KR20160027980A - 에스트로겐 수용체 억제제로서의 벤조티오펜 유도체 - Google Patents

에스트로겐 수용체 억제제로서의 벤조티오펜 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20160027980A
KR20160027980A KR1020167002876A KR20167002876A KR20160027980A KR 20160027980 A KR20160027980 A KR 20160027980A KR 1020167002876 A KR1020167002876 A KR 1020167002876A KR 20167002876 A KR20167002876 A KR 20167002876A KR 20160027980 A KR20160027980 A KR 20160027980A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mmol
hydroxy
carboxamide
pyrrolidine
thiophene
Prior art date
Application number
KR1020167002876A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102130745B1 (ko
Inventor
세바스티엔 안드레 캄포스
존 데이비드 할링
아프잘 후세인 미아
이안 에드워드 데이비드 스미스
Original Assignee
글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 filed Critical 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드
Publication of KR20160027980A publication Critical patent/KR20160027980A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102130745B1 publication Critical patent/KR102130745B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 조합물 및 약제, 및 이들의 제조를 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 예를 들어, 에스트로겐 수용체 분해, 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병 및 질환의 치료를 포함하는 에스트로겐 수용체의 활성의 억제제로서의 상기 화합물, 조합물, 조성물 및 약제의 용도에 관한 것이다:

