JP2016523875A - エストロゲン受容体阻害剤としてのベンゾチオフェン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
一態様では、式(I)
(式中、
R1は、OH、OC1〜3アルキル、ハロゲン、Hであり、
R2は、OH、OC1〜3アルキルであり、
Xは、O、COであり、
Lは、最短長さで8〜16個の原子の長さを含む連結基であり、
R3は、直鎖又は分枝のC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルであり、
R4は、4-メチルチアゾール-5-イル、オキサゾール-5-イル、ハロである)
の化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」は、式(I)の化合物のすべての溶媒和物、複合体、多形体、放射標識された誘導体、立体異性体及び光学異性体並びにその塩を含む。
-O-、-NH-、-N(CH3)-、
-(R5CH2CH2)XOCH2
(式中、
各R5は、独立して、-O-、-NH-、-N(CH3)-又は
(OCH2CH2)4OCH2
(OCH2CH2)3OCH2
(OCH2CH2)2OCH2
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-2-イソプロピル-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-フェニルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
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(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
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(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(4-(1-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(9-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(9-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-17-(4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド
及び薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
抗微小管剤又は抗分裂剤は、細胞周期のM又は有糸分裂期の間に腫瘍細胞の微小管に対抗する活性のある期特異的薬剤である。抗微小管剤の例として、これらに限定されないが、ジテルペノイド及びビンカアルカロイドが挙げられる。
白金配位錯体は非期特異的抗がん剤であり、DNAとの相互作用性がある。白金錯体は、腫瘍細胞に入り、アクア化が生じ、DNAと鎖内及び鎖間の架橋を形成し、腫瘍に有害な生物学的影響を与える。白金配位錯体の例として、これらに限定されないが、オキサリプラチン、シスプラチン及びカルボプラチンが挙げられる。
アルキル化剤は、非期特異的抗がん剤及び強い求電子剤である。通常、アルキル化剤は、DNA分子の求核性の部分、例えば、ホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、及びイミダゾール基などを介して、アルキル化により、DNAとの共有結合を形成する。このようなアルキル化は、核酸機能を破壊し、細胞死をもたらす。アルキル化剤の例として、これらに限定されないが、ナイトロジェンマスタード、例えば、シクロホスファミド、メルファラン、及びクロラムブシルなど、スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファンなど、ニトロソ尿素、例えば、カルムスチンなど、並びにトリアゼン、例えば、ダカルバジンなどが挙げられる。
抗生物質抗新生物薬は非期特異的薬剤であり、DNAと結合又は相互作用する。通常、このような作用は、安定したDNA複合体又は鎖の破損をもたらし、核酸の普通の機能を破壊し、細胞死へとつながる。抗生抗腫瘍剤の例として、これらに限定されないが、アクチノマイシン、例えば、ダクチノマイシンなど、アントラサイクリン例えば、ダウノルビシン及びドキソルビシンなど、並びにブレオマイシンが挙げられる。
トポイソメラーゼII阻害剤として、これらに限定されないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。
代謝拮抗腫瘍剤は、DNA合成を阻害することによって、又はプリン若しくはピリミジンベースの合成を阻害することによって、細胞周期のS期(DNA合成)において作用して、DNA合成を制限する期特異的抗腫瘍剤である。結果的に、S期は進行せず、細胞死がこれに続く。代謝拮抗剤抗腫瘍剤の例としてこれらに限定されないが、フルオロウラシル、メトトレキセート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、及びゲムシタビンが挙げられる。
カンプトセシン及びカンプトセシン誘導体を含むカンプトセシンは、使用可能であるか、又はトポイソメラーゼI阻害剤として開発中である。カンプトセシン細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼI阻害活性に関係していると考えられている。カンプトセシンの例として、これらに限定されないが、イリノテカン、トポテカン、及び以下に記載されている様々な光学的形態の7-(4-メチルピペラジノ-メチレン)-10,11-エチレンジオキシ-20-カンプトセシンが挙げられる。
ホルモン及びホルモン類似体は、ホルモンと、がんの増殖及び/又はがんの増殖の欠如との間に関係があるがんを治療するのに有用な化合物である。がん治療に有用なホルモン及びホルモン類似体の例として、これらに限定されないが、副腎皮質ステロイド、例えば、小児における悪性リンパ腫及び急性白血病の治療に有用なプレドニゾン及びプレドニゾロンなど、アミノグルテチミド及び他のアロマターゼ阻害剤、例えば、エストロゲン受容体を含有する副腎皮質癌及びホルモン依存性乳癌の治療に有用なアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、及びエキセメスタンなど、プロゲスチン、例えば、ホルモン依存性乳がん及び子宮体癌の治療に有用な酢酸メゲストロールなど、エストロゲン、エストロゲン、及び抗エストロゲン、例えば、フルベストラント、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミドなど、酢酸シプロテロン及び5α-還元酵素、例えば、前立腺癌及び良性前立腺肥大の治療に有用なフィナステリド及びデュタステライドなど、抗-エストロゲン、例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンなど、並びに選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERMS)、例えば、ホルモン依存性乳癌及び他の感受性がんの治療に有用である、米国特許第5,681,835号、第5,877,219号、及び第6,207,716号に記載されているようなもの、並びに前立腺癌の治療のための、黄体形成ホルモン(LH)及び/又はろ胞刺激ホルモン(FSH)の放出を刺激する性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)及びその類似体、例えば、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト、例えば、酢酸ゴセレリン及びルプロリドなどが挙げられる。
