍＬ、１０／１）溶液に。結果として生じる溶液をＮ_２下、１００℃で、マイクロ波で２時間照射した。室温まで冷ました後、混合物をＥＡで希釈し、水、およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を精製すると、所望の生成物２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（４−（３−（２−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）（３３ｍｇ）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ７９５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＨ：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（４−（３−（２−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（４−（３−（２−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）プロピル）ピペラジン
−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）およびピリジン（１．５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で２０分間攪拌し、これをＤＣＭ２０ｍＬで希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、分取ＴＬＣで精製すると、（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（４−（３−（２−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２２ｍｇ、収率６６．６％）が黄色の固形物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），７．５５−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９１−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．３６−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６９−２．８７（ｍ，８Ｈ），２．５２−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ８１０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１５１〜１７２および２８２〜２８４は、類似した様式で調製されうる。
化合物１７４の合成例

ステップＡ：４−（ベンジルオキシ）ブチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩

４−（ベンジルオキシ）ブチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（５ｇ、２７．７６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．３４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．４ｇ、８３．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＴｓＣｌ（７．９４ｇ、４１．６４ｍｍｏｌ）をバッチで加えた。結果として生じる溶液を、１５℃で２時間攪拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）を加えてクエンチした。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルで精製すると、所望の生成物４−（ベンジルオキシ）ブチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（５．６ｇ、収率６０％）が淡黄色の油として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６−７．３３（ｍ、７Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．５９−１．７８（ｍ、４Ｈ）。
ステップＢ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（４−（４−（ベンジルオキシ）ブトキシ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸塩

４−（ベンジルオキシ）ブチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（０．６３ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（８．０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸塩（０．５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を続けて加えた。結果として生じる溶液を７０℃で２時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（４−（４−（ベンジルオキシ）ブトキシ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸塩（０．４ｇ、収率５５％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．６３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｂｒ，１Ｈ），５．６６（ｂｒ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
ステップＣ：（Ｓ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（４−ヒドロキシブトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン

（Ｓ）−Ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（４−（４−（ベンジルオキシ）ブトキシ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸塩（４００ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液にＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．４８ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を８０℃で２時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチさせ、ＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、カラムで精製すると、（Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）ブトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３７０ｍｇ）が得られた。（Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）ブトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３７０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２（１８５ｍｇ）および２滴の濃ＨＣｌを加えた。結果として生じる混合物を、１気圧の
Ｈ_２下で２０℃で１時間攪拌した。結果として生じる溶液をろ過し、蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣで精製すると、所望の生成物（Ｓ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（４−ヒドロキシブトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（２５０ｍｇ、二段階で収率９２％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋、Ｎｅｇ）：ｍ／ｚ３４５．０［Ｍ−Ｈ］^＋。
ステップＤ：（Ｓ）−４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）ブタナール

（Ｓ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（４−ヒドロキシブトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（０．２５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ＩＢＸ（６０７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を７５℃で１時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応混合物をろ過し、真空下で濃縮すると、粗製の所望の生成物（２４０ｍｇ粗製、計算値、収率１００％）が得られ、これを次のステップで直接使用した。
ステップＥ：（Ｓ）−４−（４−（４−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

（Ｓ）−４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）ブタナール（２４０ｍｇ粗製、０．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に１−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン（２７６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および２滴のＡｃＯＨを加えた。次いで、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１３４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を、１８℃で２時間攪拌した。水（３０ｍＬ）でクエンチした後、混合物をＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用すると、所望の生成物（Ｓ）−４−（４−（４−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３５０ｍｇ、二段階で収率６８％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ７１３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。ステップＦ：（Ｓ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（４−（４−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル
）ブトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン

（Ｓ）−４−（４−（４−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．３５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１４７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（１．５ｍＬ）溶液に、ＣｓＦ（３１６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボラート（１２１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および２滴のＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミンを続けて加えた。反応を、Ｎ_２雰囲気下で１００℃まで２時間加熱した。室温まで冷ました後、反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用すると、所望の生成物（Ｓ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（４−（４−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（０．３ｇ、収率８０％）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８２．８［（Ｍ＋Ｈ）／２］^＋。
ステップＧ：（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（４−（４−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン

（Ｓ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（４−（４−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（１６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／ピリジン（６ｍｌ／３ｍｌ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５０ｍｇ、２．１
６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で１時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物を分取ＴＬＣでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）を用いて精製すると、所望の生成物（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（４−（４−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（６０ｍｇ、収率３８％）が白色の固形物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．１１（ｓ，１Ｈ），１０．８８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．６２（ｍ，６Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ），２．７５−３．０５（ｍ，５Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），１．６０−２．１０（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７７９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
化合物１７３および１７５〜１８１は、類似した様式で調製されうる。
化合物１８２の合成例

ステップＡ：Ｎ−（３−（５−（（１−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド

Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド（１００．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）（以前に国際特許出願公開公報第２０１２／１０４３８８号に記載）、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（１０２ｍｇ、０．
３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２３９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を無水ＮＭＰ（２．０ｍＬ）に入れた混合物を、１３０℃でマイクロ波で１時間照射した。室温まで冷ました後、反応を水でクエンチし、混合物をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を水（１０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製すると、所望の生成物Ｎ−（３−（５−（（１−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）（４５ｍｇ、ｙｉｅｌｄ＝３０．６％）が白色の固形物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．５８（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−４．８１（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１４（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．９６−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，４Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｓ，８Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８４−．０８８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ７９８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
化合物１８３は、類似した様式で調製されうる。
化合物１８４の合成例

ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−アミノ−４−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸塩（１．２２ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、２−（ベンジルオキシ）エチルメタンスルホン酸塩（９００ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．０８ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れた混合物を７０℃で６時間攪拌した。水でクエンチした後、混合物をＥＡで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を精製すると、所望の生成物ｔｅ
ｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−アミノ−４−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸塩（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：５）（９０７ｍｇ）が得られた。
ステップＢ：（Ｓ）−４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−アミノ−４−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸塩（９０７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ（１．５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を８０℃で８時間攪拌した。水でクエンチした後、混合物をＥＡで希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を精製すると、所望の生成物（Ｓ）−４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）（１．２３ｇ、粗製）が得られた。
ステップＣ：（Ｓ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン

（Ｓ）−４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．２３ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．７ｇ）、ＨＣｌ／ジオキサン（６Ｎ、６滴）のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１、４０ｍＬ）溶液を、室温で１２時間、１気圧のＨ_２下で攪拌した。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮すると、所望の生成物（Ｓ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（７００ｍｇ、粗製）が得られた。
ステップＤ：（Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアルデヒド

（Ｓ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ＩＢＸ（３５２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を、８０℃で２時間攪拌した。室温まで冷ました後、混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮すると、粗製の所望の生成物（Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアルデヒド（２００ｍｇ粗製）が黄色の固形物として得られ、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
ステップＥ：Ｎ−（３−（５−（（１−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド

（Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアルデヒド（２００ｍｇ粗製、０．６３１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩（８０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、ＣＨ_３ＣＯＯＨ（３．８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝１／１、２０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩攪拌した。水でクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１／１）で精製すると、所望の生成物（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（（１−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（２０．１ｍｇ）が白色の固形物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．０７（ｓ，１Ｈ），９．８０−１０．０２（ｍ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．
８９（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３-４．４９（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｓ，６Ｈ），３．０６-３．２５（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），２．５５−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ８４２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１８５〜１８９は、類似した様式で調製されうる。
化合物１９１の合成例

ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−オキソエトキシ）エトキシ）酢酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）酢酸塩（１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、ＩＢＸ（３．８ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を７５℃で１時間攪拌した。室温まで冷ました後、混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮すると、粗製の所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−オキソエトキシ）エトキシ）酢酸塩（１ｇ粗製、収率１００％）が得られ、これを次のステップで直接使用した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．７５（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（２−（４−（（１−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）酢酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−オキソエトキシ）エトキシ）酢酸塩（１８１ｍｇ粗製、０．８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＤＣＭ（１／１）溶液に、Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および触媒量のＡｃＯＨを加えた。ｐＨが５〜６より低い場合、ＫＯＡｃを加えた。３０分間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２３５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を３０℃で１時間攪拌した。水（２０ｍＬ）でクエンチした後、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用すると、所望の生成物２−（２−（２−（４−（（１−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）酢酸塩（１２０ｍｇ、収率５８％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ７４４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＣ：２−（２−（２−（４−（（１−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）酢酸

ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（４−（（１−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）酢酸塩（０．１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を３０℃で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去すると、所望の生成物２−（２−（２−（４−（（１−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）酢酸（１１１ｍｇ粗製、計算値）が得られ、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ６８８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＤ：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（４−（（１−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）（メチル）アミノ）ピペ
リジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド

２−（２−（２−（４−（（１−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）酢酸（１１１ｍｇ粗製、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を続けて加えた。３０℃で１時間攪拌した後、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１９／１）でまず精製して、さらに分取ＨＰＬＣで精製すると、所望の生成物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（４−（（１−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５５ｍｇ、二段階で収率３１％）が白色の固形物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．６５（ｓ，２Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，７Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．５０（ｍ，５Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，７Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．６０−２．２５（ｍ，１３Ｈ），０．９０−１．０５（ｍ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ：（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ１１０１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１９０および１９２は、類似した様式で調製されうる。
化合物１９５［（３Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−（２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イルオキシ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド］の合成例

ステップＡ：エチル２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）酢酸塩

４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、エチル２−ブロモ酢酸塩（４．５２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．２７ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素ガス下で一晩攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄した。混合有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、および真空内で濃縮すると、エチル２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）酢酸塩（５．２ｇ、７５％）が無色の油として得られた。
ステップＢ：メチル２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エタノール

エチル２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）酢酸塩（１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／エタノール（１０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液に、ナトリウムボロヒドリド（１２４ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を氷水浴下で加えた。混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、ブライン（
２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、および真空内で濃縮すると、メチル２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エタノール（０．８ｇ、９３％）が無色の油として得られた。
ステップＣ：２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチルメタンスルホン酸塩

２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エタノール（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（ｅｈｙｌｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ）（２９３ｍｇ、２．２７ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（１０５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を冷却下で加え、そして混合物を０℃で３０分間攪拌した。混合物を冷水（１０．０ｍＬ）でクエンチし、有機層を炭酸水素ナトリウム溶液（１０．０ｍＬ×３）およびブライン（１０．０ｍＬ×３）で洗浄し、無水飽和硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮すると、（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチルメタンスルホン酸塩が得られ、これを次のステップで直接使用した。
ステップＤ：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン

（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチルメタンスルホン酸塩（２６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．５２ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１２６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（２０８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の混合物を６０℃で一晩攪拌した。結果として生じる混合物を室温まで冷ました。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、および真空内で濃縮すると、粗製生成物が得られ、これを分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製すると、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェ
ノキシ）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（１４０ｍｇ、二段階で３６％）が白色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ５２１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、５３８．２［Ｍ＋１８］^＋。
ステップＥ：（３Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−（２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イルオキシ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（１３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（０．１８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ａＭＰｈｏｓ）Ｃｌ_２（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、混合物を１００℃で６時間攪拌した。室温まで冷ましたとき、水（２０ｍＬ）を加え、結果的な混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製すると、（３Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−（２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イルオキシ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（８．１ｍｇ、収率４％）が白色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ８１７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．０６−２．０９（３Ｈ，ｍ），２．５５−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．５０（３Ｈ，ｍ），４．４２−４．４６（２Ｈ，ｍ），４．５８−４．６２（２Ｈ，ｍ），５．１２−５．１６（１Ｈ，ｍ），５．２３−５．３６（１Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５９−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．８９（１Ｈ，ｂｒｓ．），１１．１４（１Ｈ，ｓ），１２．９６（１Ｈ、ｂｒｓ．）。

化合物１９４および１９５は、類似した様式で調製されうる。
化合物２８５［（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（２−（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン）−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）イソオキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−
２−カルボキサミド］および化合物２８６［（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（３−（２−（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン）−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）イソオキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド］の合成例

ステップＡ：２−（３−ヒドロキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタン酸

１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（３−メトキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタン酸（１．０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）と、臭化水素酸（１１．９ｇ、１４７．０７ｍｍｏｌ、２９．３０当量）の酢酸（２０ｍＬ）溶液を入れた。結果として生じる溶液を一晩、油浴中、６０℃で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。その結果、６５０．０ｍｇ（粗製）の２−（３−ヒドロキシ−１、２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタン酸が白色の固形物として得られた。

ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ１８６．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＢ：エチル２−（３−ヒドロキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノアート

不活性の窒素雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、２−（３−ヒドロキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタン酸（６５０．０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（３０ｍＬ）溶液、硫酸（１ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を７０℃で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を２０ｍＬの水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。その結果、７２０．０ｍｇ（９６％）ｏｆエチル２−（３−ヒドロキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノアートが黄色の油として得られた。
ステップＣ：エチル２−［３−（２−ブロモエトキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノアート

不活性の窒素雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、エチル２−（３−ヒドロキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノアート（３８０．０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトン（１５ｍＬ）溶液、１，２−ジブロモエタン（９９４．８ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．１７ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。結果として生じる混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を水（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いて溶出した。その結果、４５０．０ｍｇ（７９％）のエチル２−［３−（２−ブロモエトキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノアートが無色の固形物として得られた。
ステップＤ：１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン

不活性の窒素雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．６ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を入れた後、ＴＭＳＯＴｆ（１．５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１．６０当量）を０℃で攪拌しながら滴下した。上記の溶液に６−ジメチル
ピリジン（１３２．５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．３０当量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で３時間攪拌した。反応を５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクエンチした。結果として生じる溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いて溶出した。その結果、８５４．０ｍｇ（７２％）の１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジンがオフホワイト色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ２８９．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＥ：エチル３−メチル−２−［３−（２−［４−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル］エトキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］ブタン酸塩

不活性の窒素雰囲気でパージし、維持した３０ｍＬの封管に、エチル２−［３−（２−ブロモエトキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノアート（５７６．０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液、１−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン（６２４．０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（１７ｍＬ）、ＮａＩ（２０ｍｇ）を入れた。結果として生じる溶液を、１３０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を３０ｍＬの水を加えてクエンチした。結果として生じる溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いて溶出した。その結果、７２０．０ｍｇ（７６％）のエチル３−メチル−２−［３−（２−［４−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル］エトキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］ブタン酸塩が淡黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ５２８．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＦ：エチル２−（３−［２−［４−（４−［３−［（２，６−ジフルオロ−３−［［（３Ｒ）−３−フレロピロリジンスルホニル］アミノ］フェニル）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノアート

不活性の窒素雰囲気でパージし、維持した３０ｍＬの封管に、エチル３−メチル−２−［３−（２−［４−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル］エトキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］ブタン酸塩（５２７．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０ｍＬの１，４−ジオキサン／水（４：１）中の溶液、（３Ｒ）−Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルカルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル］−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（５０３．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸ナトリウム（３１８．０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８２．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。反応混合物をマイクロ波照射下で１００℃で２時間反応させた。次いで反応混合物を２０ｍＬの水を加えてクエンチした。結果として生じる溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いて溶出した。その結果、４６０．０ｍｇ（５６％）のエチル２−（３−［２−［４−（４−［３−［（２，６−ジフルオロ−３−［［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−スルホニル］アミノ］フェニル）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノアートが淡黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ８２４．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＧ：２−（３−［２−［４−（４−［３−［（２，６−ジフルオロ−３−［［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−スルホニル］アミノ］フェニル）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタン酸

不活性の窒素雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、エチル２−（３−［２−［４−（４−［３−［（２，６−ジフルオロ−３−［［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−スルホニル］アミノ］フェニル）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノアート（４２０．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、次いで水酸化ナトリウム（１０２．０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、５．００当量）の水（２ｍＬ）溶液を加えた。結果として生じる溶液を４０℃で５時間攪拌した。溶液のｐＨ値を、塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ６に調節した。固形物をろ過によって回収した。固形物を減圧下、炉内で乾燥させた。その結果、３６６．０ｍｇ（９０％）の２−（３−［２−［４−（４−［３−［（２，６−ジフルオロ−３−［［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−スルホニル］アミノ］フェニル）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタン酸が固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ７９６．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＨ：（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−［２−［４−（４−［３−［（２，６−ジフルオロ−３−［［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−スルホニル］アミノ］フ
ェニル）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル−メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド

２−（３−［２−［４−（４−［３−［（２，６−ジフルオロ−３−［［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−スルホニル］アミノ］フェニル）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタン酸（３００．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１９９．９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（３．０ｍＬ）およびＢＯＰ（２００．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。結果として生じる混合物を、室温で１時間攪拌した。次いで、反応を、２０ｍＬの水を加えてクエンチさせた。結果として生じる溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いて溶出した。その結果、２６５．０ｍｇ（６４％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−［２−［４−（４−［３−［（２，６−ジフルオロ−３−［［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−スルホニル］アミノ］フェニル）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドが固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ１０９５．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＩ：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］−１−（２−［３−［２−（メチルアミノ）エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル］ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド

（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−［２−［４−（４−［３−［（２，６−ジフルオロ−３−［［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−スルホニル］アミノ］フェニル）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドをキラルＨＰＬＣで分離すると、次が得られた。

２５．７ｍｇ（１０％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（２−（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン）−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）イソオキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．１０−８．９７（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６０−８．５３（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．１８−６．１２（ｍ，１Ｈ），５．３８−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３１（ｍ，６Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．０１（ｍ，８Ｈ），２．９８−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．４３（ｍ，３Ｈ），２．３４−１．８２（ｍ，６Ｈ），０．９７−０．６２（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ１０９５．６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５７．５ｍｇ（２２％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（３−（２−（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン）−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）イソオキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ
１２．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９９−８．９５（ｍ，１Ｈ），８．６９−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．６０−８．５３（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３８７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．１８−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．４０−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．２８（ｍ，６Ｈ），３．９０−３．６２（ｍ，６Ｈ），３．４１−３．２２（ｍ，７Ｈ），３．２１−２．８１（ｍ，５Ｈ）２．４５−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．８０（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ１０９５．６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

例示的な化合物２８７および２８８は、類似した様式で調製されうる。
化合物２９１［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（４−（４−（（Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド］の合成例

ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）アセテートエトキシ（ａｃｅｔａｔｅｔｈｏｘｙ））酢酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロエトキシ）酢酸塩（４００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（５２５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で３時間攪拌した。溶液をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を水、ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、２−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）アセテートエトキシ）酢酸塩（２９０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４７５．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋
、４７６．１［Ｍ＋２Ｈ］^＋。
ステップＢ：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド

２−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）アセテートエトキシ）酢酸塩（２９０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（ｇ）（３Ｍ、５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解した。（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（３９４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３９４ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（９５４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を溶液に続けて加えた。３０分間攪拌した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を水、ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ８３０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＣ：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（２−（２−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）アセトアミド）ブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド

（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３９０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２４８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／水（２０ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ａＭＰｈｏｓ）Ｃｌ_２（３６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３６０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を続けて加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で９０℃で一晩攪拌した。室温まで冷ました後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製すると、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（２−（２−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）アセトアミド）ブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ８８２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＤ：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（４−（４−（（Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド

（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（２−（２−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）アセトアミド）ブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮおよびピリジン（ｖ／ｖ＝１／１、５ｍＬ）溶液に、ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（１７９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０℃で３時間攪拌した。混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製すると、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（４−（４−（（Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．８９（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ），８．５６−８．５８（ｍ、３Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｍ、６Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．０９-７．１２（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．５２−４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．３２-４．５０（ｍ、３Ｈ）、４．０８−４．２９（ｓ、４Ｈ）、３．９５-４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．５６-３．７０（ｍ、２Ｈ）、２．９５−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．８５（ｓ、２Ｈ）、２．４０−２．５１（ｍ、３Ｈ）、１．８７−２．１６（ｓ、１Ｈ）、０．９１−１．０７（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ８９８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

例示的な化合物２８９、２９０、２９２、および２９３は、類似した様式で調製されうる。
実施例１５−合成スキームＡ：化合物３０５、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、および３０３

ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）フェノキシ）ブタン酸塩（１）。４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２０９．１２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモブタン酸塩（２１２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の混合物にＣｓ_２ＣＯ_３（４０２．４７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で１２時間加熱した（一晩）。ＴＬＣによる、少量の出発物質（Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ、７：３）。粗製生成物をフラッシュＣＣ（ＳｉＯ_２−２５ｇ、Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ、勾配９：１〜４：６）で精製すると、１９８ｍｇ（収率５７％）の生成物が油として得られた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）． ^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１７２．２５，１６１．５６，１３６．６６，１１４．３７，８３．７７，８０．１２，６６．８１，３１．７２，２８．２０，２５．１２，２４．７１．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］^＋：Ｃ_２０Ｈ_３１ＢＯ_５Ｎａの計算値：３８５．２１６２。実測値：３８５．２１９４。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ベンゾイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）ブタン酸塩（２）。ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−ブタン酸塩（７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル−メタノン（５９．８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液を真空下で脱気し、アルゴンでパージした。次いで、Ｋ_２ＣＯ_３（８２．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えてから、水（２ｍＬ）を加え、反応混合物を真空下で脱気し、アルゴンで再びパージした。トリシクロヘキシルホスフィン（５．５７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂａ）_２（５．７１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物を真空下で脱気し、アルゴンで再びパージした。次いで、反応混合物を９０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣにより、いくらかのＳＭ（Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ、３：７）で、追加的な量のトリシクロヘキシルホスフィン（５．５７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂａ）_２（５．７１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を２回加え、反応混合物をさらに２時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で希釈し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空内でセライトパッド上でろ過し、ろ液を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。粗製材料をＤＣＭで希釈し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２−４０ｇ、勾配Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ、１００％ＡｃＯＥｔに対して勾配９：１）で精製すると、６９ｍｇ（６８％）の生成物がオフホワイト色の固形物として得られた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．６８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝３６．０，７．９Ｈｚ，５Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１６-３．８３（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）． ^１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１８９．８１，１７１．８６，１５８．１３，１４８．２６，１４３．２４，１３９．６２，１３６．４３，１３１．４５，１３０．８２，１３０．６６，１２８．５２，１２８．４８，１２８．１６，１２７．０１，１１８．７７，１１５．１３，１１３．７３，７９．６８，６６．６３，３１．３６，２７．７７，２４．３７．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２８Ｈ_２９Ｎ_２Ｏ_４の計算値：４５７．２１２７。実測値：４５７．２１５６。
４−（４−（３−ベンゾイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）ブタン酸（３）。ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−フェノキシ）ブタン酸塩（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍｌ、１３．４６ｍｍｏｌ）およびジクロロ
メタン（３ｍｌ）の混合物の溶液を１時間攪拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、粗製生成物を高真空下で２時間乾燥させた。粗製生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した（２６．５ｍｇ、定量的収率）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_４の計算値：４０１．１５０１。実測値：４０１．１４２０。

（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（３−ベンゾイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）ブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物３０５）。４−［４−（３−ベンゾイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−フェノキシ］ブタン酸（２６．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩（３０．９１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．２ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（３７．８８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で１２時間（一晩）攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）は出発物質がないことを示す。ＤＭＦを高真空下で除去した。粗製生成物を炭酸シリカカートリッジ（１ｇ）上でＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をＰＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、９：１）で精製すると、３１ｍｇの生成物（収率５８％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．７０（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０-８．５１（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０-７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７２-７．５１（ｍ，５Ｈ），７．４８-７．２９（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０-４．３２（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔｄ，Ｊ＝６．５，２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０-３．６０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４８-２．２８（ｍ，５Ｈ），２．１３−１．８４（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）． ^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１８９．８７，１７２．００，１７１．６３，１６９．６９，１５８．２３，１５１．４８，１４８．２９，１４７．７３，１４３．２９，１３９．６４，１３９．５３，１３６．５４，１３１．５２，１３１．１９，１３０．７４，１２９．６５，１２８．６６，１２８．５８，１２８．５５，１２８．２１，１２７．４４，１２７．０５，１１８．８１，１１５．１９，１１３．７４，６８．９３，６７．１３，５８．７５，５６．４７，４８．６４，４１．６８，３８．０１，３５．２９，３１．３３，２６．４３，２５．０８，１５．９９．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_４６Ｈ_４９Ｎ_６Ｏ_６Ｓの計算値：８１３．３４３４。実測値：８１３．３４７８。
実施例１６−合成スキームＢ：２１７、２２０、および２２１

ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）カルバミン酸塩（５ａ）。ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−カルバミン酸塩（５０．９９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍｌ）溶液に、Ｎ−［３−（５−ブロモ−１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］プロパン−１−スルホンアミド（０．０６ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５５．１９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３．７３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加えた。次いで反応混合物を真空下で脱気し、アルゴンでパージし、Ｐｄ（ｄｂａ）_２（３．８３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をそれに加え、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。少量のＳＭ（Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ、３：７）のＴＬＣにより、反応混合物を真空内でセライトパッド上でろ過し、ろ液を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）に注いで、生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を混合し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。粗製物質をＤＣＭで希釈し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２−１２ｇ、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ、勾配８：２〜１００％ＡｃＯＥｔ）で精製すると、４７ｍｇ（５６％）の生成物がオフホワイト色の固形物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９６（ｂｓ，１Ｈ），９．７７（ｂｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｂｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７９-７．４６（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｔｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１９-３．０７（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄｑ，Ｊ＝１４．９，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１８０．６１，１５６．０３（ｄｄ，Ｊ＝２４６．５，７．１Ｈｚ），１５２．７７，１５２．３４（ｄｄ，Ｊ＝２４９．５，８．５Ｈｚ），１４８．６０，１４３．７６，１３９．２２，１３８．６４，１３１．６６，１３１．３１，１２８．７９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），１２７．３５，１２６．３８，１２１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．６Ｈｚ），１１８．６６，１１８．２４（ｔ，Ｊ＝２３．５Ｈｚ），１１７．５３，１１５．６３，１１２．３５（ｄｄ，Ｊ＝２２．６，３．９Ｈｚ），７９．１９，５３．４
６，２８．１５，１６．８５，１２．６２．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２８Ｈ_２９Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_５Ｓの計算値：５７１．１８２６。実測値：５７１．１９１７。

Ｎ−（３−（５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（６）。ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）カルバミン酸塩（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＦＥ（２ｍＬ）溶液を、マイクロ波補助条件下、１４０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させて乾燥させると、定量的収率２３ｍｇの生成物が得られた。粗製生成物をさらなる精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２３Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３
Ｓの計算値：４７１．１３０２。実測値：４７１．１３５１。

ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸塩（７）。ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−５−オキソペンタン酸塩（２１．９６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ−（３−（５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる懸濁液を、１２時間（一晩）加熱して還流した。反応混合物を真空内で蒸発させ、粗製生成物をＰＴＬＣ（ＭＢ：ＤＣＭ、４：６）で精製すると、白色の粉末１０．７ｍｇ（収率７９％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９６（ｂｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｂｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝９．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）． ^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１８１．０１，１７２．３７，１７１．１６，１５６．０２（ｄｄ，Ｊ＝２４６．３，７．０Ｈｚ），１５２．３４（ｄｄ，Ｊ＝２４９．５，８．５Ｈｚ），１４９．０５，１４４．１８，１３９．３０，１３９．０５，１３３．００，１３１．６２，１２８．７７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１２７．７５，１２６．８８，１２１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．５Ｈｚ），１２０．０４，１１８．７４-１１７．８４（ｍ），１１７．９４，１１６．０５，１１２．３４（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，３．０Ｈｚ）．７９．９８，５３．８９，３５．７２，３４．５３，２８．２０，２０．９３，１７．２５，１３．０２．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３２Ｈ_３５Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_６Ｓの計算値：６４１．２２４５。実測値：６４１．２４７３。