Description

에스트로겐 수용체 억제제로서의 벤조티오펜 유도체{BENZOTHIOPHENE DERIVATIVES AS ESTROGEN RECEPTOR INHIBITORS}
발명의 분야
본 발명은 화합물, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 조합물 및 약제, 및 이들의 제조를 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병 및 질환의 치료, 상세하게는 유방암의 치료를 위한, 예를 들어, 에스트로겐 수용체 분해를 포함하는 에스트로겐 수용체의 활성의 억제제로서의 상기 화합물, 조합물, 조성물 및 약제의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
에스트로겐 수용체(ER)는 핵 호르몬 수용체 패밀리의 일원이며, 이는 유전자 발현의 상향 및 하향 조절과 관련된 리간드-활성화 전사 인자로서 작용한다. 에스트로겐 수용체에 대한 천연 호르몬은 B17-에스트라디올(E2) 및 밀접하게 관련된 대사물이다. 에스트로겐 수용체로의 에스트라디올의 결합은 수용체의 이합체화를 야기시키며, 이합체는 차례로 DNA 상의 에스트로겐 반응 요소(ERE)에 결합한다. ERDNA 복합체는 ERE로부터의 하류의 DNA의 궁극적으로는 단백질로 번역되는 mRNA로의 전사를 담당하는 다른 전사 인자를 보충한다. 대안적으로, ER과 DNA의 상호작용은 다른 전사 인자, 가장 특히 fos 및 jun의 중간 단계를 통해 간접적일 수 있다. 많은 수의 유전자의 발현이 에스트로겐 수용체에 의해 조절되고, 에스트로겐 수용체가 많은 세포 유형에서 발현됨에 따라, 천연 호르몬 또는 합성 ER 리간드의 결합을 통한 에스트로겐 수용체의 조절은 유기체의 생리기능 및 병리생리기능에 깊은 영향을 미칠 수 있다.
다양한 질병은 ER에 의해 매개되는 이들의 병인론 및/또는 병리학을 갖는다. 집합적으로, 이들 질병은 에스트로겐-의존성 질병으로 언급된다. 에스트로겐은 여성에서의 성 발달에 중요하다. 또한, 에스트로겐은 골 밀도 유지, 혈액 지질 수준의 조절에서 중요한 역할을 하며, 신경보호 효과를 갖는 것으로 보인다. 결과로서, 폐경후 여성에서의 감소된 에스트로겐 생성은 골다공증, 죽상경화증, 우울증 및 인지 장애와 같은 다수의 질병과 관련된다. 역으로, 특정 유형의 증식성 질병, 예를 들어, 유방암 및 자궁암 및 자궁내막증은 에스트로겐에 의해 자극되고, 따라서 항에스트로겐(즉, 에스트로겐 길항제)은 이들 유형의 장애의 예방 및 치료에 유용하다.
각각이 별개의 유전자(각각 ESR1 및 ESR2)에 의해 인코딩되는 α 및 β로 일반적으로 언급되는 에스트로겐 수용체의 2개의 상이한 형태가 존재한다.
둘 모두의 ER은 다양한 조직 유형에서 널리 발현되나, 이들의 발현 패턴에 있어서는 일부 주목할 만한 차이가 존재한다. ERα는 자궁내막, 유방암 세포, 난소 간질 세포, 및 시상하부에서 발견된다. 남성에서, ERα 단백질은 수출관(efferent duct)의 상피에서 발견된다. ERβ 단백질의 발현은 신장, 뇌, 뼈, 심장, 폐, 장 점막, 전립선, 및 내피 세포에서 기록되어 있다. 따라서, 선택적 리간드의 개발은 에스트로겐의 이로운 양태를 보존시킬 수 있다.
유방암은 전세계적으로 여성이 걸리는 가장 흔한 악성종양이며, 이의 발병률은 증가하고 있다. 에스트로겐은 상세하게는 유방암의 적어도 1/3에 대해 내분비 성장인자로 작용하며, 종양의 이러한 자극의 박탈이 진행된 질병에 대한 인지된 요법이다. 폐경전 여성에서, 이는 외과적, 방사선치료적, 또는 의학적 수단을 통한 난소 기능의 제거에 의해 달성되고, 폐경후 여성에서, 아로마타제 억제제의 사용에 의해 달성된다.
에스트로겐 중단에 대한 대안적 접근법은 항에스트로겐을 이용하여 에스트로겐을 길항시키는 것이다. 이들은 에스트로겐-반응성 조직에 존재하는 에스트로겐 수용체(ER)에 결합하고 이와 경쟁하는 약물이다. 통상적인 비스테로이드 항에스트로겐, 예를 들어, 타목시펜(tamoxifen)은 ER 결합에 대해 효과적으로 경쟁하나, 이들의 효과는 종종 이들이 나타내는 부분적 효능작용에 의해 제한되며, 이는 에스트로겐-매개 활성의 불완전한 차단을 발생시킨다. ER에 대한 높은 친화성을 갖고, 어떠한 효능제 효과를 갖지 않는 특이적 또는 "순수한" 항에스트로겐이 에스트로겐-의존성 질병의 치료에서 통상적인 비스테로이드 항에스트로겐에 비해 장점을 가질 수 있다. 풀베스트란트(fulvestrant)는 효능있는 순수한 항에스트로겐의 새로운 부류 중 첫번째이며, 이는 타목시펜과 같이 현재 이용가능한 항에스트로겐과 관련된 부분적 효능제, 에스트로겐-유사 활성이 완전히 부재한다.
ER 수용체를 길항시키기 위한 다른 접근법을 연구하는 것이 바람직할 것이다.
한 접근법은 전사물 또는 단백질 수준에서 ER 발현을 감소시키는 선택적 ER 하향 조절제 또는 디그레이더(degrader)를 개발하는 것이다.
특정 E3 유비퀴틴 리가제에 결합하는 리간드에 연결된 표적 단백질을 인지하는 리간드를 함유하는 키메라 분자 표적화 단백질분해(proteolysis targeting chimeric molecules)(PROTAC)를 포함하는 단백질 수준의 조작을 위한 여러 방법이 이용가능하다. ER 및 E3 유비퀴틴 리가제에 동시에 결합할 수 있고, ER의 유비퀴틴화를 촉진하고, 프로테오솜에 의한 ER의 분해를 초래하는 소분자를 갖는 것이 바람직할 것이다. 한 적합한 E3 유비퀴틴 리가제는 폰 히펠-린다우(von Hippel-Lindau) 종양 억제인자(VHL)이다.
본 발명자는 에스트로겐 수용체를 분해하는 화합물을 포함하는 에스트로겐 수용체 기능을 억제할 수 있는 화합물을 확인하였다.
발명의 개요
한 양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 OH, OC1- 3알킬, 할로겐, H이고,
R2는 OH, OC1- 3알킬이고,
X는 O, CO이고,
L은 가장 짧은 길이에 있어서 8-16개의 원자 길이를 포함하는 연결기이고,
R3는 직쇄 또는 분지쇄 C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬이고,
R4는 4-메틸티아졸-5-일, 옥사졸-5-일, 할로이다.
본 발명의 추가 양태에서, 요법, 상세하게는 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병 및 질환의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제 중 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 피검체에서 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병 및 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병 및 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
추가 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 조합물이 제공된다.
추가 양태에서, 요법에서 사용하기 위한, 상세하게는 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병 및 질환을 치료하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 조합물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병 및 질환을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 조합물이 제공된다.
추가 양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 조합물을 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병 및 질환을 치료할 필요가 있는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병 및 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
추가 양태에서, 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병 및 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 조합물의 용도가 제공된다.
추가 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 항-신생물 작용제를 포함하는 조합물이 제공된다.
추가 양태에서, 요법에서 사용하기 위한, 상세하게는 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병 및 질환을 치료하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 항-신생물 작용제를 포함하는 조합물이 제공된다.
추가 양태에서, 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병 및 질환을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 항-신생물 작용제를 포함하는 조합물이 제공된다.
추가 양태에서, 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병 및 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 항-신생물 작용제를 포함하는 조합물의 용도가 제공된다.
추가 양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 항-신생물 작용제를 포함하는 조합물을 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병 및 질환을 치료할 필요가 있는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병 및 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
추가 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료제, 상세하게는 적어도 하나의 항-신생물 작용제를 포함하는 조합물 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제 중 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
추가 양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 에스트로겐 수용체를 분해할 필요가 있는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 투여를 포함하여 에스트로겐 수용체를 분해하는 방법이 제공된다.
발명의 상세한 설명
본원에서 사용되는 "본 발명의 화합물"은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염의 모든 용매화물, 복합체, 다형태, 방사선표지된 유도체, 입체이성질체 및 광학 이성질체를 포함한다.
본원에서 사용되는 "할로"는 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br) 또는 아이오도(-I)를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량"은, 예를 들어, 연구자 또는 임상의에 의해 조사되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 약물 또는 약학적 작용제의 양을 의미한다. 또한, 용어 "치료적 유효량"은 이러한 양을 투여받지 않은 상응하는 대상체와 비교하여 질병, 장애 또는 부작용의 향상된 치료, 치유, 예방 또는 개선, 또는 질병 또는 장애의 진행 속도의 감소를 발생시키는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 일반적인 생리학적 기능을 향상시키는데 효과적인 양을 이의 범위 내에 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는"은 충분한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 이익/위험비와 상응하여 과도한 독성, 자극 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및 투여 형태를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 고체 형태에서, 본 발명의 화합물은 완전히 무정형으로부터 완전히 결정성의 범위의 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 용어 '무정형'은 물질이 분자 수준에서 장거리 규칙도가 결여되고, 온도에 따라, 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있는 상태를 나타낸다. 통상적으로, 상기 물질은 톡특한 X-선 회절 패턴을 제공하지 않으며, 고체의 특성을 나타내면서 더 공식적으로는 액체로 기재된다. 가열시, 통상적으로 이차의 상태 변화('유리 전이')를 특징으로 하는 고체 특성으로부터 액체 특성으로의 변화가 발생한다. 용어 '결정성'은 물질이 분자 수준에서 일정한 규칙의 내부 구조를 갖고, 규정된 피크와 함께 독특한 X-선 회절을 제공하는 고체상을 나타낸다. 충분히 가열하는 경우 상기 물질은 또한 액체의 특성을 나타낼 것이나, 고체로부터 액체로의 변화는 통상적으로 일차의 상 변화('융점')를 특징으로 한다.
화학식 (I)의 화합물은 용매화 및 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 용질(본 발명에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 염) 및 용매에 의해 형성된 가변적인 화학량론의 복합체를 나타낸다. 본 발명의 목적상 상기 용매는 용질의 생물학적 활성을 간섭하지 않을 것이다. 당업자는 약학적으로 허용되는 용매화물이 용매 분자가 결정화 동안 결정 격자로 통합되는 결정성 화합물에 대해 형성될 수 있음을 인지할 것이다. 통합된 용매 분자는 물 분자 또는 비-수성 분자, 예를 들어, 에탄올, 이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민, 및 에틸 아세테이트 분자일 수 있다. 물 분자가 통합된 결정 격자는 통상적으로 "수화물"로 언급된다. 수화물은 화학량론적 수화물 뿐만 아니라 가변적 양의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 상기 모든 용매화물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 다형태로 공지된 특징인 하나 이상의 형태로 결정화되는 능력을 가질 수 있으며, 상기 다형 형태("다형태")는 본 발명의 범위 내인 것이 이해된다. 다형태는 일반적으로 온도 또는 압력 또는 둘 모두의 변화에 대한 반응으로 발생할 수 있으며, 또한 결정화 과정에서의 변화로부터 발생할 수 있다. 다형태는 x-선 회절 패턴, 용해도 및 융점과 같은 당 분야에 공지된 다양한 물리적 특징에 의해 구별될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 토토머(tautomer)를 형성할 수 있음이 또한 인지되어야 한다. 본 발명의 화합물의 모든 토토머 및 토토머의 혼합물이 본 발명의 화합물의 범위 내에 포함되는 것이 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "에스트로겐 수용체 억제제" 또는 "억제제"는 에스트로겐 수용체의 발현 또는 활성을 억제하거나 감소시킬 수 있는 임의의 화합물 또는 치료를 나타낸다. 억제제는 바람직하게는 선택적 억제제이다.
한 양태에서, R4는 4-메틸티아졸-5-일, 옥사졸-5-일이다.
한 양태에서, R4는 4-메틸티아졸-5-일이다;
한 양태에서, R4는 클로로이다;
한 양태에서, R4는 옥사졸-5-일이다;
한 양태에서, R1은 OH, F, Br, OCH3 또는 H이다;
추가 양태에서, R1은 OH이다;
한 양태에서, R2는 OH 또는 OCH3이다;
한 양태에서, R2는 OH이다;
한 양태에서, 링커기는 하나 이상의 탄소 원자가 -O-, -NH-, -N(CH3)-,
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
로부터 각각 독립적으로 선택된 기에 의해 치환된 8-16개의 탄소 원자의 직쇄 알킬렌기이다.
한 양태에서, 링커기는 하기 화학식 (ii)의 링커기이다:
Figure pct00005
상기 식에서, 각각의 R5는 -O-, -NH-, -N(CH3)- 또는
Figure pct00006
로부터 독립적으로 선택되고, x는 2-4이다.
한 양태에서, 각각의 R5는 O이다;
추가 양태에서, 링커는 하기로부터 선택된다:
(OCH2CH2)4OCH2
(OCH2CH2)3OCH2
(OCH2CH2)2OCH2
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
OCH2CH2N(CH3)CH2CH2OCH2CH2OCH2
OCH2CH2N(CH3)(CH2)3(OCH2CH2)2OCH2
Figure pct00010
Figure pct00011
.
각각의 변수에 대한 양태가 일반적으로 각각의 변수에 대해 개별적으로 상기 나열되었으나, 본 발명은 화학식 (I)에서의 여러 양태 또는 각각의 양태가 상기 나열된 양태 각각으로부터 선택된 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 각각의 변수에 대한 양태의 모든 조합을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 예는 하기를 포함한다:
(2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-14-(4-((6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-14-(4-((6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)-2-이소프로필-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-14-(4-((6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-14-(4-((2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-14-(4-((6-하이드록시-2-페닐벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-1-((S)-14-(4-((2-(4-브로모페닐)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)-2-(터트-부틸)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-14-(4-((2-(4-플루오로페닐)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-14-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-14-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-2-메틸-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-1-((S)-2-에틸-14-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-14-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-2-이소프로필-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-1-((S)-2-사이클로프로필-14-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-1-((S)-2-사이클로펜틸-14-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-14-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-2-이소부틸-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-17-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-2-이소프로필-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자헵타데칸-1-오일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-17-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자헵타데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-14-(4-(2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-14-(4-(6-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-17-(4-(6-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자헵타데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-14-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)에톡시)에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-14-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-12-메틸-4-옥소-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-18-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-16-메틸-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3,16-디아자옥타데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페닐)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)에틸)피페라진-1-일)에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-(4-(1-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-(9-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-(2-(9-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-17-(4-(2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자헵타데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-14-(4-((6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-N-(4-클로로벤질)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드, 및
이들의 약학적으로 허용되는 염.
화학식 (I)의 화합물은 염의 형태로 존재할 수 있다. 통상적으로, 본 발명의 염은 약학적으로 허용되는 염이다. 용어 "약학적으로 허용되는 염" 내에 포함된 염은 본 발명의 화합물의 비독성 염을 나타낸다. 적합한 염에 대한 개관을 위해, 문헌[Berge et al, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조하라.
적합한 약학적으로 허용되는 염은 산 부가염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가염은, 예를 들어, 결정화 및 여과에 의해 일반적으로 분리되는 염을 생성시키기 위한 임의로 적합한 용매, 예를 들어, 유기 용매 중에서의 화학식 (I)의 화합물과 적합한 무기 또는 유기 산(예를 들어, 브롬화수소산, 염산, 황산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 예를 들어, 2-나프탈렌설폰산)의 반응에 의해 형성될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염은, 예를 들어, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트(예를 들어, 2-나프탈렌설포네이트) 염일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다.
다른 비-약학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 트리플루오로아세테이트가, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 분리에서 이용될 수 있고, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 이의 범위 내에 화학식 (I)의 화합물의 모든 가능한 화학량론 및 비-화학량론 형태를 포함한다.
요법에서의 사용을 위해 본 발명의 화합물은 원료 화합물로서 투여될 수 있는 것이 가능하나, 활성 성분을 약학적 조성물로 제공하는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 추가로 제공한다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)은 조성물의 다른 성분과 상용되고, 이의 수용자에게 유해하지 않은 의미에서 허용되어야 한다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 작용제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 제조를 위한 방법이 또한 제공된다. 약학적 조성물은 본원에 기재된 질환 중 임의의 질환의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 것일 수 있다.
약학적 조성물은 단위 용량 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량 형태로 제공될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 활성 성분의 일일 용량 또는 하위-용량 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것이다. 이러한 단위 용량은 따라서 하루에 1회 또는 1회 이상 투여될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 약학 분야에 널리 공지된 방법 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
약학적 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어, 경구(협측 또는 설하를 포함함), 직장, 흡입, 비내, 국소(협측, 설하 또는 경피를 포함함), 질내 또는 비경구(피하, 근내, 정맥내 또는 피내를 포함함) 경로에 의한 투여에 적합화될 수 있다. 상기 조성물은, 예를 들어, 활성 성분과 담체(들) 또는 부형제(들)을 회합시킴으로써 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합화된 약학적 조성물은 별개의 단위, 예를 들어, 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 식용 포움(foam) 또는 휘프(whip); 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구용의 비독성의 약학적으로 허용되는 비활성 담체, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 감소시키고, 유사하게 제조된 약학적 담체, 예를 들어, 식용 탄수화물, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 혼합함으로써 제조된다. 착향제, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 제공될 수 있다.
상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 껍질을 충전시킴으로써 캡슐이 제조된다. 활택제 및 윤활제, 예를 들어, 콜로이드 실리카, 탤크(talc), 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕해제 또는 가용화제, 예를 들어, 아가-아가, 칼슘 카르보네이트 또는 소듐 카르보네이트가 또한 캡슐이 섭취되는 경우 약물의 가용성을 개선시키기 위해 첨가될 수 있다.
또한, 요망되거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 활택제, 윤활제, 감미제, 착향제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 통합될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들어, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아, 트래거캔쓰(tragacanth) 또는 소듐 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에서 사용되는 윤활제는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 정제는, 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 과립화시키거나 슬러그화(slugging)시키고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압착시킴으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 화합물, 적합하게는 분쇄된 화합물과 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 베이스, 및 임의로 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용액 지연제, 예를 들어, 파라핀, 재흡수 촉진제, 예를 들어, 4차 염 및/또는 흡수제, 예를 들어, 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트를 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 예를 들어, 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 무실라게(acadia mucilage) 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤화시키고, 스크린을 통해 통과시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물은 정제 기계를 통해 이동될 수 있으며, 결과는 과립으로 부서지는 불완전하게 형성된 슬러그이다. 과립은 정제 형성 다이로의 접착을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탤크 또는 무기질유의 첨가에 의해 윤활될 수 있다. 윤활된 혼합물은 이후 정제로 압착된다. 본 발명의 화합물은 또한 자유 유동 비활성 담체와 조합될 수 있고, 과립화 또는 슬러그화 단계를 통하지 않고 직접 정제로 압착될 수 있다. 셸락의 밀봉 코트, 당 또는 중합 물질의 코팅 및 왁스의 광택 코팅으로 구성되는 투명하거나 불투명한 보호 코팅이 제공될 수 있다. 다양한 단위 투여량을 구별하기 위해 이들 코팅에 색소가 첨가될 수 있다.
경구 유체, 예를 들어, 용액, 시럽 및 엘릭서는 제공된 양이 소정량의 화합물을 함유하도록 하는 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 적합하게 착향된 수용액 중에 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있는 한편, 엘릭서는 비독성의 알콜성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 현탁액은 비독성 비히클에 화합물을 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향 첨가제, 예를 들어, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우, 경구 투여를 위한 투여 단위 조성물은 미세캡슐화될 수 있다. 조성물은 또한, 예를 들어, 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 포매시킴으로써 방출을 연장시키거나 지속시키도록 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템, 예를 들어, 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예를 들어, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
경피 투여에 적합화된 약학적 조성물은 연장된 기간 동안 수용자의 표피와 밀접하게 접촉된 채로 유지시키기 위한 독립된 패치로 제공될 수 있다.
국소 투여에 적합화된 약학적 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로 제형화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어, 입 및 피부의 치료를 위해, 조성물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로 적용된다. 연고로 제형화되는 경우, 활성 성분은 파라핀성 또는 수-혼화성 연고 베이스와 함께 이용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와 함께 크림으로 제형화될 수 있다.
눈으로의 국소 투여에 적합화된 약학적 조성물은 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해되거나 현탁된 점안약을 포함한다.
입에서의 국소 투여에 적합화된 약학적 조성물은 로젠지(lozenge), 향정(pastille) 및 구강 세척액을 포함한다.
직장 투여에 적합화된 약학적 조성물은 좌약 또는 관장제로 제공될 수 있다.
비내 또는 흡입 투여를 위한 투여 형태는 편리하게는 에어로졸, 용액, 현탁 점적, 젤 또는 건조 분말로 제형화될 수 있다.
질내 투여에 적합화된 약학적 조성물은 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포움 또는 스프레이 제형으로 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합화된 약학적 조성물은 항산화제, 완충제, 정균제 및 조성물이 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰풀 및 바이알 내에 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조된(동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액이 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 상세히 언급된 성분에 더하여, 조성물이 당해 제형의 유형과 관련하여 당 분야에 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있고, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 조성물이 착향제를 포함할 수 있음이 이해되어야 한다.
상기 작용제의 치료적 유효량은, 예를 들어, 대상체의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 질환 및 이의 중증도, 제형의 특성, 및 투여 경로를 포함하는 다수의 요인에 좌우될 것이며, 궁극적으로는 담당의 또는 수의사가 판단할 것이다. 상세하게는, 치료되는 대상체는 포유동물, 상세하게는 인간이다.
상기 작용제는 일일 용량으로 투여될 수 있다. 상기 양은 하루에 단일 용량 또는 전체 일일 용량이 동일하도록 하면서 하루에 다수(예를 들어, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회)의 하위-용량으로 제공될 수 있다.
적합하게는, 본 발명에 따라 투여되는 본 발명의 화합물의 양은 하루에 0.01 mg 내지 1 g(자유 또는 염화되지 않은 화합물로 계산됨)으로부터 선택된 양일 것이다.
본 발명자는 본 발명에서 규정된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들을 함유하는 약학적 조성물이 에스트로겐-수용체를 분해시킬 수 있는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 화합물은 에스트로겐 수용체에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질병 또는 의학적 질환의 치료에서 잠재적으로 유용한 작용제인 것으로 예상된다.
에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병, 장애 및 질환의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다. 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 대상체, 예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함할 수 있다.
따라서, 한 양태에서, 요법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
따라서, 한 양태에서, 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
따라서, 한 양태에서, 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.
추가 양태에서, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 질환의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은 에스트로겐 수용체 관련 질환의 치료에 유용하다. 본원에서 사용되는 "에스트로겐 수용체-관련 질환"은 대상체에서 에스트로겐 수용체의 기능 또는 활성을 조절함으로써 치료될 수 있는 질환 또는 장애를 나타내며, 여기서 치료는 질환 또는 장애의 예방, 부분적 경감 또는 치료를 포함한다. 조절은, 예를 들어, 대상체의 특정 조직 내에서 국소적으로 발생할 수 있거나, 상기 질환 또는 장애에 대해 치료되는 대상체 전체에 걸쳐 더욱 광범위하게 발생할 수 있다.
한 양태에서, 에스트로겐 매개 질병 또는 질환은 유방암이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있거나, 하나 이상의 다른 치료제를 포함할 수 있으며, 독립된 또는 조합된 약학적 조성물로 임의의 편리한 경로에 의해 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 추가 치료제의 치료적 유효량은, 예를 들어, 포유동물의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 질환, 질환의 중증도, 제형의 특성, 및 투여 경로를 포함하는 다수의 요인에 좌우될 것이다. 궁극적으로, 치료적 유효량은 담당의 또는 수의사가 판단할 것이다. 투여의 상대 시기는 요망되는 조합된 치료 효과를 달성하도록 선택될 것이다.
본 발명의 화합물 및 추가 치료제(들)이 둘 모두의 화합물을 포함하는 단일 약학적 조성물의 동시 투여에 의해 조합하여 이용될 수 있다. 대안적으로, 조합물은 순차적 방식으로 각각이 화합물 중 하나를 포함하는 독립된 약학적 조성물로 개별적으로 투여될 수 있으며, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 먼저 투여되고, 나머지가 두번째로 투여되거나, 그 반대로 투여된다. 상기 순차적 투여는 시간상 가깝거나(예를 들어, 동시) 시간상 멀 수 있다. 또한, 화합물이 동일한 투여 형태로 투여되는 것은 중요하지 않고, 예를 들어, 한 화합물은 국소 투여될 수 있고, 나머지 화합물은 경구 투여될 수 있다. 적합하게는, 둘 모두의 화합물은 경구 투여된다.
조합물은 조합 키트로 제공될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "조합 키트" 또는 "키트 오브 파츠(kit of parts)"는 본 발명에 따른 조합물을 투여하기 위해 사용되는 약학적 조성물 또는 조성물들을 의미한다. 둘 모두의 화합물이 동시에 투여되는 경우, 조합 키트는 단일 약학적 조성물, 예를 들어, 정제 또는 독립된 약학적 조성물 내에 둘 모두의 화합물을 함유할 수 있다. 화합물이 동시에 투여되지 않는 경우, 조합 키트는 단일 패키지 내에 독립된 약학적 조성물 또는 독립된 패키지 내에 독립된 약학적 조성물 내에 각각의 화합물을 함유할 것이다.
조합 키트는 또한 설명서, 예를 들어, 투여량 및 투여 설명서에 의해 제공될 수 있다. 상기 투여량 및 투여 설명서는, 예를 들어, 약물 제품 표지에 의해 의사에게 제공되는 종류의 설명서일 수 있거나, 이들은 환자에 대한 설명서와 같은 의사에 의해 제공되는 종류의 설명서일 수 있다.
조합물이 순차적 방식으로 개별적으로 투여되는 경우(하나가 먼저 투여되고, 나머지가 두번째로 투여되거나 그 반대로 투여됨), 상기 순차적 투여는 시간상 가깝거나 시간상 멀 수 있다. 예를 들어, 첫번째 작용제의 투여 수분 내지 수십분 후의 나머지 작용제의 투여, 및 첫번째 작용제의 투여 수시간 내지 수일 후의 나머지 작용제의 투여가 포함되며, 여기서 시간 경과는 제한되지 않는다. 예를 들어, 한 작용제는 하루에 1회 투여될 수 있고, 나머지 작용제는 하루에 2 또는 3회로 투여될 수 있거나, 한 작용제는 1주일에 1회 투여될 수 있고, 나머지 작용제는 하루에 1회 등으로 투여될 수 있다.
적절한 경우, 치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특징, 예를 들어, 용해도를 최적화시키기 위해 염, 예를 들어, 알칼리금속 또는 아민 염 또는 산 부가염, 또는 프로드러그, 또는 에스테르, 예를 들어, 저급 알킬 에스테르, 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물 형태의 다른 치료 성분(들)이 이용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 적절한 경우, 광학적으로 순수한 형태의 치료 성분이 사용될 수 있음이 또한 명백할 것이다.
동일 조성물에서 조합되는 경우, 2개의 화합물이 안정적이고, 서로 그리고 조성물의 다른 성분과 상용되어야 하고, 투여를 위해 제형화될 수 있음이 인지될 것이다. 별개로 제형화되는 경우, 이들은 편리하게는 당 분야에서 상기 화합물에 대해 공지된 방식으로 임의의 편리한 조성물로 제공될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 동일 질병, 질환 또는 장애에 대해 활성인 제2의 치료제와 조합되어 사용되는 경우, 각각의 화합물의 용량은 화합물이 단독으로 사용되는 경우와 상이할 수 있다. 적절한 용량은 당업자에 의해 용이하게 인지될 것이다.
구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 암 치료의 다른 치료 방법과 함께 이용될 수 있다. 상세하게는, 항-신생물 요법에서, 다른 화학요법제, 호르몬 작용제, 항체 작용제 뿐만 아니라 상기 언급된 것이 아닌 외과적 및/또는 방사선 치료와의 조합 요법이 예견된다.
기재된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은 상기 논의되어 있다. 본 발명의 추가 치료제의 치료적 유효량은, 예를 들어, 포유동물의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 질환, 질환의 중증도, 제형의 특성, 및 투여 경로를 포함하는 다수의 요인에 좌우될 것이다. 궁극적으로, 치료적 유효량은 담당의 또는 수의사가 판단할 것이다. 투여의 상대 시기는 요망되는 조합 치료 효과가 달성되도록 선택될 것이다.
한 구체예에서, 추가 항암 요법은 외과적 및/또는 방사선요법이다.
한 구체예에서, 추가 항암 요법은 적어도 하나의 추가 항-신생물 작용제이다.
치료되는 감수성 종양에 대한 활성을 갖는 임의의 항-신생물 작용제가 조합물에서 이용될 수 있다. 유용한 통상적인 항-신생물 작용제는 항-미세관 작용제, 예를 들어, 디터페노이드(diterpenoid) 및 빈카 알칼로이드; 백금 배위결합 복합체; 알킬화 작용제, 예를 들어, 질소 머스타드, 옥사자포스포린, 알킬설포네이트, 니트로소우레아, 및 트리아젠; 항생제 작용제, 예를 들어, 안트라사이클린, 악티노마이신 및 블레오마이신; 국소이성화효소 II 억제제, 예를 들어, 에피포도필로톡신; 항대사물, 예를 들어, 퓨린 및 피리미딘 유사체 및 항-폴레이트 화합물; 국소이성화효소 I 억제제, 예를 들어, 캄프토테신(camptothecin); 호르몬 및 호르몬 유사체; 신호전달 경로 억제제; 비-수용체 티로신 혈관신생 억제제; 면역요법제; 아폽토시스 촉진제(proapoptotic agent); 및 세포 주기 신호전달 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
항-미세관 또는 항-유사분열 작용제:
항-미세관 또는 항-유사분열 작용제는 세포 주기의 M 또는 유사분열 단계 동안 종양 세포의 미세관에 대해 활성인 단계 특이적 작용제이다. 항-미세관 작용제의 예는 디터페노이드 및 빈카 알칼로이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
천연 공급원으로부터 유래되는 디터페노이드는 세포 주기의 G2/M 단계에서 작동하는 단계 특이적 항암제이다. 디터페노이드는 미세관의 β-튜불린 서브유닛과 결합함으로써 상기 단백질을 안정화시키는 것으로 생각된다. 단백질의 분해는 이후 억제되는 것으로 보이고, 유사분열이 억제되고, 세포 사멸이 후속된다. 디터페노이드의 예는 파클리탁셀 및 이의 유사체 도세탁셀을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
(2R,3S)-N-벤조일-3-페닐이소세린을 갖는 5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사-하이드록시탁스-11-엔-9-온 4,10-디아세테이트 2-벤조에이트 13-에스테르인 파클리탁셀은 태평양 주목나무(Pacific yew tree) 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)로부터 분리된 천연 디터펜 생성물이며, 주사액 TAXOL®로 상업적으로 이용가능하다. 이는 터펜의 탁산 패밀리의 일원이다. 파클리탁셀은 미국에서 난치성 난소암의 치료(Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989) 및 유방암의 치료(Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991)에서 임상적 사용에 대해 승인되었다. 이는 피부 암종(Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) 및 두경부 암종(Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990)에서 신생물의 치료를 위한 잠재적 후보이다. 상기 화합물은 또한 다낭신장병(Woo et. al., Nature, 368:750. 1994), 폐암 및 말라리아의 치료에 대한 잠재성을 나타낸다. 파클리탁셀을 이용한 환자의 치료는 역치 농도(50nM) 초과의 투여 기간(Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995)과 관련된 골수 억제(다수의 세포 계통, Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998)를 발생시킨다.
5β-20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사하이드록시탁스-11-엔-9-온 4-아세테이트 2-벤조에이트, 트리하이드레이트를 갖는 (2R,3S)-N-카르복시-3-페닐이소세린,N-터트-부틸 에스테르, 13-에스테르인 도세탁셀은 주사액 TAXOTERE®로 상업적으로 이용가능하다. 도세탁셀은 유방암의 치료에 대해 지정되어 있다. 도세탁셀은 유럽 주목나무(European Yew tree)의 잎으로부터 추출된 천연 전구체 10-데아세틸-박카틴 III를 이용하여 제조된 파클리탁셀의 반합성 유도체이다.
빈카 알칼로이드는 페리윙클(periwinkle) 식물로부터 유래된 단계 특이적 항-신생물 작용제이다. 빈카 알칼로이드는 튜불린에 특이적으로 결합함으로써 세포 주기의 M 단계(유사분열)에서 작용한다. 결과로서, 결합된 튜불린 분자는 미세관으로 중합할 수 없다. 유사분열은 중기에서 억제되는 것으로 생각되고, 세포 사멸이 후속된다. 빈카 알칼로이드의 예는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 비노렐빈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
빈카류코블라스틴 설페이트인 빈블라스틴은 주사액 VELBAN®로 상업적으로 이용가능하다. 이는 다양한 고형 종양의 이차 요법으로서 지정이 가능하나, 이는 주로 고환암 및 다양한 림프종, 예를 들어, 호지킨병; 및 림프구 및 조직구 림프종의 치료에 지정된다. 골수억제가 빈블라스틴의 용량 제한 부작용이다.
빈카류코블라스틴, 22-옥소-, 설페이트인 빈크리스틴은 주사액 ONCOVIN®로 상업적으로 이용가능하다. 빈크리스틴은 급성 백혈병의 치료에 지정되며, 또한 호지킨 및 비-호지킨 악성 림프종에 대한 치료 요법에서 사용된다. 탈모 및 신경학적 효과가 빈크리스틴의 가장 흔한 부작용이며, 보다 덜한 정도로 골수억제 및 위장 점막염 결과가 발생한다.
비노렐빈 타르트레이트의 주사액(NAVELBINE®)으로 상업적으로 이용가능한 3',4'-디데하이드로-4'-데옥시-C'-노르빈카류코블라스틴 [R-(R*,R*)-2,3-디하이드록시부탄디오에이트(1:2)(염)]인 비노렐빈은 반합성 빈카 알칼로이드이다. 비노렐빈은 다양한 고형 종양, 상세하게는 비소세포폐암, 진행된 유방암, 및 호르몬 난치성 전립선암의 치료에서 단일 작용제로서 또는 시스플라틴과 같은 다른 화학요법제와 조합하여 지정된다. 골수억제가 비노렐빈의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
백금 배위결합 복합체:
백금 배위결합 복합체는 DNA와 상호작용하는 비-단계 특이적 항암제이다. 백금 복합체는 종양 세포로 진입하여, 물이온화(aquation)를 겪고, DNA와 사슬내 및 사슬간 가교를 형성하여, 종양에 불리한 생물학적 효과를 야기시킨다. 백금 배위결합 복합체의 예는 옥살리플라틴, 시스플라틴 및 카르보플라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
시스-디아민디클로로플래티넘인 시스플라틴은 주사액 PLATINOL®로 상업적으로 이용가능하다. 시스플라틴은 주로 전이성 고환암 및 난소암 및 진행된 방광암의 치료에서 지정된다.
백금, 디아민 [1,1-사이클로부탄-디카르복실레이트(2-)-O,O']인 카르보플라틴은 주사액 PARAPLATIN®로 상업적으로 이용가능하다. 카르보플라틴은 주로 진행된 난소 암종의 일차 및 이차 치료에서 지정된다.
알킬화 작용제:
알킬화제는 비-단계 특이적 항암제이며, 강한 친전자체이다. 통상적으로, 알킬화제는 알킬화에 의해 DNA 분자의 친핵성 모이어티, 예를 들어, 포스페이트, 아미노, 설프하이드릴, 하이드록실, 카르복실, 및 이미다졸 기를 통해 DNA에 대한 공유 결합을 형성한다. 이러한 알킬화는 핵산 기능을 붕괴시켜, 세포 사멸을 초래한다. 알킬화제의 예는 질소 머스타드, 예를 들어, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 및 클로람부실; 알킬 설포네이트, 예를 들어, 부술판; 니트로소우레아, 예를 들어, 카르무스틴; 및 트리아젠, 예를 들어, 다카르바진을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
2-[비스(2-클로로에틸)아미노]테트라하이드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린 2-옥사이드 모노하이드레이트인 사이클로포스파미드는 주사액 또는 정제 CYTOXAN®로 상업적으로 이용가능하다. 사이클로포스파미드는 악성 림프종, 다발골수종, 및 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합하여 지정된다.
4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-L-페닐알라닌인 멜팔란은 주사액 또는 정제 ALKERAN®로 상업적으로 이용가능하다. 멜팔란은 다발골수종 및 난소의 절제 불가능한 상피 암종의 완화 치료에 지정된다. 골수 억제가 멜팔란의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부탄산인 클로람부실은 LEUKERAN® 정제로 상업적으로 이용가능하다. 클로람부실은 만성 림프성 백혈병, 및 악성 림프종, 예를 들어, 림프육종, 거대 여포성 림프종, 호지킨병의 완화 치료에 지정된다.
1,4-부탄디올 디메탄설포네이트인 부술판은 MYLERAN® 정제로 상업적으로 이용가능하다. 부술판은 만성 골수성 백혈병의 완화 치료에 지정된다.
1,3-[비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아인 카르무스틴은 BiCNU®로서 동결건조된 물질의 단일 바이알로서 상업적으로 이용가능하다. 카르무스틴은 뇌종양, 다발골수종, 호지킨병, 및 비-호지킨 림프종에 대해 단일 작용제로서 또는 다른 작용제와 조합하여 완화 치료에 지정된다.
5-(3,3-디메틸-1-트리아제노)-이미다졸-4-카르복사미드인 다카르바진은 DTIC-Dome®로서 물질의 단일 바이알로서 상업적으로 이용가능하다. 다카르바진은 전이성 악성 흑색종의 치료에 지정되고, 호지킨병의 이차 치료를 위해 다른 작용제와 조합하여 지정된다.
항생 항- 신생물제 :
항생 항-신생물제는 DNA와 결합하거나 DNA 사이에 삽입되는 비-단계 특이적 작용제이다. 통상적으로, 상기 작용은 안정적인 DNA 복합체 또는 가닥 파괴를 발생시키며, 이는 핵산의 통상적인 기능을 붕괴시켜 세포 사멸을 초래한다. 항생 항-신생물 작용제의 예는 악티노마이신, 예를 들어, 닥티노마이신, 안트로사이클린, 예를 들어, 다우노루비신 및 독소루비신; 및 블레오마이신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
악티노마이신 D로도 공지된 닥티노마이신은 COSMEGEN®로서 주가사능한 형태로 상업적으로 이용가능하다. 닥티노마이신은 윌름즈 종양(Wilm's tumor) 및 횡문근육종의 치료에 지정된다.
(8S-시스-)-8-아세틸-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라하이드로-6,8,11-트리하이드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 하이드로클로라이드인 다우노루비신은 리포솜 주사가능한 형태 DAUNOXOME® 또는 주사가능한 CERUBIDINE®로 상업적으로 이용가능하다. 다우노루비신은 급성 비림프구성 백혈병 및 진행된 HIV 관련 카포시 육종의 치료에서 완화 유도에 지정된다.
(8S,10S)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-8-글리콜로일, 7,8,9,10-테트라하이드로-6,8,11-트리하이드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 하이드로클로라이드인 독소루비신은 주사가능한 형태 RUBEX® 또는 ADRIAMYCIN RDF®로 상업적으로 이용가능하다. 독소루비신은 주로 급성 림프모구성 백혈병 및 급성 골수모구성 백혈병의 치료에 지정되나, 또한 일부 고형 종양 및 림프종의 치료에서 유용한 성분이다.
스트렙토마이세스 버티실루스(Streptomyces verticillus)의 균주로부터 분리된 세포독성 당펩티드 항생제의 혼합물인 블레오마이신은 BLENOXANE®로 상업적으로 이용가능하다. 블레오마이신은 단일 작용제로서 또는 다른 작용제와 조합하여 편평세포 암종, 림프종, 및 고환 암종의 완화 치료로서 지정된다.
국소이성화효소 II 억제제:
국소이성화효소 II 억제제는 에피포도필로톡신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
에피포도필로톡신은 맨드레이크(mandrake) 식물로부터 유래된 단계 특이적 항-신생물 작용제이다. 에피포도필로톡신은 통상적으로 국소이성화효소 II 및 DNA와 삼원 복합체를 형성하여 DNA 가닥을 파괴함으로써 세포 주기의 S 및 G2 단계에서 세포에 영향을 미친다. 가닥 파괴가 누적되고, 세포 사멸이 후속된다. 에피포도필로톡신의 예는 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-에틸리덴-β-D-글루코피라노시드]인 에토포시드는 주사액 또는 캡슐 VePESID®로 상업적으로 이용가능하며, 이는 일반적으로 VP-16으로 공지되어 있다. 에토포시드는 고환암 및 비소세포폐암의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합하여 지정된다.
4'-데메틸-에피포도필록톡신 9[4,6-0-(R)-테닐리덴-β-D-글루코피라노시드]인 테니포시드는 주사액 VUMON®로 상업적으로 이용가능하며, 일반적으로 VM-26으로 공지되어 있다. 테니포시드는 아동에서 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합하여 지정된다.
항대사물 신생물 작용제:
항대사물 신생물 작용제는 DNA 합성을 억제하거나, 퓨린 또는 피리미딘 염기 합성을 억제하여 이에 의해 DNA 합성을 제한함으로써 세포 주기의 S 단계(DNA 합성)에서 작용하는 단계 특이적 항-신생물 작용제이다. 결과로서, S 단계는 진행되지 않고, 세포 사멸이 후속된다. 항대사물 항-신생물 작용제의 예는 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 시타라빈, 메캅토퓨린(mecaptopurine), 티오구아닌, 및 젬시타빈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
5-플루오로-2,4-(1H,3H) 피리미딘디온인 5-플루오로우라실은 플루오로우라실로서 상업적으로 이용가능하다. 5-플루오로우라실의 투여는 티미딜레이트 합성의 억제를 야기시키고, 이는 또한 RNA 및 DNA 둘 모두로 통합된다. 결과는 통상적으로 세포 사멸이다. 5-플루오로우라실은 유방, 결장, 직장, 위 및 췌장의 암종의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합하여 지정된다. 다른 플루오로피리미딘 유사체는 5-플루오로 데옥시유리딘(플록스유리딘) 및 5-플루오로데옥시유리딘 모노포스페이트를 포함한다.