シグナル伝達経路阻害剤とは、細胞内の変化を引き起こす化学的プロセスを遮断又は阻害する阻害剤である。本明細書で使用する場合この変化は細胞増殖又は分化である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤として、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、SH2/SH3ドメイン遮断剤、セリン/トレオニンキナーゼ、ホスホチジルイノシトール-3キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達、及びRas癌遺伝子の阻害剤が挙げられる。
(i)非受容体MEK血管形成阻害剤を含む抗血管新生剤も有用となり得る。抗血管新生剤、例えば、血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの(例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ[アバスチン(商標)]、及び他の機序で働く化合物(例えば、リノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、エンドスタチン及びアンギオスタチン);
免疫療法レジメンで使用される薬剤もまた式(I)の化合物と組み合わせて有用となり得る。例えば、患者の腫瘍細胞の免疫発生を増加するエクスビボ及びインビボでの手法を含む免疫療法による手法、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを用いた形質移入、T-細胞アネルギーを低減する手法、形質移入した免疫細胞、例えば、サイトカインで形質移入した樹状細胞などを使用する手法、サイトカインで形質移入した腫瘍細胞株を使用する手法並びに抗イディオタイプ抗体を使用する手法である。
アポトーシス促進レジメンで使用されている薬剤(例えば、bcl-2遺伝子アンチセンスオリゴヌクレオチド)もまた本発明の組合せで使用することができる。
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関わる分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ(CDK)と呼ばれるタンパク質キナーゼのファミリー及びこれらと、サイクリンと呼ばれるタンパク質のファミリーとの相互作用は、真核細胞周期全体にわたり進行を制御する。異なるサイクリン/CDK複合体の同調的な活性化及び不活化は、細胞周期全体にわたる正常な進行のために必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害剤が開発中である。CDK2、CDK4、及びCDK6を含めたサイクリン依存性キナーゼ及びこれらに対する阻害剤の例は、例えば、Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230に記載されている。
一般式(I)の化合物は、以下に記載されている具体的な実施例に示されているような有機合成の技術分野で公知の方法により調製することができる。すべての方法において、必要な場合には、感受性基又は反応性基に対する保護基を化学の一般的原理に従い用いることができることはよく理解されている。保護基は有機合成の標準的方法に従い操作される(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons)。これらの基は当業者には容易に明らかである方法を使用して、化合物合成の都合の良い段階で取り除く。プロセス並びに反応条件及びこれらを実行する順序の選択は、式(I)の化合物の調製と一致するものとする。
略語:
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
h:時間
HATU:2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー-質量分析法
Min:分
NMR:核磁気共鳴
RT:保持時間
tBu:tert-ブトキシド
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TMSCl:塩化トリメチルシラン
Acquity UPLC BEH C18カラム(50mm×2.1mm内径1.7μm充填径)で、40℃で分析を行った。
A=ギ酸の0.1%v/v水溶液。
B=ギ酸のアセトニトリル中0.1%v/v溶液。
Sunfire C18カラム(150mm×30mm内径、5μm充填径)で、周辺温度でHPLC分析を行った。
A=ギ酸の0.1%v/v水溶液。
B=ギ酸のアセトニトリル中0.1%v/v溶液。
XBridge C18カラム(150mm×30mm内径、5μm充填径)で、周辺温度でHPLC分析を行った。
A=アンモニア溶液でpH10に調整した水中10mM炭酸水素アンモニウム。
B=アセトニトリル。
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-2-イソプロピル-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-フェニルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-1-((S)-14-(4-((2-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-2-(tert-ブチル)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2-(2-(2-(2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-(2-(4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸
2-(2-(2-(2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸(140mg, 0.25mmol, 49%収率). LCMS RT = 0.84min、ES+ve m/z 553.3 [M+H]+.
2-(2-(2-(2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸(16mg, 0.028mmol, 5%収率). LCMS RT = 0.99min、ES+ve m/z 567.3 [M+H]+.
2-(2-(2-(2-(4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸(58mg, 0.10mmol, 20%収率). LCMS RT = 1.04min、ES+ve m/z 567.3 [M+H]+.
14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オイック酸、
14-(4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オイック酸
14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オイック酸(220mg, 0.37mmol, 52 %収率). LCMS RT = 0.87min、ES+ve m/z 597 [M+H]+.