５−（（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（８）。ｔｅｒｔ−ブチル５−（（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸塩（１０．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍｌ、１３．４６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２ｍｌ）の混合物溶液を２時間攪拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、粗製生成物を高真空下で２時間乾燥させた。粗製生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した（９．７ｍｇ、定量的収率）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２８Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_６
Ｓの計算値：５８５．１６１９。実測値：５８５．１６３６。

Ｎ１−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）グルタルアミド（化合物２１７）。５−（（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（９．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩（８．５２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（９．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）は出発物質がないことを示す。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ、４ｘ）で洗浄し、有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で蒸発させた。粗製生成物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）で精製すると、４．８ｍｇの生成物（収率２９％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．６４−８．５２（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝３６．７，８．５Ｈｚ，４Ｈ），７．６２-７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，４Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０-４．４０（ｍ，２Ｈ），４．４０-４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６-３．６２（ｍ，２Ｈ），３．１６-３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４１-２．１７（ｍ，４Ｈ），２．０９-２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９８-１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７４（ｄｑ，Ｊ＝１４．９，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）． ^１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１８１．０６，１７２．３９，１７２．１７，１７１．４６，１７０．１５，１５６．３７（ｄｄ，Ｊ＝２４６．６，６．３Ｈｚ），１５２．７３（ｄｄ，Ｊ＝２４９．４，８．１Ｈｚ），１５１．８６，１４９．０５，１４８．１３，１４４．１９，１３９．９１，１３９．３７，１３９．１３，１３２．９７，１３１．６４，１３１．５９，１３０．０５，１２９．２２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），１２９．０６，１２７．８４，１２７．７４，１２６．８９，１２２．４７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），１２０．０７，１１９．０２-１１８．２０（ｍ），１１７．９５，１１６．０６，１１２．７５（ｄｄ，Ｊ＝２３．４，２．８Ｈｚ），６９．３４，５９．１５，５６．９０，５６．８１，５３．８７，４２．０８，３８．３８，３６．３６，３５．６３，３４．６３，２６．８５，２１．９１，１７．２７，１６．３７，１３．０４．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_５０Ｈ_５５Ｆ_２Ｎ_８Ｏ_８Ｓ_２の計算値：９９７．３５５２。９９７．３５２４。
実施例１７−合成スキームＣ：化合物２１８、２１９、および２２２

ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａ）。Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］プロパン−１−スルホンアミド（６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（３７．１９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液をアルゴンでパージした（５ｘ）。ＲｕＰｈｏｓ（１８．６３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（２．９９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えてから、ＴＨＦ（０．５３ｍｌ）中の１ＭＬＨＭＤＳを加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、６時間攪拌した。反応を冷却し、シュウ酸（５％、２ｍｌ）水溶液に注いでから、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を（５ｍｌ）を加え、生成物をＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を混合し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で蒸発させた。粗製生成物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）で精製した（２０ｍｇ、２６％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．６１（ｂｓ，１Ｈ），９．７３（ｂｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｓ，１Ｈ），７．５７（ｔｄ，Ｊ＝９．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３-３．４６（ｍ，４Ｈ），３．４２-３．２４（ｍ，４Ｈ），３．２０-３．０６（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄｑ，Ｊ＝１５．０，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１８０．３７，１５５．９６（ｄｄ，Ｊ＝２４６．２，７．２Ｈｚ），１５３．８７，１５２．３１（ｄｄ，Ｊ＝２４９．１，８．６Ｈｚ），１４４．７２，１４４．３１，１３８．０６，１３７．７８，１２８．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１２１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．７Ｈｚ），１１９．３５-１１７．９３（ｍ），１１７．５６，１１５．５８，１１５．１７，１１２．２５（ｄｄ，Ｊ＝２２．７，３．８Ｈｚ），７９．０１，５３．４９，５０．０３，４３．５６，２８．０７，１６．８４，１２．６１．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２６Ｈ_３２Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_５Ｓの計算値：５６４．２０９２。実測値：５６４．２
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド（９ｂ）。ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＴＦＡ（３ｍＬ：１ｍＬ）中の混合物溶液を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣにより、出発物質（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）が残存していないことが示された。１６．４ｍｇの生成物（定量的収率）、粗製生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_２１Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_３Ｓの計算値：４６４．１５６７。実測値：４６４．１７１２。

ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸塩（１０）。Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル）プロパン−１−スルホンアミド（１６．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタン酸（７．９９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２０．２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で３時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）は出発物質がないことを示す。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で溶解し、ブライン／水（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を真空下で濃縮し、粗製生成物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）で精製すると、１５．４ｍｇの生成物（収率６９％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．６７（ｂｓ，１Ｈ），９．７１（ｂｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１-３．５７（ｍ，４Ｈ），３．２４-３．０６（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８４-１．６６（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）． ^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１８０．７９，１７２．５２，１７０．５７，１５６．３７（ｄｄ，Ｊ＝２４６．４，７．１Ｈｚ），１５２．７２（ｄｄ，Ｊ＝２４９．２，８．７Ｈｚ），１４５．０３，１４４．７０，１３８．４４，１３８．２０，１２９．０１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），１２２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．７Ｈｚ），１１９．２８-１１８．２９（ｍ），１１７．９７，１１５．８４，１１５．５８，１１２．６６（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，３．３Ｈｚ），７９．９２，５３．８９，５０．６６，４５．１８，４１．３９，３４．５７，３１．７２，２８．２１，２０．８３，１７．２５，１３．０２．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_３０Ｈ_３８Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_６Ｓの計算値：６３４．２５１０。実測値：６３４．２６２１。

５−（（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（１１）．ｔｅｒｔ−ブチル５−（（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸塩（１０．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍｌ、１３．４６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２ｍｌ）の混合溶液を室温で２時間攪拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、粗製生成物を高真空下で２時間乾燥させた。粗製生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した（９．７ｍｇ、定量的収率）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２８Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_６Ｓの計算値：５８５．１６１９。実測値：５８５．１６３６。

（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−
（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物２１８）。５−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸（９．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩（８．２７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（９．２２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）は出発物質がないことを示す。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ、４ｘ）で洗浄し、有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で蒸発させた。ＴＬＣでは、粗製混合物には生成物は見られず、ほんのいくらかのＶＨＬ出発物質があった（４）（生成物は水溶性）。水抽出物を一晩凍結乾燥し、固体残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ（９０：９：１、３０ｍＬ）の混合物を使用してろ過した。ろ液を蒸発させて乾燥させ、粗製生成物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）で精製すると、１３ｍｇの生成物（収率８１％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．６４（ｂｓ，１Ｈ），９．７４（ｂｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６２-８．５２（ｍ，３Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９-７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４７-７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｂｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８-４．３２（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５-３．５７（ｍ，５Ｈ），３．２３-３．０２（ｍ，７Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４１-２．１７（ｍ，４Ｈ），２．０７-２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９６-１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８１-１．６６（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１８０．７０，１７１．９９，１７１．９２，１７０．４４，１６９．７５，１５５．２４（ｄｄ，Ｊ＝２４８．１，５．５Ｈｚ），１５２．１２（ｄｄ，Ｊ＝２４８．８，８．５Ｈｚ），１５１．４７，１４７．７３，１４４．６３，１４４．３１，１３９．５２，１３８．０２，１３７．７５，１３１．１９，１２９．６５，１２８．６５，１２７．９８-１２７．６４（ｍ），１２７．４４，１２３．９１-１２３．０９（ｍ），１１８．８６-１１７．７２（ｍ），１１７．６０，１１５．５０，１１５．２３，１１２．０２（ｄｄ，Ｊ＝２２．６，３．２Ｈｚ），６８．９２，５８．７４，５６．４７，５６．４３，５３．４４，５０．３１，５０．１８，４８．６３，４４．８６，４１．６８，４１．００，３７．９９，３４．２８，３１．８０，２６．４３，２１．３６，１６．９９，１５．９７，１２．７２．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_４８Ｈ_５８Ｆ_２Ｎ_９Ｏ_８Ｓ_２の計算値：９９０．３８１７。実測値：９９０．３８８９。
実施例１８−合成スキームＣ：化合物３０４、および３０６

ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピペラジン−１−イル］ブタン酸塩（１２）。メチルＮ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−カルボニル）フェニル］プロパン−１−スルホンアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸（１７．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードブタン酸塩（８．９５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．０３ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる溶液を５０℃で１６時間（一晩）攪拌した。溶媒を高真空下で蒸発させ、残留物を炭酸シリカカートリッジ（１ｇ）上でＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）で精製すると、８．８ｍｇの生成物（収率４８％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．６３（ｂｓ，１Ｈ），９．７３（ｂｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｓ，１Ｈ），７．５６（ｔｄ，Ｊ＝９．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４-７．１６（ｍ，１Ｈ），３．２５-３．０４（ｍ，６Ｈ），２．６８-２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８５-１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１８０．３４，１７２．２３，１５５．９９（ｄｄ，Ｊ＝２４６．１，７．０Ｈｚ），１５２．３１（ｄｄ，Ｊ＝２４９．３，８．６Ｈｚ），１４４．８０，１４３．９６，１３７．６４，１３７．３６，１２８．６０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），１２１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．７Ｈｚ），１１８．４１（ｔ，Ｊ＝２３．８Ｈｚ），１１７．６３，１１５．１２，１１４．５４，１１２．２６（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，３．７Ｈｚ），５６．９５，５３．４７，５２．７０，４９．７２，３２．６９，２７．８３，２１．７９，１６．８６，１２．６３．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２９Ｈ_３８Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_５Ｓの計算値：６０６．２５６１。実測値：６０６．２５０４。

４−［４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホニルアミノ）ベンゾイ
ル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピペラジン−１−イル］ブタン酸（１３）。ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピペラジン−１−イル］ブタン酸塩（８．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍｌ、１３．４６ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（３ｍｌ）の混合溶液を１時間攪拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、粗製生成物を高真空下で２時間乾燥させた。粗製生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した（７．９ｍｇ、定量的収率）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_２５Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_５Ｓの計算値：５５０．１９３６。実測値：５５０．１８６５。

（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物３０４）。４−［４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホニル−アミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピペラジン−１−イル］ブタン酸（７．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾ−ｌ−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩（７．３８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（８．２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で１２時間（一晩）攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）は出発物質がないことを示す。反応混合物を蒸発させて乾燥させた。粗製生成物を炭酸シリカカートリッジ（１ｇ）上でＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を溶出剤として使用してろ過した（２、３回洗浄し、生成物は固定相について高い親和性を有する）。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９：１）で精製すると、７．２ｍｇの生成物（収率５２％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．６６（ｂｓ，１Ｈ），９．７３（ｂｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６１-８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３-７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，４Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６-４．３４（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５-３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２３-３．１４（ｍ，４Ｈ），３．１３-３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６５-２．５３（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３８-２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３１-２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２４-２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０７-１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９５-１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄｑ，Ｊ＝１６．３，１０．５，８．９Ｈｚ，４Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）． ^１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１８０．７７，１７２．４３，１７２．３９，１７０．１２，１５６．３８（ｄｄ，Ｊ＝２４６．２，７．１Ｈｚ），１５２．７５（ｄｄ，Ｊ＝２４９．８，９．０Ｈｚ），１５１．８７，１４８．１３，１４５．２３，１４４．３５，１３９．９２，１３８．０９，１３７．７８，１３１．５９，１３０．０５，１２９．２１-１２８．７６（ｍ），１２７．８４，１２２．３２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１１９．８３-１１８．２５（ｍ），１１８．０３，１１５．５３，１１４．９６，１１２．６８（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ），６９．３０，５９．１３，５７．６２，５６．７９，５５．３３，５３．８８，５３．０６，５０．１１，４２．０７，３８．３８，３５．６８，３３．２７，２６．８３，２３．０９，１７．２６，１６．３７，１３．０４．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_４７Ｈ_５８Ｆ_２Ｎ_９Ｏ_７Ｓ_２の計算値：９６２．３８６８。実測値：９６２．３９８６。
化合物１９６の合成例：（Ｚ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（４−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブトキシ）フェニル）イソインドリン−１，３−ジオン

ステップＡ：５−（１−（４−（４−ヒドロキシブトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン

４−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブタン−１−オール（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１０／１）溶液に、ｔ−Ｂｕ_３ＰＨＢＦ_４（４４．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２３４．９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、Ｃｙ_２ＮＣＨ_３（５滴）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（７０．７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液をＮ_２下で１００℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をブラインで洗浄した。有機相を減圧下で蒸発させて、および残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０／１）上で精製すると、所望の生成物（１４０ｍｇ、収率８２．４％）が無色の油として得られた。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（ピリジン−４−イル）−１−（４−（４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ブトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン

５−（１−（４−（４−ヒドロキシブトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９６．８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（４３．８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０℃で１時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。残留物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をブラインで洗浄した。有機相を濃縮すると、中間体のメシル酸塩（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１０９％）が得られた。メシル酸塩（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（４４９．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４７．９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を６８℃で４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮４した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／３）で精製すると、所望の生成物（８０ｍｇ、収率７１．７％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６５-８．５５（ｍ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９-７．４１（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６０-３．６７（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（４−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブトキシ）フェニル）イソインドリン−１，３−ジオン

ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（ピリジン−４−イル）−１−（４−（４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ブトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−１−オン（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および５−（３−ブロモフェニル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（４６．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（９ｍＬ、８：１）溶液に、ｔ−Ｂｕ_３ＰＨＢＦ_４（１４．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（７５．８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｃｙ_２ＮＭｅ（１滴）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２２．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物をＮ_２下で１００℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をブラインで洗浄した。有機相を減圧下で蒸発させた。残留物をＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／８）で精製すると、所望の生成物（４０ｍｇ、収率４１．５％）が得られた。
ステップＤ：（Ｚ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（４−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブトキシ）フェニル）イソインドリン−１，３−ジオン

ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（４−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブトキシ）フェニル）イソインドリン−１，３−ジオン（４０ｍｇ、００５２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ／Ｐｙ（５ｍＬ／２ｍＬ）溶液に、ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を４０℃で０．５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで２回洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製すると、所望の生成物が白色の固形物として得られた（１３．５ｍｇ、収率８．６％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４７-８．８６（ｍ，３Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．３６-７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），４．９７-５．０４（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，４Ｈ），２．７４-３．１２（ｍ，８Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０１-２．０９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ７８７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物１９７の合成例：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（２−（２−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

ステップＡ：２−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）エタノール

４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）および２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（１．２３ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を続けて加えた。結果として生じる溶液を７０℃で３時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製すると、所望の生成物（５００ｍｇ、収率７８％）が黄色の固形物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６９（ｓ，２Ｈ），７．９１−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップＢ：２−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）エチルメタンスルホン酸塩

２−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）エタノール（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２４９ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（１６９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。結果として生じる溶液を、５℃で０．５時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）でクエンチした後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物（５５０ｍｇ粗製、計算値）が油として得られ、これを次のステップで直接
使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩

２−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）エチルメタンスルホン酸塩（０．５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（３８５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（７１５ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（８６０ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を続けて加えた。結果として生じる溶液を、７５℃で３時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用すると、所望の生成物（０．４ｇ、二段階での収率５６％）が褐色の油として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−４．２０（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（０．４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２７１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（１．５ｍＬ）溶液に、ＣｓＦ（４２５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボラート（１６２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および触媒量のＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミンを続けて加えた。反応を、Ｎ_２雰囲気下で１００℃まで２時間加熱した。室温まで冷ました後、反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃
縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用すると、所望の生成物（０．４ｇ粗製）が褐色の油として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ６２４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（２−（２−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン中の塩酸（５ｍＬ、８ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。結果として生じる溶液を１０℃で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去すると、所望の生成物（３５９ｍｇ、計算値）が得られ、これを次のステップで直接使用した。粗製生成物（３５９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（８２５ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）および２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（５３０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を続けて加えた。反応をマイクロ波で６０分間照射して１５０℃にした。室温まで冷ました後、反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用すると、所望の生成物（３ｇ粗製、ＮＭＰ含有）が褐色の油として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７８０．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＦ：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（２−（２−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（２−（２−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４
−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（６２５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、計算値）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６６７ｍｇ、９．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ_３（１．２１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を５０℃で加えた。混合物を５０℃で１０分間攪拌した。残留物を分取ＴＬＣでＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１を用いて精製してから、さらに分取ＨＰＬＣで精製すると、所望の生成物（３４ｍｇ）が黄色の固形物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．０９（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｂｒ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７９６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物１９８の合成例：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（２−（４−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン

ステップＡ：５−（１−（４−（４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン

ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、６ＭＨＣｌ（ｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液を加えた。結果として生じる溶液を２５℃で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を２０ｍＬＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液を漸進的に追加することによりｐＨを約９に調節した。混合物をＤＣＭで抽出した。混合有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃
縮すると、所望の生成物が得られ、これを次のステップで直接使用した。上記中間体（１８０ｍｇ粗製、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（１９４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１５３．２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を７０℃で２時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製すると、所望の生成物（５３ｍｇ、収率２７．２％）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ５２４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（２−（４−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン

５−（１−（４−（４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｈ_３（７８．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（４１．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（６０．７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をＮ_２下で滴下して加えた。混合物を２０℃で１．５時間攪拌した。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製すると、所望の生成物（粗製、４５ｍｇ、収率３４．７％）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ７８０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＣ：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（２−（４−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン

ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（２−（４−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−
イル）エトキシ）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（４５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ／ピリジン（３．０ｍＬ、ｖ／ｖ＝２／１）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４０．１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で２０分間攪拌した。次いで、反応をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄した。混合有機層を真空下で除去し、残留物を分取ＴＬＣおよび分取ＨＰＬＣで精製すると、所望の生成物（５．５ｍｇ、収率１２％）が黄色の固形物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．５５（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９８−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，４Ｈ），３．０６−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，７Ｈ），２．１７−２．１３（ｂｒ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ７９５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物１９９の合成例：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（３−（４−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオン

ステップＡ：５−（１−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン

ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン中の６Ｍ塩酸（１ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を２５℃で１時間攪拌した。溶媒を真空内で除去した。残留物を２０ｍＬのＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えてｐＨを約９に調節した。混合物をＤＣＭで抽出した。混合有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物（２４０ｍｇ粗製）を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。

上記中間体（２４０ｍｇ粗製、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、３−ヒドロキシプロピル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を、７０℃で２時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶液をろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製すると、所望の生成物（１００ｍｇ、収率３０．５％）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４９４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１，３−ジオキソ−４−（３−（４−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）イソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸塩

５−（１−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５７．２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸塩（１０４．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（１２１．２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）をＮ_２下で滴下して加えた。混合物を２０℃で１．５時間攪拌した。反応をＤＣＭ（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製すると、所望の生成物（１２０ｍｇ、収率４３．１％）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ８２４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＣ：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（３−（４−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオン

ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１，３−ジオキソ−４−（３−（４−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４
−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）イソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸塩（粗製１２０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（４５．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製すると、所望の生成物（４０ｍｇ、収率６１．１％）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ７５０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＤ：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（３−（４−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオン

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（３−（４−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（４０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／ピリジン（ｖ／ｖ＝３／１、４ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３６．８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で２０分間攪拌してから、それをＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣおよび分取ＨＰＬＣで精製すると、所望の生成物（７．５ｍｇ、収率１８．４％）が黄色の固形物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．１１（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５７−８．５６（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．１２−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，５Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，７Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ７６５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物２００の合成例：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（３−（３−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）プロポキシ）フェニル）イソインドリン−１，３−ジオン

ステップＡ：３−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）プロパン−１−オール

４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４３４ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシプロピル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（４００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を続けて加えた。結果として生じる溶液を、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を精製すると、所望の生成物３−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）プロパン−１−オール（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）（４００ｍｇ、収率６７％）が淡黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ３７６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＢ：３−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）プロパン−１−オール

３−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）プロパン−１−オール（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４１４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３９２ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（６５０ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボラート（２４８ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（９．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に１０％の水の混合物中の溶液に、１００℃にて、Ｎ_２下
でマイクロ波を２時間照射した。混合物を室温まで冷まし、水でクエンチさせた。混合物をＥＡで希釈し、水、およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を精製すると、所望の生成物３−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）プロパン−１−オール（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）（４５０ｍｇ、収率８７％）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４２６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＣ：５−（３−（ピリジン−４−イル）−１−（４−（３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン

３−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）プロパン−１−オール（４５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２１４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（１４５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。結果として生じる溶液を２５℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、粗製の所望の生成物（５２０ｍｇ粗製）が得られ、これを次のステップで直接使用した。上記の所望の生成物（５２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２８５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（３４１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を７０℃で一晩攪拌した。室温まで冷ました後、反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、混合物を水、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物をクロマトグラフィーカラムで精製すると、５−（３−（ピリジン−４−イル）−１−（４−（３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２００ｇ、二段階での収率３２％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．０２−７．０４（ｍ，３Ｈ），４．１５−４．２２（ｍ，３Ｈ），４．１１−４．１３（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．３４（ｓ，１１Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ）。
ステップＤ：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（３−（３−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）プロポキシ）フェニル）イソインドリン−１，３−ジオン

４−クロロ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（４７ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）および５−（３−（ピリジン−４−イル）−１−（４−（３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４７ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ）溶液に、ＣｓＦ（９７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ａＭｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で１００℃で２時間攪拌した後、反応混合物を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、および溶液をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製すると、所望の生成物２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（３−（３−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）プロポキシ）フェニル）イソインドリン−１，３−ジオン（５０ｍｇ、収率４０％）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ７５８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＥ：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（３−（３−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）プロポキシ）フェニル）イソインドリン−１，３−ジオン

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（３−（３−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）プロポキシ）フェニル）イソインドリン−１，３−ジオン（５０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で２０分間攪拌した後、反応をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣで精製すると、（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−４−（３−（３−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）プロポキシ）フェニル）イソインドリン−ｅ−１，３−ジオン（２６ｍｇ、収率５１％）が黄色の固形物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．０９（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８２−７．９２（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２），７．３７−７．４１（ｍ，２），７．０９−７．２３（ｍ，６Ｈ），５．０５−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２９（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ７７３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物２０１の合成例

ステップＡ：５−フルオロ−２−（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１４５ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０．５時間攪拌した後、ＣＨ_３Ｉ（５１３．７ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。結果として生じる溶液を２時間攪拌した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした後、混合物を３０ｍＬのＡで希釈し、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮すると、５−フルオロ−２−（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５００ｍｇ、収率９５．２％）が褐色の固形物として得られ、それを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ２９１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。ステップＢ：２−（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン中の６Ｍ塩酸（１ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を２５℃で１時間攪拌した。溶液を濃縮し、２０ｍＬＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えてｐＨ＞７にした。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、これを次のステップで直接使用した。上記中間体（９０ｍｇ粗製、０．１９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液に、５−フルオロ−２−（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４５．１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液に１５０℃で、マイクロ波で２時間照射した。室温まで冷ました後、それをＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製すると、２−（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（４３ｍｇ、収率２６．５％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ７０６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＣ：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

２−（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（４３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／ピリジン（３ｍＬ、ｖ／ｖ＝２／１）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４２．４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を４０℃で４０分間加熱した。室温まで冷ました後、それをＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空下
で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製すると、（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２３ｍｇ、収率５２．３％）が黄色の固形物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５８−８．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８４−７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４−７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），５．１８−５．１４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．４２（ｓ，４Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，６Ｈ），２．８５−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．００（ｂｒ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ７２１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物２０２の合成例：（３Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−（４−（２−（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド

ステップＡ：１−（４−ブロモフェニル）−４−（２，２−ジエトキシエチル）ピペラジン

１−（４−ブロモフェニル）ピペラジン（５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（４．１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（８．６ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を、９０℃で１６時間攪拌した。反応をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、混合物を洗浄した（２０ｍＬ×２）。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用すると、所望の生成物（６ｇ、収率８１％）が油として得られた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）
，６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＢ：１−（２，２−ジエトキシエチル）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン

１−（４−ブロモフェニル）−４−（２，２−ジエトキシエチル）ピペラジン（７．８ｇ粗製、２１．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８．３ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（６．４ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液をＮ_２雰囲気下で９０℃で一晩攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。室温まで冷ました後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーカラムで精製すると、１−（２，２−ジエトキシエチル）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン（５ｇ、収率７４％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＣ：（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−（４−（２，２−ジエトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド

（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）溶液に、１−（２，２−ジエトキシエチル）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン（７２６ｍｇ、１
．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ａＭｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（３６３ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液をＮ_２雰囲気下で９５℃で３時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。室温まで冷ました後、反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物をクロマトグラフィーカラムで精製すると、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−（４−（２，２−ジエトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（３５０ｍｇ、収率７０％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ７０１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＤ：（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−（４−（２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド

（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−（４−（２，２−ジエトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（３５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（３ｍＬ、９ｍＬＨ_２Ｏで希釈）を加えた。結果として生じる溶液を５５℃で１６時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、ｐＨを７〜８に調節した。大量の固形物が観察された。懸濁液をＤＣＭで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−（４−（２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（４９０ｍｇ、粗製）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ６４５．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］^＋。
ステップＥ：（３Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−（４−（２−（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド

（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−（４−（２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（４９０ｍｇ粗製、０．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１５ｍＬ、１／１／１）溶液に、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩（３６４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および２滴のＡｃＯＨを加えた。次いで、ＮａＢＨ_３ＣＮ（２４８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物をまずシリカゲルカラム上に、次いで分取ＨＰＬＣに適用すると、所望の生成物（３Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−（４−（２−（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（７５ｍｇ、二段階での収率１６％）が黄色の固形物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．９２（ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｂｒ，１Ｈ），８．５４−８．６６（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０５−５．３６（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．４８（ｍ，１４Ｈ），２．５５−３．００（ｍ，１４Ｈ），１．９０−２．２０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ９５４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物２０３の合成例：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（３−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン

ステップＡ：４−（１−（３−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）フェニル）−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン

２−（３−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（８３１．５３ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（６１５．６ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_２ＮＨ（２．４７ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を続けて加えた。結果として生じる溶液を３０℃で一晩攪拌した。混合物を水酸化アンモニウム（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでＰＥ／ＥＡを用いて精製すると、所望の生成物４−（１−（３−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）フェニル）−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（９００ｍｇ、収率５９％）が紫色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＢ：５−（１−（３−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン

４−（１−（３−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）フェニル）−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（９００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１０／１）溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（７７４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１８３．１４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３．１４ｇ、２０．６４ｍｍｏｌ）［（ｔ−Ｂｕ）_３ＰＨ］ＢＦ_４（６０９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（５０３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を続けて加えた。結果として生じる溶液をＮ_２下で１００℃で２時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製すると、５−（１−（３−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（７５０ｍｇ、収率７４．９％）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ５０２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＣ：５−（１−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン

５−（１−（３−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（７５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＢＢｒ_３（１．１３ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を、−６０℃でＮ_２下で滴下して加えた。１時間攪拌した後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍｌ×２）で洗浄した。有機相を濃縮し、シリカゲルカラムで精製すると、５−（１−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１５０ｍｇ、収率２４．４％）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＤ：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（３−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン

５−（１−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＥＡ（１０９．０８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（６１．５６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。結果として生じる溶液を、２５℃で０．５時間攪拌した。次いで、水を加え、ＤＣＭで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗製の所望の生成物（１７０ｍｇ粗製、収率９５．５％）が黄色の油として得られ、これを次のステップで直接使用した。上記の所望の生成物（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１４４．９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（１９１．８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を７０℃で２時間攪拌した。水でクエンチした後、混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製すると、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（３−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（６０ｍｇ、収率２５．９％）が白色の固形物と
して得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ６６８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（３−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン

Ｓ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（３−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（６０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／ピリジン（３．０ｍＬ、ｖ／ｖ＝２／１）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５８．４１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で２０分間攪拌した。次いで、これをＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製すると、（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（３−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（８ｍｇ、収率６５．６％）が白色の固形物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．５８（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．８３−７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），４．９９−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，４Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．０４−２．００（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ６８３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物２０４および２０５は、化合物２０３と類似した様式で調製されうる。
化合物２０６の合成例：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン

ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピぺリジン−１−カルボン酸塩

４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（５．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモピペリジン−１−カルボン酸塩（７．１ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１１．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を５５℃で一晩攪拌した。室温まで冷ましたとき、水（５０ｍＬ）を加えた。結果として生じる混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、混合有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーでシリカ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）上で精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピぺリジン−１−カルボン酸塩（３．７ｇ、収率４１％）が褐色の油として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピぺリジン−１−カルボン酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピぺリジン−１−カルボン酸塩（２．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）および水（８ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２００ｍｇ）をＡｒ雰囲気下で加え、混合物を８０℃で２時間攪拌した。室温まで冷ましたとき、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、混合有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、および真空内で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１０）で精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピぺリジン−１−カルボン酸塩（１．９ｇ、収率８４％）が黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＣ：５−（１−（ピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン

ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピぺリジン−１−カルボン酸塩（１．９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、溶媒を真空内で直接除去すると、粗製生成物（１．６ｇ、収率１００％）が塩酸塩として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップＤ：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン

５−（１−（ピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、５−（２−クロロエトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（４１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３０４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４７６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）溶液を１００℃で一晩攪拌した。室温まで冷ましたとき、水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、混合有機層をブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製すると、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（１８０ｍｇ、収率２２％）が白色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６５９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＥ：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、溶媒を真空内で除去し、および残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（５２ｍｇ、収率４２％）が得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６７４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．０３−２．１１（５Ｈ，ｍ），２．２５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８６（５Ｈ，ｍ），２．８８−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．１１（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ），１０．８６（１Ｈ，ｓ），１１．１０（１Ｈ，ｓ）。

化合物２０７の合成例：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４’−ビピリジン−１’−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボン酸塩

５−（１−（ピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモピペリジン−１−カルボン酸塩（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を１１０℃で一晩攪拌した。室温まで冷ましたとき、水（３０ｍＬ）を加えた。結果として生じる混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、混合有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーでシリカ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）上で精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボン酸塩（３６０ｍｇ、収率１０％）が褐色の油として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＢ：５−（１−（１，４’−ビピリジン−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン

ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボン酸塩（３６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に入れた混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、溶媒を真空内で直接除去すると、粗製生成物（３００ｍｇ、収率１００％）が塩酸塩として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。

ステップＣ：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４’−ビピリジン−１’−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

５−（１−（１，４’−ビピリジン−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（１８３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（３３６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液を８０℃で一晩攪拌した。室温まで冷ましたとき、水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、混合有機層をブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製すると、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４’−ビピリジン−１’−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１９５ｍｇ、収率４２％）が白色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６９８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＤ：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４’−ビピリジン−１’−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４’−ビピリジン−１’−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（９５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、溶媒を真空内で除去し、および残留物を分取ＨＰＬＣで精製すると、（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４’−ビピリジン−１’−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５３ｍｇ、収率５５％）が得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ７１３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．５１−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０３（３Ｈ，ｍ），２．０９−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８９（３Ｈ，ｍ），２．９０−２．９９（６Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．２０−４．２２（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．２Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６，Ｈｚ），１０．８６（１Ｈ，ｓ），１１．０８（１Ｈ，ｓ）。
化合物２０８の合成例：（３Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−（２−（２−（２−（２−（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド

ステップＡ：２−（２−（２−（２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアルデヒド

２−（２−（２−（２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オール（３．１ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、ＩＢＸ（３．７ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間加熱した。室温まで冷ました後、混合物をセライトを通してろ過し、濃縮すると、粗製の所望の生成物２−（２−（２−（２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアルデヒド（３．２ｇ、粗製）が油として得られた。
ステップＢ：５−（４−（２−（２−（２−（２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

２−（２−（２−（２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアルデヒド（３．２ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）および２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩（３．１ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）および２滴のＡｃＯＨの溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（０．５８ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。水（５０ｍＬ）でクエンチした後、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製すると、所望の化合物５−（４−（２−（２−（２−（２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．１ｇ、１８％）が黄色の固形物として得られた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ６７５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＣ：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（２−（２−（２−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

５−（４−（２−（２−（２−（２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（４００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２２７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１１８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液をＮ_２雰囲気下で９０℃で一晩加熱した。反応を水（１５ｍＬ）でクエンチした後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。混合層を水およびブラインで洗浄した。混合有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、および減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（２−（２−（２−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２００ｍｇ、４７％）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ７２１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＤ：（３Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−（２−（２−（２−（２−（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（２−（２−（２−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（１１６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ａＭＰｈｏｓ）Ｃｌ_２（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（１４１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）溶液を、Ｎ_２雰囲気下で１００℃で４時間加熱した。反応を水（１５ｍＬ）でクエンチした後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。混合層を水およびブラインで洗浄した。混合有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、および減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、（３Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−（２−（２−（２−（２−（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（４０ｍｇ、１７％）が黄色の固形物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１１．２３（ｂｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），５．１１−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，４Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．３５（ｍ，６Ｈ），２．１０（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ１０１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２０９の合成例
ステップＡ：３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサノール

１，３−シクロヘキサンジオール（シスおよびトランス混合物、２５ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８．８ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ））のジクロロメタン（１５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）の混合溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（１６．２ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の混合溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合物を周囲温度に温めて、一晩攪拌した。不溶物をろ過によって除去し、母液を減圧下で濃縮
すると、残留物が得られ、これを酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水性塩酸（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させると残留物が得られ、それを、シリカゲル（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：５）上でクロマトグラフィーにかけると、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサノール（シスおよびトランス混合物）（１２．５ｇ、収率５１％）が無色の油として得られた。
ステップＢ：３−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサノール

３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサノール（１０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−オール（３．９ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４．８ｇ、５６．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ、脱水）中の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１０．５ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で０．５時間の期間滴下して加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。ＨＣｌ水溶液（７０ｍＬ、１Ｎ）を加え、０．５時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出した。液体層をＫＯＨで塩基性化し、酢酸エチル（６０ｍＬ×４）で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮すると、３−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサノール（３．３ｇ、収率４０％）が黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１９４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＣ：３−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサノール

３−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサノール（３．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液の混合物に、二酸化白金（６６０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、硫酸（２．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えてから、反応混合物を水素２．０ＭＰａ下で５０℃で２日間攪拌した。混合物をろ過して濃縮し、ブライン（３０ｍＬ×３）を加え、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、３０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーでシリカ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）上で精製すると、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサノール（３３０ｍｇ、収率１０％）が浅黄色の油として得られた。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）ピぺリジン−１−カルボン酸塩

３−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサノール（３３０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６４２ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（４３６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、それを室温で一晩攪拌した。溶媒を室温で真空内で除去し、および残留物をカラムクロマトグラフィーでシリカゲル（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）上で精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）ピぺリジン−１−カルボン酸塩（３５２ｍｇ、収率７１％）が黄色の油として得られた。

ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（メチルスルホニルオキシ）シクロヘキシルオキシ）ピぺリジン−１−カルボン酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）ピぺリジン−１−カルボン酸塩（３５２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４５７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（１６２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。それをＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ×２）で続けて洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮すると、粗製ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（メチルスルホニルオキシ）シクロヘキシルオキシ）ピぺリジン−１−カルボン酸塩（３５１ｍｇ、収率７９％）が浅黄色の油として得られた。
ステップＥ：シス−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシルオキシ）ピぺリジン−１−カルボン酸塩およびトランス−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシルオキシ）ピぺリジン−１−カルボン酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（メチルスルホニルオキシ）シクロヘキシルオキシ）ピぺリジン−１−カルボン酸塩（４５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（２５２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．１６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の混合物を８０℃で２日間攪拌した。それをブライン（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーでシリカゲル（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）上で精製すると、シス−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシルオキシ）ピぺリジン−１−カルボン酸塩（１４０ｍｇ）およびトランス−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−
１−イル）シクロヘキシルオキシ）ピぺリジン−１−カルボン酸塩（１３０ｍｇ）が浅黄色の固形物として得られた。シス−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシルオキシ）ピぺリジン−１−カルボン酸塩に対して：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．３８（９Ｈ、ｓ）、１．５３−１．７２（６Ｈ、ｍ）、１．８９−２．１１（６Ｈ、ｍ）、２．９７−３．０４（２Ｈ、ｍ）、３．４１−３．４７（１Ｈ、ｍ）、３．５３−３．５５（１Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．０９−４．１５（１Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、７．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．５９（２Ｈ、ｓ）。トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシルオキシ）ピぺリジン−１−カルボン酸塩に対して：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．３９（９Ｈ，ｓ），１．４２−１．９２（９Ｈ，ｍ），２．０５−２．１８（３Ｈ，ｍ），３．０４−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９０（１Ｈ，ｓ），４．４２−４．４６（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５８（２Ｈ，ｓ）。
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシルオキシ）ピぺリジン−１−カルボン酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシルオキシ）ピぺリジン−１−カルボン酸塩（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ、１０Ｍ％）の混合物を、１，４−ジオキサン／水（６ｍＬ、５／１）中、窒素雰囲気下、８０℃で２時間攪拌した。混合物を冷却した後、それを水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、および真空内で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４５／５５）で精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシルオキシ）ピぺリジン−１−カルボン酸塩（２０ｍｇ、収率４４％）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＧ：５−（１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシルオキシ）ピぺリジン−１−カルボン酸塩（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４規定塩酸溶液の溶液を０℃で５時間攪拌した。次いで、溶媒を直接除去すると、５−（１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３８ｍｇ、粗製、収率１００％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。

ステップＨ：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

５−（１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（１８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の混合物を８０℃で一晩攪拌した。それをブライン（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製すると、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１５ｍｇ、収率
５０％）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ７１３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＩ：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を室温で真空内で直接除去し、および残留物を分取ＨＰＬＣで精製すると、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．８ｍｇ、収率１８％）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ７２８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．７３−２．０８（１２Ｈ，ｍ），２．１７−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．９６（７Ｈ，ｍ），３．１７−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．４８−３５４（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．７３（３Ｈ，ｍ），４．１６−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．８４−４．８９（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４５−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。

化合物２１０は、化合物２０９と類似した様式で調製されうる。
化合物２１１の合成例：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（１−（２−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩

２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）アセトアルデヒド（０．３４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＤＣＭ（６ｍＬ／６ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（２７２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および触媒量のＡｃＯＨを加えた。ｐＨが５〜６より低い場合、ＡｃＯＫを加えた。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（８１０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を３０℃で１時間攪拌した。反応をＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした後、混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ×２）で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用すると、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（２７０ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ５８３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＢ：４−（１−（４−（２−（４−（アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン

ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（０．２７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。結果として生じる混合物を３０℃で１時間攪拌した。溶媒を
真空下で除去し、そして残留物をＤＣＭとともに２回同時蒸発させると、所望の生成物４−（１−（４−（２−（４−（アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）−フェニル）−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（２２４ｍｇ粗製、計算値、０．４６ｍｍｏｌ）が得られ、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４８２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＣ：５−（３−（１−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−イル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

４−（１−（４−（２−（４−（アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（２２４ｍｇ粗製、０．４６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液に、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（２５４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液に１５０℃でマイクロ波を２時間照射した。室温まで冷ました後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製すると、５−（３−（１−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−イル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（６０ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ７３９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＤ：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（１−（２−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

５−（３−（１−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−イル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（６０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（
８４ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）溶液に、ＣｓＦ（４９ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボラート（２０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）および２滴のＣｙ_２ＮＣＨ_３を続けて加えた。結果として生じる溶液をＮ_２雰囲気下で１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷ました後、反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製すると、所望の生成物２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（１−（２−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３０ｍｇ、収率４７％）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７９０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＥ：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（１−（２−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（１−（２−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ／ピリジン（６ｍＬ／３ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を分取ＴＬＣでＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１）を用いて精製すると、所望の生成物（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（１−（２−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１５ｍｇ、収率５０％）が黄色の固形物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．０７（ｓ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．７０−３．１０（ｍ，７Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，４Ｈ），１．７０−２．０５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ８０６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物２１３の合成例：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−
（３−（２−（２−（（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）フェノキシ）エトキシ）プロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオン

ステップＡ：（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）エトキシ）フェニル）メタノール

２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、２−（ヒドロキシメチル）フェノール（０．３８ｇ、３．０９ｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．０７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を、７０℃で３時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応をＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーカラムで精製すると、（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−プロポキシ）エトキシ）フェニル）メタノール（４００ｍｇ、収率４５．６％）が無色の油として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３６−７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．９０−４．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５２−２．９０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．６４（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。ステップＢ：４−（４−ブロモ−１−（４−（（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）エトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン

（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）エトキシ）フェニル）−メタノール（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（４５７ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）溶液に、ＭｓＣｌ（２６８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で１時間攪拌した。反応をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮すると、粗製の所望の生成物（３２０ｍｇ、収率１００％）が得られ、これを次のステップで直接使用した。上記の所望の生成物（３２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３６８．５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）および４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（３０９．７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を７０℃で２時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物をクロマトグラフィーカラムで精製すると、４−（４−ブロモ−１−（４−（（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）エトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（３００ｍｇ、２段階収率４０．１％）が赤色の油として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．７３−８．６７（ｍ，２Ｈ），８．００−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９１（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．１７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．７６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．６７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）．
ステップＣ：３−（２−（２−（（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）フェノキシ）エトキシ）プロパン−１−オール

４−（４−ブロモ−１−（４−（（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−プロポキシ）エトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（３００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶
液に、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（１ｍＬ、６Ｍ／Ｌ、６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。結果として生じる溶液を室温で０．５時間攪拌した。溶液を濃縮し、１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製すると、所望の生成物３−（２−（２−（（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）フェノキシ）エトキシ）プロパン−１−オール（１６０ｍｇ、収率６５％）が白色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ５２４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（４−（３−（２−（２−（（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）フェノキシ）エトキシ）プロポキシ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸塩

３−（２−（２−（（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）フェノキシ）エトキシ）プロパン−１−オール（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）ＰＰｈ_３（２４４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸塩（１５９．４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（１８８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＮ_２下で加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間攪拌した。水でクエンチした後、混合物をＤＣＭで抽出した。混合有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（４−（３−（２−（２−（（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）フェノキシ）エトキシ）−プロポキシ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸塩（１１０ｍｇ、収率４２．２％）が白色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ８５４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＤ：４−（３−（２−（２−（（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）フェノキシ）エトキシ）プロポキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（４−（３−（２−（２−（（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）フェノキシ）エトキシ）プロポキシ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸塩（８０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（３２．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で４８時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応をＮａＨＣＯ_３水溶液（ｐＨ＞７へと）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製すると、所望の生成物４−（３−（２−（２−（（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）フェノキシ）エトキシ）プロポキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（４０ｍｇ、収率５４．８％）が白色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ７８１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＥ：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（３−（２−（２−（（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）フェノキシ）エトキシ）プロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオン

４−（３−（２−（２−（（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）フェノキシ）エトキシ）プロポキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（４０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ、ｖ／ｖ＝１０／１）溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１９．８７ｍｇ、０．０７７ｍｍ
ｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４．６７ｍｇ、０．００５１ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３１．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）［（ｔ−Ｂｕ）_３ＰＨ］ＢＦ_４（０．５９ｍｇ、０．００２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（０．５０ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液をＮ_２下で１００℃で２時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製すると、所望の生成物２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（３−（２−（２−（（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）フェノキシ）エトキシ）プロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（３０ｍｇ、収率７０．３％）が白色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ８３２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＦ：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（３−（２−（２−（（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）フェノキシ）エトキシ）プロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオン

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（３−（２−（２−（（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）フェノキシ）エトキシ）−プロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／ピリジン（３ｍＬ、ｖ／ｖ＝２／１）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２５．１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で２０分間攪拌し、次いでこれをＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製すると、（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（３−（２−（２−（（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）フェノキシ）エトキシ）プロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（６．２ｍｇ、収率２０．３％）が白色の固形物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．５７−８．５６（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．９２−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．１７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−
３．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ８４７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物２１２は、化合物２１３と類似した様式で調製されうる。
化合物２１５の合成例：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（３−（３−（（４’−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロポキシ）プロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオン

ステップＡ：４−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル

（４−メトキシフェニル）ボロン酸（５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のトルエン／ＭｅＯＨ（２００ｍＬ／１００ｍＬ）溶液に１，４−ジブロモベンゼン（１１．６ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．９ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２１．４ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液をＮ_２雰囲気下で１００℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。室温まで冷ました後、反応混合物を５０ｍＬのＥＡで希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、および真空内で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーカラムで精製すると、４−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル（７．０ｇ、収率８０％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２６３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＢ：（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ボロン酸

４−ブロモ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル（２ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（９．２ｍｌ、２２．９ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン中）を−７８℃でＮ_２雰囲気下で滴下して加えた。１時間後、（ＣＨ_３Ｏ）_３Ｂ（２．３８ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。結果として生じる溶液を−７８℃で１時間、そして５℃で一晩攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチした後
、混合物をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物をクロマトグラフィーカラムで精製すると、（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ボロン酸（１．０ｇ、収率５８％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．０６（ｓ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）。
ステップＣ：４−（４−ブロモ−１−（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン

（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ボロン酸（１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ピリジン（４０ｍｌ／４ｍｌ）溶液にＣｕ（ＯＡｃ）_２（０．８ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）および４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（１．５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液をＯ_２雰囲気下で５℃で１６時間攪拌した。反応混合物をアンモニア（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用すると、所望の生成物４−（４−ブロモ−１−（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（１ｇ粗製、収率５６％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。

ステップＤ：４−（１−（４’−（３−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン

４−（４−ブロモ−１−（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ_３（１．８５ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。結果として生じる溶液を１０℃で２時間攪拌した。ＭｅＯＨでクエンチした後、濃縮し、粗製物をシリカゲルカラム上に適用すると、所望の生成物４’−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール（０．６ｇ、収率６２％）が得られた。４’−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール（３７５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）および３−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）プロピルメタンスルホン酸塩（０．５８ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を、７５℃で２時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物をクロマトグラフィーカラムで精製すると、４−（１−（４’−（３−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（４００ｍｇ、収率７０％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ，２Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｍ，７Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ）。
ステップＥ：５−（１−（４’−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン

４−（１−（４’−（３−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（０．４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２６０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（１．５ｍＬ）溶液に、ＣｓＦ（３２８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１９６ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボラート（１２４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および２滴のＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミンを続けて加えた。反応をＮ_２雰囲気下で１００℃で２時間加熱した。室温まで冷ました後、反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用すると、所望の生成物５−（１−（４’−（３−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（０．４ｇ、収率９２％）が褐色の油として得られた。５−（１−（４’−（３−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／１ｍＬおよび２滴の濃縮ＨＣｌの溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２を炭素（２００ｍｇ）上で加えた。混合物を１気圧のＨ_２下、５℃で１時間攪拌した。混合物をろ過し、固形物をＴＨＦで洗浄した。有機層を濃縮し、カラムで精製すると、５−（１−（４’−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２５０ｍｇ、収率７２％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．６４（ｓ，３Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４
．１５（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ）
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１，３−ジオキソ−４−（３−（３−（（４’−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロポキシ）プロポキシ）イソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸塩

５−（１−（４’−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｈ_３Ｐ（３５１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸塩（２３３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（２６６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を０℃で滴下して加えた。結果として生じる溶液を０〜１０℃で２時間攪拌した。反応をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上に適用すると、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１，３−ジオキソ−４−（３−（３−（（４’−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロポキシ）プロポキシ）イソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸塩（１５０ｍｇ、収率３８％）が油として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ８９０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＧ：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（３−（３−（（４’−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロポキシ）プロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオン

ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１，３−ジオキソ−４−（３−（３−（（４’−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）
オキシ）プロポキシ）プロポキシ）イソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸塩（１５０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ＴｓＯＨ（２８９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を８０℃で３時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチさせ、ＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣで精製すると、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（３−（３−（（４’−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロポキシ）プロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（１００ｍｇ、収率７３％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ８１６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
ステップＨ：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（３−（３−（（４’−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロポキシ）プロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオン

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（３−（３−（（４’−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロポキシ）プロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（１００ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２５６ｍｇ、３．６８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ_３（４６４ｍｇ、５．５２１ｍｍｏｌ）を５０℃で加えた。混合物を５０℃で１時間攪拌した。残留物を分取ＴＬＣでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いて精製すると、所望の生成物（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（３−（３−（（４’−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロポキシ）プロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（２４ｍｇ、収率２４％）が黄色の固形物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．０９（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｍ，３Ｈ），７．３８-７．７０（ｍ，８Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ８３１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物２１４は、化合物２１５と類似した様式で調製されうる。
化合物１００の合成例：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３−（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−スルホン
アミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド

ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロプロポキシ）酢酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ酢酸塩（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）および３−クロロプロパン−１−オール（２．９ｇ、３１ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１．２ｇ、３１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で２時間攪拌した後、室温まで一晩温めた。反応をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）０℃でクエンチし、混合物をＰＥ（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を水、ブラインで洗浄した。有機相を真空内で濃縮すると、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロプロポキシ）−酢酸塩（２．８ｇ、収率５２％）が油として、これを次のステップで直接使用した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．６５−３．７０（ｍ、４Ｈ）、２．０５−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）酢酸塩

１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（９１１ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、
ＫＩ（４３８ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロプロポキシ）酢酸塩（５５０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を続けて加えた。結果として生じる溶液を９０℃で３時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、混合物を水、ブラインで洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）酢酸塩（３００ｍｇ、粗製）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｂｒ，２Ｈ），３．２７（ｂｒ，４Ｈ），３．２１（ｂｒ，２Ｈ），２．６０（ｂｒ，４Ｈ），２．５１−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｓ，１２Ｈ）。
ステップＣ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）酢酸塩

（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）酢酸塩（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ａＭｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（１２１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液をＮ_２雰囲気下で９５℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。室温まで冷ました後、反応混合物を５０ｍＬのＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を調整用ＴＬＣで精製すると、所望の生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）酢酸塩（８０ｍｇ、収率５３％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１２．００（ｂｒ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，３Ｈ），５．１５−５．３０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．６５（ｍ，６Ｈ），３．２８（ｓ，４Ｈ），２．５８−２．６７（ｍ，６Ｈ），１．８０−２．３０（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
ステップＤ：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３−（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキ
サミド

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）酢酸塩（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液にジオキサン中のＨＣｌ（２ｍＬ、８Ｍ）溶液を加えた。結果として生じる溶液を５０℃で５時間攪拌した。室温まで冷ました後、溶媒を真空下で除去すると、（Ｒ）−２−（３−（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）酢酸（７４ｍｇ、収率１００％、計算値）が得られた。（Ｒ）−２−（３−（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）酢酸（７４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（９１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の脱水ＮＭＰ（５．０ｍＬ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（１７２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０℃で１時間攪拌した後、反応をブライン（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡで溶解した。有機相を真空下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣおよび分取ＨＰＬＣで精製すると、所望の生成物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３−（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２０ｍｇ、２段階の収率１７％）が白色の固形物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．０７−７．２０（ｍ，３Ｈ），５．１５−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．８０（ｍ，１４Ｈ），３．１０（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．３０（ｍ，８Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ１１１３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物１５２の合成例：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（２−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノ
キシ）エチル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

ステップＡ：２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）アセトアルデヒド

４−（４−ブロモ−１−（４−（２，２−ジエトキシエトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（２ｍＬ、６ｍＬＨ_２Ｏで希釈）を加えた。結果として生じる溶液を５５℃で１時間攪拌した。０℃まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を徐々に加えてｐＨを約９に調節した。固形物をろ過し、ＣＨ_３ＣＮと共に同時蒸発させると、２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）アセトアルデヒド（０．３ｇ、収率６６．９％）が白色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ３５８．０、３７６．０／３７８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋、［Ｍ＋１８］^＋。
ステップＢ：５−（４−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）アセトアルデヒド（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩（１２７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および触媒量のＨＯＡｃを加えた。ｐＨが５〜６より低い場合、ＡｃＯＫを加えた。次いで、ＮａＢＨ_３ＣＮ（８７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を２０℃で
１時間攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチした後、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製すると、所望の生成物５−（４−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（９０ｍｇ、収率３５％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ６８４．１／６８６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＣ：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（２−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

５−（４−（２−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、ｔ−Ｂｕ_３ＰＨＢＦ_４（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｃｙ_２ＮＭｅ（５滴）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（４８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を続けて加えた。結果として生じる混合物をＮ_２下で９０℃で２時間攪拌した。室温まで冷ました後、減圧下で溶媒を除去した。残留物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈してから、混合物をブラインで洗浄した。有機相を真空下で蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣおよび分取ＨＰＬＣで精製すると、所望の生成物２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（２−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（６０ｍｇ、収率６９％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ７３６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＤ：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（２−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（２−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ／ピリジン（６ｍＬ／３ｍＬ）溶液に、ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（５７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で０．５時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１５／１）で精製すると、所望の生成物（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（２−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオンが黄色の固形物として得られた（４５ｍｇ、収率７３％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．０７（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），２．９９−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．８９（ｍ，１０Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ７５１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物２１６の合成例：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（２−（３−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）エトキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。