4-아미노-1-β-D-아라비노푸라노실-2(1H)-피리미디논인 시타라빈은 CYTOSAR-U®로 상업적으로 이용가능하며, 이는 일반적으로 Ara-C로 공지되어 있다. 시타라빈은 발달하는 DNA 사슬로의 시타라빈의 말단 통합에 의해 DNA 사슬 신장을 억제함으로써 S-단계에서 세포 단계 특이성을 나타내는 것으로 생각된다. 시타라빈은 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법 작용제와 조합하여 지정된다. 다른 시티딘 유사체는 5-아자시티딘 및 2',2'-디플루오로데옥시시티딘(젬시타빈)을 포함한다.
1,7-디하이드로-6H-퓨린-6-티온 모노하이드레이트인 머캅토퓨린은 PURINETHOL®로 상업적으로 이용가능하다. 머캅토퓨린은 현재 아직 특정되지 않은 메커니즘에 의해 DNA 합성을 억제함으로써 S-단계에서 세포 단계 특이성을 나타낸다. 머캅토퓨린은 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합하여 지정된다. 유용한 머캅토퓨린 유사체는 아자티오프린이다.
2-아미노-1,7-디하이드로-6H-퓨린-6-티온인 티오구아닌은 TABLOID®로 상업적으로 이용가능하다. 티오구아닌은 현재 아직 특정되지 않은 메커니즘에 의해 DNA 합성을 억제함으로써 S-단계에서 세포 단계 특이성을 나타낸다. 티오구아닌은 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합하여 지정된다. 다른 퓨린 유사체는 펜토스타틴, 에리트로하이드록시노닐아데닌, 플루다라빈 포스페이트, 및 클라드리빈을 포함한다.
2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘 모노하이드로클로라이드(β-이성질체)인 젬시타빈은 GEMZAR®로 상업적으로 이용가능하다. 젬시타빈은 G1/S 경계를 통해 세포의 진행을 차단함으로써 S-단계에서 세포 단계 특이성을 나타낸다. 젬시타빈은 국소적으로 진행된 비소세포폐암의 치료에서 시스플라틴과 조합하여 지정되고, 국소적으로 진행된 췌장암의 치료에서 단독으로 지정된다.
N-[4[[(2,4-디아미노-6-프테리디닐)메틸]메틸아미노]벤조일]-L-글루탐산인 메토트렉세이트는 메토트렉세이트 소듐으로 상업적으로 이용가능하다. 메토트렉세이트는 퓨린 뉴클레오티드 및 티미딜레이트의 합성에 필요한 디하이드로폴산 환원효소의 억제를 통해 DNA 합성, 복구 및/또는 복제를 억제함으로써 S-단계에서 특이적으로 세포 단계 효과를 나타낸다. 메토트렉세이트는 융모막암종, 수막성 백혈병, 비-호지킨 림프종, 및 유방, 머리, 목, 난소 및 방광의 암종의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합하여 지정된다.
국소이성화효소 I 억제제:
캄프토테신 및 캄프토테신 유도체를 포함하는 캄프토테신은 국소이성화효소 I 억제제로서 이용가능하거나 개발중이다. 캄프토테신 세포독성 활성은 이의 국소이성화효소 I 억제 활성과 관련된 것으로 생각된다. 캄프토테신의 예는 이리노테칸, 토포테칸, 및 하기 기재되는 7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20-캄프토테신의 다양한 광학 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
(4S)-4,11-디에틸-4-하이드록시-9-[(4-피페리디노피페리디노)카르보닐옥시]-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온 하이드로클로라이드인 이리노테칸 HCl은 주사액 CAMPTOSAR®로 상업적으로 이용가능하다. 이리노테칸은 이의 활성 대사물 SN-38과 함께 국소이성화효소 I-DNA 복합체에 결합하는 캄프토테신의 유도체이다. 세포독성은 국소이성화효소 I : DNA : 이리노테칸 또는 복제 효소와의 SN-38 삼원 복합체의 상호작용에 의해 야기되는 복구불가능한 이중 가닥 파괴의 결과로서 발생하는 것으로 생각된다. 이리노테칸은 결장 또는 직장의 전이성 암의 치료에 지정된다.
(S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디하이드록시-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-디온 모노하이드로클로라이드인 토포테칸 HCl은 주사액 HYCAMTIN®로 상업적으로 이용가능하다. 토포테칸은 국소이성화효소 I-DNA 복합체에 결합하고, DNA 분자의 비틀림 변형(torsional strain)에 반응하여 국소이성화효소 I에 의해 야기되는 단일 가닥 파괴의 재결찰을 방지하는 캄프토테신의 유도체이다. 토포테칸은 난소암 및 소세포폐암의 전이성 암종의 이차 치료에 지정된다.
호르몬 및 호르몬 유사체:
호르몬 및 호르몬 유사체는 호르몬(들)과 암의 성장 및/또는 성장 결핍 사이에 관련성이 존재하는 암을 치료하기에 유용한 화합물이다. 암 치료에서 유용한 호르몬 및 호르몬 유사체의 예는 아동에서 악성 림프종 및 급성 백혈병의 치료에서 유용한 부신피질스테로이드, 예를 들어, 프레드니손 및 프레드니솔론; 부신피질 암종 및 에스트로겐 수용체를 함유하는 호르몬 의존성 유방 암종의 치료에서 유용한 아미노글루테티미드 및 다른 아로마타제 억제제, 예를 들어, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 및 엑세메스탄; 호르몬 의존성 유방암 및 자궁내막 암종의 치료에서 유용한 프로게스트린, 예를 들어, 메게스트롤 아세테이트; 전립선 암종 및 양성 전립선 비대증의 치료에서 유용한 에스트로겐, 에스트로겐, 및 항-에스트로겐, 예를 들어, 풀베스트란트, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 사이프로테론 아세테이트 및 5α-환원효소, 예를 들어, 피나스테리드 및 두타스테리드; 호르몬 의존성 유방 암종 및 다른 감수성 암의 치료에서 유용한 항-에스트로겐, 예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 이오독시펜, 뿐만 아니라 미국 특허 번호 5,681,835호, 5,877,219호, 및 6,207,716호에 기재된 것과 같은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERMS); 및 전립선 암종의 치료를 위한 황체형성호르몬(LH) 및/또는 난포자극호르몬(FSH)의 방출을 자극하는 생식샘자극호르몬-방출 호르몬(GnRH) 및 이의 유사체, 예를 들어, LHRH 효능제 및 길항제, 예를 들어, 고세렐린 아세테이트 및 류프롤리드(luprolide)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
신호전달 경로 억제제:
신호전달 경로 억제제는 세포내 변화를 촉발시키는 화학 과정을 차단하거나 억제하는 억제제이다. 본원에서 사용되는 상기 변화는 세포 증식 또는 분화이다. 본 발명에서 유용한 신호전달 억제제는 수용체 티로신 키나제, 비-수용체 티로신 키나제, SH2/SH3 도메인 차단제, 세린/트레오닌 키나제, 포스포티딜 이노시톨-3 키나제, myo-이노시톨 신호전달, 및 Ras 종양유전자의 억제제를 포함한다.
여러 단백질 티로신 키나제는 세포 성장의 조절과 관련된 다양한 단백질 내의 특정 티로실 잔기의 인산화를 촉매한다. 이러한 단백질 티로신 키나제는 대체로 수용체 또는 비-수용체 키나제로 분류될 수 있다.
수용체 티로신 키나제는 세포외 리간드 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 티로신 키나제 도메인을 갖는 막횡단 단백질이다. 수용체 티로신 키나제는 세포 성장의 조절과 관련되며, 일반적으로 성장 인자 수용체로 언급된다. 이들 키나제 중 다수의 부적절하거나 조절되지 않는 활성화, 즉, 예를 들어, 과발현 또는 돌연변이에 의한 이상 키나제 성장 인자 수용체 활성은 조절되지 않는 세포 성장을 발생시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 상기 키나제의 이상 활성은 악성 조직 성장과 관련된다. 결과로서, 상기 키나제의 억제제는 암 치료 방법을 제공할 수 있다. 성장 인자 수용체는, 예를 들어, 표피 성장인자 수용체(EGFr), 혈소판 유래 성장인자 수용체(PDGFr), erbB2, erbB4, ret, 혈관 내피 성장인자 수용체(VEGFr), 면역글로불린-유사 및 표피 성장인자 상동성 도메인(TIE-2)을 갖는 티로신 키나제, 인슐린 성장인자-I(IGFI) 수용체, 대식세포 집락 자극인자(cfms), BTK, ckit, cmet, 섬유모세포 성장인자(FGF) 수용체, Trk 수용체(TrkA, TrkB, 및 TrkC), 에프린(ephrin)(eph) 수용체, 및 RET 원발암유전자를 포함한다. 성장인자의 여러 억제제가 개발중이며, 이는 리간드 길항제, 항체, 티로신 키나제 억제제 및 안티-센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 성장 인자 수용체 및 성장 인자 수용체 기능을 억제하는 작용제는, 예를 들어, 문헌[Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997; 및 Lofts, F. J. et al, "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London]에 기재되어 있다.
성장 인자 수용체 키나제가 아닌 티로신 키나제는 비-수용체 티로신 키나제로 언급된다. 항암 약물의 표적 또는 잠재적 표적인 본 발명에서 유용한 비-수용체 티로신 키나제는 cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK(국소 부착 키나제), 브루톤(Brutons) 티로신 키나제, 및 Bcr-Abl을 포함한다. 이러한 비-수용체 키나제 및 비-수용체 티로신 키나제 기능을 억제하는 작용제는 문헌[Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 - 80; 및 Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404]에 기재되어 있다.
SH2/SH3 도메인 차단제는 PI3-K p85 서브유닛, Src 패밀리 키나제, 어댑터 분자(Shc, Crk, Nck, Grb2) 및 Ras-GAP를 포함하는 다양한 효소 또는 어댑터 단백질에서 SH2 또는 SH3 도메인 결합을 붕괴시키는 작용제이다. 항암 약물에 대한 표적으로서의 SH2/SH3 도메인은 문헌[Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32]에 논의되어 있다.
Raf 키나제(rafk), 미토겐 또는 세포외 조절 키나제(MEK), 및 세포외 조절 키나제(ERK)의 차단제를 포함하는 MAP 키나제 캐스케이드 차단제; 및 PKC(알파, 베타, 감마, 엡실론, 뮤, 람다, 이오타, 제타)의 차단제를 포함하는 단백질 키나제 C 패밀리 일원 차단제를 포함하는 세린/트레오닌 키나제의 억제제. IkB 키나제 패밀리(IKKa, IKKb), PKB 패밀리 키나제, akt 키나제 패밀리 일원, 및 TGF 베타 수용체 키나제. 상기 세린/트레오닌 키나제 및 이의 억제제는 문헌[Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; U.S. Patent No. 6,268,391; 및 Martinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52]에 기재되어 있다.
PI3-키나제, ATM, DNA-PK, 및 Ku의 차단제를 포함하는 포스포티딜 이노시톨-3 키나제 패밀리 일원의 억제제가 또한 본 발명에서 유용하다. 이러한 키나제는 문헌[Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; 및 Zhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545]에 논의되어 있다.
Myo-이노시톨 신호전달 억제제, 예를 들어, 포스포리파제 C 차단제 및 미오이노시톨 유사체가 또한 본 발명에서 유용하다. 상기 신호 억제제는 문헌[Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London]에 기재되어 있다.
또 다른 그룹의 신호전달 경로 억제제는 Ras 종양유전자의 억제제이다. 이러한 억제제는 파르네실트렌스페라제, 제라닐-제라닐 트랜스페라제, 및 CAAX 프로테아제의 억제제 뿐만 아니라 안티-센스 올리고뉴클레오티드, 리보자임 및 면역요법을 포함한다. 이러한 억제제는 야생형 돌연변이 ras를 함유하는 세포에서 ras 활성화를 차단함으로써 항증식제로 작용하는 것으로 밝혀졌다. Ras 종양유전자 억제는 문헌[Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99 - 102; 및 BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30]에 논의되어 있다.
상기 언급된 바와 같이, 수용체 키나제 리간드 결합에 대한 항체 길항제는 또한 신호전달 억제제로 작용할 수 있다. 이러한 그룹의 신호전달 경로 억제제는 수용체 티로신 키나제의 세포외 리간드 결합 도메인에 대한 인간화된 항체의 사용을 포함한다. 예를 들어, Imclone C225 EGFR 특이적 항체(문헌[Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286] 참조); 허셉틴(Herceptin) β erbB2 항체(문헌[Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183] 참조); 및 2CB VEGFR2 특이적 항체(문헌[Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124] 참조).
항-혈관신생 작용제:
(i) 비-수용체 MEK 혈관신생 억제제를 포함하는 항-혈관신생 작용제가 또한 유용할 수 있다. 항-혈관신생 작용제, 예를 들어, 혈관 내피 성장인자의 효과를 억제하는 항-혈관신생 작용제(예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장인자 항체 베바시주맙(bevacizumab)[Avastin™]), 및 다른 메커니즘에 의해 작용하는 화합물(예를 들어, 리노미드(linomide), 인테그린 αvβ3 기능의 억제제, 엔도스타틴 및 안지오스타틴);
면역요법제:
면역요법에서 사용되는 작용제가 또한 화학식 (I)의 화합물과 조합하여 유용할 수 있다. 예를 들어, 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, 예를 들어, 사이토카인, 예를 들어, 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 집락 자극 인자를 이용한 트랜스펙션, T-세포 무반응을 감소시키기 위한 접근법, 트랜스펙션된 면역 세포, 예를 들어, 사이토카인-트랜스펙션된 수지상 세포를 이용한 접근법, 사이토카인-트랜스펙션된 종양 세포주를 이용한 접근법 및 항-이디오타입 항체를 이용한 접근법을 포함하는 면역요법 접근법.
아폽토시스 촉진제:
아폽토시스 촉진 요법에서 사용되는 작용제(예를 들어, bcl-2 안티센스 올리고뉴클레오티드)가 또한 본 발명의 조합물에서 사용될 수 있다.
세포 주기 신호전달 억제제
세포 주기 신호전달 억제제는 세포 주기의 조절과 관련된 분자를 억제한다. 사이클린 의존성 키나제(CDK)로 언급되는 단백질 키나제의 패밀리 및 이들의 사이클린으로 언급되는 단백질의 패밀리와의 상호작용은 진핵생물 세포 주기를 통한 진행을 조절한다. 다양한 사이클린/CDK 복합체의 협력 활성화 및 비활성화는 세포 주기를 통한 정상적인 진행에 필수적이다. 세포 주기 신호전달의 여러 억제제가 개발중이다. 예를 들어, CDK2, CDK4, 및 CDK6를 포함하는 사이클린 의존성 키나제 및 이에 대한 억제제의 예가, 예를 들어, 문헌[Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230]에 기재되어 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 조합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 및 항-미세관 작용제, 백금 배위결합 복합체, 알킬화제, 항생제, 국소이성화효소 II 억제제, 항대사물, 국소이성화효소 I 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호전달 경로 억제제, 비-수용체 티로신 MEK 혈관신생 억제제, 면역요법제, 아폽토시스 촉진제, 및 세포 주기 신호전달 억제제로부터 선택된 적어도 하나의 항-신생물 작용제를 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명의 조합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 및 디터페노이드 및 빈카 알칼로이드로부터 선택된 항-미세관 작용제인 적어도 하나의 항-신생물 작용제를 포함한다.
추가 구체예에서, 적어도 하나의 항-신생물 작용제는 디터페노이드이다.
추가 구체예에서, 적어도 하나의 항-신생물 작용제는 빈카 알칼로이드이다.
한 구체예에서, 본 발명의 조합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 및 백금 배위결합 복합체인 적어도 하나의 항-신생물 작용제를 포함한다.
추가 구체예에서, 적어도 하나의 항-신생물 작용제는 파클리탁셀, 카르보플라틴, 또는 비노렐빈이다.
추가 구체예에서, 적어도 하나의 항-신생물 작용제는 카르보플라틴이다.
추가 구체예에서, 적어도 하나의 항-신생물 작용제는 비노렐빈이다.
추가 구체예에서, 적어도 하나의 항-신생물 작용제는 파클리탁셀이다.
한 구체예에서, 본 발명의 조합물은 화학식 I의 화합물 및 이의 염 또는 용매화물 및 신호전달 경로 억제제인 적어도 하나의 항-신생물 작용제를 포함한다.
추가 구체예에서, 신호전달 경로 억제제는 성장인자 수용체 키나제 VEGFR2, TIE2, PDGFR, BTK, erbB2, EGFr, IGFR-1, TrkA, TrkB, TrkC, 또는 c-fms의 억제제이다.
추가 구체예에서, 신호전달 경로 억제제는 세린/트레오닌 키나제 rafk, akt, 또는 PKC-제타의 억제제이다.
추가 구체예에서, 신호전달 경로 억제제는 키나제의 src 패밀리로부터 선택된 비-수용체 티로신 키나제의 억제제이다.
추가 구체예에서, 신호전달 경로 억제제는 c-src의 억제제이다.
추가 구체예에서, 신호전달 경로 억제제는 파르네실 트랜스페라제 및 제라닐제라닐 트랜스페라제의 억제제로부터 선택된 Ras 종양유전자의 억제제이다.
추가 구체예에서, 신호전달 경로 억제제는 PI3K로 구성된 군으로부터 선택된 세린/트레오닌 키나제의 억제제이다.
추가 구체예에서, 신호전달 경로 억제제는 이중 EGFr/erbB2 억제제, 예를 들어, N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄설포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민(하기 구조)이다:
Figure pct00012
한 구체예에서, 본 발명의 조합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 및 세포 주기 신호전달 억제제인 적어도 하나의 항-신생물 작용제를 포함한다.
추가 구체예에서, 세포 주기 신호전달 억제제는 CDK2, CDK4 또는 CDK6의 억제제이다.
조합 요법의 특정 성분은 타목시펜 및/또는 풀베스트란트를 포함하는 다른 항-에스트로겐과의 조합물을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명의 방법 및 용도에서의 포유동물은 인간이다.
일반 합성 방법
일반식 (I)의 화합물은 하기 기재되는 특정 실시예에 기재되는 바와 같은 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법에서, 화학작용의 일반 원리에 따라 필요시 민감성 또는 반응성 기에 대한 보호기가 이용될 수 있음이 널리 이해되어 있다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons). 이들 기는 당업자에게 용이하게 명백한 방법을 이용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 과정의 선택 뿐만 아니라 반응 조건 및 이들의 수행의 순서는 화학식 (I)의 화합물의 제조와 일치할 것이다.
실험
약어:
DCM: 디클로로메탄.
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민.
DMF: N,N-디메틸포름아미드.
h: 시간.
HATU: 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트.
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피.
LCMS: 액체 크로마토그래피-질량 분광법.
Min: 분.
NMR: 핵 자기 공명.
RT: 체류 시간.
tBu: 터트-부톡시드.
TFA: 트리플루오로아세트산.
THF: 테트라하이드로푸란.
TMSCl: 트리메틸실릴 클로라이드.
LCMS 방법:
분석을 40℃에서 Acquity UPLC BEH C18 컬럼(50mm x 2.1mm 내부 직경 1.7 ㎛ 패킹 직경)에서 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같다:
A = 물 중 포름산의 0.1% v/v 용액.
B = 아세토니트릴 중 포름산의 0.1% v/v 용액.
이용된 구배는 다음과 같다:
Figure pct00013
UV 검출은 210nm 내지 350nm의 파장으로부터의 평균화된 신호였고, 질량 스펙트럼을 대체-스캔 양성 및 음성 방식 전기분무 이온화를 이용하여 질량분광계에서 기록하였다.
하기는 화합물이 질량-특이적 자동분취 HPLC에 의한 정제를 겪는 경우에 사용된 이동상 및 구배를 예시한다.
질량-특이적 자동분취 HPLC (포름산 개질제 )
HPLC 분석을 주위 온도에서 Sunfire C18 컬럼(150mm x 30mm 내부 직경, 5 ㎛ 패킹 직경)에서 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같다:
A = 물 중 포름산의 0.1% v/v 용액.
B = 아세토니트릴 중 포름산의 0.1% v/v 용액.
질량-특이적 자동분취 HPLC (암모늄 바이카르보네이트 개질제 )
HPLC 분석을 주위 온도에서 XBridge C18 컬럼(150mm x 30mm 내부 직경, 5 ㎛ 패킹 직경)에서 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같다:
A = 암모니아 용액을 이용하여 pH 10으로 조정된 물 중 10 mM 암모늄 바이카르보네이트.
B = 아세토니트릴.
질량-특이적 자동분취 정제 각각에 대해, 사용된 개질제와 상관 없이, 이용된 구배는 분석 LCMS에 기록된 바와 같이 정제를 겪는 특정 화합물의 체류 시간에 의존적이었으며, 이는 하기와 같다:
0.6분 미만의 분석 LCMS 체류 시간을 갖는 화합물에 대해, 하기 구배를 이용하였다:
Figure pct00014
0.6 내지 0.9분의 분석 LCMS 체류 시간을 갖는 화합물에 대해, 하기 구배를 이용하였다:
Figure pct00015
0.9 내지 1.2분의 분석 LCMS 체류 시간을 갖는 화합물에 대해, 하기 구배를 이용하였다:
Figure pct00016
1.2 내지 1.4분의 분석 LCMS 체류 시간을 갖는 화합물에 대해, 하기 구배를 이용하였다:
Figure pct00017
1.4분 초과(LCMS 방법 A) 또는 3.6분 초과(LCMS 방법 B)의 분석 LCMS 체류 시간을 갖는 화합물에 대해, 하기 구배를 이용하였다:
Figure pct00018
UV 검출은 210nm 내지 350nm의 파장으로부터의 평균화된 신호였고, 질량 스펙트럼을 대체-스캔 양성 및 음성 방식 전기분무 이온화를 이용하여 질량분광계에서 기록하였다.
화학명은 Advanced Chemistry Development, Inc.로부터의 ACD Name Pro version 6.02를 이용하여 생성되었다.
Figure pct00019
4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페놀은 문헌[Palkowitz, Alan David, US5492922A]에 의해 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00020
3-브로모-2-(4-브로모페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜 1-옥사이드는 문헌[Zhihui Qin et al. J. Med . Chem . 2007, 50, 2682-2692]에 의해 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00021
3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜 1-옥사이드는 문헌[Hong Liu et al. Chem . Res. Toxicol . 2005, 18, 162-173]에 의해 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
터트 -부틸 2-(2-( 벤질옥시 ) 에톡시 )아세테이트
Figure pct00022
KOtBu(3.24 g, 29 mmol)를 tBuOH(30 mL) 중 2-(벤질옥시)에탄올(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(4 g, 26 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 터트-부틸 2-브로모아세테이트(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(7 mL, 47 mmol)를 이후 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 DCM(50 mL)로 희석시키고, 물(2 x 50 mL) 및 이후 염수(2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 소수성 프릿(hydrophobic frit)을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 사이클로헥산 중 0%로부터 100%로의 메틸 터트-부틸 에테르의 구배 용리를 이용한 실리카(330g 카트리지) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(724 mg, 2.3 mmol, 9% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 1.10분, ES+ve m/z 267.4 [M+H]+
터트 -부틸 2-(2- 하이드록시에톡시 )아세테이트
Figure pct00023
에탄올(10 mL) 중 터트-부틸 2-(2-(벤질옥시)에톡시)아세테이트(724 mg, 2.3 mmol) 및 10% w/w 탄소상 팔라듐(365 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 수소 대기하에서 실온에서 교반하였다. 탄소상 팔라듐을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물(349 mg, 1.8 mmol, 78% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 0.61분, ES+ve m/z 263.4 [M+H]+.
터트 -부틸 2-(2-(토실 옥시)에톡시)아세테이트
Figure pct00024
토실 클로라이드(578 mg, 3.0 mmol)를 피리딘(4 mL) 중 터트-부틸 2-(2-하이드록시에톡시)아세테이트(349 mg, 1.8 mmol)의 냉각된 용액(0℃)에 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)와 2M 수성 HCl(40 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 분리시키고, 2M 수성 HCl(40 mL)로 세척한 후, 포화 소듐 바이카르보네이트(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 이후, 유기 추출물을 건조(소수성 프릿)시키고, 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물(618 mg, 1.50 mmol, 84% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 1.14분, ES+ve m/z 348.0 [M+NH4]+.
터트 -부틸 2-(2-(2-(벤질 옥시)에톡시)에톡시)아세테이트
Figure pct00025
KOtBu(20 mL, 20 mmol)를 tBuOH(30 mL) 중 2-(2-(벤질옥시)에톡시)에탄올(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(2.74 mL, 15 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 터트-부틸 2-브로모아세테이트(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(4 mL, 28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물(50 mL)과 DCM(50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 DCM(50 mL)으로 추가로 추출하였다. 결합된 유기층을 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 사이클로헥산 중 0%로부터 100%로의 메틸 터트-부틸 에테르의 구배 용리를 이용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(3.56 g, 11 mmol, 74% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 1.11분, ES+ve m/z 311.4 [M+H]+, 328.4 [M+NH4] +.
터트 -부틸 2-(2-(2- 하이드록시에톡시)에톡시)아세테이트
Figure pct00026
에탄올(100 mL) 중 터트-부틸 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)아세테이트(7.97 g, 25 mmol) 및 10% w/w 탄소상 팔라듐(2.68 g, 2.5 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 수소 대기하에서 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물(5.45 g, 22 mmol, 88% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 0.65분, ES+ve m/z 238.1 [M+NH4]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.98 (s, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 6H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).
터트 -부틸 2-(2-(2-( 토실옥시 ) 에톡시 ) 에톡시 )아세테이트
Figure pct00027
토실 클로라이드(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(3.60 g, 19 mmol)를 피리딘(25 mL) 중 터트-부틸 2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)아세테이트(2.72 g, 11 mmol)의 냉각된 용액(0℃)에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)와 2M 수성 HCl(30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 분리시키고, 2M 수성 HCl(30 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 사이클로헥산 중 0%로부터 100%로의 메틸 터트-부틸 에테르의 구배 용리를 이용한 실리카(330 g 카트리지) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.71 g, 4.5 mmol, 40% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 1.13분, ES+ve m/z 375.3 [M+H]+.
터트 -부틸 1-페닐-2,5,8,11- 테트라옥사트리데칸 -13- 오에이트
Figure pct00028
포타슘 터트-부톡시드(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(7.71 g, 69 mmol)를 터트-부탄올(200 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)에탄올(예를 들어, Fluorochem로부터 상업적으로 이용가능함)(15 g, 62 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 터트-부틸 2-브로모아세테이트(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(17 mL, 112 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. DCM(300 mL)을 첨가하고, 유기상을 물(300 mL) 및 이후 염수(2 x 200 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 황색 오일로서 미정제 생성물을 생성시켰다. 생성물을 사이클로헥산 중 0%로부터 100%로의 메틸 터트-부틸 에테르의 구배 용리를 이용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(13.3 g, 38 mmol, 60% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 1.10분, ES+ve m/z 372.4 [M+NH4]+.
터트 -부틸 2-(2-(2-(2- 하이드록시에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )아세테이트
Figure pct00029
에탄올(200 mL) 중 터트-부틸 1-페닐-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-오에이트(13.3 g, 38 mmol) 및 탄소상 팔라듐(10% w/w, 11.4 g, 11 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 수소 대기하에서 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 감압하에서 증발시켜, 황색 오일로서 표제 화합물(9.74 g, 37 mmol, 98% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 4.54 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.60 - 3.40 (m, 12H), 1.43 (s, 9H).
터트 -부틸 2-(2-(2-(2-( 토실옥시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )아세테이트
Figure pct00030
토실 클로라이드(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(11.9 g, 63 mmol)를 피리딘(150 mL) 중 터트-부틸 2-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트(9.74 g, 37 mmol)의 냉각된 용액(0℃)에 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)와 수성 HCl(2M, 300 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 추가 수성 HCl(2M, 300 mL), 포화 K2CO3(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4를 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 황색 오일로서 표제 화합물(10.3 g, 25 mmol, 67% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 1.14분, ES+ve 436.2 [M+NH4]+.
2-(2-(3-( 벤질옥시 ) 프로폭시 ) 에톡시 )에탄올
Figure pct00031
소듐 하이드라이드(무기질유 중 60% w/w)(350 mg, 8.8 mmol)를 DMF(10 mL) 중 2,2'-옥시디에탄올(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(2.32 g, 22 mmol) 및 ((3-브로모프로폭시)메틸)벤젠(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(0.77 mL, 4.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가 분취량의 소듐 하이드라이드(무기질유 중 60% w/w)(350 mg, 8.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)와 물(50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 DCM 중 0%로부터 25%로의 MeOH의 구배 용리를 이용한 실리카(50 g 카트리지) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(648 mg, 2.6 mmol, 58% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 0.78분, ES+ve m/z 255.1 [M+H]+
터트 -부틸 1-페닐-2,6,9,12- 테트라옥사테트라데칸 -14- 오에이트
Figure pct00032
KOtBu(315 mg, 2.8 mmol)를 tBuOH(8 mL) 중 2-(2-(3-(벤질옥시)프로폭시)에톡시)에탄올(648 mg, 2.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 터트-부틸 2-브로모아세테이트(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(0.68 mL, 4.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 추가 분취량의 KOtBu(315 mg, 2.8 mmol) 및 터트-부틸 2-브로모아세테이트(0.68 mL, 4.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 최종 분취량의 터트-부틸 2-브로모아세테이트(0.68 mL, 4.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)과 DCM(70 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 사이클로헥산 중 0%로부터 100%로의 메틸 터트-부틸 에테르 후, 사이클로헥산 중 0%로부터 20%로의 MeOH의 구배 용리를 이용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(438 mg, 1.2 mmol, 47% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 1.16분, ES+ve m/z 369.5 [M+H]+
터트 -부틸 2-(2-(2-(3- 하이드록시프로폭시 ) 에톡시 ) 에톡시 )아세테이트
Figure pct00033
에탄올(5 mL) 중 터트-부틸 1-페닐-2,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-14-오에이트(418 mg, 1.13 mmol) 및 10% w/w 탄소상 팔라듐(0.05 g, 0.47 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 수소 대기하에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물(314 mg, 1.1 mmol, 99% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.03 (s, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.74 - 3.58 (m, 10H), 2.58 - 2.43 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
터트 -부틸 2-(2-(2-(3-(토실 옥시)프로폭시)에톡시)에톡시)아세테이트
Figure pct00034
토실 클로라이드(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(430 mg, 2.3 mmol)를 피리딘(5 mL) 중 터트-부틸 2-(2-(2-(3-하이드록시프로폭시)에톡시)에톡시)아세테이트(314 mg, 1.1 mmol)의 냉각된 용액(0℃)에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)와 포화 수성 소듐 바이카르보네이트(30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 추가 포화 수성 소듐 바이카르보네이트(2 x 30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 사이클로헥산 중 0%로부터 100%로의 메틸 터트-부틸 에테르의 구배 용리를 이용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(310 mg, 0.72 mmol, 64% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 1.14분, ES+ve m/z 450.3 [M+NH4]+.
( 2 S ,4 R )- 터트 -부틸 2-((4- 브로모벤질 ) 카르바모일 )-4- 하이드록시피롤리딘 -1-카르복실레이트
Figure pct00035
DMF(200 mL) 중 (2S,4R)-1-(터트-부톡시카르보닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(7.95 g, 34 mmol) 및 (4-브로모페닐)메탄아민(예를 들어, FluroChem로부터 상업적으로 이용가능함)(6.4 g, 34 mmol)의 얼음-냉각된 혼합물에 DIPEA(18 mL, 103 mmol)를 처리한 후, HATU(14.4 g, 38 mmol)를 처리하고, 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응을 물(200 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 포화 수성 소듐 바이카르보네이트(2 x 300 mL), 물(100 mL), 염수(200 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성물을 DCM 중 0%로부터 10%로의 메탄올의 구배 용리를 이용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(12.9 g, 32 mmol, 94% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 0.87분, ES+ve m/z 399.2/401.2 [M+H]+.
( 2 S ,4 R )- 터트 -부틸 4- 하이드록시 -2-((4-(4- 메틸티아졸 -5-일) 벤질 ) 카르바모일 )피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00036
N-메틸-2-피롤리돈(80 mL) 중 (2S,4R)-터트-부틸 2-((4-브로모벤질)카르바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(12.9 g, 32 mmol), 4-메틸티아졸(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(5.9 mL, 65 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(0.145 g, 0.65 mmol) 및 포타슘 아세테이트(6.34 g, 65 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 질소하에서 120℃에서 교반하였다. 물(100 ml)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(4 x 300 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(5 x 200 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성물을 DCM 중 0%로부터 10%로의 메탄올의 구배 용리를 이용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(8 g, 19 mmol, 59% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 0.75분, ES+ve m/z 418.4 [M+H]+.
( 2 S ,4 R )-4- 하이드록시 - N -(4-(4- 메틸티아졸 -5-일) 벤질 ) 피롤리딘 -2- 카르복사미드 , 하이드로클로라이드
Figure pct00037
(2S,4R)-터트-부틸 4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트(8 g, 19 mmol)를 메탄올(30 mL) 및 DCM(20 mL)에 용해시키고, 디옥산 중 HCl(4M, 8 mL, 32 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 DCM으로 분쇄시키고, 여과시키고, 감압하에서 건조시켜, 표제 화합물(6.7 g, 19 mmol, 99% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 0.49분, ES+ve m/z 318.3 [M+H]+.
터트 -부틸 (( S )-1-(( 2 S ,4 R )-4- 하이드록시 -2-((4-(4- 메틸티아졸 -5-일) 벤질 ) 카르바모일 )피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트
Figure pct00038
DMF(0.9 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드(125 mg, 0.35 mmol) 및 (S)-2-((터트-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부탄산(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(77 mg, 0.35 mmol)의 교반된 혼합물에 DIPEA(0.22 mL, 1.3 mmol)를 처리한 후, HATU(134 mg, 0.35 mmol)를 처리하고, 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(120 mg, 0.23 mmol, 72% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 0.87분, ES+ve m/z 517.3 [M+H]+.
( 2 S ,4 R )-1-(( S )-2-아미노-3- 메틸부타노일 )-4- 하이드록시 - N -(4-(4- 메틸티아졸 -5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00039
THF(5 mL) 중 터트-부틸 ((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트(287 mg, 0.56 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 HCl(4M, 10 mL, 40 mmol)을 처리하고, 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켜, 표제 화합물(224 mg, 0.49 mmol, 정량적)을 생성시켰다. LCMS RT= 0.55분, ES+ve m/z 417.3 [M+H]+.
터트 -부틸 ((S)-1- 사이클로펜틸 -2-(( 2S,4R )-4- 하이드록시 -2-((4-(4- 메틸티아졸 -5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카르바메이트
Figure pct00040
HATU(260 mg, 0.68 mmol)를 DMF(2 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드(200 mg, 0.57 mmol), (S)-2-((터트-부톡시카르보닐)아미노)-2-사이클로펜틸아세트산(예를 들어, Fluorochem로부터 상업적으로 이용가능함)(180 mg, 0.74 mmol) 및 DIPEA(0.40 mL, 2.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(200 mg, 0.37 mmol, 65% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 0.94분, ES+ve m/z 543.4 [M+H]+.
( 2S,4R )-1-((S)-2-아미노-2- 사이클로펜틸아세틸 )-4- 하이드록시 -N-(4-(4- 메틸티아졸 -5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00041
터트-부틸 ((S)-1-사이클로펜틸-2-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카르바메이트(200 mg, 0.37 mmol)의 용액을 DCM(1 mL)에 현탁시키고, 디옥산 중 HCl(4M, 1 mL, 4.0 mmol), 및 이후 MeOH(0.5 mL)를 처리하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켜, 표제 화합물(160 mg, 0.33 mmol, 89% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 0.61분, ES+ve m/z 443.6 [M+H]+.
( 2 S ,4 R )-1-(( S )-2-아미노-3,3- 디메틸부타노일 )-4- 하이드록시 - N -(4-(4- 메틸티 아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00042
DMF(1 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드(70 mg, 0.20 mmol) 및 (S)-2-((터트-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부탄산(예를 들어, Fluka로부터 상업적으로 이용가능함)(50 mg, 0.22 mmol)의 교반된 혼합물에 DIPEA(0.14 mL, 0.79 mmol)를 처리한 후, HATU(90 mg, 0.24 mmol)를 처리하고, 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 중간체 boc-보호된 생성물을 생성시켰다. 이후, 중간체를 디클로로메탄(0.5 mL) 및 메탄올(0.1 mL)의 혼합물에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 HCl(4M, 0.25 mL, 1.0 mmol)을 처리하였다. 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔여물을 디클로로메탄을 이용하여 고체로 분쇄시키고, 진공하에서 건조시켜, 표제 화합물(76 mg, 0.16 mmol, 82% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 0.58분, ES+ve m/z 431.2 [M+H]+.
4-(옥사졸-5-일)벤조니트릴
Figure pct00043
메탄올(200 mL) 중 4-포르밀벤조니트릴(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(5.32 g, 41 mmol), 1-((이소시아노메틸)설포닐)-4-메틸벤젠(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(8.83 g, 45 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(7.3 g, 53 mmol)의 혼합물을 80분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 증발 건조시키고, 잔여물을 포화 수성 소듐 바이카르보네이트(100 mL)로 처리하고, 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수(75 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 통과시킨 후, 증발 건조시켜, 표제 화합물(7.19 g, 42 mmol, 정량적)을 생성시켰다. LCMS RT= 0.75분, ES+ve m/z 171 [M+H]+.
(4-(옥사졸-5-일)페닐)메탄아민
Figure pct00044
질소 대기하에서, 메탄올(50 mL) 중 4-(옥사졸-5-일)벤조니트릴(900 mg, 5.29 mmol) 및 코발트(II) 클로라이드 헥사하이드레이트(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(1.8 g, 7.9 mmol)의 얼음-냉각된 혼합물에 소듐 보로하이드라이드(1 g, 26 mmol)를 5분에 걸쳐 나누어 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 물(50 mL) 및 농축된 수성 암모니아(20 mL)를 처리하였다. 혼합물을 클로로포름(3 x 150 mL)으로 추출하고, 결합된 유기물을 증발 건조시키고, 생성물을 디클로로메탄(+ 0.1% 트리에틸아민) 중 0%로부터 30%로의 메탄올의 구배 용리를 이용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(580 mg, 3.3 mmol, 63% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 0.35분, ES+ve m/z 175 [M+H]+.
( 2 S ,4 R )- 터트 -부틸 4- 하이드록시 -2-((4-( 옥사졸 -5-일) 벤질 ) 카르바모일 ) 피롤리딘 -1-카르복실레이트
Figure pct00045
건조 DMF(20 mL) 중 (2S,4R)-1-(터트-부톡시카르보닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산(0.66 g, 2.9 mmol)의 교반된 용액에 (4-(옥사졸-5-일)페닐)메탄아민(0.5 g, 2.9 mmol) 및 DIPEA(1 mL, 5.7 mmol)를 첨가하였다. 이후, 이러한 용액을 얼음-냉각시키고, HATU(1.09 g, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 냉각과 함께 교반한 후, 물(30 mL)을 처리하고, 에틸 아세테이트(3x100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 포화 수성 소듐 바이카르보네이트(60 mL), 염수(60 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 생성물을 디클로로메탄 중 0%로부터 25%로의 메탄올의 구배 용리를 이용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(758 mg, 1.96 mmol, 68% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 0.73분, ES+ve m/z 388 [M+H]+.
( 2 S ,4 R )-4- 하이드록시 - N -(4-( 옥사졸 -5-일) 벤질 ) 피롤리딘 -2- 카르복사미드 , 하이드로클로라이드
Figure pct00046
메탄올(10 mL) 및 디클로로메탄(15 mL) 중 (2S,4R)-터트-부틸 4-하이드록시-2-((4-(옥사졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트(2.74 g, 7.1 mmol)의 용액을 염산(1,4-디옥산 중 4M)(8.8 mL, 35 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 24시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔여물을 메탄올에 현탁시키고, 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 표제 화합물(2.24 g, 6.9 mmol, 98% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 0.44분, ES+ve m/z 288 [M+H]+.
( 2 S ,4 R )-1-(( S )-2-아미노-3,3- 디메틸부타노일 )-4- 하이드록시 - N -(4-( 옥사졸 -5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00047
HATU(141 mg, 0.371 mmol)를 DMF(4 mL) 중 (S)-2-((터트-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부탄산(86 mg, 0.37 mmol), (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드(100 mg, 0.31 mmol) 및 DIPEA(0.162 mL, 0.93 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)와 물(20 mL) 사이에 분배시켰다. 수성상을 EtOAc로 역 추출하고, 유기상을 염수(10 mL)로 세척하였다. 결합된 유기 추출물을 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄 중 0%로부터 10%로의 메탄올의 구배 용리를 이용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 필요한 중간체(132 mg)를 생성시켰다. 디옥산 중 HCl(4M, 0.386 mL, 1.54 mmol)을 DCM(2 mL) 및 MeOH(2mL)에 용해된 중간체(132 mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에서 농축시켜, 베이지색 고체로서 표제 화합물(95 mg, 0.22 mmol, 70% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 0.53분, ES+ve m/z 401.4 [M+H]+.
터트 -부틸 2-(2-(2-(2-(4-((6- 메톡시 -2- (4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 -3-일)옥시)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트
Figure pct00048