14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オイック酸(24mg, 0.039mmol, 5.6 %収率). LCMS RT = 0.99min、ES+ve m/z 610 [M+H]+.
14-(4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オイック酸(53mg, 0.087mmol, 12 %収率). LCMS RT = 1.05min、ES+ve m/z 610 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-17-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-2-イソプロピル-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカン-1-オイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-17-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-1-((S)-2-(Tert-ブチル)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-17-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-12-メチル-4-オキソ-6,9-ジオキサ-3,12-ジアザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-18-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-16-メチル-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3,16-ジアザオクタデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(4-(1-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(9-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド、ギ酸塩
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(9-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド、2ギ酸塩
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-17-(4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド
化合物を、ハイコンテントイメージングを使用して、MCF-7細胞株におけるERa分解及び細胞カウント効果について評価した。0.03μM〜30μMの濃度範囲にわたるDMSO中に溶解した定義された濃度の試験化合物を含有する、黒色の壁の、透明底のPDL-コーティングしたプレートの各ウェルに、培地中の50μlのMCF-7細胞懸濁液を分配した。37℃、5%CO2で24時間、化合物の存在下で細胞をインキュベートし、その後細胞を固定した。固定剤溶液(4%ホルムアルデヒド)と共にインキュベートした後、ウェルを吸引し、洗剤を含有する溶液を加えて、細胞を透過処理し、これに続いて1%BSA(ウシ血清アルブミン)を含有するブロッキング溶液を加えて、非特異的結合部位をブロックした。さらに1時間のインキュベーション後、この溶液をウェルから吸引し、濃度1μg/mlでのブロッキング溶液中で希釈されたERa特異的な抗体(抗ERa、cat no sc-543、Santa Cruz)を加えた。抗体と共に2時間インキュベートした後、細胞PBSベースの溶液で洗浄し、その後、濃度2μg/mlの第2の抗ウサギ蛍光標識されたAlexa Fluor 488ヤギ抗体(cat no11008、Invitrogen)及び濃度1μg/mlの核染色色素Hoechst33342(cat no H3570、invitrogen)を加えた。さらに1時間のインキュベーション後、細胞をPBSベースの溶液で再び洗浄した。次いで、プレートを画像化し、核内のERa染色強度及び細胞カウントを測定した。ERa分解活性は、0%分解が得られるDMSOと比べて表現し、自社開発の分解分子は100%活性が得られるものと分類された。細胞カウントの減少を、0%減少として分類されるDMSOと比べて表現した。
Claims (30)
- R4が、4-メチルチアゾール-5-イル、オキサゾール-5-イルである、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R4が4-メチルチアゾール-5-イルである、請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R4がクロロである、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R4がオキサゾール-5-イルである、請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R1が、OH、F、Br、OCH3又はHである、請求項1から5に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R1がOHである、請求項6に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R2が、OH又はOCH3である、請求項1から7に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R2がOHである、請求項8に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-2-イソプロピル-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-フェニルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-14-(4-((2-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-2-(tert-ブチル)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-2-メチル-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-エチル-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-2-イソプロピル-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-シクロプロピル-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-シクロペンチル-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-2-イソブチル-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-17-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-2-イソプロピル-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカン-1-オイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-17-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-17-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-12-メチル-4-オキソ-6,9-ジオキサ-3,12-ジアザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-18-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-16-メチル-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3,16-ジアザオクタデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(4-(1-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(9-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(9-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-17-(4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド
である、請求項1に記載の式(I)の化合物及び薬学的に許容されるその塩。 - 療法、特にエストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態の治療における使用のための、請求項1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 対象においてエストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態を治療する方法であって、請求項1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む、方法。
- エストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態の治療における使用のための医薬品の製造における、請求項1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- 請求項1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種のさらなる治療剤とを含む組合せ。
- 療法、特にエストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態を治療するための療法における使用のための、請求項1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種のさらなる治療剤とを含む組合せ。
- エストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態の治療における使用のための、請求項1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- エストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態を治療する方法であって、請求項1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、方法。
- エストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態を治療するための医薬品の製造における、請求項1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- さらなる態様において、請求項1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の抗腫瘍剤とを含む組合せ。
- 療法における使用のための、請求項1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の抗腫瘍剤とを含む、組合せ。
- さらなる態様において、エストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態の治療における使用のための、請求項1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の抗腫瘍剤とを含む組合せ。
- エストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態の治療のための医薬品の製造における、請求項1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の抗腫瘍剤とを含む組合せの使用。
- エストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態を治療する方法であって、請求項1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の抗腫瘍剤とを含む組合せの治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、方法。
- 請求項1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種のさらなる治療剤、特に少なくとも1種の抗腫瘍剤とを含む組合せ、並びに薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤の1種以上を含む、医薬組成物。
- 乳がんを治療する方法であって、請求項1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、方法。
- エストロゲン受容体を分解する方法であって、請求項1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、方法。
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