３−［２−［３−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホニル−アミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェノキシ］エトキシ］−プロパン酸（２２．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩（１９．９３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２２．２１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で１２時間（一晩）攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）は出発物質がないことを示す。ＤＭＦを高真空下で除去した。粗製生成物を炭酸シリカカートリッジ上でＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をＰＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、１：９、２ｘ）で精製すると、２０ｍｇの生成物（収率５２％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．００（ｂｓ、１Ｈ）、９．７８（ｂｓ、１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２-７．１８（ｍ，８Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８-４．３２（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８６-３．５７（ｍ，６Ｈ），３．１９-３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４３-２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０８-２．００（ｍ，１Ｈ），１．９５-１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８０-１．６９（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１８
０．６４，１７１．９５，１６９．９７，１６９．５７，１５９．１０，１５６．０３（ｄｄ，Ｊ＝２４６．６，６．９Ｈｚ），１５２．３４（ｄｄ，Ｊ＝２４９．６，８．４Ｈｚ），１５１．４２，１４８．９７，１４７．７２，１４４．１７，１３９．６７，１３９．５０，１３８．８１，１３１．４６，１３１．１７，１３０．２８，１２９．６４，１２８．９４-１２８．７１（ｍ），１２８．６４，１２７．４２，１２７．１７，１２１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．４Ｈｚ），１１９．５７，１１８．５４-１１７．８４（ｍ），１１７．４７，１１５．７２，１１３．７４，１１３．１１，１１２．５３-１１２．２３（ｍ），６８．９１，６８．６９，６７．２１，６７．１３，５８．７４，５６．３７，５３．４６，４１．６８，３７．９７，３５．７０，３５．３７，２６．３６，１６．８６，１５．９５，１２．６３．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ_５０Ｈ_５６Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_９Ｓ_２の計算値：１０００．３５４８。実測値：１０００．３５３６。
化合物２１７の合成例：Ｎ１−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）グルタルアミド
５−（（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（９．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩（８．５２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（９．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）は出発物質がないことを示す。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ、４ｘ）で洗浄し、有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で蒸発させた。粗製生成物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１、２ｘ）で精製すると、４．８ｍｇの生成物（収率２９％）が得られた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．６４-８．５２（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝３６．７，８．５Ｈｚ，４Ｈ），７．６２-７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，４Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０-４．４０（ｍ，２Ｈ），４．４０-４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６-３．６２（ｍ，２Ｈ），３．１６-３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４１-２．１７（ｍ，４Ｈ），２．０９-２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９８-１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７４（ｄｑ，Ｊ＝１４．９，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１８１．０６，１７２．３９，１７２．１７，１７１．４６，１７０．１５，１５６．３７（ｄｄ，Ｊ＝２４６．６，６．３Ｈｚ），１５２．７３（ｄｄ，Ｊ＝２４９．４，８．１Ｈｚ），１５１．８６，１４９．０５，１４８．１３，１４４．１９，１３９．９１，１３９．３７，１３９．１３，１３２．９７，１３１．６４，１３１．５９，１３０．０５，１２９．２２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），１２９．０６，１２７．８４，１２７．７４，１２６．８９，１２２．４７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），１２０．０７，１１９．０２-１１８．２０（ｍ），１１７．９５，１１６．０６，１１２．７５（ｄｄ，Ｊ＝２３．４，２．８Ｈｚ），６９．３４，５９．１５，５６．９０，５６．８１，５３．８７，４２．０８，３８．３８，３６．３６，３５．６３，３４．６３，２６．８５，２１．９１，１７．２７，１６．３７，１３．０４．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ５０Ｈ５５Ｆ２Ｎ８Ｏ８Ｓ２の計算値：９９７．３５５２
。実測値：９９７．３５２４。
化合物２１８の合成例：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。

５−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸（９．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩（８．２７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（９．２２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）は出発物質がないことを示す。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ、４ｘ）で洗浄し、有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で蒸発させた。ＴＬＣによると、粗製混合物には生成物は見られず、ほんのいくらかの出発物質があった（生成物は水溶性）。水抽出物を一晩凍結乾燥し、固体残留物を（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１、３０ｍＬ）を使用してろ過した。ろ液を蒸発させて乾燥させ、粗製生成物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１、２ｘ）で精製すると、１３ｍｇの生成物（収率８１％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．６４（ｂｓ，１Ｈ），９．７４（ｂｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６２-８．５２（ｍ，３Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９-７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４７-７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｂｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８-４．３２（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５-３．５７（ｍ，５Ｈ），３．２３-３．０２（ｍ，７Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４１-２．１７（ｍ，４Ｈ），２．０７-２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９６-１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８１-１．６６（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１８０．７０，１７１．９９，１７１．９２，１７０．４４，１６９．７５，１５５．２４（ｄｄ，Ｊ＝２４８．１，５．５Ｈｚ），１５２．１２（ｄｄ，Ｊ＝２４８．８，８．５Ｈｚ），１５１．４７，１４７．７３，１４４．６３，１４４．３１，１３９．５２，１３８．０２，１３７．７５，１３１．１９，１２９．６５，１２８．６５，１２７．９８-１２７．６４（ｍ），１２７．４４，１２３．９１-１２３．０９（ｍ），１１８．８６-１１７．７２（ｍ），１１７．６０，１１５．５０，１１５．２３，１１２．０２（ｄｄ，Ｊ＝２２．６，３．２Ｈｚ），６８．９２，５８．７４，５６．４７，５６．４３，５３．４４，５０．３１，５０．１８，４８．６３，４４．８６，４１．６８，４１．００，３７．９９，３４．２８，３１．８０，２６．４３，２１．３６，１６．９９，１５．９７，１２．７２．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ_４８Ｈ_５８Ｆ_２Ｎ_９Ｏ_８Ｓ_２の計算値：９９０．３８１７。実測値：９９０．３８８９。
化合物２１９の合成例：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。

４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−ベンゾイ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸（９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩（８．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（９．１４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で１２時間（一晩）攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）は出発物質がないことを示す。反応混合物を蒸発させて乾燥させた。粗製生成物を、炭酸シリカカートリッジ（１００ｍｇ）上でＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させて、粗製生成物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１、２ｘ）で精製すると、１１ｍｇの生成物（収率７５％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．６６（ｂｓ，１Ｈ），９．４５（ｂｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０１-７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６２-７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９-４．３１（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１-３．５３（ｍ，６Ｈ），３．２６-３．０３（ｍ，６Ｈ），２．７３-２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４２-２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０９-１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９５-１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１８０．４５，１７２．０２，１７１．３５，１７０．０７，１６９．６４，１５６．００（ｄｄ，Ｊ＝２４５．９，６．５Ｈｚ），１５２．３４（ｄｄ，Ｊ＝２４９．７，８．３Ｈｚ），１５１．５２，１４７．７５，１４４．７０，１４４．３０，１３９．５５，１３８．０８，１３７．９１，１３１．２２，１２９．６６，１２８．６９，１２８．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１２７．４６，１２１．９６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），１１８．６１-１１７．８２（ｍ），１１７．６０，１１５．４４，１１５．２０，１１２．３２（ｄｄ，Ｊ＝２３．０，３．３Ｈｚ），６８．９５，５８．７８，５６．５０，５６．３９，５３．４６，５０．２５，５０．１３，４４．７６，４１．６９，４１．１７，３７．９９，３５．４３，３０．１８，２８．０５，２６．４４，１６．８９，１６．００，１２．６７．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ_４７Ｈ_５６Ｆ_２Ｎ_９Ｏ_８Ｓ_２の計算値：９７６．３６６１。実測値：９７６．３７１２。
化合物２２０の合成例：Ｎ１−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−スクシンアミド。４−（（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソブタン酸（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩（１３．５１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１５．０５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）は出発物質がないことを示す。反応混合物を高真空下で蒸発させて乾燥させた。粗製生成物を、炭酸シリカカートリッジ（１００ｍｇ）上でＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１、２ｘ）で精製すると、１２ｍｇの生成物（純度約８５％）
が得られた。この生成物を、ＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９：１）で再び精製すると、８ｍｇの生成物（収率３１％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９７（ｂｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｂｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，０Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６６-８．４９（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４-７．６４（ｍ，４Ｈ），７．６３-７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５１-７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０-４．３９（ｍ，２Ｈ），４．４０-４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２６-４．１６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１９-３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７２-２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１２-１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９６-１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄｑ，Ｊ＝１３．２，８．３，７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１８０．６６，１７２．０２，１７１．２４，１７０．６７，１６９．６４，１５６．０５（ｄｄ，Ｊ＝２４６．９，７．０Ｈｚ），１５２．３７（ｄｄ，Ｊ＝２４９．３，８．１Ｈｚ），１５１．４９，１４８．６６，１４７．７５，１４３．８２，１３９．５３，１３９．００，１３８．７０，１３２．５４，１３１．２７，１３１．２２，１２９．６８，１２９．２２-１２８．３８（ｍ），１２８．６９，１２７．４７，１２７．３９，１２６．５３，１２１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．５Ｈｚ），１１９．５９，１１８．７２-１１７．８７（ｍ），１１７．５７，１１５．６８，１１２．９０-１１２．０５（ｍ），６８．９５，５８．７９，５６．５６，５６．４１，５３．５１，４１．７１，３７．９８，３５．４５，３１．９８，３０．１４，２６．４３，１６．８８，１５．９９，１２．６５．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ_４９Ｈ_５３Ｆ_２Ｎ_８Ｏ_８Ｓ_２の計算値：９８３．３３９５。実測値：９８３．３５６９。
化合物２２１の合成例：Ｎ１−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ３−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−マロンアミド。３−（（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（１６．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩（１５．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１７．２８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で１２時間（一晩）攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）は出発物質がないことを示す。反応混合物を高真空下で蒸発させて乾燥させた。粗製生成物を、炭酸シリカカートリッジ（１００ｍｇ）上でＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１、２ｘ）で精製し、生成物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９：１）で再び精製すると、１９．５ｍｇの生成物（収率６７％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９６（ｂｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｂｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６６-８．５１（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），７．５９（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２-４．３３（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｑ，２Ｈ），３．２０-３．０
５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１０-２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９６-１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄｑ，Ｊ＝１４．８，７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１８０．６２，１７１．９１，１６９．３４，１６６．１６，１６６．０３，１５６．０２（ｄｄ，Ｊ＝２４６．８，７．１Ｈｚ），１５２．３４（ｄｄ，Ｊ＝２４９．４，８．１Ｈｚ），１５１．４３，１４８．６９，１４７．７３，１４３．７９，１３９．５０，１３８．６９，１３８．５４，１３２．９８，１３１．１７，１３１．１３，１２９．６８，１２９．１１-１２８．６５（ｍ），１２８．６７，１２８．０１，１２７．４５，１２６．５３，１２２．２１-１２１．７３（ｍ），１１９．７０，１１８．６３-１１７．８９（ｍ），１１７．５４，１１５．６６，１１２．３５（ｄｄ，Ｊ＝２３．５，３．０Ｈｚ），６８．９３，５８．７９，５６．６６，５６．５２，５３．４９，４４．３２，４１．７０，３７．９７，３５．６０，２６．３３，１６．８５，１５．９６，１２．６２．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ_４８Ｈ_５１Ｆ_２Ｎ_８Ｏ_８Ｓ_２の計算値：９６９．３２３９。実測値：９６９．３２７２。
化合物２２２の合成例：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。３−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパン酸（１２．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩（１１．６９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１３．０２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で１２時間（一晩）攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）は出発物質がないことを示す。反応混合物を蒸発させて乾燥させた。粗製生成物を、炭酸シリカカートリッジ（１００ｍｇ）上でＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をＰＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、１：９、２ｘ）で精製すると、１４．１ｍｇの生成物（収率６４％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．７１（ｂｓ，１Ｈ），９．７４（ｂｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｓ，１Ｈ），７．５７（ｑ，Ｊ＝７．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２２-５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１-４．３２（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｑ，Ｊ＝１２．３，１０．６Ｈｚ，８Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝５３．７，１５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２７-３．０５（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０９-２．００（ｍ，１Ｈ），１．９６-１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）．，０．９６（ｔ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１８０．４１，１７１．９１，１６９．３８，１６６．３２，１６６．０６，１５６．０１（ｄｄ，Ｊ＝２４６．５，６．７Ｈｚ），１５２．３４（ｄｄ，Ｊ＝２４９．２，８．３Ｈｚ），１５１．４４，１４７．７３，１４４．６０，１４４．２８，１３９．５０，１３８．０６，１３７．８４，１３１．１７，１２９．６６，１２８．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１２８．６５，１２７．４３，１２１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．５Ｈｚ），１１８．３４（ｍ），１１７．５８，１１５．４２，１１５．１８，１１２．２８（ｄｄ，Ｊ＝２３．１，３．５Ｈｚ），６８．８９，５８．７５，５６．５４，５６．４３，５３．４９，５０．１０，４５．５６，４１．６８，４１．１９，４０．９５，３
７．９５，３５．５２，２６．３６，１６．８５，１５．９６，１２．６２．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ_４６Ｈ_５４Ｆ_２Ｎ_９Ｏ_８Ｓ_２の計算値：９６２．３５０４。実測値：９６２．３６９４。
化合物２９４の合成例：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）−［１，３’−ビアゼチジン］−１’−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸塩（２．８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（３．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を８０℃で一晩攪拌した。室温まで冷ました後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を加えた。層を分離して、有機相を水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、および真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムを介してシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝９：１）上で精製すると、所望の生成物（２．４ｇ、収率６５％）が得られた。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸塩（２．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）および４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（１．７１ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_２ＮＨ（４．７ｇ、６４ｍｍｏ
ｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（１．７５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物をＯ_２下で３０℃で１６時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をアンモニア水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を減圧下で蒸発させて、および残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）上で精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸塩（１．５ｇ、収率５０％）が褐色の油として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＣ：４−（１−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン

ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸塩（７００ｍｇ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン中の３ｍ塩酸（３ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去すると、粗製の所望の生成物（６００ｍｇ、粗製）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ３７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）−［１、３’−ビアゼチジン］−１’−カルボン酸塩

４−（１−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボン酸塩（４８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．０ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（１滴）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を３０℃で一晩攪拌した。混合物をＥＡ（５ｍＬ）で希釈し、混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液で３回洗浄した。有機相を減圧下で蒸発させて、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでシリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）上で精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−フェノキシ）−［１，３’−ビアゼチジン］−１’−カルボン酸塩（３０ｍｇ、収率４２％）が褐色の油として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ５２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＥ：５−（３−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）−［１，３’−ビアゼチジン］−１’−イル）−２−（
２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）−［１、３’−ビアゼチジン］−１’−カルボン酸塩（１６０ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン中の３Ｍ塩酸（１ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去すると、所望の生成物（１５０ｍｇ、粗製）が得られた。３−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）−１，３’−ビアゼチジン（７．０ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ）および２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（９．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１滴）を加えた。結果として生じる溶液をＮ _２下で１３０℃で１時間攪拌した。室温まで冷ました後、混合物をＥＡ（３ｍＬ）で希釈し、混合物をブラインで２回洗浄した。有機相を減圧下で蒸発させて、残留物をカラムクロマトグラフィーでシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）上で精製すると、５−（３−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）−［１，３’−ビアゼチジン］−１’−イル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（４ｍｇ、収率３６％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ６８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＦ：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）−［１，３’−ビアゼチジン］−１’−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

５−（３−（４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）−［１，３’−ビアゼチジン］−１’−イル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（ｖ／ｖ＝１０／１、５ｍＬ）溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（８３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１７６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、［（ｔ−Ｂｕ）_３ＰＨ］ＢＦ_４（６８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（２．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を続けて加えた。結果として
生じる溶液をＮ_２下で１００℃に２時間加熱した。室温まで冷ました後、反応をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物を水、ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製すると、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）−［１，３’−ビアゼチジン］−１’−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（９０ｍｇ、収率４１．９％）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ７３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＧ：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）−［１，３’−ビアゼチジン］−１’−イル）イソインドリン−１，３−ジオン

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）−［１，３’−ビアゼチジン］−１’−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／ピリジン（ｖ／ｖ＝１／１、６．０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８３．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で２０分間攪拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）でクエンチした後、混合物をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣで精製すると、（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）−［１，３’−ビアゼチジン］−１’−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２５ｍｇ、収率２７％）が黄色の固形物として得られた。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１１．０６（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｓ，４Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ７４８．７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物２２６の合成例：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（４−（（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド）−３，３−ジメチ
ルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド

ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ホルミルピペリジン−１−イル）酢酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）酢酸塩（１．５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ＩＢＸ（２．７ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を８０℃で５時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、そして溶液を亜硫酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ホルミルピペリジン−１−イル）酢酸塩（３５０ｍｇ、収率２５％）が黄色の油として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ９．６４（ｓ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、２Ｈ）、２．８５−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（（４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）酢酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ホルミルピペリジン−１−イル）酢酸塩（３７０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）および１−（４−ブロモフェニル）ピペラジン（３５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝１／１、１０ｍＬ）溶液に、触媒ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を室温で加えた。３０分間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．３ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ_３水溶液（
２０ｍＬ）でクエンチした後、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）酢酸塩（３３０ｍｇ、収率４７％）が黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４５４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）酢酸塩

４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２４２ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−ピペリジン−１−イル）酢酸塩（３３０ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（１４５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）ＣｌＣｌ_２（５４ｍｇ、０．０７３２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で９０℃で一晩攪拌した後、反応混合物を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、そして溶液をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：３）で精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）酢酸塩（１００ｍｇ、収率２７％）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４９９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＤ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）酢酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）酢酸塩（１００ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ／ジオキサン（ｖ／ｖ＝１／５、５．０ｍＬ）溶液に、ＣｓＦ（１２１ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ
（ａＭＰｈｏｓ）Ｃｌ_２（１４ｍｇ、０．０１９９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を、Ｎ_２で室温で１０分間パージし、過剰なＯ_２を除去した。結果として生じる溶液を、１００℃で４時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応をＥｔＯＡｃで溶解した。混合有機層を、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ_３ＯＨ＝２０：１）で精製すると、所望の生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）酢酸塩（５０ｍｇ、収率３２％）が淡黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ７９７．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＥ：（Ｒ）−２−（４−（（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）酢酸

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）酢酸塩（５０ｍｇ、０．０６２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物として、所望の生成物（Ｒ）−２−（４−（（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）酢酸（８０ｍｇ、粗製）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ７４０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＧ：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（４−（（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド

（Ｒ）−２−（４−（（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）酢酸（４７ｍｇ、０．０６２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（２５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（ｌ３−クロラニル）ジアゼニル）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６９１ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（４０ｍｇ、０．０７５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。結果として生じる溶液を２０℃で１時間攪拌した。反応をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ_３ＯＨ＝１０：１）で精製すると、所望の生成物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（４−（（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３３ｍｇ）が白色の固形物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，４Ｈ），６．９８−７．０４（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｓ，０．５Ｈ），５．０２（ｓ，０．５Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｓ，４Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．７２−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｂｒ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９２−２．２０（ｍ，１０Ｈ），１．６６−１．７９（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ１１５４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物２２７の合成例：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（４−（（１−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド

ステップＡ：１−（４−ブロモフェニル）ピぺリジン−４−カルバルデヒド

１−（４−ブロモフェニル）−４−（ジメトキシメチル）ピぺリジン（１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、塩酸（３Ｎ）を加えた。結果として生じる溶液を５０℃で４時間攪拌した。室温まで冷ました後、ＮａＨＣＯ_３水溶液で混合物のｐＨを８〜９に調節した。反応混合物を３０ｍＬのＥＡで希釈し、混合物を亜硫酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮した。残留物は、黄色の固形物としての、所望の生成物１−（４−ブロモフェニル）ピぺリジン−４−カルバルデヒド（１ｇ粗製）である。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ２６８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩

１−（４−ブロモフェニル）ピぺリジン−４−カルバルデヒド（１ｇ、粗製）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（５９０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝１／１、１０ｍＬ）溶液に触媒量のＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を室温で加えた。３０分間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２．７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を３０℃で一晩攪拌した。ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした後、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでＰＥ／ＥＡ（８／１）を用いて精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（８００ｍｇ）が黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４４０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（８００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去すると、粗製の所望の生成物（１ｇ、粗製）が得られ、これを次のステップで直接使用した。上記の粗製生成物（５００ｇ、粗製）およびｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ酢酸塩（１７６ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１９０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を４０ｍＬのＥＡで希釈し、混合物を水、ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物として、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（（１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸塩（４１０ｍｇ、粗製）が黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４５３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸塩

４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’− ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−ピペラジン−１−イル）酢酸塩（４１０ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（１７８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６７ｍｇ、０．０９１３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で９０℃で一晩攪拌した後、反応混合物を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、そして溶液をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／３）を用いて精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−ピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸塩（２００ｍｇ、粗製）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ５００．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＥ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（１−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸塩（２００ｍｇ、粗製）のＨ_２Ｏ／ジオキサン（ｖ／ｖ＝１／５、５．０ｍＬ）溶液に、ＣｓＦ（１２１ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ａＭＰｈｏｓ）Ｃｌ_２（１４ｍｇ、０．０１９９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を、Ｎ_２で室温で１０分間パージし、過剰なＯ_２を除去した。結果として生じる溶液を、１００℃で４時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応をＥｔＯＡｃで溶解した。混合有機層を、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣでＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨ（２０／１）を用いて精製すると、所望の生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（１−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸塩（１１０ｍｇ、収率６９％）が淡黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ７９６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＦ：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（４−（（１−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（１−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸塩（１１０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦ
Ａ（１．５ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去すると、粗製の所望の生成物（１８０ｍｇ、粗製）が得られ、これを次のステップで直接使用した。上記の酸（１８０ｍｇ、粗製）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（５４ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（ｌ３−クロラニル）ジアゼニル）−３，３−ジメチル−ブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６６ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（８７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。結果として生じる溶液を２０℃で１時間攪拌した。Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした後、混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製すると、所望の生成物所望の生成物（４２ｍｇ）が黄色の固形物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，３Ｈ），５．２３（ｓ，０．５Ｈ），５．１８（ｓ，０．５Ｈ），４．９５（ｍ，４Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．６６（ｍ，４Ｈ），４．３５−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．６０（ｍ，６Ｈ），３．０８−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８１（ｍ，１０Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０３−２．２５（ｍ，５Ｈ），１．８７−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ１１０１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物２９５の合成例：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（４−（（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン）−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド

ステップＡ：（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−４−フルオロピロリジン

５０ｍＬ丸底フラスコに、（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−オール（５００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、イミダゾール（
３２３．８ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＢＤＰＳＣｌ（１３０７．５ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。結果として生じる溶液を室温で一晩攪拌した。結果として生じる混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を用いて溶出した。その結果、４７０ｍｇ（２９％）の（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−４−フルオロピロリジンが黄色の油として得られた。
ステップＢ：（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−４−フルオロピロリジン−１−塩化スルホニル

５０ｍＬ丸底フラスコに、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−４−フルオロピロリジン（３７０ｍｇ、１当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（２７９ｍｇ、２当量）、ジクロロスルホキシド（２９０ｍｇ、２当量）を入れた。結果として生じる溶液を−３０℃で４時間攪拌した。次いで、水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。結果として生じる溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。結果として生じる混合物をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。その結果、４５０ｍｇの（３Ｓ、４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−４−フルオロピロリジン−１−塩化スルホニルが黄色の油として得られた。
ステップＣ：（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３−［５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−４−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド

２５ｍＬ丸底フラスコに、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−４−フルオロピロリジン−１−塩化スルホニル（４４９．４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ピリジン（０．７ｍＬ）、３−［５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロアニリン（１７９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）、ジメチルアミノピリジン（１８．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．３０当量）を入れた。結果として生じる溶液を、油浴中、４５℃で３時間攪拌した。結果として生じる混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出した。その結果、１２０ｍｇ（３１％）の（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３−［５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−４−フルオロピロリジン−１−スルホンアミドが黄色の油として得られた。ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−［［４−（４−［３−［３−（［［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−４−フルオロピロリジン
−１−イル］スルホニル］アミノ）−２，６−ジフルオロベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］ピぺリジンの合成

５０ｍＬ丸底フラスコに、（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３−［５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−４−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）、水（０．０ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（［４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル］メチル）ピペリジン−１−イル］酢酸塩（７９．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（５０．４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３９ｍｇ）を入れた。結果として生じる溶液を、油浴中、１１０℃で２時間攪拌した。結果として生じる混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を用いて溶出した。その結果、９０ｍｇ（５４％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−［［４−（４−［３−［３−（［［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−４−フルオロピロリジン−１−イル］スルホニル］アミノ）−２，６−ジフルオロベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］ピペリドが黄色の油として得られた。
ステップＥ：２−（４−［［４−（４−［３−［３−（［［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−４−フルオロピロリジン−１−イル］スルホニル］アミノ）−２，６−ジフルオロベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−イル）酢酸の合成

２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−［［４−（４−［３−［３−（［［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−４−フルオロピロリジン−１−イル］スルホニル］アミノ）−２，６−ジフルオロベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］ピペリド（９０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を入れた。結果として生じる溶液を室温で一晩攪拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。その結果、６０ｍｇ（
７０．４３％）の２−（４−［［４−（４−［３−［３−（［［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−４−フルオロピロリジン−１−イル］スルホニル］アミノ）−２，６−ジフルオロベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−イル）酢酸が黄色の固形物として得られた。
ステップＦ：２−（４−［［４−（４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（［［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］スルホニル］アミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−イル）酢酸の合成

２５ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−［［４−（４−［３−［３−（［［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−４−フルオロピロリジン−１−イル］スルホニル］アミノ）−２，６−ジフルオロベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−イル）酢酸（６０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、ＴＢＡＦ（１ｍＬ、０．０６当量）を入れた。結果として生じる溶液を、４０℃で２時間攪拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を用いて溶出した。その結果、５０ｍｇ（１０９．６２％）の２−（４−［［４−（４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（［［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］スルホニル］アミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−イル）酢酸が黄色の油として得られた。
ステップＧ：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（４−（（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン）−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド

２５ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−［［４−（４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（［［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］スルホニル］アミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−イル）酢酸（５０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３０．８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１当量）、ジイソプロピルエチルアミン（３４．１ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＢＯＰ（３５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れた。結果として生じる溶液を室温で３時間攪拌した。結果として生じる溶液次いで、反応を水（３０ｍＬ）でクエンチして、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、および減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。その結果、３２．６ｍｇ（４２％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（４−（（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン）−１−スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドが黄色の固形物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，３Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，５Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），３．０１−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．０２（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ１１６８．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物２９８の合成例：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−ピロリジン−２−カルボキサミド。

２−［４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェノキシ］酢酸（１０．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）−フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩（９．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１）は出発物質がないことを示す。ＤＭＦを高真空下で除去した。粗製生成物を、炭酸シリカカートリッジ（１００ｍｇ）上で、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）の混合物を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）で精製すると、８．５ｍｇの生成物（収率４４％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８８（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７６-８．５０（ｍ，３Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝９．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９-７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３３-７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４-４．３４（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４-３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１９-３．０７（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８０-１．６５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１８０．６２，１７１．８２，１６９．１３，１６７．１１，１５７．５１，１５６．０２（ｄｄ，Ｊ＝２４６．１，７．０Ｈｚ），１５２．３４（ｄｄ，Ｊ＝２４９．６，８．５Ｈｚ），１５１．４５，１４８．６０，１４７．７４，１４３．８０，１３９．４７，１３８．７０，１３１．１６，１２９．７０，１２９．００-１２８．４２（ｍ），１２８．８１，１２８．６９，１２８．３１，１２８．００，１２７．４８，１２６．５３，１２１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．５Ｈｚ），１１８．６１-１１７．８５（ｍ），１１７．５３，１１５．６３，１１５．３４，１１２．３４（ｄｄ，Ｊ＝２２．４，３．４Ｈｚ），６８．９１，６６．５８，５８．８０，５６．５８，５６．１７，５３．４５，４１．６９，３７．９５，３５．７９，２６．２８，１６．８５，１５．９６，１２．６３．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ_４７Ｈ_５０Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_８Ｓ_２の計算値：９４２．３１３０。実測値：９４２．３１３４。
化合物２９９の合成例：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（３−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）ブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。