DMF(3 mL) 중 4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페놀(200 mg, 0.53 mmol), 터트-부틸 2-(2-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트(265 mg, 0.63 mmol), K2CO3(219 mg, 1.59 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 85℃에서 가열하였다. 추가 분취량의 터트-부틸 2-(2-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트(265 mg, 0.63 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가 24시간 동안 85℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(25 mL)과 물(25 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 사이클로헥산 중 0%로부터 50%로의 EtOAc의 구배 용리를 이용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(245 mg, 0.39 mmol, 74% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 1.48분, ES+ve m/z 625.4 [M+H]+.
2-(2-(2-(2-(4-((6- 하이드록시 -2- (4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜 -3-일) 옥시 )페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세트산
Figure pct00049
질소 대기하에서, 건조 디클로로메탄(5 mL) 중 터트-부틸 2-(2-(2-(2-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트(245 mg, 0.39 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 프로판-1-티올(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(0.178 mL, 1.97 mmol)을 처리한 후, 알루미늄 클로라이드(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(418 mg, 3.1 mmol)를 처리하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가 분취량의 프로판-1-티올(0.178 mL, 1.96 mmol) 및 알루미늄 클로라이드(418 mg, 3.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 HCl(2M, 20 mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 결합시키고, 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 아미노프로필(NH2) 상에서의 SPE에 의해 정제하고, 컬럼을 먼저 MeOH(3 컬럼 부피)로 세척하고, 생성물을 메탄올 중 암모니아(2M, 3 컬럼 부피)를 이용한 용리에 의해 방출시켰다. 암모니아 분획을 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 적용시켜, 무색 유리로서 표제 화합물(33 mg, 0.061 mmol, 16% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 0.90분, ES+ve m/z 541.2 [M+H]+.
실시예 1:
( 2 S ,4 R )-1-(( S )-2-( 터트 -부틸)-14-(4-((6- 하이드록시 -2- (4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜 -3-일)옥시)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시- N -(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00050
HATU(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(19 mg, 0.050 mmol)를 DMF(0.8 mL) 중 2-(2-(2-(2-(4-((6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세트산(22 mg, 0.041 mmol), (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드(23 mg, 0.049 mmol) 및 DIPEA(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(0.05 mL, 0.29 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 25분 동안 실온에서 방치시켰다. 반응 혼합물을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 무색 유리로서 표제 화합물(8 mg, 0.008 mmol, 21% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 1.02분, ES+ve m/z 953.5 [M+H]+.
실시예 2:
(2 S ,4 R )-4-하이드록시-1-(( S )-14-(4-((6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)-2-이소프로필-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)- N -(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00051
HATU(20 mg, 0.053 mmol)를 DMF(0.8 mL) 중 2-(2-(2-(2-(4-((6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세트산(20 mg, 0.037 mmol), (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드(20 mg, 0.044 mmol) 및 DIPEA(0.05 mL, 0.29 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 25분 동안 실온에서 방치하였다. 반응 혼합물을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 무색 유리로서 표제 화합물(9 mg, 0.0096 mmol, 26% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 0.98분, ES+ve m/z 939.5 [M+H]+.
실시예 3:
(2 S ,4 R )-1-(( S )-2-( 터트 -부틸)-14-(4-((6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시- N -(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00052
HATU(16 mg, 0.042 mmol)를 DMF(0.8 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드(18 mg, 0.041 mmol), 2-(2-(2-(2-(4-((6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세트산(15 mg, 0.028 mmol) 및 DIPEA(0.024 mL, 0.14 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(3 mg, 0.003 mmol, 12% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 0.98분, ES+ve m/z 923.2, 924.3 [M+H]+.
실시예 4:
( 2 S ,4 R )-1-(( S )-2-( 터트 -부틸)-14-(4-((2-(4- 하이드록시페닐 )-6- 메톡시벤조[ b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시- N -(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00053
질소 대기하에서, 건조 디클로로메탄(15 mL) 중 터트-부틸 2-(2-(2-(2-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트(290 mg, 0.46 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 프로판-1-티올(0.210 mL, 2.3 mmol) 및 알루미늄 클로라이드(495 mg, 3.7 mmol)를 처리하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 HCl(1M, 10 mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 아미노프로필(NH2) 상에서의 SPE에 의해 정제하고, 컬럼을 먼저 MeOH(3 컬럼 부피)로 세척하고, 생성물을 메탄올 중 암모니아(2M, 4 컬럼 부피)를 이용한 용리에 의해 방출시켰다. 암모니아 분획을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(25 mL)와 수성 HCl(1M, 25 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 황색 잔여물(130 mg)을 생성시켰다.
70 mg의 수득된 잔여물을 DMF(0.8 mL)에 용해시키고, (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드(73 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA(0.15 mL, 0.859 mmol)를 처리하였다. HATU(60 mg, 0.16 mmol)를 교반된 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 25분 동안 실온에서 방치하였다. 용액을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 황색 고체로서 표제 화합물(20 mg, 0.021 mmol, 5% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 1.19분, ES+ve m/z 967.4 [M+H]+.
4-((6- 메톡시 -2- 페닐벤조[b]티오펜 -3-일) 옥시 )페놀
Figure pct00054
하이드로퀴논(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(133 mg, 1.207 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해시켰다. NaH(무기질유 중 60% w/w)(20 mg, 0.5 mmol)를 천천히 첨가한 후, 3-브로모-2-(4-브로모페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜 1-옥사이드(100 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 사이클로헥산 중 0%로부터 100%로의 에틸 아세테이트의 구배 용리 및 이후 에틸 아세테이트 중 0%로부터 20%로의 메탄올의 구배 용리를 이용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체(186 mg)를 생성시켰다. 이러한 고체를 THF(5 mL)에 용해시키고, THF 중 LiAlH4(1M, 1.3 mL, 1.3 mmol)를 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 수성 NaOH(50%, 50 mL)를 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(50 mL)와 물(50 mL) 사이에 분배시켰다. 2M HCl을 첨가하여 수성상 중에서 pH 1에 도달시켰다. 유기 추출물을 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 사이클로헥산 중 0%로부터 100%로의 에틸 아세테이트의 구배 용리를 이용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(90 mg, 0.26 mmol, 80% 순도, 86% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 1.29분, ES+ve m/z 349.3 [M+H]+.
터트 -부틸 2-(2-(2-(2-(4-((6- 메톡시 -2- 페닐벤조[b]티오펜 -3-일) 옥시 ) 페녹시 )에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트
Figure pct00055
DMF(2 mL) 중 4-((6-메톡시-2-페닐벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페놀(90 mg, 0.26 mmol), 터트-부틸 2-(2-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트(216 mg, 0.517 mmol), K2CO3(107 mg, 0.78 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 85℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(30 mL)와 물(30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 사이클로헥산 중 0%로부터 50%로의 에틸 아세테이트의 구배 용리를 이용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물(104 mg, 0.18 mmol, 68% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 1.50분, ES+ve m/z 617.3 [M+Na]+.
실시예 5
( 2 S ,4 R )-1-(( S )-2-( 터트 -부틸)-14-(4-((6- 하이드록시 -2- 페닐벤조[b]티오펜 -3-일)옥시)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시- N -(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00056
질소 대기하에서, 건조 디클로로메탄(10 mL) 중 터트-부틸 2-(2-(2-(2-(4-((6-메톡시-2-페닐벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트(104 mg, 0.175 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 프로판-1-티올(0.048 mL, 0.525 mmol) 및 이후 알루미늄 클로라이드(117 mg, 0.87 mmol)를 처리하였다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가 분취량의 프로판-1-티올(0.048 mL, 0.53 mmol) 및 알루미늄 클로라이드(117 mg, 0.874 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 10분 동안 음파 처리하여, 반응물질을 용해시키는 것을 도왔다. 이후, 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 HCl(1M, 10 mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 아미노프로필(NH2) 상에서의 SPE에 의해 정제시키고, 컬럼을 먼저 MeOH(3 컬럼 부피)로 세척하고, 생성물을 메탄올 중 암모니아(2M, 4 컬럼 부피)를 이용한 용리에 의해 방출시켰다. 암모니아 분획을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(25 mL)와 수성 HCl(1M, 25 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 황색 잔여물(44 mg)을 생성시켰다. 이러한 잔여물을 DMF(0.8 mL)에 용해시키고, (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드(59 mg, 0.13 mmol) 및 DIPEA(0.1 mL, 0.57 mmol)를 처리하였다. HATU(47 mg, 0.12 mmol)를 용액에 첨가하고, 이를 10분 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 용액을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제 구배)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 무색 유리로서 표제 화합물(10 mg, 10.7 μmol, 6% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 1.20분, ES+ve m/z 937.6 [M+H]+.
2-(4- 브로모페닐 )-3-(4-( 터트 - 부톡시 ) 페녹시 )-6- 메톡시벤조[b]티오펜 1- 옥사이드
Figure pct00057
4-(터트-부톡시)페놀(2.56 g, 15.41 mmol)을 DMF(70 mL)에 용해시켰다. 무기질유 중 NaH(60% w/w, 0.840 g, 21 mmol)를 천천히 첨가한 후, 3-브로모-2-(4-브로모페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜 1-옥사이드(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(5.8 g, 14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(100 mL) 및 이후 수성 HCl(2M, 20 mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4를 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물(5.8 g, 11.6 mmol, 83% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 1.41분, ES+ve m/z 499.1/501.1 [M+H]+.
4-((2-(4- 브로모페닐 )-6- 메톡시벤조[b]티오펜 -3-일) 옥시 )페놀
Figure pct00058
TMSCl(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(3.84 mL, 30 mmol)을 THF(30 mL) 중 2-(4-브로모페닐)-3-(4-(터트-부톡시)페녹시)-6-메톡시벤조[b]티오펜 1-옥사이드(1.5g, 3 mmol) 및 트리페닐포스핀(2.75 g, 10.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 조건하에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)을 첨가하였다. 중간체를 EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 중간체를 사이클로헥산 중 0%로부터 50%로의 에틸 아세테이트의 구배 용리를 이용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 오일을 생성시켰다. 오일을 DCM(15 mL)에 용해시키고, 디옥산 중 HCl(4M, 7.5 mL, 30 mmol)을 처리하였다. 반응물을 40℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 EtOAc(150 mL)와 염수(150 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 사이클로헥산 중 0%로부터 35%로의 에틸 아세테이트의 구배 용리를 이용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(1 g, 2.3 mmol, 78% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 1.41분, ES+ve m/z 427.1/429.1 [M+H]+.
터트 -부틸 2-(2-(2-(2-(4-((2-(4- 브로모페닐 )-6- 메톡시벤조[b]티오펜 -3-일)옥시)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트
Figure pct00059
DMF(2 mL) 중 4-((2-(4-브로모페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐(1 g, 2.340 mmol), 터트-부틸 2-(2-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트(2 g, 4.8 mmol), K2CO3(1 g, 7.2 mmol)의 혼합물을 48시간 동안 85℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(100 mL)와 물(100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 사이클로헥산 중 0%로부터 50%로의 에틸 아세테이트의 구배 용리를 이용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물(1.41 g, 2.1 mmol, 89% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 1.61분, ES+ve m/z 690.4/692.4 [M+NH4]+.
실시예 6
( 2 S ,4 R )-1-(( S )-14-(4-((2-(4- 브로모페닐 )-6- 하이드록시벤조[b]티오펜 -3-일)옥시)페녹시)-2-( 터트 -부틸)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시- N -(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00060
질소 대기하에서, 건조 DCM(10 mL) 중 터트-부틸 2-(2-(2-(2-(4-((2-(4-브로모페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트(225 mg, 0.33 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 프로판-1-티올(0.091 mL, 1.0 mmol) 및 이후 알루미늄 클로라이드(223 mg, 1.7 mmol)를 처리하였다. 이후, 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 HCl(1M, 10 mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 DMF(3 mL)에 용해시키고, DIPEA(0.3 mL, 1.718 mmol) 및 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드(234 mg, 0.5 mmol)를 처리하였다. HATU(191 mg, 0.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 용액을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 백색 고체로서 백색 고체로서 표제 화합물(72 mg, 0.071 mmol, 21% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 1.30분, ES+ve m/z 1015.3/1017.3 [M+H]+.
3-(4-( 터트 - 부톡시 ) 페녹시 )-2-(4- 플루오로페닐 )-6- 메톡시벤조[b]티오펜 1- 옥사이드
Figure pct00061
4-(터트-부톡시)페놀(393 mg, 2.37 mmol)을 DMF(15 mL)에 용해시켰다. 무기질유 중 NaH(60% w/w, 172 mg, 4.3 mmol)를 천천히 첨가한 후, 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜 1-옥사이드(760 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(200 mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 수성상의 pH가 1이 될 때까지 수성 HCl(2M)을 첨가하고, 수성상을 EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수(300 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 디클로로메탄 중 0%로부터 50%로의 에틸 아세테이트의 구배 용리를 이용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물(815 mg, 1.86 mmol, 86% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 1.32분, ES+ve m/z 439.3 [M+H]+.
3-(4-( 터트 - 부톡시 ) 페녹시 )-2-(4- 플루오로페닐 )-6- 메톡시벤조[b]티오펜
Figure pct00062
THF 중 LiAlH4(1M, 3.72 mL, 3.7 mmol)를 THF(15 mL) 중 3-(4-(터트-부톡시)페녹시)-2-(4-플루오로페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜 1-옥사이드(815 mg, 1.86 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 수성 NaOH(50%, 10 mL)를 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(100 mL)와 물(100 mL) 사이에 분배시켰다. 수성상을 EtOAc(3 x 100mL)로 추가로 추출하였다. 유기 추출물을 결합시키고, 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 사이클로헥산 중 0%로부터 50%로의 디클로로메탄의 구배 용리를 이용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 검으로서 표제 화합물(560 mg, 1.33 mmol, 71% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 1.61분, ES+ve m/z 423.0 [M+H]+.
4-((2-(4- 플루오로페닐 )-6- 메톡시벤조[b]티오펜 -3-일) 옥시 )페놀
Figure pct00063
3-(4-(터트-부톡시)페녹시)-2-(4-플루오로페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜(560 mg, 1.33 mmol)을 1,4-디옥산(5 mL)에 용해시켰다. 디옥산 중 HCl(4M, 5 mL, 20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 아세토니트릴에 용해시키고, 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물(450 mg, 1.2 mmol, 93% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 1.30분, ES+ve m/z 367.2 [M+H]+.
터트 -부틸 2-(2-(2-(2-(4-((2-(4- 플루오로페닐 )-6- 메톡시벤조[b]티오펜 -3-일)옥시)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트
Figure pct00064
DMF(6 mL) 중 4-((2-(4-플루오로페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페놀(450 mg, 1.228 mmol), 터트-부틸 2-(2-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트(1.028 g, 2.46 mmol), K2CO3(509 mg, 3.68 mmol)의 혼합물을 72시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50 mL)와 물(50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 사이클로헥산 중 0%로부터 50%로의 에틸 아세테이트의 구배 용리를 이용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 검으로서 표제 화합물(600 mg, 0.98 mmol, 80% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 1.51분, ES+ve m/z 635 [M+Na]+.
실시예 7
(2 S ,4 R )-1-(( S )-2-( 터트 -부틸)-14-(4-((2-(4-플루오로페닐)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시- N -(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00065
질소 대기하에서, 건조 DCM(10 mL) 중 터트-부틸 2-(2-(2-(2-(4-((2-(4-플루오로페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트(240 mg, 0.39 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 프로판-1-티올(0.107 mL, 1.18 mmol) 및 이후 알루미늄 클로라이드(261 mg, 1.96 mmol)를 처리하였다. 이후, 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가 분취량의 알루미늄 클로라이드(130 mg, 0.98 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 HCl(1M, 10 mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 아미노프로필(NH2) 상에서의 SPE에 의해 정제하고, 컬럼을 먼저 MeOH(3 컬럼 부피)로 세척하고, 생성물을 메탄올 중 암모니아(2M, 4 컬럼 부피)를 이용한 용리에 의해 방출시켰다. 암모니아 분획을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(25 mL)와 수성 HCl(1M, 25 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 황색 잔여물(126 mg)을 생성시켰다. 이러한 잔여물을 DMF(1.6 mL)에 용해시키고, DIPEA(0.342 mL, 1.96 mmol) 및 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드(163 mg, 0.35 mmol)를 처리하였다. HATU(132 mg, 0.347 mmol)를 첨가하고, 반응물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 용액을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 회백색 고체로서 표제 화합물(47 mg, 0.049 mmol, 13% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 1.21분, ES+ve m/z 955.6 [M+H]+.
(4- 플루오로페닐 )(6- 메톡시 -2- (4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 -3-일) 메타논
Figure pct00066
질소 대기하에서, 무수 디클로로메탄(250 mL) 중 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(10 g, 37 mmol)의 얼음-냉각된 현탁액에 알루미늄 클로라이드(5.9 g, 44 mmol) 및 이후 4-플루오로벤조일 클로라이드(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(5.2 mL, 44 mmol)를 처리하였다. 혼합물을 3일 동안 0℃에서 교반한 후, 1M 수성 염산(200 mL)을 처리하고, 20분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 디클로로메탄(200 mL) 및 1M 수성 염산(200 mL)으로 처리하고, 분리시켰다. 수성상을 추가 디클로로메탄(2 x 150 mL)으로 추출하고, 유기물을 결합시키고, 증발 건조시켰다. 생성물을 사이클로헥산 중 0%로부터 25%로의 에틸 아세테이트의 구배 용리를 이용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(12.7 g, 32 mmol, 87% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 1.40분, ES+ve m/z 393.3 [M+H]+.
(4-(2-(2-(2- 하이드록시에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )페닐)(6- 메톡시 -2- (4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 -3-일)메타논
Figure pct00067
소듐 하이드라이드(무기질유 중 60% w/w)(64 mg, 1.6 mmol)를 DMF(3.5 mL) 중 2,2'-(에탄-1,2-디일비스(옥시))디에탄올(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(670 mg, 4.5 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 0℃에서 교반한 후, (4-플루오로페닐)(6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)메타논(350 mg, 0.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(40 mL)과 물(40 mL) 사이에 분배시켰다. 혼합물을 분리시키고, 수성상을 추가 DCM(40 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 증발 건조시키고, 생성물을 DCM 중 0%로부터 25%의 MeOH의 구배 용리를 이용한 실리카(50 g 카트리지) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(453 mg, 0.87 mmol, 93% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 1.17분, ES+ve m/z 523.3 [M+H]+.
(4-(2-(2-(2-(2- 하이드록시에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )페닐)(6- 메톡시 -2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)메타논
Figure pct00068
질소 대기하에서, 건조 DMF(20 mL) 중 (4-플루오로페닐)(6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)메타논(1.72 g, 4.4 mmol) 및 2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))디에탄올(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(4.26 g, 22 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 소듐 하이드라이드(무기질유 중 60% w/w)(316 mg, 7.9 mmol)를 처리하고, 혼합물을 15분 동안 얼음 냉각과 함께 교반한 후, 주위 온도로 가온시켰다. 2시간 후, 혼합물에 물(50 mL) 및 디클로로메탄(70 mL)을 처리하였다. 혼합물을 분리시키고, 수성상을 디클로로메탄(20 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 증발 건조시키고, 생성물을 디클로로메탄 중 0%로부터 25%로의 메탄올의 구배 용리를 이용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(2.34 g, 4.1 mmol, 94% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 1.18분, ES+ve m/z 567 [M+H]+.
터트 -부틸 2-(2-(2-(2-(4-(6- 메톡시 -2- (4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 -3-카르보닐)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트
Figure pct00069
무기질유 중 소듐 하이드라이드, 60% w/w(69 mg, 1.7 mmol)를 DMF(3.3 mL) 중 (4-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)(6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)메타논(450 mg, 0.86 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 터트-부틸 2-브로모아세테이트(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(0.25 mL, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)와 물(30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 염수(30 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 증발 건조시켰다. 생성물을 사이클로헥산 중 0%로부터 100%로의 에틸 아세테이트의 구배 용리를 이용한 실리카(50 g 카트리지) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(330 mg, 0.52 mmol, 60% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 1.40분, ES+ve m/z 637.3 [M+H]+, 659.3 [M+Na]+.
2-(2-(2-(2-(4-(6-하이드록시-2- (4-하이드록시페닐)벤조 [b]티오펜-3-카르보닐)페녹시 )에톡시 )에톡시)에톡시)아세트산,
2-(2-(2-(2-(4-(6-하이드록시-2- (4-메톡시페닐)벤조 [b]티오펜-3-카르보닐)페녹시 )에톡시 )에톡시)에톡시)아세트산,
2-(2-(2-(2-(4-(2-(4- 하이드록시페닐 )-6- 메톡시벤조[b]티오펜 -3-카르보닐) 페녹시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )아세트산
Figure pct00070
건조 DCM(7 mL) 중 터트-부틸 2-(2-(2-(2-(4-(6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트(330 mg, 0.518 mmol)의 냉각된 용액(0℃)에 프로판-1-티올(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(0.188 mL, 2.1 mmol) 및 이후 알루미늄 클로라이드(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(290 mg, 2.2 mmol)를 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 추가 분취량의 알루미늄 클로라이드(290 mg, 2.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 2M 수성 HCl(10 mL) 및 THF(20 mL)를 조심스럽게 처리하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 DMSO(4 mL)에 용해시키고, 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 적용시켜, 3개의 생성물을 생성시켰다:
2-(2-(2-(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세트산(140 mg, 0.25 mmol, 49% 수율). LCMS RT = 0.84분, ES+ve m/z 553.3 [M+H]+.
2-(2-(2-(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세트산(16 mg, 0.028 mmol, 5% 수율). LCMS RT = 0.99분, ES+ve m/z 567.3 [M+H]+.
2-(2-(2-(2-(4-(2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세트산(58 mg, 0.10 mmol, 20% 수율). LCMS RT = 1.04분, ES+ve m/z 567.3 [M+H]+.
14-(4-(6- 하이드록시 -2- (4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜 -3-카르보닐) 페녹시 )-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-산,
14-(4-(6- 하이드록시 -2- (4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 -3-카르보닐) 페녹시 )-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-산,
14-(4-(2-(4- 하이드록시페닐 )-6- 메톡시벤조[b]티오펜 -3-카르보닐) 페녹시 )-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-산
Figure pct00071
질소 대기하에서, 건조 디클로로메탄(10 mL) 중 터트-부틸 14-(4-(6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-오에이트(480 mg, 0.71 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 프로판-1-티올(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(0.319 mL, 3.5 mmol) 및 이후 알루미늄 클로라이드(564 mg, 4.2 mmol)를 처리하였다. 3시간 후, 혼합물에 2M 수성 염산(10 mL)을 조심스럽게 처리한 후, 증발 건조시켰다. 생성물을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 3개의 표제 화합물을 생성시켰다:
14-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-산(220 mg, 0.37 mmol, 52% 수율). LCMS RT = 0.87분, ES+ve m/z 597 [M+H]+.
14-(4-(6-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-산(24 mg, 0.039 mmol, 5.6% 수율). LCMS RT = 0.99분, ES+ve m/z 610 [M+H]+.
14-(4-(2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-산(53 mg, 0.087 mmol, 12% 수율). LCMS RT = 1.05분, ES+ve m/z 610 [M+H]+.
실시예 8
(2S,4R)-1-((S)-2-( 터트 -부틸)-14-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00072
HATU(27 mg, 0.071 mmol)를 DMF(0.8 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드(38 mg, 0.081 mmol), 2-(2-(2-(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세트산(30 mg, 0.054 mmol) 및 DIPEA(0.095 mL, 0.54 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(16 mg, 0.017 mmol, 31% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 0.97분, ES+ve m/z 966.4 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-14-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드에 대한 것과 유사한 방법을 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
실시예 15
( 2S,4R )-4- 하이드록시 -1-((S)-17-(4-(6- 하이드록시 -2- (4-하이드록시페닐)벤 조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-2-이소프로필-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자헵타데칸-1-오일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00077
DMF(0.7 mL) 중 14-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-산(18 mg, 0.030 mmol)의 용액에 DIPEA(0.021 mL, 0.12 mmol) 및 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드(22 mg, 0.048 mmol) 및 이후 HATU(14 mg, 0.036 mmol)를 처리하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 생성물을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(25 mg, 0.025 mmol, 83% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 0.94분, ES+ve m/z 995.5 [M+H]+.
실시예 16
( 2S,4R )-1-((S)-2-( 터트 -부틸)-17-(4-(6- 하이드록시 -2- (4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜 -3-카르보닐)페녹시)-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자헵타데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00078
DMF(0.7 mL) 중 14-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-산(18 mg, 0.030 mmol)의 용액에 DIPEA(0.021 mL, 0.12 mmol) 및 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드(23 mg, 0.048 mmol) 및 이후 HATU(14 mg, 0.036 mmol)를 처리하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 생성물을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시키고, 표제 화합물(22 mg, 0.022 mmol, 72% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 0.98분, ES+ve m/z 1009.5 [M+H]+.
실시예 17
(2S,4R)-1-((S)-2-( 터트 -부틸)-14-(4-(2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00079
HATU(27 mg, 0.071 mmol)를 DMF(0.8 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드)(38 mg, 0.081 mmol), 2-(2-(2-(2-(4-(2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세트산(31 mg, 0.054 mmol) 및 DIPEA(0.095 mL, 0.54 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(15 mg, 0.015 mmol, 28% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 1.14분, ES+ve m/z 979.5 [M+H]+.
실시예 18
(2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-14-(4-(6-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00080
HATU(11 mg, 0.028 mmol)를 DMF(0.6 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드(15 mg, 0.032 mmol), 2-(2-(2-(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세트산(13 mg, 0.022 mmol) 및 DIPEA(0.038 mL, 0.22 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(9 mg, 0.009 mmol, 43% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 1.09분, ES+ve m/z 979.5 [M+H]+.
실시예 19
(2S,4R)-1-((S)-2-( 터트 -부틸)-17-(4-(6-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자헵타데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00081
DMF(0.7 mL) 중 14-(4-(2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-산(20 mg, 0.033 mmol) 및 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드(23 mg, 0.049 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.023 mL, 0.13 mmol) 및 이후 HATU(15 mg, 0.039 mmol)를 처리하고, 15분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 생성물을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(14 mg, 0.014 mmol, 42% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 1.09분, ES+ve m/z 1023.5 [M+H]+.
실시예 20
(2S,4R)-1-((S)-2-( 터트 -부틸)-14-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00082
HATU(21 mg, 0.056 mmol)를 DMF(0.8 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드 (29 mg, 0.065 mmol), 2-(2-(2-(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세트산(24 mg, 0.043 mmol) 및 DIPEA(0.076 mL, 0.43 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(26 mg, 0.028 mmol, 64% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 0.94분, ES+ve m/z 935.6 [M+H]+.
(4- 플루오로페닐 )(6- 하이드록시 -2- (4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜 -3-일) 메 타논
Figure pct00083
질소 대기하에서, 건조 DCM(50 mL) 중 (4-플루오로페닐)(6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)메타논(5 g, 13 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 DCM 중 보론 트리브로마이드(1M, 38 mL, 38 mmol)를 조심스럽게 처리하고, 혼합물을 2시간 동안 냉각과 함께 교반하였다. 혼합물에 물(100 mL) 및 이후 DCM(50 mL) 및 MeOH(15 mL)를 조심스럽게 처리하였다. 혼합물을 분배시키고, 수성상을 DCM 중 10% MeOH(100 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 증발 건조시키고, 생성물을 DCM 중 0%로부터 100%로의 에틸 아세테이트의 구배 용리를 이용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(3.95 g, 11 mmol, 85% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 0.98분, ES+ve m/z 365.2 [M+H]+.
(6-( 벤질옥시 )-2- (4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜 -3-일)(4- 플루오로페닐 ) 메타논
Figure pct00084
DMF(25 mL) 중 (4-플루오로페닐)(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)메타논(2.58 g, 7.1 mmol)의 용액에 소듐 카르보네이트(3.00 g, 28.3 mmol) 및 이후 벤질 브로마이드(2.53 mL, 21 mmol)를 처리하였다. 혼합물을 75℃로 점진적으로 가열하고, 6시간 동안 상기 온도에서 가열한 후, 밤새 60%에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 DCM(150 mL) 및 물(100 mL)로 처리하고, 유기상을 분리시켰다. 수성상을 추가 DCM(50 mL)으로 추출하고, 결합된 유기층을 증발 건조시켰다. 생성물을 사이클로헥산 중 0%로부터 20%로의 에틸 아세테이트의 구배 용리를 이용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(2.97 g, 5.5 mmol, 77% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 1.59분, ES+ve m/z 545.2 [M+H]+.
(6-( 벤질옥시 )-2- (4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜 -3-일)(4-(2-(2- 하이드록시에톡시 )에톡시)페닐)메타논
Figure pct00085
무기질유 중 소듐 하이드라이드, 60% w/w(40 mg, 0.99 mmol)을 건조 DMF(3 mL) 중 2,2'-옥시디에탄올(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(292 mg, 2.8 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. (6-(벤질옥시)-2-(4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)(4-플루오로페닐)메타논(300 mg, 0.55 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 추가 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL) 및 DCM(50 mL)으로 처리하고, 유기상을 분리시켰다. 수성상을 추가 DCM(50 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 증발 건조시키고, 생성물을 DCM 중 0%로부터 25%로의 MeOH의 구배 용리를 이용한 실리카(50 g 카트리지) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(260 mg, 0.41 mmol, 75% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 1.45분, ES+ve m/z 631.4 [M+H]+.
터트 -부틸 2-(2-(2-(4-(6-( 벤질옥시 )-2- (4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜 -3-카르보닐)페녹시)에톡시)에톡시)아세테이트
Figure pct00086
무기질유 중 소듐 하이드라이드, 60% w/w(25 mg, 0.634 mmol)를 DMF(1.2 mL) 중 (6-(벤질옥시)-2-(4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)(4-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)페닐)메타논(200 mg, 0.32 mmol)의 냉각된 용액(0℃)에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 터트-부틸 2-브로모아세테이트(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(0.094 mL, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)와 물(30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 염수(30 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 사이클로헥산 중 0%로부터 100%로의 에틸 아세테이트의 구배 용리를 이용한 실리카(50 g 카트리지) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(200 mg, 0.23 mmol, 74% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 1.59분, ES+ve m/z 745.5 [M+H]+.
2-(2-(2-(4-(6- 하이드록시 -2- (4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜 -3-카르보닐)페녹시)에톡시)에톡시)아세트산
Figure pct00087
DMF(2.6 mL) 중 터트-부틸 2-(2-(2-(4-(6-(벤질옥시)-2-(4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)에톡시)에톡시)아세테이트(200 mg, 0.27 mmol), 10% w/w 탄소상 팔라듐(29 mg, 0.027 mmol), 암모늄 포르메이트(339 mg, 5.4 mmol) 및 물(0.19 mL, 11 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 TFA(1.5 mL)에 용해시키고, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 25% 수성 HCl/THF의 1:1 혼합물(3 mL)을 첨가하였다. 이후, 미정제 혼합물을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(51 mg, 0.10 mmol, 37% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 0.84분, ES+ve m/z 509.3 [M+H]+.
실시예 21
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)에톡시)에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00088
HATU(25 mg, 0.066 mmol)를 DMF(0.6 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드(31 mg, 0.066 mmol), 2-(2-(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)에톡시)에톡시)아세트산(26 mg, 0.051 mmol) 및 DIPEA(0.089 mL, 0.51 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 겅제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(33 mg, 0.035 mmol, 69% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 0.96분, ES+ve m/z 921.4 [M+H]+.
터트 -부틸 (2-(4-(6-( 벤질옥시 )-2- (4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜 -3-카르보닐)페녹시)에틸)(메틸)카르바메이트
Figure pct00089
무기질유 중 소듐 하이드라이드, 60% w/w(54 mg, 1.35 mmol)를 DMF(3 mL) 중 터트-부틸 (2-하이드록시에틸)(메틸)카르바메이트(예를 들어, Chem-impex로부터 상업적으로 이용가능함)(225 mg, 1.29 mmol)의 냉각된 용액(0℃)에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하였다. (6-(벤질옥시)-2-(4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)(4-플루오로페닐)메타논(350 mg, 0.64 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 천천히 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(40 mL) 및 에틸 아세테이트(40 mL)를 조심스럽게 처리하였다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 추가 에틸 아세테이트(40 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물(40 mL), 염수(40 mL)로 세척하고, 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물(445 mg, 0.64 mmol, 99% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 1.63분, ES+ve m/z 700.5 [M+H]+, 722.3 [M+Na]+.
(6-( 벤질옥시 )-2- (4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜 -3-일)(4-(2-( 메틸아미노 )에톡시)페닐)메타논, 하이드로클로라이드
Figure pct00090
디옥산 중 HCl(4 M, 1.6 mL, 6.4 mmol)을 DCM(2 mL) 중 터트-부틸 (2-(4-(6-(벤질옥시)-2-(4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)에틸)(메틸)카르바메이트(445 mg, 0.64 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하여, 표제 화합물(400 mg, 0.63 mmol, 98% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 1.16분, ES+ve m/z 600.3 [M+H]+.
터트 -부틸 2-(2-(2-((2-(4-(6-( 벤질옥시 )-2- (4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜 -3-카르보닐)페녹시)에틸)(메틸)아미노)에톡시)에톡시)아세테이트
Figure pct00091
바이알에 (6-(벤질옥시)-2-(4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)(4-(2-(메틸아미노)에톡시)페닐)메타논, 하이드로클로라이드(140 mg, 0.22 mmol), 터트-부틸 2-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)아세테이트(99 mg, 0.26 mmol), DIPEA(0.15 mL, 0.88 mmol) 및 DMF(1.5 mL)를 충전하였다. 바이알을 밀봉시키고, 반응물을 18시간 동안 80℃에서 가열하였다. 추가 터트-부틸 2-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)아세테이트(99 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가 24시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(암모늄 바이카르보네이트 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(85 mg, 0.11 mmol, 48% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 1.31분, ES+ve m/z 802.4 [M+H]+.
2-(2-(2-((2-(4-(6- 하이드록시 -2- (4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜 -3-카르보닐)페녹시)에틸)(메틸)아미노)에톡시)에톡시)아세트산, 하이드로클로라이드
Figure pct00092
DMF(1 mL) 중 터트-부틸 2-(2-(2-((2-(4-(6-(벤질옥시)-2-(4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)에틸)(메틸)아미노)에톡시)에톡시)아세테이트(80 mg, 0.1 mmol), 10% w/w 탄소상 팔라듐(11 mg, 0.01 mmol), 암모늄 포르메이트(126 mg, 2 mmol) 및 물(0.072 mL, 4 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 이후, 미정제 물질을 TFA(1 mL)에 용해시키고, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 25% 수성 HCl/THF의 1:1 혼합물(3 mL)을 첨가하였다. 이후, 미정제 혼합물을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(37 mg, 0.061 mmol, 62% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 0.68분, ES+ve m/z 566.3 [M+H]+.
실시예 22
(2S,4R)-1-((S)-2-( 터트 -부틸)-14-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-12-메틸-4-옥소-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00093
HATU(25 mg, 0.066 mmol)를 DMF(0.8 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드(35 mg, 0.075 mmol), 2-(2-(2-((2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)에틸)(메틸)아미노)에톡시)에톡시)아세트산, 하이드로클로라이드(30 mg, 0.050 mmol) 및 DIPEA(0.087 mL, 0.5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켰다. 생성물은 소량의 불순물을 함유하였고, 이에 따라 MeOH 및 DMSO의 1:1 혼합물(1 mL)에 용해시키고, 암모늄 바이카르보네이트 개질제를 이용한 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC에 의한 정제에 적용시켜, 표제 화합물(24 mg, 0.025 mmol, 49% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 0.80분, ES+ve m/z 978.5 [M+H]+.
터트 -부틸 15-(4-(6-( 벤질옥시 )-2- (4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜 -3-카르보닐)페녹시)-13-메틸-3,6,9-트리옥사-13-아자펜타데칸-1-오에이트
Figure pct00094
바이알에 (6-(벤질옥시)-2-(4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)(4-(2-(메틸아미노)에톡시)페닐)메타논, 하이드로클로라이드(150 mg, 0.24 mmol), 터트-부틸 2-(2-(2-(3-(토실옥시)프로폭시)에톡시)에톡시)아세테이트(143 mg, 0.33 mmol), DIPEA(0.165 mL, 0.94 mmol) 및 DMF(1.4 mL)를 충전하였다. 바이알을 밀봉시키고, 반응물을 18시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(암모늄 바이카르보네이트 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(90 mg, 0.11 mmol, 44% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 1.32분, ES+ve m/z 860.5 [M+H]+.
15-(4-(6- 하이드록시 -2- (4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜 -3-카르보닐) 페녹 시)-13-메틸-3,6,9-트리옥사-13-아자펜타데칸-1-산, 하이드로클로라이드
Figure pct00095
DMF(1 mL) 중 터트-부틸 15-(4-(6-(벤질옥시)-2-(4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-13-메틸-3,6,9-트리옥사-13-아자펜타데칸-1-오에이트(90 mg, 0.11 mmol), 10% w/w 탄소상 팔라듐(11 mg, 0.01 mmol), 암모늄 포르메이트(132 mg, 2.1 mmol) 및 물(0.075 mL, 4.2 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 TFA(1 mL)에 용해시키고, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 25% 수성 HCl/THF의 1:1 혼합물(2 mL)을 첨가하였다. 이후, 미정제 혼합물을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(60 mg, 0.091 mmol, 87% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 0.69분, ES+ve m/z 624.4 [M+H]+.
실시예 23
(2S,4R)-1-((S)-2-( 터트 -부틸)-18-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-16-메틸-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3,16-디아자옥타데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00096
HATU(37 mg, 0.098 mmol)를 DMF(0.8 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드(53 mg, 0.11 mmol), 15-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-13-메틸-3,6,9-트리옥사-13-아자펜타데칸-1-산, 하이드로클로라이드(50 mg, 0.076 mmol) 및 DIPEA(0.132 mL, 0.76 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켰다. 생성물은 소량의 불순물을 함유하였고, 따라서 MeOH 및 DMSO의 1:1 혼합물(1 mL)에 용해시키고, 암모늄 바이카르보네이트 개질제를 이용한 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC에 의한 정제에 적용시켜, 표제 화합물(38 mg, 0.037 mmol, 48% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 0.82분, ES+ve m/z 1036.5 [M+H]+.
(6-( 벤질옥시 )-2- (4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜 -3-일)(4-(4-(2-(2- 하이드록시에톡시 )에틸)피페라진-1-일)페닐)메타논
Figure pct00097
NMP(3 mL) 중 (6-(벤질옥시)-2-(4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)(4-플루오로페닐)메타논(320 mg, 0.59 mmol)의 용액을 밀봉시키고, 1시간 동안 160℃에서 Biotage "Initiator" 마이크로파에서 가열하였다. 냉각된 생성물을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(181 mg, 0.26 mmol, 44% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 1.19분, ES+ve m/z 699 [M+H]+.
터트 -부틸 2-(2-(2-(4-(4-(6-( 벤질옥시 )-2- (4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜 -3-카르보닐)페닐)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세테이트
Figure pct00098
질소 대기하에서, DMF(5 mL) 중 (6-(벤질옥시)-2-(4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)(4-(4-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)피페라진-1-일)페닐)메타논(120 mg, 0.17 mmol)의 용액에 터트-부틸 브로모아세테이트(0.1 mL, 0.69 mmol) 및 이후 소듐 하이드라이드(무기질유 중 60%)(41 mg, 1.03 mmol)를 처리하고, 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 5% 수성 암모늄 클로라이드(30 mL)로 처리하고, 디클로로메탄(30 mL)으로 추출하였다. 유기 분획을 증발 건조시키고, 생성물을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 적용시켜, 표제 화합물(80 mg, 0.098 mmol, 57% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 1.28분, ES+ve m/z 813 [M+H]+.
2-(2-(2-(4-(4-(6- 하이드록시 -2- (4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜 -3-카르보닐)페닐)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세트산
Figure pct00099
DMF(2 mL) 및 물(0.2 mL)의 혼합물 중 터트-부틸 2-(2-(2-(4-(4-(6-(벤질옥시)-2-(4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페닐)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세테이트(80 mg, 0.098 mmol)의 용액에 암모늄 포르메이트(62 mg, 0.98 mmol) 및 탄소상 팔라듐(10% 데구사(degussa) 타입)(18 mg, 0.017 mmol)을 처리하고, 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 냉각된 혼합물을 여과시키고, 증발 건조시켰다. 잔여물을 TFA(5 mL)로 처리하고, 1시간 동안 교반한 후, 증발 건조시켰다. 생성물을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(34 mg, 0.059 mmol, 60% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 0.67분, ES+ve m/z 577 [M+H]+.
실시예 24
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페닐)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00100
DMF(0.7 mL) 중 2-(2-(2-(4-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페닐)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세트산(25 mg, 0.036 mmol) 및 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드(26 mg, 0.055 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.045 mL, 0.26 mmol) 및 이후 HATU(17 mg, 0.044 mmol)를 처리하고, 15분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 생성물을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(12 mg, 0.012 mmol, 33% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 0.84분, ES+ve m/z 989 [M+H]+.
(6-( 벤질옥시 )-2- (4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜 -3-일)(4-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에톡시)페닐)메타논
Figure pct00101
질소 대기하에서, DMF(1 mL) 중 (6-(벤질옥시)-2-(4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)(4-플루오로페닐)메타논(300 mg, 0.55 mmol)의 용액에 2,2'-(피페라진-1,4-디일)디에탄올(384 mg, 2.2 mmol) 및 이후 소듐 하이드라이드(무기질유 중 60%)(44 mg, 1.1 mmol)를 처리하고, 혼합물을 밤새 50℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물에 1,4-디옥산 중 4M HCl(0.1 mL)을 처리한 후, 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(177 mg, 0.25 mmol, 46% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 1.21분, ES+ve m/z 699 [M+H]+.
터트 -부틸 2-(2-(4-(2-(4-(6-( 벤질옥시 )-2- (4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜 -3-카르보닐)페녹시)에틸)피페라진-1-일)에톡시)아세테이트
Figure pct00102
질소 대기하에서, DMF(3 mL) 중 (6-(벤질옥시)-2-(4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)(4-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에톡시)페닐)메타논(120 mg, 0.17 mmol)의 용액에 터트-부틸 브로모아세테이트(0.051 mL, 0.34 mmol) 및 이후 소듐 하이드라이드(무기질유 중 60%)(28 mg, 0.69 mmol)를 처리하고, 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 5% 수성 암모늄 클로라이드(20 mL)로 처리하고, 디클로로메탄(30 mL)으로 추출하였다. 유기상을 증발 건조시키고, 생성물을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 적용시켜, 표제 화합물(88 mg, 0.11 mmol, 63% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 1.30분, ES+ve m/z 813 [M+H]+.
2-(2-(4-(2-(4-(6- 하이드록시 -2- (4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜 -3-카르보닐)페녹시)에틸)피페라진-1-일)에톡시)아세트산
Figure pct00103
DMF(2 mL) 및 물(150 ㎕)의 혼합물 중 터트-부틸 2-(2-(4-(2-(4-(6-(벤질옥시)-2-(4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)에틸)피페라진-1-일)에톡시)아세테이트(80 mg, 0.098 mmol)의 용액에 암모늄 포르메이트(62 mg, 0.98 mmol) 및 탄소상 팔라듐(10% 데구사 타입)(18 mg, 0.017 mmol)을 처리하고, 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 냉각된 혼합물을 여과시키고, 여과액을 증발 건조시켰다. 잔여물을 TFA(5 mL)로 처리하고, 1시간 동안 교반한 후, 증발 건조시켰다. 생성물을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 적용시켜, 표제 화합물(22 mg, 0.038 mmol, 39% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 0.67분, ES+ve m/z 577 [M+H]+.
실시예 25
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)에틸)피페라진-1-일)에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00104
DMF(0.7 mL) 중 2-(2-(4-(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)에틸)피페라진-1-일)에톡시)아세트산(25 mg, 0.036 mmol) 및 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드(26 mg, 0.055 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.045 mL, 0.26 mmol)를 처리한 후, HATU(17 mg, 0.044 mmol)를 처리하고, 15분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 생성물을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(18 mg, 0.018 mmol, 50% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 0.91분, ES+ve m/z 989 [M+H]+.
터트 -부틸 4-(1-(4-(6- 하이드록시 -2- (4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜 -3-카르보닐)페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00105
N-메틸-2-피롤리돈(4 mL) 중 (4-플루오로페닐)(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)메타논(300 mg, 0.82 mmol)의 용액을 밀봉시키고, 90분 동안 140℃에서 Biotage "Initiator" 마이크로파 하에서 가열하였다. 생성물을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(221 mg, 0.36 mmol, 44% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 0.81분, ES+ve m/z 614 [M+H]+.
(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조 [b]티오펜-3-일)(4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)메타논, 하이드로클로라이드
Figure pct00106
터트-부틸 4-(1-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(221 mg, 0.36 mmol)를 트리플루오로아세트산(4 mL)에 용해시켰다. 30분 후, 용액을 증발 건조시키고, 잔여물을 THF(10 mL) 중에 취하고, 1,4-디옥산 중 4M HCl(2 mL)을 처리하고, 증발 건조시켜, 표제 화합물(174 mg, 0.32 mmol, 89% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 0.64분, ES+ve m/z 514 [M+H]+.
터트 -부틸 2-(4-(1-(4-(6- 하이드록시 -2- (4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜 -3-카르보닐)페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아세테이트
Figure pct00107
DMF(1 mL) 중 (6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)(4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)메타논(300 mg, 0.58 mmol)의 용액에 소듐 바이카르보네이트(245 mg, 2.9 mmol) 및 터트-부틸 브로모아세테이트(0.129 mL, 0.88 mmol)를 처리하고, 혼합물을 3일 동안 주위 온도에서 교반하였다. 생성물을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(160 mg, 0.26 mmol, 44% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 0.79분, ES+ve m/z 628 [M+H]+.
2-(4-(1-(4-(6- 하이드록시 -2- (4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜 -3-카르보닐)페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아세트산, 3 하이드로클로라이드
THF(10 mL) 중 터트-부틸 2-(4-(1-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아세테이트(160 mg, 0.26 mmol)의 용액에 25% 수성 HCl(5 mL)을 처리하고, 1시간 후, 질소 스트림 하에서 블로운 건조(blown to dryness)시켜, 표제 화합물(164 mg, 0.24 mmol, 92% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 0.65분, ES+ve m/z 572 [M+H]+.
실시예 26
( 2S,4R )-4- 하이드록시 -1-((S)-2-(2-(4-(1-(4-(6- 하이드록시 -2- (4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜 -3-카르보닐)페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00109
DMF(0.7 mL) 중 2-(4-(1-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아세트산, 3 하이드로클로라이드(37 mg, 0.054 mmol) 및 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드(38 mg, 0.081 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.066 mL, 0.38 mmol) 및 이후 HATU(25 mg, 0.065 mmol)를 처리하고, 15분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 생성물을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(22 mg, 0.022 mmol, 41% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 0.83분, ES+ve m/z 984 [M+H]+.
터트 -부틸 9-(4-(6- 하이드록시 -2- (4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜 -3-카르보닐)페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트
Figure pct00110
(4-플루오로페닐)(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)메타논(200 mg, 0.55 mmol) 및 터트-부틸 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(예를 들어, Matrix Scientific으로부터 상업적으로 이용가능함)(279 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 130℃에서 Biotage 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DMF(3 mL)로 희석시킨 후, 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(215 mg, 0.36 mmol, 65% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 1.22분, ES+ve m/z 599.5 [M+H]+.
(4-(3,9- 디아자스피로[5.5]운데칸 -3-일)페닐)(6- 하이드록시 -2- (4-하이드록시 페닐)벤조[b]티오펜-3-일)메타논, 2 하이드로클로라이드
Figure pct00111
디옥산 중 HCl(4 M, 1.5 mL, 6.0 mmol)을 DCM(1 mL) 및 MeOH(0.5 mL)의 혼합물 중 터트-부틸 9-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(215 mg, 0.36 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하여, 표제 화합물(190 mg, 0.33 mmol, 93% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 0.72분, ES+ve m/z 499.1 [M+H]+.
터트 -부틸 2-(9-(4-(6- 하이드록시 -2- (4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜 -3-카르보닐)페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아세테이트, 포름산 염
Figure pct00112
바이알에 DMF(0.6 mL) 중 (4-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)메타논, 2 하이드로클로라이드(43 mg, 0.075 mmol), 터트-부틸 2-브로모아세테이트(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(0.013 mL, 0.09 mmol) 및 소듐 바이카르보네이트(32 mg, 0.38 mmol)를 충전하였다. 바이알을 밀봉시키고, 반응물을 2시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(37 mg, 0.056 mmol, 75% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 0.84분, ES+ve m/z 613.4 [M+H]+.
2-(9-(4-(6-하이드록시-2- (4-하이드록시페닐)벤조 [b]티오펜-3-카르보닐)페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아세트산, 2 하이드로클로라이드
Figure pct00113
터트-부틸 2-(9-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아세테이트, 포름산 염(37 mg, 0.056 mmol)에 TFA(0.5 mL)를 조심스럽게 처리하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디옥산 중 HCl(4M, 2 mL)을 처리하고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하여, 표제 화합물(35 mg, 0.056 mmol, 100% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 0.74분, ES+ve m/z 557.1 [M+H]+.
실시예 27
( 2S,4R )-4- 하이드록시 -1-((S)-2-(2-(9-(4-(6- 하이드록시 -2- (4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜 -3-카르보닐)페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 포름산 염
Figure pct00114
HATU(24 mg, 0.062 mmol)를 DMF(0.6 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드(33 mg, 0.071 mmol), 2-(9-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아세트산, 2 하이드로클로라이드(30 mg, 0.048 mmol) 및 DIPEA(0.083 mL, 0.476 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(20 mg, 0.02 mmol, 41% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 0.85분, ES+ve m/z 969.4 [M+H]+.
터트 -부틸 2-(2-(9-(4-(6- 하이드록시 -2- (4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜 -3-카르보닐)페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)에톡시)아세테이트, 포름산 염
Figure pct00115
바이알에 DMF(0.6 mL) 중 (4-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)메타논, 2 하이드로클로라이드(43 mg, 0.075 mmol), 터트-부틸 2-(2-(토실옥시)에톡시)아세테이트(0.028 mL, 0.11 mmol) 및 소듐 바이카르보네이트(32 mg, 0.38 mmol)를 충전하였다. 바이알을 밀봉시키고, 반응물을 20시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(34 mg, 0.048 mmol, 64% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 0.88분, ES+ve m/z 657.4 [M+H]+.
2-(2-(9-(4-(6-하이드록시-2- (4-하이드록시페닐)벤조 [b]티오펜-3-카르보닐)페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)에톡시)아세트산, 2 하이드로클로라이드
Figure pct00116
터트-부틸 2-(2-(9-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)에톡시)아세테이트, 포름산 염(34 mg, 0.048 mmol)에 TFA(0.5 mL)를 조심스럽게 처리하고, 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디옥산 중 HCl(4M, 2 mL)을 처리하고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하여, 표제 화합물(32 mg, 0.048 mmol, 100% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 0.77분, ES+ve m/z 601.3 [M+H]+.
실시예 28
( 2S,4R )-4- 하이드록시 -1-((S)-2-(2-(2-(9-(4-(6- 하이드록시 -2- (4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜 -3-카르보닐)페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 2 포름산 염
Figure pct00117
HATU(13 mg, 0.035 mmol)를 DMF(0.6 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드(16 mg, 0.035 mmol), 2-(2-(9-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)에톡시)아세트산, 2 하이드로클로라이드(18 mg, 0.027 mmol) 및 DIPEA(0.047 mL, 0.27 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(3.3 mg, 3.0 μmol, 11% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 0.84분, ES+ve m/z 1013.5 [M+H]+, 507.7 [M/2+H]+.
실시예 29
(2S,4R)-1-((S)-2-( 터트 -부틸)-17-(4-(2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자헵타데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00118
DMF(0.7 mL) 중 14-(4-(6-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-산(20 mg, 0.033 mmol) 및 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드(23 mg, 0.049 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.023 mL, 0.13 mmol) 및 이후 HATU(15 mg, 0.039 mmol)를 처리하고, 15분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 생성물을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(12 mg, 0.014 mmol, 36% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT = 1.14분, ES+ve m/z 1023.5 [M+H]+.
Figure pct00119
3-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜은 문헌[Palkowitz, Alan David, US5492922A]에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
3- 브로모 -2- (4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜 -6-올
Figure pct00120
BBr3(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(2.274 mL, 24.05 mmol)를 질소 대기하에서 0℃에서 교반하면서 디클로로메탄(100 mL) 중 3-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜(2.8 g, 8.02 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(200 mL)로 세척한 후, 유기 분획을 결합시키고, 염수(2 x 200 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 베이지색 고체로서 표제 화합물(2.34 g, 7.29 mmol, 91% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 0.97분, ES+ve m/z 320.5/322.1 [M+H]+.
6-( 벤질옥시 )-2-(4-( 벤질옥시 )페닐)-3- 브로모벤조[b]티오펜 1- 옥사이드
Figure pct00121
3-브로모-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-6-올(2.12 g, 6.60 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)에 용해시키고, 0℃에서 교반하였다. 무기질유 중 NaH, 60% w/w(0.792 g, 19.80 mmol)를 첨가하고, 반응물을 10분 동안 0℃에서 교반하였다. (브로모메틸)벤젠(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(2.4 mL, 20.18 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. NH4Cl(10 mL)의 포화 용액을 조심스럽게 첨가한 후, 물(100 ml)을 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 중간체를 사이클로헥산 중 0%로부터 50%로의 에틸 아세테이트의 구배 용리를 이용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜, 필요한 미정제 중간체(2 g)를 생성시켰다. 디클로로메탄(20 mL) 중 수득된 화합물(2 g)의 용액에 트리플루오로아세트산(20 mL)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 교반 5분 후, 물 중 H2O2, 30% w/w(0.489 mL, 4.79 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 0℃ 및 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체 소듐 바이설파이트(0.265 g)를 어두운 용액에 조심스럽게 첨가한 후, 3 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 강하게 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄(80 mL)과 포화 NaHCO3 용액(80 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기상을 포화 NaHCO3 용액으로 추출하였다. 이후, 유기상을 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 수득된 고체를 Et2O/EtOAc로 분쇄시키고, 갈색 고체를 여과시켜, 표제 화합물(780 mg, 1.507 mmol, 23% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 1.47분, ES+ve m/z 517.2/519.1 [M+H]+.
6-( 벤질옥시 )-2-(4-( 벤질옥시 )페닐)-3- (4-(터트-부톡시)페녹시)벤조[b]티오 펜
Figure pct00122
4-(터트-부톡시)페놀(302 mg, 1.815 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)에 용해시켰다. 무기질유 중 NaH, 60% w/w(132 mg, 3.30 mmol)를 천천히 첨가한 후, 6-(벤질옥시)-2-(4-(벤질옥시)페닐)-3-브로모벤조[b]티오펜 1-옥사이드(854 mg, 1.650 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(300 mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(300 mL)로 추출하였다. 수성상의 pH가 1이 될때까지 2M 수성 HCl을 첨가하고, 수성상을 EtOAc(400 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수(300 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 갈색 고체로서 미정제 중간체(1.08 g)를 생성시켰다. THF 중 LiAlH4(1M, 4.48 mL, 4.48 mmol)를 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 수득된 중간체(1.08 g)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 수성 NaOH(50%, 15 mL)를 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(100 mL)와 물(100 mL) 사이에 분배시켰다. 수성상을 EtOAc(3 x 100mL)로 추가로 추출하였다. 유기 추출물을 결합시키고, 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 사이클로헥산 중 0%로부터 50%로의 디클로로메탄의 구배 용리를 이용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 컬럼의 100% 디클로로메탄 세척으로, 표제 화합물(440 mg, 0.75 mmol, 45% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 1.71분, ES+ve m/z 587.3 [M+H]+.
4-((6-( 벤질옥시 )-2- (4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜 -3-일) 옥시 )페놀
Figure pct00123
6-(벤질옥시)-2-(4-(벤질옥시)페닐)-3-(4-(터트-부톡시)페녹시)벤조[b]티오펜(440 mg, 0.750 mmol)을 1,4-디옥산(20 mL)에 용해시켰다. 디옥산 중 HCl(4M, 1.875 mL, 7.50 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60시간 동안 40℃에서 교반하였다. 추가 분취량의 디옥산 중 HCl(4M, 1.875 mL, 7.50 mmol)을 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물(405 mg, 0.763 mmol, > 100% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 1.53분, ES+ve m/z 531.2 [M+H]+
터트 -부틸 2-(2-(2-(2-(4-((6-( 벤질옥시 )-2- (4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜 -3-일)옥시)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트
Figure pct00124
N,N-디메틸포름아미드(60 mL) 중 4-((6-(벤질옥시)-2-(4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페놀(4.03 g, 7.59 mmol), 터트-부틸 2-(2-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트(5.40 g, 12.91 mmol), K2CO3(316 mg, 2.290 mmol)의 혼합물을 48시간 동안 85℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(600 mL)와 물(600 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 소수성 프릿을 이용하여 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 사이클로헥산 중 0%로부터 50%로의 TBME의 구배 용리를 이용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 갈색 오일로서 표제 화합물(2 g, 2.57 mmol, 34% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 1.64분, ES+ve m/z 799.6 [M+Na]+
터트 -부틸 2-(2-(2-(2-(4-((6- 하이드록시 -2- (4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜 -3-일)옥시)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트
Figure pct00125
에틸 아세테이트(100 mL) 및 EtOH 중 HCl(1%, 15.67 mL, 5.16 mmol) 중 터트-부틸 2-(2-(2-(2-(4-((6-(벤질옥시)-2-(4-(벤질옥시)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트(2 g, 2.57 mmol) 및 탄소상 팔라듐(10% w/w, 1.096 g, 1.030 mmol)의 혼합물을 수소 대기하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 오일을 밤새 고진공 하에서 증발시켜, 표제 화합물(1.478 g, 2.477 mmol, 96% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 1.12분, ES+ve m/z 619.3 [M+Na]+.
실시예 1(대안적 합성)
( 2 S ,4 R )-1-(( S )-2-( 터트 -부틸)-14-(4-((6- 하이드록시 -2- (4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜 -3-일)옥시)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시- N -(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00126
터트-부틸 2-(2-(2-(2-(4-((6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트(100 mg, 0.168 mmol)를 1,4-디옥산(2 mL)에 용해시켰다. 디옥산 중 HCl(4M, 0.210 mL, 0.840 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 40℃에서 교반하였다. 추가 분취량의 디옥산 중 HCl(4M, 0.210 mL, 0.840 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 아세토니트릴에 용해시키고, 감압하에서 농축(이 과정을 2회 수행함)시켜, 카르복실산 중간체(80 mg)를 생성시켰다. HATU(77 mg, 0.203 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(1.5 mL) 중 수득된 중간체(80 mg), DIPEA(0.2 mL, 1.145 mmol) 및 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드(94 mg, 0.218 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(50 mg, 0.052 mmol, 31% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 1.04분, ES+ve m/z 953.7 [M+H]+.
( 2 S ,4 R )- N -(4- 클로로벤질 )-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00127
HATU(1676 mg, 4.41 mmol)를 DMF(20 mL) 중 (2S,4R)-1-(터트-부톡시카르보닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(1.019 g, 4.41 mmol), (4-클로로페닐)메탄아민(예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능함)(520 mg, 3.67 mmol) 및 DIPEA(1.924 mL, 11.02 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)와 물(100 mL) 사이에 분배시켰다. 수성상을 EtOAc(100 mL)로 역 추출하고, 유기상을 MgSO4로 건조시켰다. 결합된 유기 추출물을 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 TBME 중 0%로부터 50%로의 MeOH의 구배 용리를 이용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 필요한 중간체(1.053 g)를 생성시켰다. 수득된 화합물을 디옥산 중 HCl(4M, 10 mL, 40 mmol)에 용해시키고, 용액을 30분 동안 교반하였다. MeOH(10 mL)를 첨가하여 백색 현탁액을 가용화시키고, 반응 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 농축시켜, 백색 고체를 생성시켰다. MeOH를 첨가하고, 생성물을 감압하에서 농축(이 과정을 2회 수행함)시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(895 mg, 3.07 mmol, 84% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 0.54분, ES+ve m/z 255.2 [M+H]+.
( 2 S ,4 R )-1-(( S )-2-아미노-3,3- 디메틸부타노일 )- N -(4- 클로로벤질 )-4- 하이드록시피롤리딘 -2-카르복사미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00128
HATU(1.603 g, 4.22 mmol)를 DMF(40 mL) 중 (S)-2-((터트-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부탄산(975 mg, 4.22 mmol), (2S,4R)-N-(4-클로로벤질)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드(895 mg, 3.07 mmol) 및 DIPEA(1.841 mL, 10.54 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(200 mL)와 물(200 mL) 사이에 분배시켰다. 수성상을 EtOAc(200 mL)로 역 추출하고, 결합된 유기상을 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기상을 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 메틸 터트-부틸 에테르 중 0%로부터 25%로의 MeOH의 구배 용리를 이용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 필요한 중간체(500 mg)를 생성시켰다. 수득된 화합물을 1시간 동안 실온에서 디옥산 중 HCl(4M, 10 mL, 40 mmol) 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 48시간 동안 고진공 하에서 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(396 mg, 0.979 mmol, 32% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 0.63분, ES+ve m/z 368.2 [M+H]+.
실시예 30
(2 S ,4 R )-1-(( S )-2-( 터트 -부틸)-14-(4-((6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)- N -(4-클로로벤질)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00129
터트-부틸 2-(2-(2-(2-(4-((6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트(100 mg, 0.168 mmol)를 디옥산 중 HCl(4M, 2 mL, 8 mmol)에 용해시켰다. 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 아세토니트릴에 용해시킨 후, 감압하에서 농축(이 과정을 2회 수행함)시켜, 카르복실산 중간체(80 mg)를 생성시켰다. HATU(70 mg, 0.184 mmol)를 DMF(1.5 mL) 중 수득된 중간체(80 mg), DIPEA(0.2 mL, 1.145 mmol) 및 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-클로로벤질)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드, 하이드로클로라이드(70 mg, 0.173 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 미정제 혼합물을 질량-특이적 자동화 분취용 HPLC(포름산 개질제)에 의한 정제에 직접 적용시켜, 표제 화합물(50 mg, 0.056 mmol, 34% 수율)을 생성시켰다. LCMS RT= 1.11분, ES+ve m/z 889.0 [M-H]-.
에스트로겐 수용체 알파( ERa ) 분해 및 세포수 영상화 검정
화합물을 하이 콘텐트 이미징(high content imaging)을 이용하여 MCF-7 세포주에서 ERa 분해 및 세포수 효과에 대해 평가하였다. 50ul의 배지 중 MCF-7 세포 현탁액을 0.03uM 내지 30uM의 농도 범위를 포함하는 DMSO에 용해된 규정된 농도의 시험 화합물을 함유하는 검은 벽의 투명 바닥 PDL-코팅된 플레이트의 각각의 웰에 분배하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 화합물의 존재하에서 인큐베이션한 후, 세포를 고정시켰다. 고정 용액(4% 포름알데하이드)과의 인큐베이션 후, 웰을 흡인시키고, 세제를 함유하는 용액을 첨가하여 세포를 투과화시킨 후, 1% BSA(소 혈청 알부민)를 함유하는 블로킹 용액을 첨가하여, 비-특이적 결합 부위를 차단하였다. 1시간 동안 추가 인큐베이션 후, 이러한 용액을 웰로부터 흡인하고, 1ug/ml 농도의 블로킹 용액에 희석된 ERa 특이적 항체(항 ERa, cat no sc-543, Santa Cruz)를 첨가하였다. 2시간 동안 항체와의 인큐베이션 후, 세포를 PBS-기반 용액으로 세척한 후, 2ug/ml 농도의 이차 항 토끼 형광-표지된 Alexa Fluor 488 염소 항체(cat no11008, Invitrogen) 및 1ug/ml 농도의 핵 염색 염료 Hoechst33342(cat no H3570, invitrogen)를 첨가하였다. 1시간 동안의 추가 인큐베이션 후, 세포를 다시 PBS-기반 용액으로 세척하였다. 이후, 플레이트를 영상화시키고, 핵 내의 ERa 염색의 강도 및 세포수를 측정하였다. ERa 분해 활성을 0% 분해를 발생시키는 DMSO, 및 100% 활성을 발생시키는 것으로 분류되는 사내 디그레이더 분자에 비해 표현하였다. 세포수 감소를 0% 감소로 분류되는 DMSO에 비해 표현하였다.
실시예는 1uM 농도의 DMSO 대조군에 비한 본 검정에서의 ERa 분해의 증거를 나타내었다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00130