４−［３−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェノキシ］ブタン酸（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）−フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩（１６．８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１８．４８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）は出発物質がないことを示す。ＤＭＦを高真空下で除去した（生成物は部分的に水溶性である可能性がある）。粗製生成物を、炭酸シリカカートリッジ上でＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）で精製し、ＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９：１）で第二の精製をすると、８ｍｇの生成物（収率２５％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９７（ｂｓ，１Ｈ），９．７２（ｂｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，２Ｈ），８．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝９．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０-７．１６（ｍ，８Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８-４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄｔ，Ｊ＝９．６，７．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７４-３．６２（ｍ，２Ｈ），３．１５-３．０６（ｍ，２Ｈ），２．５０-２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４１-２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０９-１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７９-１．６７（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１８１．０５，１７２．３８，１７２．０５，１７０．０９，１５９．６３，１５６．４４（ｄｄ，Ｊ＝２４６．５，６．８Ｈｚ），１５２．７４（ｄｄ，Ｊ＝２４９．６，８．６Ｈｚ），１５１．８６，１４９．３６，１４８．１３，１４０．０５，１３９．９２，１３９．２４，１３１．８７，１３１．５９，１３０．７１，１３０．０５，１２９．２０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１２９．０６，１２７．８４，１２７．５２，１２２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．５Ｈｚ），１１９．８７，１１８．９５-１１８．２４（ｍ），１１７．８８，１１６．１１，１１４．１２，１１３．６０，１１２．９１-１１２．６５（ｍ），６９．３２，６７．５３，５９．１４，５６．８８，５６．８３，５３．８６，４２．０８，３８．３８，３５．６７，３１．７６，２６．８０，２５．５２，１７．２６，１６．３７，１３．０４．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_４９Ｈ_５４Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_８Ｓ_２の計算値：９７０．３４４３。実測値：９７０．３７８７。
化合物３００の合成例：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（３−（３−
（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。

２−［２−［３−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホニルアミノベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェノキシ］エトキシ］酢酸（１９．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩（１７．１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１９．０６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）は出発物質がないことを示す。ＤＭＦを高真空下で除去した（生成物は部分的に水溶性である可能性がある）。粗製生成物を、炭酸シリカカートリッジ上でＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）で精製すると、１３ｍｇの生成物（収率４０％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９５（ｂｓ，１Ｈ），９．７４（ｂｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔｄ，Ｊ＝９．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２-７．２０（ｍ，８Ｈ），７．０７-７．００（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３０-４．１６（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１３-３．０４（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０７-１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９４-１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７８-１．６４（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１８１．０３，１７２．２０，１６９．６０，１６８．９８，１５９．５２，１５６．４６（ｄｄ，Ｊ＝２４６．７，７．１Ｈｚ），１５２．７５（ｄｄ），１５１．８１，１４９．３６，１４８．１４，１４４．５９，１４０．０８，１３９．８０，１３９．２１，１３１．８５，１３１．５６，１３０．６６，１３０．０８，１２９．６２-１２８．８９（ｍ），１２９．０８，１２７．８２，１２２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．６Ｈｚ），，１２０．０９，１１８．９８-１１８．３０（ｍ），１１７．８９，１１６．１５，１１４．４０，１１３．５０，１１２．７８（ｄｄ，Ｊ＝２２．９，３．８Ｈｚ），７０．０５，７０．００，６９．３４，６７．４９，５９．１８，５７．０４，５６．１６，５３．８９，４２．１２，３８．３４，３６．２２，２６．６５，１７．２８，１６．３２，１３．０５．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_４９Ｈ_５４Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_９Ｓ_２の計算値：９８６．３３９２。実測値：９８６．
３６７９。
化合物２１７の合成例：Ｎ１−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）グルタルアミド

５−（（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（９．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩（８．５２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（９．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）は出発物質がないことを示す。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ、４ｘ）で洗浄し、有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で蒸発させた。粗製生成物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）で精製すると、４．８ｍｇの生成物（収率２９％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．６４-８．５２（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝３６．７，８．５Ｈｚ，４Ｈ），７．６２-７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，４Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０-４．４０（ｍ，２Ｈ），４．４０-４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６-３．６２（ｍ，２Ｈ），３．１６-３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４１-２．１７（ｍ，４Ｈ），２．０９-２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９８-１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７４（ｄｑ，Ｊ＝１４．９，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１８１．０６，１７２．３９，１７２．１７，１７１．４６，１７０．１５，１５６．３７（ｄｄ，Ｊ＝２４６．６，６．３Ｈｚ），１５２．７３（ｄｄ，Ｊ＝２４９．４，８．１Ｈｚ），１５１．８６，１４９．０５，１４８．１３，１４４．１９，１３９．９１，１３９．３７，１３９．１３，１３２．９７，１３１．６４，１３１．５９，１３０．０５，１２９．２２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），１２９．０６，１２７．８４，１２７．７４，１２６．８９，１２２．４７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），１２０．０７，１１９．０２-１１８．２０（ｍ），１１７．９５，１１６．０６，１１２．７５（ｄｄ，Ｊ＝２３．４，２．８Ｈｚ），６９．３４，５９．１５，５６．９０，５６．８１，５３．８７，４２．０８，３８．３８，３６．３６，３５．６３，３４．６３，２
６．８５，２１．９１，１７．２７，１６．３７，１３．０４．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_５０Ｈ_５５Ｆ_２Ｎ_８Ｏ_８Ｓ_２の計算値：９９７．３５５２。実測値：９９７．３５２４。
化合物２１８の合成例：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。

５−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸（９．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩（８．２７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（９．２２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）は出発物質がないことを示す。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ、４ｘ）で洗浄し、有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で蒸発させた。ＴＬＣでは、粗製混合物には生成物は見られず、ほんのいくらかのＶＨＬ出発物質があった（４）（生成物は水溶性）。水抽出物を一晩凍結乾燥し、固体残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ（９０：９：１、３０ｍＬ）の混合物を使用してろ過した。ろ液を蒸発させて乾燥させ、粗製生成物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）で精製すると、１３ｍｇの生成物（収率８１％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．６４（ｂｓ，１Ｈ），９．７４（ｂｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６２-８．５２（ｍ，３Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９-７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４７-７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｂｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８-４．３２（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５-３．５７（ｍ，５Ｈ），３．２３-３．０２（ｍ，７Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４１-２．１７（ｍ，４Ｈ），２．０７-２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９６-１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８１-１．６６（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１８０．７０，１７１．９９，１７１．９２，１７０．４４，１６９．７５，１５５．２４（ｄｄ，Ｊ＝２４８．１，５．５Ｈｚ），１５２．１２（ｄｄ，Ｊ＝２４８．８，８．５Ｈｚ），１５１．４７，１４７．７３，１４４．６３，１４４．３１，１３９．５２，１３８．０２，１３７．７５，１３１．１９，１２９．６５，１２８．６５，１２７．９８-１２７．６４（ｍ），１２７．４４，１２３．９１-１２３．０９（ｍ
），１１８．８６-１１７．７２（ｍ），１１７．６０，１１５．５０，１１５．２３，１１２．０２（ｄｄ，Ｊ＝２２．６，３．２Ｈｚ），６８．９２，５８．７４，５６．４７，５６．４３，５３．４４，５０．３１，５０．１８，４８．６３，４４．８６，４１．６８，４１．００，３７．９９，３４．２８，３１．８０，２６．４３，２１．３６，１６．９９，１５．９７，１２．７２．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_４８Ｈ_５８Ｆ_２Ｎ_９Ｏ_８Ｓ_２の計算値：９９０．３８１７。実測値：９９０．３８８９。化合物２１９の合成例：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。

ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸（９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩（８．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）にＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（９．１４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で１２時間（一晩）攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）は出発物質がないことを示す。反応混合物を蒸発させて乾燥させた。粗製生成物を、炭酸シリカカートリッジ（１００ｍｇ）上でＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）で精製すると、１１ｍｇの生成物（収率７５％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．６６（ｂｓ，１Ｈ），９．４５（ｂｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０１-７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６２-７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９-４．３１（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１-３．５３（ｍ，６Ｈ），３．２６-３．０３（ｍ，６Ｈ），２．７３-２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４２-２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０９-１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９５-１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１８０．４５，１７２．０２，１７１．３５，１７０．０７，１６９．６４，１５６．００（ｄｄ，Ｊ＝２４５．９，６．５Ｈｚ），１５２．３４（ｄｄ，Ｊ＝２４９．７，８．３Ｈｚ），１５１．５２，１４７．７５，
１４４．７０，１４４．３０，１３９．５５，１３８．０８，１３７．９１，１３１．２２，１２９．６６，１２８．６９，１２８．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１２７．４６，１２１．９６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），１１８．６１-１１７．８２（ｍ），１１７．６０，１１５．４４，１１５．２０，１１２．３２（ｄｄ，Ｊ＝２３．０，３．３Ｈｚ），６８．９５，５８．７８，５６．５０，５６．３９，５３．４６，５０．２５，５０．１３，４４．７６，４１．６９，４１．１７，３７．９９，３５．４３，３０．１８，２８．０５，２６．４４，１６．８９，１６．００，１２．６７．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_４７Ｈ_５６Ｆ_２Ｎ_９Ｏ_８Ｓ_２の計算値：９７６．３６６１。実測値：９７６．３７１２。
化合物２２０の合成例：Ｎ^１−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ^４−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）スクシンアミド。

化合物２１８［（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド］の合成から得られた生成物、４−（（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソブタン酸（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩（１３．５１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１５．０５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）は出発物質がないことを示す。反応混合物を高真空下で蒸発させて乾燥させた。粗製生成物を、炭酸シリカカートリッジ（１００ｍｇ）上でＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）で精製すると、８ｍｇの生成物（収率３１％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９７（ｂｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｂｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，０Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６６-８．４９（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４-７．６４（ｍ，４Ｈ），７．６３-７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５１-７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），
４．５０-４．３９（ｍ，２Ｈ），４．４０-４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２６-４．１６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１９-３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７２-２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１２-１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９６-１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄｑ，Ｊ＝１３．２，８．３，７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１８０．６６，１７２．０２，１７１．２４，１７０．６７，１６９．６４，１５６．０５（ｄｄ，Ｊ＝２４６．９，７．０Ｈｚ），１５２．３７（ｄｄ，Ｊ＝２４９．３，８．１Ｈｚ），１５１．４９，１４８．６６，１４７．７５，１４３．８２，１３９．５３，１３９．００，１３８．７０，１３２．５４，１３１．２７，１３１．２２，１２９．６８，１２９．２２-１２８．３８（ｍ），１２８．６９，１２７．４７，１２７．３９，１２６．５３，１２１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．５Ｈｚ），１１９．５９，１１８．７２-１１７．８７（ｍ），１１７．５７，１１５．６８，１１２．９０-１１２．０５（ｍ），６８．９５，５８．７９，５６．５６，５６．４１，５３．５１，４１．７１，３７．９８，３５．４５，３１．９８，３０．１４，２６．４３，１６．８８，１５．９９，１２．６５．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_４９Ｈ_５３Ｆ_２Ｎ_８Ｏ_８Ｓ_２の計算値：９８３．３３９５。実測値：９８３．３５６９。
化合物２２１の合成例：Ｎ１−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ３−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）マロンアミド。

３−（（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（１６．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩（１５．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１７．２８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で１２時間（一晩）攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）は出発物質がないことを示す。反応混合物を高真空下で蒸発させて乾燥させた。粗製生成物を、炭酸シリカカートリッジ（１００ｍｇ）上でＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）で精製すると、１９．５ｍｇの生成物（収率６７％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９６（ｂｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｂｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６６-８．５１（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），７．５９（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２-４．３３（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｑ，２Ｈ），３．２０-３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１０-２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９６-１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄｑ，Ｊ＝１４．８，７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１８０．６２，１７１．９１，１６９．３４，１６６．１６，１６６．０３，１５６．０２（ｄｄ，Ｊ＝２４６．８，７．１Ｈｚ），１５２．３４（ｄｄ，Ｊ＝２４９．４，８．１Ｈｚ），１５１．４３，１４８．６９，１４７．７３，１４３．７９，１３９．５０，１３８．６９，１３８．５４，１３２．９８，１３１．１７，１３１．１３，１２９．６８，１２９．１１-１２８．６５（ｍ），１２８．６７，１２８．０１，１２７．４５，１２６．５３，１２２．２１-１２１．７３（ｍ），１１９．７０，１１８．６３-１１７．８９（ｍ），１１７．５４，１１５．６６，１１２．３５（ｄｄ，Ｊ＝２３．５，３．０Ｈｚ），６８．９３，５８．７９，５６．６６，５６．５２，５３．４９，４４．３２，４１．７０，３７．９７，３５．６０，２６．３３，１６．８５，１５．９６，１２．６２．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_４８Ｈ_５１Ｆ_２Ｎ_８Ｏ_８Ｓ_２の計算値：９６９．３２３９。実測値：９６９．３２７２。
化合物２２２の合成例：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。

３−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパン酸（１２．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩（１１．６９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１３．０２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で１２時間（一晩）攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）は出発物質がないことを示す。反応混合物を蒸
発させて乾燥させた。粗製生成物を、炭酸シリカカートリッジ（１００ｍｇ）上でＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）で精製すると、１４．１ｍｇの生成物（収率６４％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．７１（ｂｓ，１Ｈ），９．７４（ｂｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｓ，１Ｈ），７．５７（ｑ，Ｊ＝７．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２２-５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１-４．３２（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｑ，Ｊ＝１２．３，１０．６Ｈｚ，８Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝５３．７，１５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２７-３．０５（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０９-２．００（ｍ，１Ｈ），１．９６-１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）．，０．９６（ｔ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１８０．４１，１７１．９１，１６９．３８，１６６．３２，１６６．０６，１５６．０１（ｄｄ，Ｊ＝２４６．５，６．７Ｈｚ），１５２．３４（ｄｄ，Ｊ＝２４９．２，８．３Ｈｚ），１５１．４４，１４７．７３，１４４．６０，１４４．２８，１３９．５０，１３８．０６，１３７．８４，１３１．１７，１２９．６６，１２８．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１２８．６５，１２７．４３，１２１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．５Ｈｚ），１１８．３４（ｍ），１１７．５８，１１５．４２，１１５．１８，１１２．２８（ｄｄ，Ｊ＝２３．１，３．５Ｈｚ），６８．８９，５８．７５，５６．５４，５６．４３，５３．４９，５０．１０，４５．５６，４１．６８，４１．１９，４０．９５，３７．９５，３５．５２，２６．３６，１６．８５，１５．９６，１２．６２．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_４６Ｈ_５４Ｆ_２Ｎ_９Ｏ_８Ｓ_２の計算値：９６２．３５０４。実測値：９６２．３６９４。
化合物３０１の合成例：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（３−ブチルアミド−２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）ブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。

４−（４−（３−（３−ブチルアミド−２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）ブタン酸（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩（２６．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２９．６４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で４時間
攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）は出発物質がないことを示す。ＤＭＦを高真空下で除去した。粗製生成物を炭酸シリカカートリッジ上でＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）で精製すると、３７ｍｇの生成物（収率７６％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９１（ｂｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２-８．４７（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９-４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｂｓ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７-３．６２（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４３-２．３０（ｍ，４Ｈ），２．０９-１．８７（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１８０．９２，１７１．９７，１７１．６７，１７１．６１，１６９．６８，１５８．３３，１５４．６１（ｄｄ，Ｊ＝２４４．６，７．１Ｈｚ），１５１．４４，１５０．３４（ｄｄ，Ｊ＝２４８．８，８．２Ｈｚ），１４８．５２，１４７．７２，１４３．７１，１３９．５２，１３８．４８，１３１．３２，１３１．１７，１３０．４２，１２９．６４，１２８．６５，１２８．２８，１２７．４３，１２６．５０，１２６．０６（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），１２３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．６Ｈｚ），１１８．４７-１１７．４４（ｍ），１１７．５５，１１５．６５，１１５．１８，１１１．６０（ｄ，Ｊ＝２５．０Ｈｚ），６８．９２，６７．１３，５８．７４，５６．４８，５６．４２，４１．６７，３７．９９，３７．５７，３５．２６，３１．３２，２６．４１，２５．０７，１８．５６，１５．９６，１３．５７．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_５０Ｈ_５４Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_７Ｓの計算値：９３４．３７７３。実測値：９３４．２６９０。
化合物３０２の合成例：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）ブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。

４−（４−（３−（３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）ブタン酸（１１．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩（２３．７９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１４．５８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）は出発物質がないことを示す。ＤＭＦを高真空下で除去した。粗製生成物を炭酸シリカカートリッジ（１ｇ）上でＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をＰＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、９：１）で精製すると、１７．５ｍｇの生成物（収率８０％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．６８（ｂｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１-８．４７（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，４Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９９-６．８２（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０-４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｂｓ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０-３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７８-３．５４（ｍ，２Ｈ），２．５８-２．２６（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１１-１．８２（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１８２．２０，１７１．９７，１７１．６３，１６９．６９，１５８．３１，１５１．４３，１４９．２０（ｄｄ，Ｊ＝２３４．８，６．５Ｈｚ），１４８．４５，１４７．７２，１４６．０１（ｄｄ，Ｊ＝２４１．２，７．９Ｈｚ），１４３．５５，１３９．５１，１３７．９２，１３３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．４Ｈｚ），１３１．１８，１３０．４９，１２９．６５，１２８．６５，１２８．２４，１２７．４４，１２６．４７，１１８．３２-１１７．２２（ｍ），１１７．５７，１１６．９１-１１６．２３（ｍ），１１５．８４，１１５．１９，１１１．３６（ｄｄ，Ｊ＝２２．３，２．９Ｈｚ），６８．９２，６７．１４，５８．７４，５６．５０，５６．４１，４１．６８，３７．９７，３５．２５，３１．３３，２６．４１，２５．０７，１５．９５．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_４６Ｈ_４８Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_６Ｓの計算値：８６４．３３５４。実測値：８６４．３４３７。
化合物３０３の合成例：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）ブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。

４−（４−（３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）ブタン酸（１９．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩（２０．７６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
２ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２５．４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）は出発物質がないことを示す。ＤＭＦを高真空下で除去した。粗製生成物を炭酸シリカカートリッジ（１ｇ）上でＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）で精製すると、２９ｍｇの生成物（収率７７％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８９（ｂｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６２-８．５４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５-７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９-４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３９-４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９-３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７７-３．６１（ｍ，２Ｈ），１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．４８-２．３１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１１-１．８６（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１８１．３０，１７１．９７，１７１．６１，１６９．６８，１５８．８０（ｄｄ，Ｊ＝２４７．２，７．９Ｈｚ），１５８．３３，１５１．４４，１４８．５２，１４７．７２，１４３．７０，１３９．５１，１３８．３８，１３２．１４（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），１３１．３０，１３１．１７，１３０．４４，１２９．６４，１２８．６４，１２８．２７，１２７．４３，１２６．４８，１１７．７６（ｔ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ），１１７．５４，１１５．７８，１１５．１８，１１２．２９（ｄｄ，Ｊ＝２１．０，４．２Ｈｚ），６８．９２，６７．１３，５８．７４，５６．４８，５６．４２，４１．６７，３７．９８，３５．２６，３１．３２，２６．４１，２５．０６，１５．９６．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_４６Ｈ_４７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_６Ｓの計算値：８４９．３２４５。実測値：８４９．３３７８。
化合物３０４の合成例：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。

４−［４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホニル−アミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピペラジン−１−イル］ブタン酸（７．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチルチ
アゾ−ｌ−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩（７．３８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（８．２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で１２時間（一晩）攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）は出発物質がないことを示す。反応混合物を蒸発させて乾燥させた。粗製生成物を炭酸シリカカートリッジ（１ｇ）上でＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を溶出剤として使用してろ過した（２、３回洗浄、生成物は固定相について高い親和性を有する）。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９：１）で精製すると、７．２ｍｇの生成物（収率５２％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．６６（ｂｓ，１Ｈ），９．７３（ｂｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６１-８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，
１Ｈ），７．９３（ｂｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３-７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，４Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６-４．３４（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５-３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２３-３．１４（ｍ，４Ｈ），３．１３-３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６５-２．５３（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３８-２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３１-２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２４-２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０７-１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９５-１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄｑ，Ｊ＝１６．３，１０．５，８．９Ｈｚ，４Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１８０．７７，１７２．４３，１７２．３９，１７０．１２，１５６．３８（ｄｄ，Ｊ＝２４６．２，７．１Ｈｚ），１５２．７５（ｄｄ，Ｊ＝２４９．８，９．０Ｈｚ），１５１．８７，１４８．１３，１４５．２３，１４４．３５，１３９．９２，１３８．０９，１３７．７８，１３１．５９，１３０．０５，１２９．２１-１２８．７６（ｍ），１２７．８４，１２２．３２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１１９．８３-１１８．２５（ｍ），１１８．０３，１１５．５３，１１４．９６，１１２．６８（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ），６９．３０，５９．１３，５７．６２，５６．７９，５５．３３，５３．８８，５３．０６，５０．１１，４２．０７，３８．３８，３５．６８，３３．２７，２６．８３，２３．０９，１７．２６，１６．３７，１３．０４．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_４７Ｈ_５８Ｆ_２Ｎ_９Ｏ_７Ｓ_２の計算値：９６２．３８６８。実測値：９６２．３９８６。
化合物３０５の合成例：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（３−ベンゾイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）ブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。

４−［４−（３−ベンゾイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−フ
ェノキシ］ブタン酸（２６．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩（３０．９１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．２ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（３７．８８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で１２時間（一晩）攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）は出発物質がないことを示す。ＤＭＦを高真空下で除去した。粗製生成物を炭酸シリカカートリッジ（１ｇ）上でＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をＰＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、９：１）で精製すると、３１ｍｇの生成物（収率５８％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．７０（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０-８．５１（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０-７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７２-７．５１（ｍ，５Ｈ），７．４８-７．２９（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０-４．３２（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔｄ，Ｊ＝６．５，２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０-３．６０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４８-２．２８（ｍ，５Ｈ），２．１３-１．８４（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１８９．８７，１７２．００，１７１．６３，１６９．６９，１５８．２３，１５１．４８，１４８．２９，１４７．７３，１４３．２９，１３９．６４，１３９．５３，１３６．５４，１３１．５２，１３１．１９，１３０．７４，１２９．６５，１２８．６６，１２８．５８，１２８．５５，１２８．２１，１２７．４４，１２７．０５，１１８．８１，１１５．１９，１１３．７４，６８．９３，６７．１３，５８．７５，５６．４７，４８．６４，４１．６８，３８．０１，３５．２９，３１．３３，２６．４３，２５．０８，１５．９９．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_４６Ｈ_４９Ｎ_６Ｏ_６Ｓの計算値：８１３．３４３４。実測値：８１３．３４７８。
化合物３０６の合成例：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。

２−［２−［４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロピル−スルホニルアミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］酢酸（７．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（
４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩（７．１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で１２時間（一晩）攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）は出発物質がないことを示す。反応混合物を高真空下で蒸発させて乾燥させた。粗製生成物を真空下で蒸発させて、粗製生成物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：９：１）で精製すると、８．１ｍｇの生成物（収率５９％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．６６（ｂｓ、１Ｈ）、９．７２（ｂｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｂｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｂｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｈ、Ｊ＝９．１、３．４、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１-７．３１（ｍ、５Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｄｄ、Ｊ＝９．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０-４．３３（ｍ、３Ｈ）、４．２８-４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．０７-３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．２２-３．０５（ｍ、６Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ、６Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．１１-２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０-１．６７（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｓ／ｔｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ、１２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１８０．３８、１７１．８０、１６９．１８、１６８．５８、１５６．０１（ｄｄ、Ｊ＝２４６．２、６．８Ｈｚ）、１５２．３４（ｄｄ、Ｊ＝２４９．１、８．７Ｈｚ）、１５１．３９、１４７．７３、１４４．７９、１４３．９７、１３９．４３、１３７．７３、１３７．３８、１３１．１６、１２９．７０、１２８．６８、１２８．６０（ｄ）、１２７．４７、１２１．９３（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、３．７Ｈｚ）、１１８．８９-１１８．０５（ｍ）、１１７．６４、１１５．１５、１１４．６２、１１２．２９（ｄｄ、Ｊ＝２２．２、３．２Ｈｚ）、６９．６５、６８．９４、６８．７６、５８．８１、５７．１３、５６．６４、５５．７３、５３．４９、５３．０９、４９．７２、４１．７１、３７．９３、３５．８７、２６．２４、１６．８８、１５．９５、１２．６５。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_４７Ｈ_５８Ｆ_２Ｎ_９Ｏ_８Ｓ_２の計算値：９７８．３８１７。実測値：９７８．３９３３。
タンパク質レベルの制御
本明細書はさらに、細胞を用いたタンパク質レベルの制御方法を提供する。この方法は、特定の標的タンパク質と相互作用することが知られている、本明細書に記載される化合物の使用に基づいており、それにより標的タンパク質のインビボ分解が、好ましくは特定の治療利益に対して、生物系中のタンパク質量の制御をもたらす。

以下の実施例は、本開示の解説を補完するために使用されるが、本開示を限定するものとしては決してみなされない。

以下の実施例は、本開示の記載を補完するために使用されるが、本開示を限定するものとしては決してみなされない。

アッセイおよび分解データ
標的タンパク質分解（Ａ３７５細胞）の細胞アッセイのためのプロトコル。Ａ３７５細胞を１２ウェルプレート中のＡＴＣＣＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ内で培養し、表１〜４１で指示された化合物、または０．１％ＤＭＳＯ溶媒対照群で１６時間にわたって処理した。ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇ溶解緩衝液（Ｃａｔ＃９８０３）中でＲｏｃｈｅプロテアーゼ阻害錠剤（Ｃａｔ＃１１８７３５８０００１）を加えて回収し、溶解物を微量遠心分離により清澄化した。タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎｉＢｌｏｔシステムを使用してニトロセルロース膜上に移した。ＢＲＡＦ（
ＳａｎｔａＣｒｕｚＣａｔ＃９００２）、ＣＲＡＦ（ＢＤＣａｔ＃６１０１５１）、およびＰｅｒｋ（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＣａｔ＃９１０６）についてイムノブロッティングを行った。ＧＡＰＤＨ（Ｃａｔ＃）を負荷制御として使用した。定量化は、ＢｉＯｒａｄＩｍａｇｅＬａｂ５ソフトウェアを使用して実施した。

標的タンパク質分解（Ａ３７５細胞）のＩｎ−ＣｅｌｌＷｅｓｔｅｒｎ細胞アッセイのためのプロトコル。Ａ３７５細胞を９６ウェルプレート中のＡＴＣＣＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ内で培養し、表４３で指示された化合物、または０．１％ＤＭＳＯ溶媒対照群で７２時間にわたって処理した。細胞をＰＢＳで１回洗浄し、リン酸緩衝生理食塩水中の４％ＰＦＡを使用してプレートに１５分間貼り付け、１回洗浄し、ＰＢＳ中の０．１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００を使用して５分間透過させ、１回洗浄し、ＬＩＣＯＲブロッカー（Ｃａｔ．＃９２７−５００００）を用いて１時間遮断した。次いで、細胞を、ＬＩＣＯＲブロッカー中、Ｂ−Ｒａｆ抗体（ＳａｎｔａＣｒｕｚＣａｔ＃９００２）およびチューブリン抗体（Ｓｉｇｍａ＃Ｔ６０７４）で１８時間培養した。二次抗体（ＬＩＣＯＲｃａｔ＃９２６−３２２１０および９２６−６８０７１）を加える前に、細胞を３回洗浄し、１時間培養した。細胞を３回洗浄し、ＬＩＣＯＲＯｄｙｓｓｅｙソフトウェアを使用して撮像した。

表１〜４１および表４２（図２）に示す以下のＰＲＯＴＡＣは、本出願の請求項に記載される二官能性化合物の例である。それらの一部は、細胞内でＢＲＡＦタンパク質の分解活性を示すかどうかを確認するために試験されており、その結果が表のＤＣ_５０列およびＤ_ｍａｘ列に記載されている。本明細書において、ＤＣ_５０は、細胞内のＢＲＡＦタンパク質濃度を、細胞をその化合物で培養する培地に追加された化合物濃度の関数として測定した投与反応曲線において、ＢＲＡＦ濃度レベルが最大レベルおよび最小レベルの中間点に達する化合物濃度であり、またＤ_ｍａｘは、化合物濃度を変化させることによって達成可能な最大タンパク質分解レベルである。これらの表の多くの化合物には、ＤＣ_５０およびＤ_ｍａｘの値または範囲が全く記載されていないが、これは、それらが試験または合成されていないか、またはそれらが仮想例であるためのいずれかである。

［表４２］本開示の例示的タンパク質標的化部分および化合物（図２を参照）
［表４３］表４２の例示的化合物の分解データ（図３を参照）
本開示の具体的な実施形態
本開示は、以下の具体的な実施形態を包含する。これらの以下の実施形態は、以下に続く実施形態において列挙される特性のすべてを、特定されるように含みうる。該当する場合、以下の実施形態はまた、任意の以下に続く実施形態に列挙される特性を包括的に、またはその代替で含みうる。

任意の態様または実施形態において、説明には、以下の例示的ＲＡＦＰＲＯＴＡＣ分子（表１−４３の化合物、すなわち、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３の化合物のどれか１つ、またはその組み合わせ）が、その塩、プロドラッグ、多形体、類似体、誘導体、および重水素化形態を含めて提供される。

よって、記載は、表１〜４３の化合物（すなわち、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３の化合物のうちのいずれか１つ、またはその組み合わせ）のうちのいずれか１つの構造を含む化合物、その化合物の治療用組成物、および本明細書に記載した使用方法を提供する。

１つの態様において、本開示は二官能性化合物を提供する。二官能性化合物は次の化学構造：
ＵＬＭ−Ｌ−ＰＴＭ
を有する、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形体またはプロドラッグであり、式中、ＵＬＭは、Ｅ３ユビキチンリガーゼを結合する低分子Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ＰＴＭは、ＲＡＦ（ｒａｐｉｄｌｙａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ）タンパク質標的化部分を含む低分子であり、そしてＬは、ＵＬＭとＰＴＭを結合する結合または化学結合部分である。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分は、フォンヒッペル−リンドウ（ＶＬＭ）、セレブロン（ＣＬＭ）、ＭＬＭ（ｍｏｕｓｅｄｏｕｂｌｅ−ｍｉｎｕｔｅｈｏｍｏｌｏｇ２）、およびＩＡＰ（ＩＬＭ）から成る群から選択されるＥ３ユビキチンリガーゼを標的とする。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは化学構造ＰＴＭ−ＩａまたはＰＴＭ−Ｉｂによって表され、

式中、
二重破線の結合は芳香族結合であり、
Ｖ_ＰＴＭ、Ｗ_ＰＴＭ、Ｘ_ＰＴＭ、Ｙ_ＰＴＭ、Ｚ_ＰＴＭは、以下の組み合わせ：Ｃ、ＣＨ、Ｎ、Ｎ、Ｃ；Ｃ、Ｎ、Ｎ、ＣＨ、Ｃ；Ｃ、Ｏ、Ｃ、ＣＨ、Ｃ；Ｃ、Ｓ、Ｃ、ＣＨ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｃ、Ｏ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｃ、Ｓ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＣＨ、Ｃ；Ｎ、ＣＨ、Ｃ、ＣＨ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｃ、ＣＨ、Ｎ；Ｎ、Ｎ、Ｃ、ＣＨ、Ｃ；Ｎ、ＣＨ、Ｃ、Ｎ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｃ、Ｎ、Ｎ；Ｃ、Ｎ、Ｃ、ＣＨ、Ｎ；Ｃ、Ｎ、Ｃ、Ｎ、Ｃ；およびＣ、Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｃのうちの１つであり、
Ｘ_{ＰＴＭ３５}、Ｘ_{ＰＴＭ３６}、Ｘ_{ＰＴＭ３７}、およびＸ_{ＰＴＭ３８}は、ＣＨおよびＮから独立して選択され、
Ｒ_ＰＴＭ１は、ＵＬＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＣＬＭ、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＭＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ’、ＩＬＭ’、ＶＬＭ’、ＭＬＭ’、またはその組み合わせに共有結合され、
Ｒ_ＰＴＭ２は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２（式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯおよびＮＨであり、かつＭ２は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環である）であり、
Ｒ_ＰＴＭ３は、不在、水素、アリール、メチル、エチル、その他のアルキル、環状アルキル、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２（式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯおよびＮＨであり、かつＭ２は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環である）であり、
Ｒ_ＰＴＭ４は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２（式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯおよびＮＨであり、かつＭ２は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環である）であり、
Ｒ_ＰＴＭ５は、

から成る群から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは化学構造ＰＴＭ−ＩＩａまたはＰＴＭ−ＩＩｂ［化５３９−２］によって表され、

式中、
Ｘ_ＰＴＭ１、Ｘ_ＰＴＭ２、Ｘ_ＰＴＭ３、Ｘ_ＰＴＭ４、Ｘ_ＰＴＭ５、およびＸ_ＰＴＭ６はＣＨまたはＮから独立して選択され、
Ｒ_{ＰＴＭ５ａ}は、結合、任意で置換されるアミン、任意で置換されるアミド（例えば、アルキル基、メチル基、エチル基、プロピル基、またはブチル基で任意に置換）、Ｈ、または

から成る群から選択される。
Ｒ_{ＰＴＭ６ａ}およびＲ_{ＰＴＭ６ｂ}は、それぞれ水素、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される、例えば、任意選択的に置換されるメチルまたはエチル）から独立して選択され、
Ｒ_ＰＴＭ６は、不在、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２（式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯおよびＮＨであり、Ｍ２は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環である）の群のうちいずれかであり、
Ｒ_ＰＴＭ７は、不在、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２であり、式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯおよびＮＨであり、Ｍ２は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環であり、
Ｒ_ＰＴＭ８、Ｒ_ＰＴＭ９またはＲ_{ＰＴＭ１０}は、不在、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、複素環、メチル、エチル、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２から成る群から独立して選択され、式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯおよびＮＨであり、Ｍ２は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環であり、
Ｒ_{ＰＴＭ１１}は、不在、水素、ハロゲン、メチル、エチル、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２（式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯおよびＮＨであり、Ｍ２は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環である）であり、かつ
Ｒ_ＰＴＭ８、Ｒ_ＰＴＭ９またはＲ_{ＰＴＭ１０}のうち少なくとも１つは、ＵＬＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＣＬＭ、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＭＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ’、ＩＬＭ’、ＶＬＭ’、ＭＬＭ’、またはその組み合わせに共有結合されるように修飾される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ_ＰＴＭ９が共有結合位置であるとき、Ｒ_ＰＴＭ７およびＲ_ＰＴＭ８は、Ｒ_ＰＴＭ７およびＲ_ＰＴＭ８が付着する環
を有する二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合によって結合されるか、またはＲ_ＰＴＭ８が共有結合位置であるとき、Ｒ_ＰＴＭ９およびＲ_{ＰＴＭ１０}は、Ｒ_ＰＴＭ９およびＲ_{ＰＴＭ１０}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合によって結合されるか、またはＲＰＴＭ１０が共有結合位置であるとき、ＲＰＴＭ８およびＲＰＴＭ９は、ＲＰＴＭ８およびＲＰＴＭ９が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合によって結合される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは以下の化学構造またはによって表され、

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは化学構造ＰＴＭ−ＩＩＩによって表され、

式中、
Ｘ_ＰＴＭ７、Ｘ_ＰＴＭ８、Ｘ_ＰＴＭ９、Ｘ_{ＰＴＭ１０}、Ｘ_{ＰＴＭ１１}、Ｘ_{ＰＴＭ１２}、Ｘ_{ＰＴＭ１３}、Ｘ_{ＰＴＭ１４}、Ｘ_{ＰＴＭ１５}、Ｘ_{ＰＴＭ１６}、Ｘ_{ＰＴＭ１７}、Ｘ_{ＰＴＭ１８}、Ｘ_{ＰＴＭ１９}、Ｘ_{ＰＴＭ２０}は、独立してＣＨまたはＮであり、
Ｒ_{ＰＴＭ１２}、Ｒ_{ＰＴＭ１３}、Ｒ_{ＰＴＭ１４}、Ｒ_{ＰＴＭ１５}、Ｒ_{ＰＴＭ１６}、Ｒ_{ＰＴＭ１７}、Ｒ_{ＰＴＭ１８}、Ｒ_{ＰＴＭ１９}は、不在、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、メチル、エチル、その他のアルキル、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２から成る群から独立して選択され、式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯおよびＮＨで、Ｍ２は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環であり、
Ｒ_{ＰＴＭ２０}は、４つ未満の非水素原子を含有する小さな基であり、
Ｒ_{ＰＴＭ２１}は、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、ジメチルアミノまたはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２（式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯまたはＮＨであり、Ｍ２は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環である）から成る群から選択され、
Ｒ_{ＰＴＭ１２}、Ｒ_{ＰＴＭ１３}およびＲ_{ＰＴＭ１６}のうち少なくとも１つは、ＵＬＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＣＬＭ、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＭＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ’、ＩＬＭ’、ＶＬＭ’、ＭＬＭ’、またはその組み合わせに共有結合されるように修飾される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ_{ＰＴＭ１２}が共有結合位置であるとき、Ｒ_{ＰＴＭ１３}およびＲ_{ＰＴＭ１４}は、Ｒ_{ＰＴＭ１３}およびＲ_{ＰＴＭ１４}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合によって結合され、かつ／またはＲ_{ＰＴＭ１５}およびＲ_{ＰＴＭ１６}は、Ｒ_{ＰＴＭ１５}およびＲ_{ＰＴＭ１６}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合によって結合され、Ｒ_{ＰＴＭ１３}が共有結合位置であるとき、Ｒ_{ＰＴＭ１２}およびＲ_{ＰＴＭ１６}は、Ｒ_{ＰＴＭ１２}およびＲ_{ＰＴＭ１６}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合によって結合され、かつ／またはＲ_{ＰＴＭ１５}およびＲ_{ＰＴＭ１６}は、Ｒ_{ＰＴＭ１５}およびＲ_{ＰＴＭ１６}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合によって結合され、あるいはＲ_{ＰＴＭ１６}が共有結合位置であるとき、Ｒ_{ＰＴＭ１２}およびＲ_{ＰＴＭ１３}は、Ｒ_{ＰＴＭ１２}およびＲ_{ＰＴＭ１３}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合によって結合され、かつ／ま
たはＲ_{ＰＴＭ１３}およびＲ_{ＰＴＭ１４}は、Ｒ_{ＰＴＭ１３}およびＲ_{ＰＴＭ１４}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合によって結合される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは化学構造ＰＴＭ−ＩＶａまたはＰＴＭ−ＩＶｂによって表され、

から成る群から選択され、
Ｒ_{ＰＴＭ２５ａ}およびＲ_{ＰＴＭ２５ｂ}は、それぞれ水素、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）から独立して選択され、
Ｒ_{ＰＴＭ２３}、Ｒ_{ＰＴＭ２４}、Ｒ_{ＰＴＭ２８}、Ｒ_{ＰＴＭ２９}、Ｒ_{ＰＴＭ３０}、Ｒ_{ＰＴＭ３１}、Ｒ_{ＰＴＭ３２}は、不在、結合、水素、ハロゲン、アリール（任意で置換される）、ヘテロアリール（任意で置換される）、シクロアルキル（任意で置換される）、複素環（任意で置換される）、メチル、エチル（任意で置換される）、その他のアルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２（式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯおよびＮＨであり、Ｍ２は水素、アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、環状アルキル（任意で置換される）、アリール（任意で置換される）または複素環（任意で置換される））から成る群から独立して選択され、
Ｒ_{ＰＴＭ２５}は、不在、または４個未満の非水素原子を含有する小さな基である（例えば、不在、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＳＣＨ_３）；
Ｒ_{ＰＴＭ２６}は、不在、または４個未満の非水素原子を含有する小さな基であり（例えば、不在、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＳＣＨ_３）、
Ｒ_{ＰＴＭ２７}は、不在、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される、例えば、任意で置換されたメチルもしくはエチル）、ＯＣＨ _３、ＮＨＣＨ_３または
ＳＣＨ_３から成る群から選択され、
Ｒ_{ＰＴＭ２４}、Ｒ_{ＰＴＭ２９}、Ｒ_{ＰＴＭ３２}のうち少なくとも１つは、ＵＬＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＣＬＭ、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＭＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ’、ＩＬＭ’、ＶＬＭ’、ＭＬＭ’、またはその組み合わせに共有結合されるように修飾される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ_{ＰＴＭ２４}が共有結合位置であるとき、Ｒ_{ＰＴＭ３１}およびＲ_{ＰＴＭ３２}は、Ｒ_{ＰＴＭ３１}およびＲ_{ＰＴＭ３２}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合によって結合され、またはＲ_{ＰＴＭ２９}およびＲ_{ＰＴＭ３０}は、Ｒ_{ＰＴＭ２９}およびＲ_{ＰＴＭ３０}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合によって結合され、またはＲ_{ＰＴＭ２９}が共有結合位置であるとき、Ｒ_{ＰＴＭ２４}およびＲ_{ＰＴＭ３２}は、Ｒ_{ＰＴＭ２４}およびＲ_{ＰＴＭ３２}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合によって結合され、かつ／またはＲ_{ＰＴＭ３１}およびＲ_{ＰＴＭ３２}は、Ｒ_{ＰＴＭ３１}およびＲ_{ＰＴＭ３２}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合によって結合され、あるいはＲ_{ＰＴＭ３２}が共有結合位置であるとき、Ｒ_{ＰＴＭ２４}およびＲ_{ＰＴＭ２９}は、Ｒ_{ＰＴＭ２４}およびＲ_{ＰＴＭ２９}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合によって結合され、かつ／またはＲ_{ＰＴＭ２９}およびＲ_{ＰＴＭ３０}は、Ｒ_{ＰＴＭ２９}およびＲ_{ＰＴＭ３０}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、ともに共有結合によって結合される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、ＰＴＭ−１、ＰＴＭ−２、ＰＴＭ−３、ＰＴＭ−４、ＰＴＭ−５、ＰＴＭ−６、ＰＴＭ−７、およびＰＴＭ−８

から成る群から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、以下から成る群から選択され、

式中、Ｒ_１４ａはＨ、メチルまたはヒドロキシメチルである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、以下で表される化学構造を伴うフォンヒッペル−リンドウ（ＶＨＬ）リガーゼ結合部分（ＶＬＭ）であり、

式中、
Ｘ^１、Ｘ^２はそれぞれ、結合、Ｏ、ＮＲ^Ｙ３、ＣＲ^Ｙ３Ｒ^Ｙ４、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２の群から独立して選択され、
Ｒ^Ｙ３、Ｒ^Ｙ４はそれぞれＨ、直鎖または分枝鎖のＣ_１−６アルキル（任意で１つ以上のハロで置換される）、任意で置換されるＣ_１−６アルコキシル（例えば、任意で０〜３個のＲ^Ｐ基により置換される）、の群から独立して選択され、
Ｒ^Ｐは、０、１、２または３個の基であり、それぞれＨ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ＝Ｏから独立して選択され、
Ｗ^３は、任意で置換される-Ｔ−Ｎ（Ｒ^１ａＲ^１ｂ）Ｘ^３、任意で置換される-Ｔ−Ｎ（Ｒ^１ａＲ^１ｂ）、任意で置換される−Ｔ−アリール、任意で置換される-Ｔ−ヘテロアリ
ール、任意で置換される−Ｔ−複素環、任意で置換される−ＮＲ^１−Ｔ−アリール、任意で置換される−ＮＲ^１−Ｔ−ヘテロアリール、または任意で置換される−ＮＲ^１−Ｔ−複素環の群から選択され、
式ＵＬＭ−ａのＸ^３は、Ｃ＝Ｏ、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂであり、
Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂはそれぞれ、Ｈ、一つ以上のハロもしくは−ＯＨ基により任意で置換される直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｒ^Ｙ３Ｃ＝Ｏ、Ｒ^Ｙ３Ｃ＝Ｓ、Ｒ^Ｙ３ＳＯ、Ｒ^Ｙ３ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ^Ｙ３Ｒ^Ｙ４）Ｃ＝Ｏ、Ｎ（Ｒ^Ｙ３Ｒ^Ｙ４）Ｃ＝Ｓ、Ｎ（Ｒ^Ｙ３Ｒ^Ｙ４）ＳＯ、およびＮ（Ｒ^Ｙ３Ｒ^Ｙ４）ＳＯ_２から成る群から独立して選択され、
Ｔは、任意で置換されるアルキル、-（ＣＨ_２）_ｎ−基の群から選択され、式中、メチ
レン基のそれぞれ１つは、ハロゲン、メチル、１つ以上のハロゲンもしくは−ＯＨ基により任意で置換される直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_６アルキル基、または任意で置換されるアミノ酸側鎖の群から選択される１つまたは２つの置換基で任意で置換され、また
ｎは０〜６であり、
Ｗ^４は、

であり、
Ｒ_１４ａ、Ｒ_１４ｂは、それぞれ、Ｈ、ハロアルキル、または任意で置換されるアルキルの群から独立して選択され、
Ｗ^５は、フェニルまたは５〜１０員のヘテロアリールの群から選択され、
Ｒ_１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＲ_１４ａＲ_１４ｂ、ＯＲ_１４ａ、ＣＯＮＲ_１４ａＲ_１４ｂ、ＮＲ_１４ａＣＯＲ_１４ｂ、ＳＯ_２ＮＲ_１４ａＲ_１４ｂ、ＮＲ_１４ａＳＯ_２Ｒ_１４ｂ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキルの群から選択され（各々任意で置換される）、
かつ式中、破線は、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくはその両方をＵＬＭに連結する化学リンカー部分の付着部位を示す。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、以下で表される化学構造を伴うフォンヒッペル−リンドウ（ＶＨＬ）リガーゼ結合部分（ＶＬＭ）であり、

式中、
Ｗ^３は、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、または

の群から選択され、
Ｒ_９およびＲ_１０は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、もしくはハロアルキルであり、またはＲ_９、Ｒ_１０、およびそれらが付着する炭素原子は、任意で置換されるシクロアルキルを形成し、
Ｒ_１１は、任意で置換される複素環式、任意で置換されるアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、

の群から選択され、
Ｒ_１２は、Ｈまたは任意で置換されるアルキルの群から選択され、
Ｒ_１３は、Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキルの群から選択され、
Ｒ_１４ａ、Ｒ_１４ｂは、それぞれ、Ｈ、ハロアルキル、または任意で置換されるアルキルの群から独立して選択され、
Ｗ^５は、フェニルまたは５〜１０員のヘテロアリールの群から選択され、
Ｒ_１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＲ_１４ａＲ_１４ｂ、ＯＲ_１４ａ、ＣＯＮＲ_１４ａＲ_１４ｂ、ＮＲ_１４ａＣＯＲ_１４ｂ、ＳＯ_２ＮＲ_１４ａＲ_１４ｂ、ＮＲ_１４ａＳＯ_２Ｒ_１４ｂ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキルの群から選択され（各々任意で置換される）
Ｒ_１６は、ハロ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、ヒドロキシ、または任意で置換されるハロアルコキシの群から独立して選択され、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ_１８は、Ｈ、ハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーの群から独立して選択され、かつ
ｐは、０、１、２、３、または４であり、および式中、破線は、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’またはその両方をＵＬＭに連結する化学リンカー部分の付着部位を示す。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、以下から成る群から選択される化学構造を有し、

式中、
Ｒ_１は、Ｈ、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル；任意で置換されるアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
Ｒ_１４ａは、Ｈ、ハロアルキル、任意で置換されるアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ_１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール；任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキルから成る群から選択され、
Ｘは、Ｃ、ＣＨ_２、またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ_３は、結合または任意で置換される５員もしくは６員のヘテロアリールであり、
式中、破線は、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくはその両方をＵＬＭに連結する化学リンカー部分の付着部位を示す。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、以下の化学構造に従う基を含み、

式中、
Ｒ_１４ａは、Ｈ、ハロアルキル、任意で置換されるアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ_９はＨであり、
Ｒ_１０は、Ｈ、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
Ｒ_１１は

任意で置換されるヘテロアリール

であり、
ｐは、０、１、２、３、または４であり、かつ
各Ｒ_１８は独立して、ハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーであり、
Ｒ_１２はＨ、Ｃ＝Ｏであり、
Ｒ_１３は、Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキルであり、
Ｒ_１５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、

から成る群から選択され
式中、破線は、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくはその両方をＵＬＭに連結する化学リンカー部分の付着部位を示す。

式中、
ＵＬＭ−ｇのＲ^１’は、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎＳＨ、任意で置換される（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、任意で置換される（ＣＨ_２）_ｎ−ＷＣＯＣＷ−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキル基であって、エポキシド部分ＷＣＯＣＷを含有し、式中それぞれのＷが独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキル基であるもの、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＨ、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ_１、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ_１Ｒ_２、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）−ＮＲ_１Ｒ_２、−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＨ、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、任意で置換される−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＯＯＨ、任意で置換される−（ＯＣＨ_２）_ｎＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、任意で置換される−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、任意で置換される−（ＯＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ_１、任意で置換される−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ_１Ｒ_２、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＨ、任意で置換される−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＯＯＨ、任意で置換される−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、任意で置換される−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、任意で置換される−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ_１、任意で置換される−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ_１Ｒ_２、任意で置換される−ＳＯ_２Ｒ_Ｓ、任意で置換されるＳ（Ｏ）Ｒ_Ｓ、ＮＯ_２、ＣＮまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦまたはＣｌ）であり、
ＵＬＭ−ｇのＲ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、Ｈ、または１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロゲン基（好ましくはフッ素）で任意で置換され得るＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、
ＵＬＭ−ｇのＲ_Ｓは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、任意で置換されるアリール、ヘテロアリール基もしくは複素環基、または−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_１Ｒ_２基であり、
ＵＬＭ−ｇのＸおよびＸ’はそれぞれ独立して、Ｃ−Ｏ、Ｃ−Ｓ、−Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２であり（好ましくはＸおよびＸ’は両方ともＣ＝Ｏである）、
ＵＬＭ−ｇのＲ^２’は、任意で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ
（ＳＯ_２）_ｗアルキル基、任意で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ
（ＳＯ_２）_ｗＮＲ_１ＮＲ_２Ｎ基、任意で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ
_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−アリール、任意で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ
_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ヘテロアリール、任意で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｖ
ＮＲ_１（ＳＯ_２）_ｗ−複素環、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−アルキル、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ＮＲ_１ＮＲ_２Ｎ、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ＮＲ_１Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｎ、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−アリール、任意で置
換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ヘテロアリールまたは任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｖＮＲ_１（ＳＯ_２）_ｗ−複素環、任意で置換される−Ｘ^Ｒ２’−アルキル基；任意で置換される−Ｘ^Ｒ２’−アリール基；任意で置換される−Ｘ^Ｒ２’−ヘテロアリール基；任意で置換される−Ｘ^Ｒ２’−複素環基；任意で置換される；であり、
ＵＬＭ−ｇのＲ^３’は、任意で置換されるアルキル、任意で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ
−（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−アルキル、任意で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ
（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ＮＲ_１ＮＲ_２Ｎ、任意で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ
−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ＮＲ_１Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｎ、任意で置換される-（
ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２、任意で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−アリール、任意で置換され
る-（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ヘテロアリール、任意で置換
される-（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−複素環、任意で置換され
る−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−アルキル、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ＮＲ_１ＮＲ_２Ｎ、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ＮＲ_１Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｎ、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−アリール、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ヘテロアリール、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−複素環、任意で置換される−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−アルキル、任意で置換される−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ＮＲ_１ＮＲ_２Ｎ、任意で置換される−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ＮＲ_１Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｎ、任意で置換される−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−アリール、任意で置換される−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ヘテロアリールまたは任意で置換される−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−複素環；-（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｖ）_ｎ’−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｖ）_ｎ’−アルキル基、
任意で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｖ）_ｎ’−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｖ）_ｎ’−アリール基
、任意で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｖ）_ｎ’−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｖ）_ｎ’−ヘテロア
リール基、任意で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｖ）_ｎ’−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｖ）_ｎ’−
複素環^’基、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ_１’）（Ｃ＝Ｏ）_ｍ’−（Ｖ）_ｎ’−アルキル基、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ_１’）（Ｃ＝Ｏ）_ｍ’−（Ｖ）_ｎ’−アリール基、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ_１’）（Ｃ＝Ｏ）_ｍ’−（Ｖ）_ｎ’−ヘテロアリール基、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ_１’）（Ｃ＝Ｏ）_ｍ’−（Ｖ）_ｎ’−複素環基、任意で置換される−Ｘ^Ｒ３’−アルキル基；任意で置換される−Ｘ^Ｒ３’−アリール基；任意で置換される−Ｘ^Ｒ３’−ヘテロアリール基；任意で置換される−Ｘ^Ｒ３’−複素環基；任意で置換される；であり、
ＵＬＭ−ｇのＲ_１ＮとＲ_２Ｎはそれぞれ独立してＨ、１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大３つのハロゲン基で任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル、または任意で置換される-（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、-（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、もしくは−（ＣＨ_２）_ｎ−複素環基であり、
ＵＬＭ−ｇのＶは、Ｏ、ＳまたはＮＲ_１であり、
ＵＬＭ−ｇのＲ_１は、上記と同じであり、
ＵＬＭ−ｇのＲ^１とＲ_１’はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキル基であり、
ＵＬＭ−ｇのＸ^Ｒ２’とＸ^Ｒ３’はそれぞれ独立して、任意で置換される-(ＣＨ_２）_ｎ−、−(ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ（Ｘ_ｖ）＝ＣＨ（Ｘ_ｖ）−（シスまたはトランス）、−(ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ≡ＣＨ−、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基であり、式中、Ｘ_ｖはＨ、ハロ、または任意で置換されるＣ_１−Ｃ_３アルキル基であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｍは独立して、０、１、２、３、４、５、６であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｍ’は独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｎは独立して、０、１、２、３、４、５、６であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｎ’は独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｕは独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｖは独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｗは独立して、０または１であり、かつ
ＵＬＭ−ｇのＲ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’、ＸおよびＸ’のうちのいずれか１つ以上は任意で修飾されて、ＰＴＭがＵＬＭ’ではない場合はリンカー基を、通してＰＴＭ基に共有結合され、ＰＴＭがＵＬＭ’である場合は、ＵＬＭおよびＵＬＭ’の各々のＲ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’、ＸならびにＸ’のうちのいずれか１つ以上は任意で修飾されて、直接またはリンカー基を通して互いに共有結合される、ＵＬＭ、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物、または多形である。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、そのアナログ、そのアイソスター、またはその誘導体から成る群から選択されるセレブロンＥ３リガーゼ結合部分（ＣＬＭ）である。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＣＬＭは、以下により表される化学構造を有し、