    상기 식에서,
    R1은 OH, OC1- 3알킬, 할로겐, H이고,
    R2는 OH, OC1- 3알킬이고,
    X는 O, CO이고,
    L은 가장 짧은 길이에 있어서 8-16개의 원자 길이를 포함하는 연결기이고,
    R3는 직쇄 또는 분지쇄 C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬이고,
    R4는 4-메틸티아졸-5-일, 옥사졸-5-일, 할로이다.
  2. 제 1항에 있어서, R4가 4-메틸티아졸-5-일, 옥사졸-5-일인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 2항에 있어서, R4가 4-메틸티아졸-5-일인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1항에 있어서, R4가 클로로인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 2항에 있어서, R4가 옥사졸-5-일인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 OH, F, Br, OCH3 또는 H인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제 6항에 있어서, R1이 OH인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 OH 또는 OCH3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 8항에 있어서, R2가 OH인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 링커기가 하나 이상의 탄소 원자가 -O-, -NH-, -N(CH3)-,
    Figure pct00131
    ,
    Figure pct00132
    ,
    Figure pct00133
    로부터 각각 독립적으로 선택된 기에 의해 치환된 8-16개의 탄소 원자의 직쇄 알킬렌 기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제 10항에 있어서, 링커기가 하기 화학식 (ii)의 링커기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00134