式中、
Ｗは、ＣＨ_２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ_２、ＮＨおよびＮ−アルキルから成る群から選択され、
各Ｘは、Ｏ、ＳおよびＨ_２から成る群から独立して選択され、
Ｙは、ＣＨ２、−Ｃ＝ＣＲ’、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘタリール、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、ＯおよびＳから成る群から選択され、
Ｚは、Ｏ、ＳおよびＨ_２から成る群から選択され、
ＧおよびＧ’は、Ｈ、アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、ＯＨ、Ｒ’ＯＣＯＯＲ、Ｒ’ＯＣＯＮＲＲ”、Ｒ’で任意で置換されるＣＨ_２−ヘテロシクリル、および任意でＲ’で置換されるベンジルから成る群から独立して選択され、
Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、およびＱ_４は、Ｒ’、ＮまたはＮ−オキシドから独立して選択される基で置換される炭素Ｃを表し、
Ａは、Ｈ、アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、シクロアルキル、ＣｌおよびＦの群から独立して選択され、
Ｒは、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−ＣＲ’Ｒ”−、−ＣＲ’ＮＲ’Ｒ”−、（−ＣＲ’Ｏ）_ｎＲ”、−アリール、−ヘタリール、−アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｃ−ＮＯ_２）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ_２ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ’、−Ｃ（Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’）Ｒ”、−ＣＲ’＝ＣＲ’Ｒ”、−ＣＣＲ’、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ−Ｒ’）Ｒ”、−ＳＦ５、および−ＯＣＦ_３を含み、
Ｒ’およびＲ’’は、結合、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ヘテロシクリルから成る群から独立して選択され、それらの各々が任意で置換され、

は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異的であり得る結合を表し、かつ
Ｒ_ｎは、官能基、任意で置換されるアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、またはヘキソキシであって、アルコキシルは、ハロゲン、シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ_５−Ｃ_７アリール））、または原子で置換されていてもよい、官能基を含み、
式中、ｎは、１〜１０の整数（例えば、１〜４）であり、および式中、
ｎが１のとき、Ｒ_ｎは、リンカー基（Ｌ）に共有結合されるよう修飾され、また
ｎが２、３、または４のとき、１個のＲ_ｎが、リンカー基（Ｌ）に共有結合されるように修飾され、かつ任意のその他のＲ_ｎは任意で、ＰＴＭ、ＣＬＭ、ＣＬＭと同じ化学構造を有する第二のＣＬＭ、ＣＬＭ’、第二のリンカー、またはそれらの任意の複数もしくは組み合わせに共有結合されるよう修飾される。

式中、
Ｗは、ＣＨ_２、Ｃ＝Ｏ、ＮＨおよびＮ−アルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒは、Ｈ、メチル、アルキル（例えばＣ_１〜Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される））から独立して選択され、

は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異的であり得る結合を表し、かつ
Ｒｎは、１〜４個の独立して選択される官能基、任意で置換されるアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、またはヘキソキシであって、アルコキシルはハロゲン、シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ_５−Ｃ_７アリール）で置換されうる）、または原子を含み、また任意に、そのうち１つは、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ（またはＣＬＭ’）またはその組み合わせと共有結合するように修飾される。

式中、
式（ｈ）〜式（ａｂ）のＷは、ＣＨ_２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ_２、ＮＨおよびＮ−アルキルから独立して選択され、
式（ｈ）〜式（ａｂ）のＱ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、Ｑ_４、Ｑ_５は独立して、Ｒ’、ＮまたはＮ−オキシドから独立して選択される基で置換される炭素Ｃを表し、
式（ｈ）〜式（ａｂ）のＲ^１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、
式（ｈ）〜式（ａｂ）のＲ^２は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨＯの群から選択され、
式（ｈ）〜式（ａｂ）のＲ^３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され、
式（ｈ）〜式（ａｂ）のＲ^４は、Ｈ、アルキル、置換アルキルから選択され、
式（ｈ）〜式（ａｂ）のＲ^５は、Ｈまたは低級アルキルであり、
式（ｈ）〜（ａｂ）のＸは、Ｃ、ＣＨまたはＮであり、
式（ｈ）〜式（ａｂ）のＲ’は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され、
式（ｈ）〜（ａｂ）のＲは、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン化低級アルコキシ、またはハロゲン化低級アルキルであり、
式（ｈ）〜（ａｂ）の

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、置換イミダゾリン、置換スピロ−インドリノン、置換ピロリジン、置換ピペリジノン、置換モルホリノン、置換ピロロピリミジン、置換イミダゾロピリジン、置換チアゾロイミダゾリン、置換ピロロピロリジノン、および置換イソキノリノンから成る群から選択される化学部分を伴う（ＭＤＭ２）結合部分（ＭＬＭ）である。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、アミノ酸のアラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、プロリン（Ｐ）、およびイソロイシン（Ｉ）またはそれらの非天然型模倣体を含むＩＡＰＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＩＬＭ）である。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、ＡＶＰＩテトラペプチド断片またはその誘導体を含むＩＡＰＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＩＬＭ）である。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下の式により表される化学構造単位を含み、
−（Ａ^Ｌ）_ｑ−、
式中、
（Ａ^Ｌ）_ｑは、ＵＬＭ部分またはＰＴＭ部分に結合される基であり、
ｑは、１以上の整数であり、
式中、それぞれのＡ^Ｌは、結合、ＣＲ^Ｌ１Ｒ^Ｌ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^Ｌ３、ＳＯ_２ＮＲ^Ｌ３、ＳＯＮＲ^Ｌ３、ＣＯＮＲ^Ｌ３、ＮＲ^Ｌ３ＣＯＮＲ^Ｌ４、ＮＲ^Ｌ３ＳＯ_２ＮＲ^Ｌ４、ＣＯ、ＣＲ^Ｌ１＝ＣＲ^Ｌ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲ^Ｌ１Ｒ^Ｌ２、Ｐ（Ｏ）Ｒ^Ｌ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲ^Ｌ１、ＮＲ^Ｌ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^Ｌ４、ＮＲ^Ｌ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲ^Ｌ３Ｃ（＝ＣＮＯ_２）ＮＲ^Ｌ４、０〜６個のＲ_Ｌ１基および／またはＲ^Ｌ２基で任意で置換されるＣ^３−１１シクロアルキル、０〜６個のＲ_Ｌ１基および／またはＲ^Ｌ２基で任意で置換されるＣ^３−１１ヘテロシクリル、０〜６個のＲ^Ｌ１基および／またはＲ^Ｌ２基で任意で置換されるアリール、０〜６個のＲ^Ｌ１基および／またはＲ^Ｌ２基で任意で置換されるヘテロアリールから成る群から独立して選択され、式中、Ｒ^Ｌ１またはＲ^Ｌ２はそれぞれ
独立して互いに任意で結合され、０〜４個のＲ^Ｌ５基で任意で置換されるシクロアルキル部分および／またはヘテロシクリル部分を形成し、かつ
Ｒ^Ｌ１、Ｒ^Ｌ２、Ｒ^Ｌ３、Ｒ^Ｌ４およびＲ^Ｌ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−８アルキル、ＯＣ_１−８アルキル、ＳＣ_１−８アルキル、ＮＨＣ_１−８アルキル、Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２、Ｃ_３−１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−１１ヘテロシクリル、ＯＣ_１−８シクロアルキル、ＳＣ_１−８シクロアルキル、ＮＨＣ_１−８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ_１−８シクロアルキル）_２、Ｎ（Ｃ_１−８シクロアルキル）（Ｃ_１−８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＳＯ_２Ｃ_１−８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ_１−８アルキル）_２、ＣＣ−Ｃ_１−８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ_１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ_１−８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ_１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ_１−８アルキル）＝Ｃ（Ｃ_１−８アルキル）_２、Ｓｉ（ＯＨ）_３、Ｓｉ（Ｃ_１−８アルキル）_３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ_１−８アルキル）_２、ＣＯＣ_１−８アルキル、ＣＯ_２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＮＯ_２、ＳＦ_５、ＳＯ_２ＮＨＣ_１−８アルキル、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２、ＳＯＮＨＣ_１−８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ_１−８アルキル）_２、ＣＯＮＨＣ_１−８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ_１−８アルキル）_２、Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ_１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_１−８アルキル）_２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１−８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ_１−８アルキル）_２、ＮＨＣＯＮＨ_２、Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２、ＮＨＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−８アルキル）、ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２、ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２である。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下から成る群から選択される一般的構造により表される基を含み、
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｒ−ＯＣＨ_２−，
−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｒ−ＯＣＨ_２−，
−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−；
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−；
−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−；
−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｒ−ＯＣＨ_２−；

式中、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは独立して０、１、２、３、４、５、６であるが、ただし、その数がゼロであり、Ｎ−Ｏ結合またはＯ−Ｏ結合がない場合、ＲはＨ、メチルおよびエチルの群から選択され、ＸはＨおよびＦの群から選択され、

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下から成る群から選択され、

、
式中、各ｎおよびｍは独立して、０、１、２、３、４、５、または６である。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下から成る群から選択される：

。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下から成る群から選択され、

。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下から成る群から選択される：

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下の
化学構造を含み、

式中、
Ｗ^Ｌ１およびＷ^Ｌ２はそれぞれ独立して、ＲＱで任意で置換される、０〜４個のヘテロ原子を伴う４〜８員の環であり、各ＲＱは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、またはそれらが付着する原子ともに０〜４個のヘテロ原子を含有する４〜８員の環系を形成する２個のＲＱ基であり、
Ｙ^Ｌ１はそれぞれ独立して、結合、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）であり、そして任意で１つ以上のＣ原子が、Ｏ、またはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）で置換され、
ｎは、０〜１０であり、かつ
破線は、ＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分への付着点を示す。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下の化学構造を含み、

、
式中、
Ｗ^Ｌ１およびＷ^Ｌ２はそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、環状、複素環式、Ｃ_１〜６アルキル、二環式、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環式であり、それぞれ任意でＲ^Ｑで置換され、各Ｒ^Ｑは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_３、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、ＯＣ_１〜３アルキル（１つ以上の−Ｆにより任意で置換される）、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＲ^Ｙ１Ｒ^Ｙ２、ＣＮ、またはそれらが付着する原子とともに０〜４個
のヘテロ原子を含有する４〜８員の環系を形成２個のＲ^Ｑ基であり、
Ｙ^Ｌ１はそれぞれ独立して、結合、ＮＲ^ＹＬ１、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ＹＬ２、ＣＲ^ＹＬ１Ｒ^ＹＬ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）であり、そして任意で１つ以上のＣ原子が、Ｏ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）で置換され、
Ｑ^Ｌは、０〜４個のヘテロ原子を伴う３〜６員の脂環式または芳香族の環であり、任意で架橋され、任意で０〜６個のＲ^Ｑで置換され、各Ｒ^Ｑは独立してＨ、Ｃ_１〜６アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で１つ以上のハロ、Ｃ_１〜６アルコキシルで置換される）、またはそれらが付着する原子とともに０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員の環系を形成２個のＲ^Ｑ基であり、
Ｒ^ＹＬ１、Ｒ^ＹＬ２はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で１つ以上のハロ、Ｃ_１−６アルコキシルで置換される）、またはそれらが付着する原子と一緒に０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員の環系を形成するＲ^１、Ｒ^２であり、
ｎは、０〜１０であり、かつ
破線は、ＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分への付着点を示す。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、１〜１０エチレングリコール単位を含む、アリールまたはフェニルで任意で置換されるポリエチレノキシ基である。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカーは表１〜４０から選択される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、化合物は、複数のＵＬＭ、複数のＰＴＭ、複数のリンカー、またはそれらの任意の組み合わせを含む。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、化合物は表１〜表４３から選択される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭはＢ−ＲＡＦタンパク質標的化部分を含む低分子である。

追加的態様において、本開示は組成物を提供する。組成物は、本開示の有効量の二官能性化合物と、薬学的に許容可能な担体を含む。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、組成物は、追加的生物活性剤または本開示の別の二官能性化合物のうちの少なくとも１つをさらに含む。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、追加的生物活性剤は抗癌剤である。

さらなる態様において、本開示は、対象における疾患または障害を治療するための薬学的に許容可能な担体と、本開示の少なくとも１つの化合物の有効量を含む組成物を提供するものであり、方法は、それを必要とする対象に当該組成物を投与することを含み、当該化合物は、当該疾患または障害の少なくとも１つの症状の治療または改善に有効である。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、疾患または障害は、Ｒａｆの蓄積および凝集と関連する。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、疾患または障害は、ＲＡＦの蓄積および凝集に関連する、癌；心臓・顔・皮膚症候群；神経線維腫症タイプ１；コステロ症候群；ヌーナン症候群；またはＬＥＯＰＡＲＤ（ほくろ、心電図異常、両眼隔離、肺動脈弁狭窄、性器異常、成長遅滞、難聴）症候群である。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、癌は、腎細胞癌；膵臓癌、結腸直腸癌；肺癌；卵巣癌；甲状腺癌；毛様細胞性星細胞腫；前立腺癌；胃癌；肝細胞癌；または黒色腫である。

Claims

化学構造：
ＵＬＭ−Ｌ−ＰＴＭ
を有する二官能性化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグであって、
式中、
前記ＵＬＭは、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合する低分子Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、
前記ＰＴＭは、ＲＡＦ（ｒａｐｉｄｌｙａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ）タンパク質標的化部分を含む低分子であり、
前記Ｌは、ＵＬＭとＰＴＭとを結合する結合部分または化学結合部分である、二官能性化合物。
前記Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分が、フォンヒッペル−リンドウ（ＶＬＭ）、セレブロン（ＣＬＭ）、ＭＤＭ２（ｍｏｕｓｅｄｏｕｂｌｅ−ｍｉｎｕｔｅｈｏｍｏｌｏｇ２）（ＭＬＭ）、およびＩＡＰ（ＩＬＭ）から成る群から選択されるＥ３ユビキチンリガーゼを標的とする、請求項１に記載の二官能性化合物。
前記ＰＴＭが化学構造ＰＴＭ−ＩａまたはＰＴＭ−Ｉｂによって表され、

式中、
二重破線の結合は芳香族結合であり、
Ｖ_ＰＴＭ、Ｗ_ＰＴＭ、Ｘ_ＰＴＭ、Ｙ_ＰＴＭ、Ｚ_ＰＴＭは、以下の組み合わせ：Ｃ、ＣＨ、Ｎ、Ｎ、Ｃ；Ｃ、Ｎ、Ｎ、ＣＨ、Ｃ；Ｃ、Ｏ、Ｃ、ＣＨ、Ｃ；Ｃ、Ｓ、Ｃ、ＣＨ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｃ、Ｏ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｃ、Ｓ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＣＨ、Ｃ；Ｎ、ＣＨ、Ｃ、ＣＨ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｃ、ＣＨ、Ｎ；Ｎ、Ｎ、Ｃ、ＣＨ、Ｃ；Ｎ、ＣＨ、Ｃ、Ｎ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｃ、Ｎ、Ｎ；Ｃ、Ｎ、Ｃ、ＣＨ、Ｎ；Ｃ、Ｎ、Ｃ、Ｎ、Ｃ；およびＣ、Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｃのうちの１つであり、
Ｘ_{ＰＴＭ３５}、Ｘ_{ＰＴＭ３６}、Ｘ_{ＰＴＭ３７}、およびＸ_{ＰＴＭ３８}は、ＣＨおよびＮから独立して選択され、
Ｒ_ＰＴＭ１は、ＵＬＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＣＬＭ、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＭＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ’、ＩＬＭ’、ＶＬＭ’、ＭＬＭ’、またはその組み合わせに共有結合され、
Ｒ_ＰＴＭ２は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２（式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯおよびＮＨであり、かつＭ２は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環である）であり、
Ｒ_ＰＴＭ３は、不在、水素、アリール、メチル、エチル、その他のアルキル、環状アルキル、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２（式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯおよびＮＨであり、かつＭ２は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環である）であり、
Ｒ_ＰＴＭ４は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２（式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯおよびＮＨであり、かつＭ２は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環である）であり、
Ｒ_ＰＴＭ５は、

から成る群から選択される、請求項１または２に記載の二官能性化合物。
前記ＰＴＭが化学構造ＰＴＭ−ＩＩａまたはＰＴＭ−ＩＩｂによって表され、

式中、
Ｘ_ＰＴＭ１、Ｘ_ＰＴＭ２、Ｘ_ＰＴＭ３、Ｘ_ＰＴＭ４、Ｘ_ＰＴＭ５、およびＸ_ＰＴＭ６はＣＨまたはＮから独立して選択され、
Ｒ_ＰＴＭ５は、Ｈ、任意で置換されるアミド（例えば、アルキル基、メチル基、エチル基、プロピル基、またはブチル基で任意で置換される）、任意で置換されるアミン、

、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_ＰＴＭ５から成る群から選択され、
Ｒ_ＰＴＭ５は、

から成る群から選択され、
Ｒ_{ＰＴＭ６ａ}およびＲ_{ＰＴＭ６ｂ}はそれぞれ水素、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）から独立して選択され、
Ｒ_ＰＴＭ６は、不在、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２（式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯおよびＮＨであり、Ｍ２は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環である）の群のうちいずれかであり、
Ｒ_ＰＴＭ７は、不在、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２（式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯおよびＮＨであり、Ｍ２は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環である）であり、
Ｒ_ＰＴＭ８、Ｒ_ＰＴＭ９またはＲ_{ＰＴＭ１０}は、不在、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、複素環、メチル、エチル、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２（式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯおよびＮＨであり、Ｍ２は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環である）から成る群から独立して選択され、
Ｒ_{ＰＴＭ１１}は、不在、水素、ハロゲン、メチル、エチル、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２（式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯおよびＮＨであり、Ｍ２は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環である）であり、
Ｒ_ＰＴＭ８、Ｒ_ＰＴＭ９またはＲ_{ＰＴＭ１０}のうち少なくとも１つが、ＵＬＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＣＬＭ、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＭＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ’、ＩＬＭ’、ＶＬＭ’、ＭＬＭ’、またはその組み合わせに共有結合されるように修飾される、請求項１または２に記載の二官能性化合物。
Ｒ_ＰＴＭ９が前記共有結合位置であるとき、Ｒ_ＰＴＭ７およびＲ_ＰＴＭ８は、Ｒ_ＰＴＭ７およびＲ_ＰＴＭ８が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共に共有結合を介して結合される、または
Ｒ_ＰＴＭ８が共有結合位置であるとき、Ｒ_ＰＴＭ９およびＲ_{ＰＴＭ１０}は、Ｒ_ＰＴＭ９およびＲ_{ＰＴＭ１０}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共に共有結合を介して結合される、または
ＲＰＴＭ１０が共有結合位置であるとき、ＲＰＴＭ８およびＲＰＴＭ９は、ＲＰＴＭ８およびＲＰＴＭ９が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共に共有結合を介して結合される、請求項４に記載の二官能性化合物。
前記ＰＴＭが化学構造ＰＴＭ−ＩＩＩによって表され、

式中、
Ｘ_ＰＴＭ７、Ｘ_ＰＴＭ８、Ｘ_ＰＴＭ９、Ｘ_{ＰＴＭ１０}、Ｘ_{ＰＴＭ１１}、Ｘ_{ＰＴＭ１２}、Ｘ_{ＰＴＭ１３}、Ｘ_{ＰＴＭ１４}、Ｘ_{ＰＴＭ１５}、Ｘ_{ＰＴＭ１６}、Ｘ_{ＰＴＭ１７}、Ｘ_{ＰＴＭ１８}、Ｘ_{ＰＴＭ１９}、Ｘ_{ＰＴＭ２０}は、独立してＣＨまたはＮであり、
Ｒ_{ＰＴＭ１２}、Ｒ_{ＰＴＭ１３}、Ｒ_{ＰＴＭ１４}、Ｒ_{ＰＴＭ１５}、Ｒ_{ＰＴＭ１６}、Ｒ_{ＰＴＭ１７}、Ｒ_{ＰＴＭ１８}、Ｒ_{ＰＴＭ１９}は、不在、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、メチル、エチル、その他のアルキル、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２（式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯおよびＮＨであり、Ｍ２は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環である）から成る群から独立して選択され、
Ｒ_{ＰＴＭ２０}は、４つ未満の非水素原子を含有する小さな基であり、
Ｒ_{ＰＴＭ２１}は、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、ジメチルアミノまたはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２（式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯまたはＮＨであり、Ｍ２は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環である）から成る群から選択され、
Ｒ_{ＰＴＭ１２}、Ｒ_{ＰＴＭ１３}およびＲ_{ＰＴＭ１６}のうち少なくとも１つは、ＵＬＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＣＬＭ、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＭＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ’、ＩＬＭ’、ＶＬＭ’、ＭＬＭ’、またはその組み合わせに共有結合されるように修飾される、請求項１または２に記載の二官能性化合物。
Ｒ_{ＰＴＭ１２}が共有結合位置であるとき、Ｒ_{ＰＴＭ１３}およびＲ_{ＰＴＭ１４}は、Ｒ_{ＰＴＭ１３}およびＲ_{ＰＴＭ１４}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共に共有結合を介して結合され、かつ／もしくはＲ_{ＰＴＭ１５}およびＲ_{ＰＴＭ１６}は、Ｒ_{ＰＴＭ１５}およびＲ_{ＰＴＭ１６}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共に共有結合を介して結合される、
Ｒ_{ＰＴＭ１３}が共有結合位置であるとき、Ｒ_{ＰＴＭ１２}およびＲ_{ＰＴＭ１６}は、Ｒ_{ＰＴＭ１２}およびＲ_{ＰＴＭ１６}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共に共有結合を介して結合され、かつ／もしくはＲ_{ＰＴＭ１５}およびＲ_{ＰＴＭ１６}は、Ｒ_{ＰＴＭ１５}およびＲ_{ＰＴＭ１６}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共に共有結合を介して結合される、または
Ｒ_{ＰＴＭ１６}が共有結合位置であるとき、Ｒ_{ＰＴＭ１２}およびＲ_{ＰＴＭ１３}は、Ｒ_{ＰＴＭ１２}およびＲ_{ＰＴＭ１３}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共に共有結合を介して結合され、および／もしくはＲ_{ＰＴＭ１３}およびＲ_{ＰＴＭ１４}は、Ｒ_{ＰＴＭ１３}およびＲ_{ＰＴＭ１４}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共に共有結合を介して結合される、請求項６に記載の化合物。
前記ＰＴＭが化学構造ＰＴＭ−ＩＶａまたはＰＴＭ−ＩＶｂによって表され、

式中、
Ｘ_{ＰＴＭ２１}、Ｘ_{ＰＴＭ２２}、Ｘ_{ＰＴＭ２３}、Ｘ_{ＰＴＭ２４}、Ｘ_{ＰＴＭ２５}、Ｘ_{ＰＴＭ２６}、Ｘ_{ＰＴＭ２７}、Ｘ_{ＰＴＭ２８}、Ｘ_{ＰＴＭ２９}、Ｘ_{ＰＴＭ３０}、Ｘ_{ＰＴＭ３１}、Ｘ_{ＰＴＭ３２}、Ｘ_{ＰＴＭ３３}、Ｘ_{ＰＴＭ３４}は、独立してＣＨまたはＮであり、
Ｒ_{ＰＴＭ２２}は、

から成る群から選択され、
Ｒ_{ＰＴＭ２５ａ}およびＲ_{ＰＴＭ２５ｂ}は、それぞれ水素、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）から独立して選択され、
Ｒ_{ＰＴＭ２３}、Ｒ_{ＰＴＭ２４}、Ｒ_{ＰＴＭ２８}、Ｒ_{ＰＴＭ２９}、Ｒ_{ＰＴＭ３０}、Ｒ_{ＰＴＭ３１}、Ｒ_{ＰＴＭ３２}は、不在、結合、水素、ハロゲン、アリール（任意で置換される）、ヘテロアリール（任意で置換される）、シクロアルキル（任意で置換される）、複素環（任意で置換される）、メチル、エチル（任意で置換される）、その他のアルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＭ１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｍ２（式中、Ｍ１はＣＨ_２、ＯおよびＮＨであり、Ｍ２は水素、アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、環状アルキル（任意で置換される）、アリール（任意で置換される）または複素環（任意で置換される））から成る群から独立して選択され、
Ｒ_{ＰＴＭ２５}は不在、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＳＣＨ_３から選択され、
Ｒ_{ＰＴＭ２６}は不在、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ_３またはＳＣＨ_３から選択され、
Ｒ_{ＰＴＭ２７}は、不在、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＳＣＨ_３から成る群から選択され、
Ｒ_{ＰＴＭ２４}、Ｒ_{ＰＴＭ２９}、Ｒ_{ＰＴＭ３２}のうち少なくとも１つは、ＵＬＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＣＬＭ、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＭＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ’、ＩＬＭ’、ＶＬＭ’、ＭＬＭ’、またはその組み合わせに共有結合されるように修飾される、請求項１または２に記載の二官能性化合物。
Ｒ_{ＰＴＭ２４}が前記共有結合位置であるとき、Ｒ_{ＰＴＭ３１}およびＲ_{ＰＴＭ３２}は、Ｒ_{ＰＴＭ３１}およびＲ_{ＰＴＭ３２}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共に共有結合を介して結合され、またはＲ_{ＰＴＭ２９}およびＲ_{ＰＴＭ３０}は、Ｒ_{ＰＴＭ２９}およびＲ_{ＰＴＭ３０}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共に
共有結合を介して結合され、または
Ｒ_{ＰＴＭ２９}が共有結合位置であるとき、Ｒ_{ＰＴＭ２４}およびＲ_{ＰＴＭ３２}は、Ｒ_{ＰＴＭ２４}およびＲ_{ＰＴＭ３２}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共に共有結合を介して結合され、および／またはＲ_{ＰＴＭ３１}およびＲ_{ＰＴＭ３２}は、Ｒ_{ＰＴＭ３１}およびＲ_{ＰＴＭ３２}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共に共有結合を介して結合され、または
Ｒ_{ＰＴＭ３２}が共有結合位置であるとき、Ｒ_{ＰＴＭ２４}およびＲ_{ＰＴＭ２９}は、Ｒ_{ＰＴＭ２４}およびＲ_{ＰＴＭ２９}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共に共有結合を介して結合され、および／またはＲ_{ＰＴＭ２９}およびＲ_{ＰＴＭ３０}は、Ｒ_{ＰＴＭ２９}およびＲ_{ＰＴＭ３０}が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共に共有結合を介して結合される、請求項８に記載の二官能性化合物。
前記ＰＴＭが、ＰＴＭ−１、ＰＴＭ−２、ＰＴＭ−３、ＰＴＭ−４、ＰＴＭ−５、ＰＴＭ−６、ＰＴＭ−７、およびＰＴＭ−８：

から成る群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
前記ＵＬＭが、

から成る群から選択され、
式中、Ｒ_１４ａはメチルまたはヒドロキシメチルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
前記ＵＬＭが、以下により表される化学構造を有するフォンヒッペル−リンドウ（ＶＨＬ）リガーゼ結合部分（ＶＬＭ）であり、

式中、
Ｘ^１、Ｘ^２はそれぞれ、結合、Ｏ、ＮＲ^Ｙ３、ＣＲ^Ｙ３Ｒ^Ｙ４、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２の群から独立して選択され、
Ｒ^Ｙ３、Ｒ^Ｙ４はそれぞれＨ、直鎖または分枝鎖のＣ_１−６アルキル（任意で１つ以上のハロで置換される）、任意で置換されるＣ_１〜６アルコキシル（例えば、任意で０〜３個のＲ^Ｐ基により置換される）、の群から独立して選択され、
Ｒ^Ｐは、０、１、２または３個の基であり、それぞれＨ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ＝Ｏから独立して選択され、
Ｗ^３は、任意で置換される−Ｔ−Ｎ（Ｒ^１ａＲ^１ｂ）Ｘ^３、任意で置換される−Ｔ−Ｎ（Ｒ^１ａＲ^１ｂ）、任意で置換される−Ｔ−アリール、任意で置換される−Ｔ−ヘテロアリール、任意で置換される−Ｔ−複素環、任意で置換される−ＮＲ^１−Ｔ−アリール、任意で置換される−ＮＲ^１−Ｔ−ヘテロアリール、または任意で置換される−ＮＲ^１−Ｔ−複素環の群から選択され、
式ＵＬＭ−ａのＸ^３は、Ｃ＝Ｏ、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂであり、
Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂはそれぞれ、Ｈ、１つ以上のハロもしくは−ＯＨ基により任意で置換される直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｒ^Ｙ３Ｃ＝Ｏ、Ｒ^Ｙ３Ｃ＝Ｓ、Ｒ^Ｙ３ＳＯ、Ｒ^Ｙ３ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ^Ｙ３Ｒ^Ｙ４）Ｃ＝Ｏ、Ｎ（Ｒ^Ｙ３Ｒ^Ｙ４）Ｃ＝Ｓ、Ｎ（Ｒ^Ｙ３Ｒ^Ｙ４）ＳＯ、およびＮ（Ｒ^Ｙ３Ｒ^Ｙ４）ＳＯ_２から成る群から独立して選択され、
Ｔは、任意で置換されるアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−基の群から選択され、式中、メチレン基のうちのそれぞれ１つは、ハロゲン、メチル、１つ以上のハロゲンもしくは−ＯＨ基により任意で置換される直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_６アルキル基、または任意で置換されるアミノ酸側鎖の群から選択される１つまたは２つの置換基で任意で置換され、かつ
ｎは０〜６であり、
Ｗ^４は、

Ｒ_１４ａ、Ｒ_１４ｂは、それぞれ、Ｈ、ハロアルキル、または任意で置換されるアルキルの群から独立して選択され、
Ｗ^５は、フェニルまたは５〜１０員のヘテロアリールの群から選択され、
Ｒ_１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＲ_１４ａＲ_１４ｂ、ＯＲ_１４ａ、ＣＯＮＲ_１４ａＲ_１４ｂ、ＮＲ_１４ａＣＯＲ_１４ｂ、ＳＯ_２ＮＲ_１４ａＲ_１４ｂ、ＮＲ_１４ａＳＯ_２Ｒ_１４ｂ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキルの群から選択され（各々任意で置換される）、
式中、破線は、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくはその両方をＵＬＭに連結する化学リンカー部分の付着部位を示す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
前記ＵＬＭは、

により表される化学構造を有するフォンヒッペル−リンドウ（ＶＨＬ）リガーゼ結合部分（ＶＬＭ）であり、
式中、
Ｗ^３は、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、または

の群から選択され、
Ｒ_９およびＲ_１０は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、もしくはハロアルキルであり、またはＲ_９、Ｒ_１０、およびそれらが付着する炭素原子は、任意で置換されるシクロアルキルを形成し、
Ｒ_１１は、任意で置換される複素環式、任意で置換されるアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、

、

または

の群から選択され、
Ｒ_１２は、Ｈまたは任意で置換されるアルキルの群から選択され、
Ｒ_１３は、Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキルの群から選択され、
Ｒ_１４ａ、Ｒ_１４ｂは、それぞれ、Ｈ、ハロアルキル、または任意で置換されるアルキルの群から独立して選択され、
Ｗ^５は、フェニルまたは５〜１０員のヘテロアリールの群から選択され、
Ｒ_１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＲ_１４ａＲ_１４ｂ、ＯＲ_１４ａ、ＣＯＮＲ_１４ａＲ_１４ｂ、ＮＲ_１４ａＣＯＲ_１４ｂ、ＳＯ_２ＮＲ_１４ａＲ_１４ｂ、ＮＲ_１４ａＳＯ_２Ｒ_１４ｂ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキル（各々任意で置換される）の群から選択され、
Ｒ_１６は、ハロ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、ヒドロキシ、または任意で置換されるハロアルコキシの群から独立して選択され、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ_１８は、Ｈ、ハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーの群から独立して選択され、かつ
ｐは、０、１、２、３、または４であり、および式中、破線は、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’またはその両方をＵＬＭに連結する化学リンカー部分の付着部位を示す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
前記ＵＬＭが、

の群から選択される化学構造を有し、
式中、
Ｒ_１は、Ｈ、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル；任意で置換されるアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
Ｒ_１４ａは、Ｈ、ハロアルキル、任意で置換されるアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ_１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール；任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキル（それぞれ任意で置換される）から成る群から選択され、
ＸはＣまたはＣ＝Ｏであり、
Ｒ_３は、結合または任意で置換される５員もしくは６員のヘテロアリールであり、
式中、破線は、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくはその両方をＵＬＭに連結する化学リンカー部分の付着部位を示す、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
前記ＵＬＭが、

の化学構造に従う基を含み、
式中、
Ｒ_１４ａは、Ｈ、ハロアルキル、任意で置換されるアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ_９はＨであり、
Ｒ_１０は、Ｈ、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
Ｒ_１１は

;
任意で置換されるヘテロアリール、

または

;
ｐは、０、１、２、３、または４であり、かつ
各Ｒ_１８は独立して、ハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーであり、
Ｒ_１２はＨ、Ｃ＝Ｏであり、
Ｒ_１３は、Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキルであり、
Ｒ_１５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、

から成る群から選択され、
式中、破線は、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくはその両方をＵＬＭに連結する化学リンカー部分の付着部位を示す、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
前記ＵＬＭが、以下の化学構造による基を含み、

式中、
ＵＬＭ−ｇのＲ^１’は、任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎＳＨ、任意で置換される（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、任意で置換される（ＣＨ_２）_ｎ−ＷＣＯＣＷ−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキル基であって、エポキシド部分ＷＣＯＣＷを含有し、式中それぞれのＷが独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキル基であるもの、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＨ、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ_１、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ_１Ｒ_２、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）−ＮＲ_１Ｒ_２、−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＨ、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、任意で置換される−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＯＯＨ、任意で置換される−（ＯＣＨ_２）_ｎＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、任意で置換される−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、任意で置換される−（ＯＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ_１、任意で置換される−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ_１Ｒ_２、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＨ、任意で置換される−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＯＯＨ、任意で置換される−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、任意で置換される−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、任意で置換
される−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ_１、任意で置換される−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ_１Ｒ_２、任意で置換される−ＳＯ_２Ｒ_Ｓ、任意で置換されるＳ（Ｏ）Ｒ_Ｓ、ＮＯ_２、ＣＮまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦまたはＣｌ）であり、
ＵＬＭ−ｇのＲ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、Ｈ、または１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で３つのハロゲン基（好ましくはフッ素）で任意で置換され得るＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、
ＵＬＭ−ｇのＲ_Ｓは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、任意で置換されるアリール、ヘテロアリール基もしくは複素環基、または−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_１Ｒ_２基であり、
ＵＬＭ−ｇのＸおよびＸ’はそれぞれ独立して、Ｃ−Ｏ、Ｃ−Ｓ、−Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２であり（好ましくはＸおよびＸ’は両方ともＣ＝Ｏである）、
ＵＬＭ−ｇのＲ^２’は、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗアルキル基、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗＮＲ_１ＮＲ_２Ｎ基、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−アリール、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ヘテロアリール、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｖＮＲ_１（ＳＯ_２）_ｗ−複素環、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−アルキル、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ＮＲ_１ＮＲ_２Ｎ、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ＮＲ_１Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｎ、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−アリール、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ヘテロアリールまたは任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｖＮＲ_１（ＳＯ_２）_ｗ−複素環、任意で置換される−Ｘ^Ｒ２’−アルキル基；任意で置換される−Ｘ^Ｒ２’−アリール基；任意で置換される−Ｘ^Ｒ２’−ヘテロアリール基；任意で置換される−Ｘ^Ｒ２’−複素環基；任意で置換される；であり、
ＵＬＭ−ｇのＲ^３’は、任意で置換されるアルキル、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−アルキル、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ＮＲ_１ＮＲ_２Ｎ、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ＮＲ_１Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｎ、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−アリール、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ヘテロアリール、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−複素環、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−アルキル、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ＮＲ_１ＮＲ_２Ｎ、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ＮＲ_１Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｎ、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−アリール、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ヘテロアリール、任意で置換される−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−複素環、任意で置換される−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−アルキル、任意で置換される−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ＮＲ_１ＮＲ_２Ｎ、任意で置換される−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ＮＲ_１Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｎ、任意で置換される−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−アリール、任意で置換される−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−ヘテロアリールまたは任意で置換される−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ−複素環；−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｖ）_ｎ’−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｖ）_ｎ’−アルキル基、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｖ）_ｎ’−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｖ）_ｎ’−アリール基、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｖ）_ｎ’−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｖ）_ｎ’−ヘテロア
リール基、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｖ）_ｎ’−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｖ）_ｎ’−複素環^’基、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ_１’）（Ｃ＝Ｏ）_ｍ’−（Ｖ）_ｎ’−アルキル基、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ_１’）（Ｃ＝Ｏ）_ｍ’−（Ｖ）_ｎ’−アリール基、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ_１’）（Ｃ＝Ｏ）_ｍ’−（Ｖ）_ｎ’−ヘテロアリール基、任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ_１’）（Ｃ＝Ｏ）_ｍ’−（Ｖ）_ｎ’−複素環基、任意で置換される−Ｘ^Ｒ３’−アルキル基；任意で置換される−Ｘ^Ｒ３’−アリール基；任意で置換される−Ｘ^Ｒ３’−ヘテロアリール基；任意で置換される−Ｘ^Ｒ３’−複素環基；任意で置換される；であり、
ＵＬＭ−ｇのＲ_１ＮとＲ_２Ｎはそれぞれ独立してＨ、１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大３つのハロゲン基で任意で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル、または任意で置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、もしくは−（ＣＨ_２）_ｎ−複素環基であり、
ＵＬＭ−ｇのＶは、Ｏ、ＳまたはＮＲ_１であり、
ＵＬＭ−ｇのＲ_１は、上記と同じであり、
ＵＬＭ−ｇのＲ^１とＲ_１’はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキル基であり、
ＵＬＭ−ｇのＸ^Ｒ２’とＸ^Ｒ３’はそれぞれ独立して、任意で置換される−(ＣＨ_２）_ｎ−、−(ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ（Ｘ_ｖ）＝ＣＨ（Ｘ_ｖ）−（シスまたはトランス）、−(ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ≡ＣＨ−、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基であり、式中、Ｘ_ｖはＨ、ハロ、または任意で置換されるＣ_１−Ｃ_３アルキル基であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｍは独立して、０、１、２、３、４、５、６であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｍ’は独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｎは独立して、０、１、２、３、４、５、６であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｎ’は独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｕは独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｖは独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｗは独立して、０または１であり、かつ
ＵＬＭ−ｇのＲ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’、ＸおよびＸ’のうちのいずれか１つ以上は任意で修飾されて、ＰＴＭがＵＬＭ’ではない場合はリンカー基を、通してＰＴＭ基に共有結合され、ＰＴＭがＵＬＭ’である場合は、ＵＬＭおよびＵＬＭ’の各々のＲ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’、ＸならびにＸ’のうちのいずれか１つ以上は任意で修飾されて、直接またはリンカー基を通して互いに共有結合される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の二官能性化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物、または多形。
前記ＵＬＭが、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、そのアナログ、そのアイソスター、またはその誘導体から成る群から選択されるセレブロンＥ３リガーゼ結合部分（ＣＬＭ）である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
前記ＣＬＭが、

、

、

、

、

、
または

により表される化学構造を有し、
式中、
Ｗは、ＣＨ_２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ_２、ＮＨおよびＮ−アルキルから成る群から選択され、
各Ｘは、Ｏ、ＳおよびＨ_２から成る群から独立して選択され、
Ｙは、ＣＨ_２、−Ｃ＝ＣＲ’、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘタリール、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、ＯおよびＳから成る群から選択され、
Ｚは、Ｏ、ＳおよびＨ_２から成る群から選択され、
ＧおよびＧ’は、Ｈ、アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、ＯＨ、Ｒ’ＯＣＯＯＲ、Ｒ’ＯＣＯＮＲＲ”、Ｒ’で任意で置換されるＣＨ_２−ヘテロシクリル、および任意でＲ’で置換されるベンジルから成る群から独立して選択され、
Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、およびＱ_４は、Ｒ’、ＮまたはＮ−オキシドから独立して選択される基で置換される炭素Ｃを表し、
Ａは、Ｈ、アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、シクロアルキル、ＣｌおよびＦの群から独立して選択され、
Ｒは、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−ＣＲ’Ｒ”−、−ＣＲ’ＮＲ’Ｒ”−、−アリール、−ヘタリール、−アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ”，−ＣＯＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｃ−ＮＯ_２）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ_２ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ’、−Ｃ（Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’）Ｒ”、−ＣＲ’＝ＣＲ’Ｒ”、−ＣＣＲ’、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ−Ｒ’）Ｒ”、−ＳＦ_５、および−ＯＣＦ_３を含み、
Ｒ’およびＲ’’は、結合、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ヘテロシクリルから成る群から独立して選択され、それらの各々が任意で置換され、

は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異的であり得る結合を表し、かつ
Ｒ_ｎは１〜４個の独立して選択される官能基、任意で置換されるアルコキシル基、または原子を含み、
式中、ｎは、１〜１０の整数（例えば、１〜４）であり、
ｎが１のとき、Ｒ_ｎは、リンカー基（Ｌ）に共有結合されるよう修飾され、また
ｎが２、３、または４のとき、１個のＲ_ｎが、リンカー基（Ｌ）に共有結合されるように修飾され、かつ任意のその他のＲ_ｎは任意で、ＰＴＭ、ＣＬＭ、ＣＬＭと同じ化学構造を有する第二のＣＬＭ、ＣＬＭ’、第二のリンカー、またはそれらの任意の複数もしくは組み合わせに共有結合されるよう修飾される、請求項１〜１１および請求項１７のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
前記ＣＬＭが、

により表される化学構造を有し、
式中、
Ｗは、ＣＨ_２、Ｃ＝Ｏ、ＮＨおよびＮ−アルキルの群から独立して選択され、
Ｒは、Ｈ、メチル、またはアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される））から独立して選択され、

は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異的であり得る結合を表し、かつ
Ｒｎは、１〜４個の独立して選択された官能基、任意で置換されるアルコキシル基、または原子を含み、そして任意でそのうちの１つが修飾されて、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＣＬＭ（またはＣＬＭ’）またはそれらの組み合わせに共有結合される、請求項１〜１１、請求項１７または請求項１８のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
前記ＣＬＭが、

により表される化学構造を有し、
式中、
式（ｈ）〜式（ａｂ）のＷは、ＣＨ_２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ_２、ＮＨおよびＮ−アルキルから独立して選択され、
式（ｈ）〜式（ａｂ）のＱ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、Ｑ_４、Ｑ_５は独立して、Ｒ’、ＮまたはＮ−オキシドから独立して選択される基で置換される炭素Ｃを表し、
式（ｈ）〜式（ａｂ）のＲ^１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルから選択され、
式（ｈ）〜式（ａｂ）のＲ^２は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨＯの群から選択され、
式（ｈ）〜式（ａｂ）のＲ^３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され、
式（ｈ）〜式（ａｂ）のＲ^４は、Ｈ、アルキル、置換アルキルから選択され、
式（ｈ）〜式（ａｂ）のＲ^５は、Ｈまたは低級アルキルであり、
式（ｈ）〜（ａｂ）のＸは、Ｃ、ＣＨまたはＮであり、
式（ｈ）〜式（ａｂ）のＲ’は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され、
式（ｈ）〜（ａｂ）のＲは、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン化低級アルコキシ、またはハロゲン化低級アルキルであり、
式（ｈ）〜（ａｂ）の

は、一重結合または二重結合であり、かつ
前記ＣＬＭは、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ（またはＣＬＭ’）またはその組合せに共有結合される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
前記ＵＬＭが、置換イミダゾリン、置換スピロ−インドリノン、置換ピロリジン、置換ピペリジノン、置換モルホリノン、置換ピロロピリミジン、置換イミダゾロピリジン、置換チアゾロイミダゾリン、置換ピロロピロリジノン、および置換イソキノリノンから成る群から選択される化学部分を伴う（ＭＤＭ２）結合部分（ＭＬＭ）である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
前記ＵＬＭが、アミノ酸のアラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、プロリン（Ｐ）、およびイソロイシン（Ｉ）またはそれらの非天然型模倣体を含むＩＡＰＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＩＬＭ）である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載二官能性化合物。
前記ＵＬＭが、ＡＶＰＩテトラペプチド断片またはその誘導体を含むＩＡＰＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＩＬＭ）である、請求項１〜１１または請求項２２のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
前記リンカー（Ｌ）が、−（Ａ^Ｌ）_ｑ−の式により表される化学構造単位を含み、
式中、
（Ａ^Ｌ）_ｑは、ＵＬＭ部分またはＰＴＭ部分に結合される基であり、
ｑは、１以上の整数であり、
各Ａ^Ｌは、結合、ＣＲ^Ｌ１Ｒ^Ｌ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^Ｌ３、ＳＯ_２ＮＲ^Ｌ３、ＳＯＮＲ^Ｌ３、ＣＯＮＲ^Ｌ３、ＮＲ^Ｌ３ＣＯＮＲ^Ｌ４、ＮＲ^Ｌ３ＳＯ_２ＮＲ^Ｌ４、ＣＯ、ＣＲ^Ｌ１＝ＣＲ^Ｌ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲ^Ｌ１Ｒ^Ｌ２、Ｐ（Ｏ）Ｒ^Ｌ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲ^Ｌ１、ＮＲ^Ｌ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^Ｌ４、ＮＲ^Ｌ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲ^Ｌ３Ｃ（＝ＣＮＯ_２）ＮＲ^Ｌ４、０〜６個のＲ^Ｌ１基および／またはＲ^Ｌ２基で任意で置換されるＣ_３−１１シクロアルキル、０〜６個のＲ^Ｌ１基および／またはＲ^Ｌ２基で任意で置換されるＣ_３−１１ヘテロシクリル、０〜６個のＲ^Ｌ１基および／またはＲ^Ｌ２基で任意で置換されるアリール、０〜６個のＲ^Ｌ１基および／またはＲ^Ｌ２基で任意で置換されるヘテロアリールから成る群から独立して選択され、ここでＲ^Ｌ１またはＲ^Ｌ２はそれぞれ独立して他の基に任意で結合されて、０〜４個のＲ^Ｌ５基で任意で置換されるシクロアルキル部分および／またはヘテロシクリル部分を形成し、かつ
Ｒ^Ｌ１、Ｒ^Ｌ２、Ｒ^Ｌ３、Ｒ^Ｌ４およびＲ^Ｌ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−８アルキル、ＯＣ_１−８アルキル、ＳＣ_１−８アルキル、ＮＨＣ_１−８アルキル、Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２、Ｃ_３−１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−１１ヘテロシクリル、ＯＣ_１−８シクロアルキル、ＳＣ_１−８シクロアルキル、ＮＨＣ_１−８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ_１−８シクロアルキル）_２、Ｎ（Ｃ_１−８シクロアルキル）（Ｃ_１−８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＳＯ_２Ｃ_１−８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ_１−８アルキル）_２、ＣＣ−Ｃ_１−８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ_１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ_１−８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ_１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ_１−８アルキル）＝Ｃ（Ｃ_１−８アルキル）_２、Ｓｉ（ＯＨ）_３、Ｓｉ（Ｃ_１−８アルキル）_３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ_１−８アルキル）_２、ＣＯＣ_１−８アルキル、ＣＯ_２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＮＯ_２、ＳＦ_５、ＳＯ_２ＮＨＣ_１−８アルキル、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２、ＳＯＮＨＣ_１−８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ_１−８アルキル）_２、ＣＯＮＨＣ_１−８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ_１−８アルキル）_２、Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ_１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_１−８アルキル）_２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１−８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ_１−８アルキル）_２、ＮＨＣＯＮＨ_２、Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２、ＮＨＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−８アルキル）、ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２、ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
前記リンカー（Ｌ）が、
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｒ−ＯＣＨ_２−、
−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｒ−ＯＣＨ_２−、
−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−、
−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｒ−ＯＣＨ_２−、

、
（式中、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは独立して０、１、２、３、４、５、６であるが、ただし、その数がゼロであり、Ｎ−Ｏ結合またはＯ−Ｏ結合がない場合、ＲはＨ、メチルおよびエチルの群から選択され、ＸはＨおよびＦの群から選択される）

から成る群から選択される一般的構造により表される基を含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
前記リンカー（Ｌ）が、

から成る群から選択され、
式中、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒが独立して、０、１、２、３、４、５、６、または７である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
前記リンカー（Ｌ）が、

から成る群から選択され、式中、各ｍおよびｎは独立して、０、１、２、３、４、５、または６である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
前記リンカー（Ｌ）が、

から成る群から選択される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
前記リンカー（Ｌ）が、

の化学構造を含み、
式中、
Ｗ^Ｌ１およびＷ^Ｌ２はそれぞれ独立して、ＲＱで任意で置換される、０〜４個のヘテロ原子を伴う４〜８員の環であり、各ＲＱは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、またはそれらが付着する原子とともに０〜４個のヘテロ原子を含有する４〜８員の環系を形成する２個のＲＱ基であり、
Ｙ^Ｌ１はそれぞれ独立して、結合、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）であり、かつ任意で１つ以上のＣ原子が、ＯまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）で置換され、
ｎは、０〜１０であり、かつ
破線は、ＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分への付着点を示す、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
前記リンカー（Ｌ）が、

の化学構造を含み、
式中、
Ｗ^Ｌ１およびＷ^Ｌ２はそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、環状、複素環式、Ｃ_１−６アルキル、二環式、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環式であり、それぞれ任意でＲ^Ｑで置換され、各Ｒ^Ｑは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_３、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）、ＯＣ_１−３アルキル（１つ以上の−Ｆにより任意で置換される）、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＲ^Ｙ１Ｒ^Ｙ２、ＣＮ、またはそれらが付着する原子とともに０〜４個のヘテロ原子を含有する４〜８員の環系を形成する２個のＲ^Ｑ基であり、
Ｙ^Ｌ１はそれぞれ独立して、結合、ＮＲ^ＹＬ１、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ＹＬ２、ＣＲ^ＹＬ１Ｒ^ＹＬ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）であり、かつ任意で１つ以上のＣ原子は、Ｏ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ（直鎖、分枝鎖、任意で置換される）で置換され、
Ｑ^Ｌは、０〜４個のヘテロ原子を伴う３〜６員の脂環式または芳香族の環であり、任意で架橋され、任意で０〜６個のＲ^Ｑで置換され、各Ｒ^Ｑは独立してＨ、Ｃ_１〜６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で１つ以上のハロ、Ｃ_１−６アルコキシルで置換される）、またはそれらが付着する原子とともに０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員の環系を形成２個のＲ^Ｑ基であり、
Ｒ^ＹＬ１、Ｒ^ＹＬ２はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意で１つ以上のハロ、Ｃ_１−６アルコキシルで置換される）、またはそれらが付着する原子と一緒に０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員の環系を形成するＲ^１、Ｒ^２であり、
ｎは、０〜１０であり、かつ
破線は、ＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分への付着点を示す、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
前記リンカー（Ｌ）が、

から成る群から選択される、請求項２９または３０に記載の二官能性化合物。
前記リンカー（Ｌ）が、１〜１０エチレングリコール単位を含むアリールまたはフェニルで任意で置換されるポリエチレノキシ基である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
前記リンカーが、

から成る群から選択される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
前記化合物が、表１〜表４２から選択される、請求項１に記載の二官能性化合物。
前記ＰＴＭが、Ｂ−ＲＡＦタンパク質標的化部分を含む低分子である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
有効量の請求項１〜３５のいずれか一項に記載の二官能性化合物と、薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
前記組成物が、追加的生物活性剤、または請求項１〜３５のいずれか一項に記載の別の二官能性化合物のうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項３０に記載の化合物。
前記追加的生物活性剤が、抗癌剤である、請求項３７に記載の組成物。
対象における疾患または障害を治療するための、薬学的に許容可能な担体および有効量の請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物のうちの少なくとも１つを含む組成物であって、その方法が、それを必要とする対象に前記組成物を投与することを含み、前記化
合物が、前記疾患または障害の少なくとも１つの症状を治療または改善するのに有効である、組成物。
前記疾患または障害がＢＲａｆの蓄積および凝集と関連付けられる、請求項３９に記載の組成物。
前記疾患または障害が、癌；心臓・顔・皮膚症候群；神経線維腫症タイプ１；コステロ症候群；ヌーナン症候群；またはＲＡＦの蓄積および凝集に関連付けられるほくろ、心電図異常、両眼隔離、肺動脈弁狭窄、性器異常、成長遅滞、難聴（ＬＥＯＰＡＲＤ）症候群である、請求項３９または４０に記載の組成物。
前記癌が、腎細胞癌；膵臓癌、結腸直腸癌；肺癌；卵巣癌；甲状腺癌；毛様細胞性星細胞腫；前立腺癌；胃癌；肝細胞癌；または黒色腫である、請求項４１に記載の組成物。