    상기 식에서, 각각의 R5는 -O-, -NH-, -N(CH3)- 또는
    Figure pct00135
    로부터 독립적으로 선택되고, x는 2-4이고, 한 양태에서, 각각의 R5는 O이다.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 링커가 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    (OCH2CH2)4OCH2
    (OCH2CH2)3OCH2
    (OCH2CH2)2OCH2
    Figure pct00136

    Figure pct00137

    Figure pct00138

    OCH2CH2N(CH3)CH2CH2OCH2CH2OCH2
    OCH2CH2N(CH3)(CH2)3(OCH2CH2)2OCH2
    Figure pct00139

    Figure pct00140
    .
  13. 제 1항에 있어서,
    (2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-14-(4-((6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-14-(4-((6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)-2-이소프로필-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-14-(4-((6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-14-(4-((2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-14-(4-((6-하이드록시-2-페닐벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-1-((S)-14-(4-((2-(4-브로모페닐)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)-2-(터트-부틸)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-14-(4-((2-(4-플루오로페닐)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-14-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-14-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-2-메틸-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-1-((S)-2-에틸-14-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-14-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-2-이소프로필-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-1-((S)-2-사이클로프로필-14-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-1-((S)-2-사이클로펜틸-14-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-14-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-2-이소부틸-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-17-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-2-이소프로필-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자헵타데칸-1-오일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-17-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자헵타데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-14-(4-(2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-14-(4-(6-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-17-(4-(6-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자헵타데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-14-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)에톡시)에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-14-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-12-메틸-4-옥소-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-18-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-16-메틸-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3,16-디아자옥타데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페닐)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)에틸)피페라진-1-일)에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-(4-(1-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-(9-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-(2-(9-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-17-(4-(2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-카르보닐)페녹시)-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자헵타데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-14-(4-((6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-N-(4-클로로벤질)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드인,
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 요법, 상세하게는 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병 및 질환의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제 중 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물.
  16. 치료적 유효량의 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 피검체에서 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병 및 질환을 치료하는 방법.
  17. 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병 및 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  18. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 조합물.
  19. 요법에서 사용하기 위한, 상세하게는 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병 및 질환을 치료하기 위한 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 조합물.
  20. 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병 및 질환을 치료하는데 사용하기 위한 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 치료적 유효량의 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병 및 질환을 치료할 필요가 있는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병 및 질환을 치료하는 방법.
  22. 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병 및 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  23. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 항-신생물 작용제를 포함하는 조합물.
  24. 요법에서 사용하기 위한 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 항-신생물 작용제를 포함하는 조합물.
  25. 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병 및 질환을 치료하는데 사용하기 위한 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 항-신생물 작용제를 포함하는 조합물.
  26. 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병 및 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 항-신생물 작용제를 포함하는 조합물의 용도.
  27. 치료적 유효량의 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 항-신생물 작용제를 포함하는 조합물을 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병 및 질환을 치료할 필요가 있는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 질병 및 질환을 치료하는 방법.
  28. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가의 치료제, 상세하게는 적어도 하나의 항-신생물 작용제를 포함하는 조합물 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제 중 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물.
  29. 치료적 유효량의 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유방암을 치료할 필요가 있는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 유방암을 치료하는 방법.
  30. 치료적 유효량의 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 에스트로겐 수용체를 분해할 필요가 있는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 에스트로겐 수용체를 분해하는 방법.
KR1020167002876A 2013-07-03 2014-07-01 에스트로겐 수용체 억제제로서의 벤조티오펜 유도체 KR102130745B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1311888.0 2013-07-03
GBGB1311888.0A GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-07-03 Novel compounds
PCT/EP2014/063899 WO2015000867A1 (en) 2013-07-03 2014-07-01 Benzothiophene derivatives as estrogen receptor inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160027980A true KR20160027980A (ko) 2016-03-10
KR102130745B1 KR102130745B1 (ko) 2020-07-06

Family

ID=48999418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167002876A KR102130745B1 (ko) 2013-07-03 2014-07-01 에스트로겐 수용체 억제제로서의 벤조티오펜 유도체

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9988376B2 (ko)
EP (1) EP3016947B1 (ko)
JP (1) JP6401258B2 (ko)
KR (1) KR102130745B1 (ko)
CN (1) CN105452244A (ko)
AU (1) AU2014286342B2 (ko)
BR (1) BR112015032623B1 (ko)
CA (1) CA2915782C (ko)
ES (1) ES2697686T3 (ko)
GB (1) GB201311888D0 (ko)
MX (1) MX363127B (ko)
RU (1) RU2015154955A (ko)
WO (1) WO2015000867A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190113842A (ko) * 2017-01-26 2019-10-08 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 단백질 분해 조절제 및 관련 사용 방법

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2861066C (en) 2012-01-12 2024-01-02 Yale University Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins and other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
KR20220029783A (ko) * 2015-01-20 2022-03-08 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
US20170327469A1 (en) * 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
GB201504314D0 (en) 2015-03-13 2015-04-29 Univ Dundee Small molecules
MX2017011919A (es) * 2015-03-18 2018-05-22 Arvinas Inc Compuestos y metodos para la degradacion mejorada de proteinas especificas.
GB201506871D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
EP3302482A4 (en) 2015-06-05 2018-12-19 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
WO2017030814A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
CN108366992A (zh) 2015-11-02 2018-08-03 耶鲁大学 蛋白水解靶向嵌合体化合物及其制备和应用方法
EP3386500B1 (en) 2015-12-09 2022-09-07 The Board of Trustees of the University of Illinois Benzothiophene-based selective estrogen receptor downregulators
CA3020792A1 (en) * 2016-04-20 2017-10-26 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Conjugates comprising ripk2 inhibitors
CA3021358A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional molecules for degradation of egfr and methods of use
CA3018429A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of cyclin-dependent kinase 9 (cdk9) by conjugation of cdk9 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
GB201610156D0 (en) 2016-06-10 2016-07-27 Otsuka Pharma Co Ltd Cliptac compositions
GB2554071A (en) 2016-09-14 2018-03-28 Univ Dundee Small molecules
CA3087528C (en) 2016-09-15 2024-01-30 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
JP6899993B2 (ja) * 2016-10-04 2021-07-07 国立医薬品食品衛生研究所長 複素環化合物
CN110506039A (zh) 2016-10-11 2019-11-26 阿尔维纳斯股份有限公司 用于雄激素受体靶向降解的化合物和方法
WO2018081168A2 (en) * 2016-10-24 2018-05-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators
IL304982A (en) 2016-11-01 2023-10-01 Arvinas Operations Inc PROTACS Targeted Tau-Protein and Related Methods of Use
EP3548483A4 (en) 2016-12-01 2020-06-10 Arvinas Operations, Inc. TETRAHYDRONAPHTHALINE AND TETRAHYDROISOQUINOLINE DERIVATIVES AS AN ESTROGEN RECEPTOR-DEGRADING AGENT
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
KR102564201B1 (ko) 2016-12-23 2023-08-07 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 급속 진행성 섬유육종 폴리펩티드의 표적화 분해를 위한 화합물 및 방법
AU2017382406A1 (en) 2016-12-23 2019-04-18 Arvinas Operations, Inc. EGFR proteolysis targeting chimeric molecules and associated methods of use
EP3559006A4 (en) 2016-12-23 2021-03-03 Arvinas Operations, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF FETAL LIVER KINASE POLYPEPTIDES
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
JP7229162B2 (ja) 2017-01-06 2023-02-27 ジー１ セラピューティクス， インコーポレイテッド 癌の治療に対する併用療法
CN110461853A (zh) * 2017-02-10 2019-11-15 G1治疗公司 苯并噻吩雌激素受体调节剂
WO2019023553A1 (en) * 2017-07-28 2019-01-31 Arvinas, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF THE ANDROGEN RECEPTOR
WO2019099926A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
US10519152B2 (en) 2017-12-21 2019-12-31 Astrazeneca Ab Compounds and their use in treating cancer
JP2021512153A (ja) 2018-01-26 2021-05-13 イエール ユニバーシティ タンパク質分解のイミド系モジュレーターおよび使用方法
AU2019249231B2 (en) 2018-04-04 2022-04-21 Arvinas Operations, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
JPWO2020027225A1 (ja) 2018-07-31 2021-11-11 ファイメクス株式会社 複素環化合物
CN112912376A (zh) 2018-08-20 2021-06-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于治疗神经变性疾病的具有E3泛素连接酶结合活性并靶向α-突触核蛋白的蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物
WO2020103878A1 (zh) * 2018-11-21 2020-05-28 上海科技大学 Er蛋白调节剂及其应用
US20220079931A1 (en) * 2019-01-03 2022-03-17 The Regents Of The University Of Michigan Estrogen receptor protein degraders
EP3999182A1 (en) 2019-07-17 2022-05-25 Arvinas Operations, Inc. Tau-protein targeting compounds and associated methods of use
KR20220119094A (ko) 2019-12-19 2022-08-26 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
WO2022161166A1 (zh) * 2021-01-28 2022-08-04 江苏亚虹医药科技股份有限公司 靶向嵌合化合物、含其的药物组合物及其制备方法和用途
EP4323352A1 (en) 2021-04-16 2024-02-21 Arvinas Operations, Inc. Modulators of bcl6 proteolysis and associated methods of use
US11957759B1 (en) 2022-09-07 2024-04-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use
GB202214796D0 (en) 2022-10-07 2022-11-23 Tocris Cookson Ltd Compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012083436A1 (en) * 2010-12-21 2012-06-28 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Trypsin-like serine protease inhibitors, their preparation and use as selective inhibitors of the clotting factors iia and xa

Family Cites Families (233)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4160452A (en) 1977-04-07 1979-07-10 Alza Corporation Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5007790A (en) 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
US6316003B1 (en) 1989-12-21 2001-11-13 Whitehead Institute For Biomedical Research Tat-derived transport polypeptides
US5292638A (en) 1990-12-07 1994-03-08 The Regents Of The University Of California Method of determining functional estrogen receptors for prognosis of cancer
US5582837A (en) 1992-03-25 1996-12-10 Depomed, Inc. Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms
ATE173159T1 (de) 1992-03-25 1998-11-15 Depomed Systems Inc Auf hydroxyethylzellulose basierende oralen arzneidosisformen mit verzoegerter wirkstoffabgabe
ES2116591T3 (es) 1993-04-07 1998-07-16 Pfizer Cicloalquilhidroxiureas y su uso como inhibidores de la lipoxigenasa.
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
US20030036654A1 (en) 1994-08-18 2003-02-20 Holt Dennis A. Synthetic multimerizing agents
US5510357A (en) 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
WO1996032937A1 (en) * 1995-04-21 1996-10-24 Eli Lilly And Company Benzothiophenes with novel basic side chains
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE69705838T2 (de) 1996-04-24 2002-04-11 Medivir Uk Ltd Substrate und inhibitoren von proteolytischen enzymen
CA2204082A1 (en) 1996-05-03 1997-11-03 Michael William John Urquhart Pharmaceutical compounds
AU3290397A (en) 1996-06-10 1998-01-07 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral controlled drug delivery system with enhanced retention properties
US5972389A (en) 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
HRP970566A2 (en) 1996-10-30 1998-08-31 Jones Deborah Defeo Conjugates useful in the treatment of prostate canser
ZA982818B (en) * 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Prevention of breast cancer using selective estrogen receptor modulators.
ZA982877B (en) * 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.
CA2287387C (en) 1997-05-14 2010-02-16 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods and compositions for destruction of selected proteins
JP4083818B2 (ja) 1997-06-06 2008-04-30 ディポメド，インコーポレイティド 高度可溶性薬物の制御された放出のための胃滞留性の経口薬物投与形
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
WO1999002175A1 (en) 1997-07-10 1999-01-21 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
ES2253821T3 (es) 1997-07-12 2006-06-01 Cancer Research Technology Limited Derivados de purina inhibidores de quinasa que depende de ciclina.
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
AU9386198A (en) 1997-09-10 1999-03-29 President And Fellows Of Harvard College Inducible methods for repressing gene function
AU9493698A (en) * 1997-09-23 1999-04-12 Eli Lilly And Company Benzothiophenes
US6323219B1 (en) 1998-04-02 2001-11-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Methods for treating immunomediated inflammatory disorders
DE69942578D1 (de) 1998-05-22 2010-08-26 Univ R Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien.
WO2000022110A2 (en) 1998-10-09 2000-04-20 President And Fellows Of Harvard College Targeted proteolysis by recruitment to ubiquitin protein ligases
US6306663B1 (en) 1999-02-12 2001-10-23 Proteinex, Inc. Controlling protein levels in eucaryotic organisms
CA2362520A1 (en) 1999-02-26 2000-08-31 Joan W. Conaway Novel component of von hippel-lindau tumor suppressor complex and scf ubiquitin ligase
US6858709B1 (en) 1999-02-26 2005-02-22 Oklahoma Medical Research Foundation Component of von Hippel-Lindau tumor suppressor complex and SCF ubiquitin ligase
EP1176959B1 (en) 1999-05-05 2006-03-08 Merck & Co., Inc. Novel prolines as antimicrobial agents
US7087386B2 (en) 1999-06-11 2006-08-08 The Burnham Institute Nucleic acid encoding proteins involved in protein degradation, products and methods related thereto
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
EP1225918A2 (en) 1999-10-19 2002-07-31 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
NZ518739A (en) 1999-11-02 2004-12-24 Depomed Inc Pharmacological inducement of the fed mode for enhanced drug administration to the stomach
WO2001036414A1 (en) * 1999-11-19 2001-05-25 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
AU767812B2 (en) 2000-02-04 2003-11-27 Depomed, Inc. Shell-and-core dosage form approaching zero-order drug release
US6740495B1 (en) 2000-04-03 2004-05-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase assay
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
US7208157B2 (en) 2000-09-08 2007-04-24 California Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical
EP1322750A4 (en) 2000-09-08 2004-09-29 California Inst Of Techn PROTEOLYSIC CHIMERAL PHARMACEUTICAL
US6451808B1 (en) 2000-10-17 2002-09-17 Depomed, Inc. Inhibition of emetic effect of metformin with 5-HT3 receptor antagonists
WO2002066512A1 (en) 2001-02-16 2002-08-29 E.I. Dupont De Nemours And Company Angiogenesis-inhibitory tripeptides, compositions and their methods of use
GB0106953D0 (en) 2001-03-20 2001-05-09 Univ Aberdeen Neufofibrillary labels
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
KR20040020056A (ko) 2001-05-29 2004-03-06 디포메드 디벨롭먼트 리미티드 위식도 역류 질환 및 야간 위산분비의 치료 방법
HN2002000136A (es) 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
EP1423380B1 (en) 2001-08-03 2010-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
CA2458533C (en) 2001-10-09 2011-01-04 Tularik Inc. Imidazole derivates as anti-inflammatory agents
US20030133927A1 (en) 2001-10-10 2003-07-17 Defeo-Jones Deborah Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US20030091630A1 (en) 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
CA2464561A1 (en) 2001-10-25 2003-05-01 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained losartan dosage
US7053046B2 (en) 2001-12-21 2006-05-30 Mcgrath Kevin Peptide activators of VEGF
US6682759B2 (en) 2002-02-01 2004-01-27 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
BR0312408A (pt) 2002-07-02 2005-04-19 Novartis Ag Inibidores de peptìdeo de ligação de proteìna smac a inibidor de apoptose de proteìnas (iap)
US20040053324A1 (en) 2002-08-30 2004-03-18 Brian Wong Assays and compositions for identifying agents that modulate the activity of deubiquitinating agents
US20040114258A1 (en) 2002-12-17 2004-06-17 Harris Richard Alexander Device and method for combining dynamic mathematical expressions and other multimedia objects within a document
WO2004058675A1 (ja) 2002-12-25 2004-07-15 Idemitsu Kosan Co., Ltd. アダマンタン誘導体及びその製造方法
US8008281B2 (en) 2003-03-27 2011-08-30 Lankenau Institute For Medical Research Methods for the treatment of cancer
US20050008640A1 (en) 2003-04-23 2005-01-13 Wendy Waegell Method of treating transplant rejection
EP1651595A2 (en) 2003-05-30 2006-05-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
BRPI0418031A (pt) 2003-12-22 2007-04-17 Gilead Sciences Inc inibidores de quinase fosfonato-substituìdos
US7932382B2 (en) 2004-01-16 2011-04-26 The Regents Of The University Of Michigan Conformationally constrained Smac mimetics and the uses thereof
AU2005228950B2 (en) 2004-03-23 2012-02-02 Genentech, Inc. Azabicyclo-octane inhibitors of IAP
AR048927A1 (es) 2004-04-07 2006-06-14 Novartis Ag Compuestos heterociclicos como inhibidores de proteinas de apoptosis (iap); composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa
WO2005118588A1 (ja) 2004-06-02 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合複素環化合物
RS53734B1 (en) 2004-07-02 2015-06-30 Genentech Inc. IAP INHIBITORS
JP4874965B2 (ja) 2004-07-08 2012-02-15 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲン調節剤
WO2006020145A2 (en) 2004-07-19 2006-02-23 The Johns Hopkins University Flt3 inhibitors for immune suppression
US7294748B2 (en) 2004-10-19 2007-11-13 Wake Forest University Health Sciences Sulfenic acid-reactive compounds and their methods of synthesis
WO2006062685A2 (en) 2004-11-11 2006-06-15 Affymax, Inc. Novel peptides that bind to the erythropoietin receptor
GB0426661D0 (en) 2004-12-06 2005-01-05 Isis Innovation Pyrrolidine compounds
NZ589670A (en) 2004-12-20 2013-01-25 Genentech Inc Pyrrolidine inhibitors of iap
US7517906B2 (en) 2005-02-25 2009-04-14 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric IAP inhibitors
CN100383139C (zh) 2005-04-07 2008-04-23 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2，6-二酮衍生物
US20060252698A1 (en) 2005-04-20 2006-11-09 Malcolm Bruce A Compounds for inhibiting cathepsin activity
EP2559690B1 (en) 2005-05-10 2016-03-30 Incyte Holdings Corporation Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
FR2885904B1 (fr) 2005-05-19 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives du fluorene, compositions les contenant et utilisation
CA2620414A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Methylgene Inc. Benzodiazepine and benzopiperazine analog inhibitors of histone deacetylase
DE602006017566D1 (de) 2005-08-30 2010-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
NZ595182A (en) 2005-10-18 2012-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical uses of 4-cyano-1H-imidazole-2-carboxylic acid { 2-cyclohex-1-enyl-4-[1-(2-dimethylamino-acetyl)-piperidin-4-yl]-phenyl} -amide
US7705022B2 (en) 2005-10-27 2010-04-27 Lankenau Institute For Medical Research IDO inhibitors and methods of use thereof
MX2008011128A (es) 2006-03-03 2008-09-08 Novartis Ag Compuestos de n-formil-hidroxilamina.
WO2007101347A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
EP3020706A1 (en) 2006-03-29 2016-05-18 The Regents Of The University Of California Diarylthiohydantoin compounds useful for the treatment of a hyperproliferative disorder
WO2007116396A1 (en) 2006-04-11 2007-10-18 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Treatment of hematological malignancies with fts and a bcr-abl tyrosine kinase inhibitor
EP2024342A2 (en) 2006-05-01 2009-02-18 Pfizer Products Incorporated Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
EP2019671B1 (en) 2006-05-05 2014-09-24 The Regents Of The University Of Michigan Intermediates for the preparation of bivalent smac mimetics
EP2059502A2 (en) 2006-07-20 2009-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Proline urea ccr1 antagonists for the treatment of autoimmune diseases or inflammation
US20100056495A1 (en) 2006-07-24 2010-03-04 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
ES2403546T3 (es) 2006-11-03 2013-05-20 Pharmacyclics, Inc. Sonda de actividad de la tirosina-cinasa de Bruton y procedimiento de utilización
WO2008067495A2 (en) 2006-11-29 2008-06-05 Rutgers, The State University Of New Jersey Chemotherapeutic conjugates and methods of use
EP2132188B1 (en) 2007-03-07 2011-12-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted phenoxy n-alkylated thiazoledinedione as estrogen related receptor-alpha modulators
CA2679944A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted phenoxy thiazolidinediones as estrogen related receptor-alpha modulators
US8389568B2 (en) 2007-03-16 2013-03-05 Lankenau Institute For Medical Research IDO inhibitors and methods of use thereof
US20080233850A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 3M Innovative Properties Company Abrasive article and method of making and using the same
AU2008240153B2 (en) 2007-04-12 2013-01-31 Joyant Pharmaceuticals, Inc. SMAC mimetic dimers and trimers useful as anti-cancer agents
BRPI0810522B8 (pt) 2007-04-13 2021-05-25 Univ Michigan Regents compostos miméticos diazo bicíclicos de smac, composição farmacêutica e kit compreendendo ditos compostos e uso dos mesmos para o tratamento de câncer
MX2009011783A (es) 2007-04-30 2009-12-04 Genentech Inc Inhibidores de iap.
WO2008144925A1 (en) 2007-05-30 2008-12-04 Aegera Therapeutics Inc. Iap bir domain binding compounds
AU2008279097B2 (en) 2007-07-25 2013-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Triazine kinase inhibitors
KR20100051808A (ko) 2007-07-31 2010-05-18 앤드로사이언스 코포레이션 안드로겐 수용체 분해 강화제를 포함한 조성물 및 탈모와 피부질환의 예방 또는 치료 방법
EP2058312A1 (en) 2007-11-09 2009-05-13 Universita' degli Studi di Milano SMAC mimetic compounds as apoptosis inducers
US20100056524A1 (en) 2008-04-02 2010-03-04 Mciver Edward Giles Compound
US20120135089A1 (en) 2009-03-17 2012-05-31 Stockwell Brent R E3 ligase inhibitors
US8691187B2 (en) 2009-03-23 2014-04-08 Eli Lilly And Company Imaging agents for detecting neurological disorders
WO2010141805A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclic amides as modulators of trpa1
WO2011005510A2 (en) 2009-06-22 2011-01-13 Cerapedics, Inc. Peptide conjugates and uses thereof
AU2010273220B2 (en) 2009-07-13 2015-10-15 President And Fellows Of Harvard College Bifunctional stapled polypeptides and uses thereof
JP2012254939A (ja) 2009-10-07 2012-12-27 Astellas Pharma Inc オキサゾール化合物
WO2011059763A2 (en) 2009-10-28 2011-05-19 Joyant Pharmaceuticals, Inc. Dimeric smac mimetics
US20110164191A1 (en) 2010-01-04 2011-07-07 Microvision, Inc. Interactive Projection Method, Apparatus and System
US8198300B2 (en) 2010-04-29 2012-06-12 Universidad De Chile Method for preventing tau protein aggregation and treating Alzheimer's disease with a quinoline derivative compound
CN105582014B (zh) 2010-05-14 2019-06-14 达那-法伯癌症研究所 用于治疗白血病的组合物和方法
DK2571503T3 (en) 2010-05-14 2015-04-20 Dana Farber Cancer Inst Inc COMPOSITIONS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF NEOPLASIA, INFLAMMATORY DISEASE AND OTHER DISORDERS
WO2011160016A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York E3 binding pockets and identification and use of e3 ligase inhibitors
CN103153335A (zh) 2010-06-30 2013-06-12 布兰代斯大学 小分子靶定的蛋白质降解
WO2012054110A2 (en) 2010-07-07 2012-04-26 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
RU2604062C2 (ru) 2010-07-13 2016-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА И ТИЕНО[3,2-b]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ IRAK-4
US9050334B2 (en) 2010-07-16 2015-06-09 Innov88 Llc MIF inhibitors and their uses
US8809377B2 (en) 2010-09-24 2014-08-19 The Regents Of The University Of Michigan Deubiquitinase inhibitors and methods for use of the same
JP5957460B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド 複素環式化合物またはその使用
CN102477033A (zh) 2010-11-23 2012-05-30 苏州波锐生物医药科技有限公司 苯并噻酚类化合物及其在制备预防和/或治疗乳腺癌骨质疏松症药物中的用途
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
WO2012078559A2 (en) 2010-12-07 2012-06-14 Yale University Small-molecule hydrophobic tagging of fusion proteins and induced degradation of same
US20140243282A1 (en) 2010-12-31 2014-08-28 Satish Reddy Kallam Methods and compositions for designing novel conjugate therapeutics
EP2688872A4 (en) 2011-03-22 2014-08-27 Merck Sharp & Dohme AMIDOPYRAZOLHEMMER OF INTERLEUKIN RECEPTOR-MEDIATED KINASES
WO2012142498A2 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Innovimmune Biotherapeutics, Inc. Mif inhibitors and their uses
NO2694640T3 (ko) 2011-04-15 2018-03-17
AU2012255275B2 (en) 2011-05-17 2016-01-28 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
US20140161720A1 (en) 2011-05-26 2014-06-12 The General Hospital Corporation Treatment of angiogenic- or vascular-associated diseases
EP2721031B1 (en) 2011-06-17 2016-01-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2013042137A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
MX352672B (es) 2011-09-27 2017-12-04 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos como inhibidores de mdm2 para el tratamiento del cáncer.
WO2013066729A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
EP2776409B1 (en) 2011-11-09 2016-02-03 Ensemble Therapeutics Corporation Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis
WO2013071039A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Ensemble Therapeutics Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis
CN103172648B (zh) 2011-12-20 2016-05-25 上海迪诺医药科技有限公司 三杂环衍生物、制备方法及应用
TW201728592A (zh) 2012-01-10 2017-08-16 林伯士艾瑞斯公司 Ｉｒａｋ抑制劑及其用途
CA2861066C (en) 2012-01-12 2024-01-02 Yale University Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins and other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase
WO2013106646A2 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Yale University Compounds and methods for the inhibition of vcb e3 ubiquitin ligase
ES2630705T3 (es) 2012-01-13 2017-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de piridilo sustituidos con triazolilo útiles como inhibidores de cinasas
CN104254533B (zh) 2012-01-13 2017-09-08 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的噻唑或噻二唑取代的吡啶基化合物
WO2013106612A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
TWI596089B (zh) 2012-04-17 2017-08-21 富士軟片股份有限公司 含氮雜環化合物或其鹽
US20150119435A1 (en) 2012-05-11 2015-04-30 Yale University Compounds useful for promoting protein degradation and methods using same
EP2855483B1 (en) 2012-05-24 2017-10-25 Novartis AG Pyrrolopyrrolidinone compounds
RU2014150492A (ru) 2012-05-30 2016-07-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
US9345740B2 (en) 2012-07-10 2016-05-24 Bristol-Myers Squibb Company IAP antagonists
DK2880447T3 (da) 2012-07-31 2019-08-12 Novartis Ag Markører forbundet med følsomhed for hæmmere af human double minute 2 (MDM2)
EP2882740B1 (en) 2012-08-09 2017-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Iap antagonists
TWI586668B (zh) 2012-09-06 2017-06-11 第一三共股份有限公司 二螺吡咯啶衍生物之結晶
WO2014047024A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Iap antagonists
KR101738063B1 (ko) 2012-09-21 2017-05-19 아로그 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 구조적으로 활성인 인산화된 ｆｌｔ３ 키나제의 억제 방법
EP2903998B1 (en) 2012-10-02 2017-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Iap antagonists
US9586948B2 (en) 2012-10-08 2017-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of IRAK4 activity
WO2014066834A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 The University Of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
EP2917218B1 (en) 2012-11-09 2017-01-04 Ensemble Therapeutics Corporation Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis
ES2707305T3 (es) 2012-12-20 2019-04-03 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de HDM2
US9637493B2 (en) 2012-12-20 2017-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrrolopyrimidines as HDM2 inhibitors
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
BR112015016282A2 (pt) 2013-01-07 2017-07-11 Arog Pharmaceuticals Inc crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado
GB201311910D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
NL2011274C2 (en) 2013-08-06 2015-02-09 Illumicare Ip B V 51 Groundbreaking platform technology for specific binding to necrotic cells.
EP2961735B1 (en) 2013-02-28 2017-09-27 Amgen Inc. A benzoic acid derivative mdm2 inhibitor for the treatment of cancer
US9758495B2 (en) 2013-03-14 2017-09-12 Amgen Inc. Heteroaryl acid morpholinone compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
WO2014143672A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biogen Idec Ma Inc. Macrocyclic compounds as irak4 inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
DK2970155T3 (en) 2013-03-15 2018-08-06 Bristol Myers Squibb Co INHIBITORS OF INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE (IDO)
EP3016932B1 (en) 2013-07-01 2019-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Ido inhibitors
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
ES2707961T3 (es) 2013-07-11 2019-04-08 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de IDO
EP3019517A1 (en) 2013-07-12 2016-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Iap antagonists
CN103570726B (zh) 2013-07-15 2016-04-06 上海天慈生物谷生物工程有限公司 N-烷基色胺酮衍生物及其制备方法和应用
JP2016525135A (ja) 2013-07-23 2016-08-22 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ＢＥＴタンパク質およびポロ様キナーゼの二重阻害薬としての置換されたジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジノン類
US9855271B2 (en) 2013-07-31 2018-01-02 Zenith Epigenetics Ltd. Quinazolinones as bromodomain inhibitors
US20150051208A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinones
MX2016002075A (es) 2013-08-27 2016-05-26 Squibb Bristol Myers Co Inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa (ido).
US10463658B2 (en) 2013-10-25 2019-11-05 Videra Pharmaceuticals, Llc Method of inhibiting FLT3 kinase
US9428513B2 (en) 2013-11-07 2016-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolopyrazine
DK3066085T3 (da) 2013-11-08 2020-06-02 Incyte Holdings Corp Fremgangsmåde til syntesen af en indolamin-2,3-dioxygenaseinhibitor
EA201690952A1 (ru) 2013-11-08 2016-08-31 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Пиразол для лечения аутоиммунных расстройств
CN103570727B (zh) 2013-11-12 2015-08-19 复旦大学 一种n-苄基色胺酮衍生物及其制备方法和应用
ES2860695T3 (es) 2013-11-18 2021-10-05 Forma Therapeutics Inc Composiciones de tetrahidroquinolina como inhibidores de bromodominio BET
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
US9458156B2 (en) 2014-12-23 2016-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
UY35935A (es) 2014-01-03 2015-06-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos de nicotinamida sustituida con heteroarilo como inhibidores de quinasa y moduladores de irak-4
SG11201605408RA (en) 2014-01-10 2016-07-28 Aurigene Discovery Tech Ltd Indazole compounds as irak4 inhibitors
DK3094329T3 (en) 2014-01-13 2018-11-19 Aurigene Discovery Tech Ltd BICYCLIC HETEROCYCLYL DERIVATIVES AS IRAC4 INHIBITORS
JP6351306B2 (ja) 2014-03-06 2018-07-04 キヤノン株式会社 画像処理装置、画像処理装置の制御方法およびプログラム
US20150259288A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 City Of Hope 5-bromo-indirubins
EA032559B1 (ru) 2014-04-04 2019-06-28 Пфайзер Инк. Бициклические аннелированные гетероарильные или арильные соединения и их применение в качестве ингибиторов irak4
JP6778114B2 (ja) 2014-04-14 2020-10-28 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． イミド系タンパク質分解モジュレーター及び関連する使用方法
US20160058872A1 (en) 2014-04-14 2016-03-03 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
US20170166598A1 (en) 2014-05-13 2017-06-15 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
EA201650031A1 (ru) 2014-05-15 2017-06-30 Итеос Терапьютик Производные пирролидин-2,5-диона, фармацевтические композиции и способы применения в качестве ингибиторов ido1
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
TW201613872A (en) 2014-07-18 2016-04-16 Biogen Ma Inc IRAK4 inhibiting agents
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
RU2017111200A (ru) 2014-09-05 2018-10-05 Мерк Патент Гмбх Циклогексилэтилзамещенные диаза- и триаза-трициклические соединения в качестве антагонистов индоламин-2,3-диоксигеназы для лечения рака
US9932350B2 (en) 2014-09-30 2018-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of IRAK4 activity
EP3200787B1 (en) 2014-09-30 2019-09-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of irak4 activity
WO2016053769A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of irak4 activity
US9943516B2 (en) 2014-09-30 2018-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of IRAK4 activity
AR102537A1 (es) 2014-11-05 2017-03-08 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunomoduladores
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
KR20220029783A (ko) 2015-01-20 2022-03-08 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
US10155765B2 (en) 2015-03-12 2018-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of IRAK4 activity
WO2016144846A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
EP3268003B1 (en) 2015-03-12 2020-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of irak4 activity
WO2016144847A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyridazine inhibitors of irak4 activity
EP3268006B1 (en) 2015-03-12 2020-01-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolotriazine inhibitors of irak4 activity
GB201504314D0 (en) 2015-03-13 2015-04-29 Univ Dundee Small molecules
MX2017011919A (es) 2015-03-18 2018-05-22 Arvinas Inc Compuestos y metodos para la degradacion mejorada de proteinas especificas.
AU2016263083B2 (en) 2015-05-15 2019-04-04 Gilead Sciences, Inc. Benzimidazole and imadazopyridine carboximidamide compounds having activity as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
AU2016291578C1 (en) 2015-07-10 2021-07-15 Arvinas Operations, Inc. MDM2-based modulators of proteolysis and associated methods of use
RU2018105094A (ru) 2015-07-13 2019-08-14 Арвинас, Инк. Модуляторы протеолиза на основе аланина и связанные с ними способы применения
WO2017030814A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012083436A1 (en) * 2010-12-21 2012-06-28 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Trypsin-like serine protease inhibitors, their preparation and use as selective inhibitors of the clotting factors iia and xa

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioorg Med Chem, 2012, Vol. 20, pp. 3768-3780 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190113842A (ko) * 2017-01-26 2019-10-08 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 단백질 분해 조절제 및 관련 사용 방법

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016523875A (ja) 2016-08-12
CN105452244A (zh) 2016-03-30
BR112015032623A8 (pt) 2020-01-14
ES2697686T3 (es) 2019-01-25
BR112015032623B1 (pt) 2022-01-11
CA2915782C (en) 2021-03-23
BR112015032623A2 (pt) 2017-07-25
MX363127B (es) 2019-03-11
KR102130745B1 (ko) 2020-07-06
RU2015154955A (ru) 2017-08-08
US20160368911A1 (en) 2016-12-22
GB201311888D0 (en) 2013-08-14
AU2014286342A1 (en) 2016-01-28
EP3016947B1 (en) 2018-09-05
EP3016947A1 (en) 2016-05-11
JP6401258B2 (ja) 2018-10-10
AU2014286342B2 (en) 2017-07-13
WO2015000867A1 (en) 2015-01-08
US9988376B2 (en) 2018-06-05
CA2915782A1 (en) 2015-01-08
MX2015017861A (es) 2016-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102130745B1 (ko) 에스트로겐 수용체 억제제로서의 벤조티오펜 유도체
US9993514B2 (en) Compounds
WO2014108452A1 (en) Proteolysis targeting chimeras (protacs) directed to the modulation of the estrogen receptor
US10336744B2 (en) 1AP E3 ligase directed proteolysis targeting chimeric molecules
US7786127B2 (en) Benzimidazole thiophene compounds
WO2012052390A1 (en) N-2-(2-pyridinyl)-4-pyrimidinyl-beta-alanine derivatives as inhibitors of histone demethylase jmjd3
JP2013542960A (ja) 脂肪酸シンターゼ阻害剤
US9084794B2 (en) Fatty acid synthase inhibitors
WO2013143597A1 (en) Demethylase enzymes inhibitors
WO2011056635A1 (en) Benzimidazoles as fatty acid synthase inhibitors
JP2013512245A (ja) 脂肪酸合成酵素阻害剤としてのアザベンズイミダゾール
US9725437B2 (en) Fatty acid synthase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant