CN105452244A - 作为雌激素受体抑制剂的苯并噻吩衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)的化合物，或其可药用盐、含有所述化合物的组合物、联用药和药物，以及它们的制备方法。本发明还涉及所述化合物、联用药、组合物和药物的用途，例如，作为雌激素受体的活性的抑制剂，包括降解雌激素受体，治疗雌激素受体介导的疾病和病症。

Description

作为雌激素受体抑制剂的苯并噻吩衍生物
发明领域
本发明涉及化合物、含有所述化合物的组合物、联用药和药物，以及它们的制备方法。本发明还涉及所述化合物、联用药、组合物和药物的用途，例如，作为雌激素受体的活性的抑制剂，包括降解雌激素受体，治疗雌激素受体介导的疾病和病症，尤其用于治疗乳腺癌。
发明背景
雌激素受体(ER)是核激素受体家族的成员，并且起到配体活化的、涉及上调和下调基因表达的转录因子的作用。雌激素受体的天然的激素是B17-雌二醇(E2)和紧密相关的代谢物。雌二醇与雌激素受体的结合，引起受体的二聚，二聚物又与DNA上的雌激素效应元件(ERE's)结合。ERDNA复合物补充其它转录因子，这些转录因子负责将DNA下游从ERE转录到mRNA中，mRNA最终转译为蛋白。或者，ER与DNA可以间接通过其它转录因子的中间性进行相互作用，最尤其是fos和jun。由于大量基因的表达受到雌激素受体的限制，并且由于雌激素受体在许多细胞类型中表达，所以，通过天然激素或合成ER配体的结合来调节雌激素受体，可以对有机体的生理和病理生理具有深刻影响。
许多疾病具有它们的病原和/或ER介导的病变。总的来说，这些疾病被称作雌激素依赖性疾病。雌激素对于雌性的性发育很关健。另外，雌激素在保持骨密度、控制血脂水平方面起到重要作用，并且似乎具有神经保护效果。因此，在绝经后的女性中，雌激素的产生减少与许多疾病有关，例如，骨质疏松症、动脉粥样硬化、抑郁症和认知障碍。反之，雌激素刺激某些类型的增殖疾病，例如，乳房和子宫癌以及子宫内膜异位，因此，抗雌激素药(即，雌激素拮抗剂)在预防和治疗这类病症中具有应用性。
有两个不同形式的雌激素受体，通常称为α和β，各自由独立的基因(分别为ESR1和ESR2)编码。
两种ERs广泛地在各种组织类型中表达，然而，它们的表达模式存在一些显著的差别。在子宫内膜、乳腺癌细胞、卵巢基质细胞和下丘脑中存在ERα。在男性中，在输出管的上皮中发现了ERα蛋白。已经证明了ERβ蛋白在肾脏、脑、骨、心脏、肺、肠粘膜、前列腺和内皮细胞中的表达。因此，选择性配体的形成可以保持雌激素的有利方面。
乳腺癌是影响女性的最常见的恶性肿瘤，在世界范围内，该疾病的发病率处于递增趋势。对于至少三分之一的乳腺癌，雌激素尤其充当内分泌生长因子，并且使肿瘤失去这种刺激是晚期疾病的公认疗法。在绝经前女性中，通过手术来剥除卵巢功能、放射治疗或医学手段来达到这种效果，在绝经后女性中，通过利用芳香酶抑制剂来达到这种效果。
使雌激素消除的另一个方法是用抗雌激素药来拮抗雌激素。这些是与雌激素响应性组织中所存在的雌激素受体(ER)结合以及争夺雌激素受体(ER)的药物。常规非甾体抗雌激素药，例如，三苯氧胺，有效地竞争ER结合，但它们的效果通常受到它们所显示的部分激动作用的限制，导致雌激素介导的活性不完全的阻断。在雌激素依赖性疾病的治疗过程中，对于ER具有高亲合性并且没有任何激动效果的特定或“纯的”抗雌激素药，可能比常规非甾体抗雌激素具有优势。氟维司群是第一个新类别的有效的纯抗雌激素，并且完全不含与现行的抗雌激素药(例如，三苯氧胺)相关的雌激素类活性的部分激动剂。
人们希望研究拮抗ER受体的其它方法。
一个方法是，开发选择性的ER下调剂或降解剂，其在转录或蛋白水平的任何一个上降低ER表达。
一些方法是控制蛋白水平的可用方法，包括靶向含有配体的嵌合分子的蛋白水解(PROTAC)，所述配体辨别与结合了特定E3泛素连接酶的配体相关连的靶蛋白。人们希望具有一种小分子，它可以同时结合ER和E3泛素连接酶，并且促进ER的遍在蛋白化，导致ER被蛋白体降解。一种合适的E3泛素连接酶是vonHippel-Lindau肿瘤抑制剂(VHL)。
本发明的发明人已经鉴定了能够抑制雌激素受体功能的化合物，包括能够使雌激素受体降解的化合物。
本发明概述
在一方面，提供了式(I)的化合物：
其中，R1是OH、OC1-3烷基、卤素、H
R2是OH、OC1-3烷基
X是O、CO
L是含有最短长度为8-16个原子长度的连接基
R3是直链或支链C1-6烷基、C3-6环烷基
R4是4-甲基噻唑-5-基、噁唑-5-基、卤素
或其可药用盐。
在本发明的进一步方面，提供了式(I)的化合物，或其可药用盐，用于治疗，尤其是用于治疗雌激素受体介导的疾病和病症。
在本发明的进一步方面，提供了药物组合物，其含有式(I)的化合物或其可药用盐以及一或多种可药用载体、稀释剂和赋形剂。
在本发明的进一步方面，提供了治疗患者的雌激素受体介导的疾病和病症的方法，所述方法包括：给予治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
在本发明的进一步方面，提供了式(I)的化合物或其可药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗雌激素受体介导的疾病和病症。
在进一步的方面，提供了含有式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种其它治疗剂的联用药。
在进一步的方面，提供了含有式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种其它治疗剂的联用药，用于治疗，尤其用于治疗雌激素受体介导的疾病和病症。
在本发明的进一步方面，提供了含有式(I)的化合物或其可药用盐以及至少一种其它治疗剂的联用药，用于治疗雌激素受体介导的疾病和病症。
在进一步方面，提供了治疗雌激素受体介导的疾病和病症的方法，所述方法包括：给予需要其的人治疗有效量的含有式(I)的化合物或其可药用盐以及至少一种其它治疗剂的联用药。
在进一步的方面，提供了含有式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种其它治疗剂的联用药在制备药物中的用途，所述药物用于治疗雌激素受体介导的疾病和病症。
在进一步的方面，提供了含有式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种抗肿瘤药剂的联用药。
在进一步的方面，提供了含有式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种抗肿瘤药剂的联用药，用于治疗，尤其用于治疗雌激素受体介导的疾病和病症。
在进一步的方面，提供了含有式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种抗肿瘤药剂的联用药，用于治疗雌激素受体介导的疾病和病症。
在进一步的方面，提供了含有式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种抗肿瘤药剂的联用药在制备药物中的用途，所述药物用于治疗雌激素受体介导的疾病和病症。
在进一步方面，提供了治疗雌激素受体介导的疾病和病症的方法，所述方法包括：给予需要其的人治疗有效量的含有式(I)的化合物或其可药用盐以及至少一种抗肿瘤药剂的联用药。
在进一步方面，提供了含有联用药以及一或多种可药用载体、稀释剂和赋形剂的药物组合物，所述联用药含有式(I)的化合物或其可药用盐和至少一种其它治疗剂，尤其是至少一种抗肿瘤药剂。
在进一步方面，提供了雌激素受体降解的方法，所述方法包括：给予需要其的人治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
本发明的详细说明
本文使用的“本发明的化合物”包括式(I)化合物和其盐的所有溶剂化物、复合物、多晶型物、放射性标记的衍生物、立体异构体和旋光异构体。
本文使用的“卤素”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)。
本文使用的术语“有效量”是指药物或药学试剂的数量，该数量可以引起例如研究人员或临床医师所探求的组织、系统、动物或人的生物学或医学响应。此外，术语“治疗有效量”是指任何数量，其与没有接受这种数量的相应患者相比较，可导致疾病、病症或副作用的改进的治疗、医治、预防或改善，或减少疾病或病症的发展速度。该术语也包括在其范围之内的有效增强正常生理功能的数量。
本文使用的术语“可药用”是指那些化合物、物质、组合物和剂型，在可靠的医学判断范围内，其适合与人和动物的组织接触，没有过分的毒性、刺激性、或其它问题或并发症，与合理的益处/危险比例相称。
本发明的化合物可以以固体或液体形式存在。在固体形式中，本发明的化合物可以以连续的固态存在，范围从完全无定形至完全晶体。术语“无定形”是指一种状态，在这种状态中，物质缺乏长程有序的分子水平，并且根据温度，可以显示出固体或液体的物理性质。典型地，这种物质没有特定的X射线衍射图，并且，虽然显示出固体的性能，形式上更多地被描述为液体。一旦加热，出现从固体至液体性能的变化，特点在于物态变化，典型地是二级变化(“玻璃化转变”)。术语“晶体”是指固相，其中，物质在分子水平具有规则有序的内部结构，能够得到特定的、具有所限定的峰的X射线衍射图。当充分加热时，这种物质还显示出液体性能，但固体至液体的转变的特点在于相转变，典型地是一级转变(“熔点”)。
式(I)的化合物可以存在溶剂化和未溶剂化的形式。本文使用的术语“溶剂化物”是指由溶质(在本发明中是指式(I)的化合物或其盐)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。对本发明来说，这种溶剂不能妨碍溶质的生物活性。技术人员可以理解，对于在结晶期间溶剂分子结合进晶格中的晶体化合物来说，可以形成药用溶剂化物。结合的溶剂分子可以是水分子或非水分子，例如，乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯分子。与水分子结合的晶格典型地称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物，以及含有可变数量的水的组合物。本发明包括所有这种溶剂化物。
本发明的化合物可以具有多于一种形式的结晶能力，这是被称为多晶形式的特征，并且应当理解，这种多晶形式(“多晶型物”)在本发明的范围之内。当对于温度或压力或两者的变化出现响应时，通常可以出现多晶形式，还可以由于结晶过程中发生变化而出现多晶形式。可以利用本领域已知的各种物理特性来区分多晶型物，例如，利用X射线衍射图、溶解度和熔点。
还应注意，式(I)的化合物可以形成互变异构体。应当理解，本发明化合物的所有互变异构体和互变异构体的混合物，包括在本发明化合物的范围内。
本文使用的术语“雌激素受体抑制剂”或“抑制剂”是指能够抑制或降低雌激素受体的表达或活性的任何化合物或治疗法。优选，抑制剂是选择性的抑制剂。
在一方面，R4是4-甲基噻唑-5-基、噁唑-5-基。
在一方面，R4是4-甲基噻唑-5-基；
在一方面，R4是氯；
在一方面，R4是噁唑-5-基；
在一方面，R1是OH、F、Br、OCH3或H；
在进一步的方面，R1是OH；
在一方面，R2是OH或OCH3；
在一方面，R2是OH；
在一方面，连接基是8-16个碳原子的直链亚烷基，其中，一个或多个碳原子被各自独立地选自下列的基团替代：
-O-、-NH-、-N(CH3)-、
,,
在一方面，连接基是式(ii)的连接基：
-(R5CH2CH2)XOCH2
(ii)
其中，每个R5独立地选自-O-、-NH-、-N(CH3)-或，x是2-4。在一方面，每个R5是O；
在进一步的方面，连接基选自：
(OCH2CH2)4OCH2
(OCH2CH2)3OCH2
(OCH2CH2)2OCH2
OCH2CH2N(CH3)CH2CH2OCH2CH2OCH2
OCH2CH2N(CH3)(CH2)3(OCH2CH2)2OCH2
。
尽管上面对于每个变量通常单独地列出了每个变量的各个方面，但本发明包括式(I)的一些或每个方面选自上面列出的每个方面的那些化合物。因此，本发明包括每个变量的各个方面的所有组合。
本发明化合物的例子包括下列化合物：
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-14-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)-2-异丙基-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(噁唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-((2-(4-羟基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-((6-羟基-2-苯基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-14-(4-((2-(4-溴苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)-2-(叔丁基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-((2-(4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-2-甲基-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-乙基-14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-2-异丙基-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-环丙基-14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-环戊基-14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-2-异丁基-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-17-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-2-异丙基-4-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷-1-酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-17-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-(2-(4-羟基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-(6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-17-(4-(6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(噁唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-12-甲基-4-氧代-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-18-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-16-甲基-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3,16-二氮杂十八烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(4-(1-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(9-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(2-(9-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-17-(4-(2-(4-羟基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-N-(4-氯苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
和其可药用盐
式(I)的化合物可以是盐形式。典型地，本发明的盐是可药用盐。术语“可药用盐”所涵盖的盐指的是本发明化合物的无毒盐。对于合适盐的评论，参见Berge等人的J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
合适的可药用盐可以包括酸加成盐。可药用酸加成盐可以通过式(I)的化合物与合适的无机或有机酸(例如，氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸(例如，2-萘磺酸))的反应而形成，任选在合适的溶剂中进行反应，例如，有机溶剂，得到盐，通常将所得到的盐分离，例如，通过结晶和过滤分离。式(I)化合物的可药用酸加成盐可以包括或是例如氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐(例如，2-萘磺酸盐)。
其它非药用盐，例如，三氟乙酸盐，例如，可以在本发明化合物的分离中使用，并且包括在本发明范围内。
在本发明范围内，本发明包括式(I)化合物的所有合适的化学计量和非化学计量的形式。
当可以用于治疗时，可以以原始化合物形式给予本发明的化合物，也可以以药物组合物形式提供活性组分。相应地，本发明进一步提供了含有本发明的化合物和一或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的，意即与组合物的其它组分相容，并且对其接受者无害。按照本发明的另一个方面，提供了制备药物组合物的方法，所述药物组合物包括所述药剂或其可药用盐与一或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。所述药物组合物可以用于治疗和/或预防本文描述的任何病症。
药物组合物可以以单位剂量形式提供，每单位剂量含有预定数量的活性组分。优选的单位剂量组合物是含有活性组分的日剂量或子剂量或其合适部分的那些组合物。因此，这种单位剂量可以一天给予一次，或一天给予一次以上。可以利用药学领域众所周知的任何方法，制备这种药物组合物。
药物组合物可以适合于任何合适途径给药，例如，口服(包括口腔或舌下)、直肠、吸入、鼻内、局部(包括口腔、舌下、或透皮)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径。这种组合物可以通过药学领域已知的任何方法制备，例如，使活性组分与载体或赋形剂组合。
适合于口服的药物组合物可以以离散单元形式提供，例如，胶囊或片剂；粉剂或粒剂；在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂；食用泡沫体或搅打发泡体（whips）；或水包油型液体乳剂或油包水液体乳剂。
例如，对于片剂或胶囊形式的口服给药，可以将活性药物组份与口服、无毒的可药用惰性载体例如乙醇、丙三醇、水等等结合。粉剂是如下制备的：将化合物减小至合适大小的粉末，与类似制备的药学载体例如食用碳水化合物例如淀粉或甘露糖醇混合。还可以存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
胶囊可以如下制备：如上所述制备粉末混合物，并填充到成形的明胶壳中。可以将助流剂和润滑剂例如胶态硅石、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加入到粉末混合物中，而后进行填充。当摄取胶囊时，还可以加入崩解或增溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以提高药物的利用率。
此外，当要求或需要时，还可以将合适的粘合剂、助流剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、崩解剂和着色剂结合进混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如，葡糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠)、羧甲纤维素、聚乙二醇、石蜡，等等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等等。如下配制片剂：例如，制备粉末混合物，造粒或制成棒条状，加入润滑剂和崩解剂，并挤压成为片剂。如下制备粉剂混合物：将合适粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质混合，任选与下列混合：粘合剂例如羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮，溶解阻滞剂例如石蜡烃、再吸收促进剂例如季盐和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸二钙。可以将粉剂混合物如下进行造粒：用结合剂例如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚胶浆或纤维素或聚合物质的溶液湿润，并迫使其通过筛。作为造粒的替代性方法，可以使粉末混合物通过压片机，结果是，不完全成形的棒条被分裂成颗粒。借助于加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油，可以将颗粒润滑，以防止粘住片剂胎模。然后将润滑的混合物压缩成片剂。还可以将本发明的化合物与自由流动的惰性载体结合，并直接压缩成片剂，不用经历造粒或形成棒条步骤。可以提供透亮的或不透明防护包衣（由密封的片胶包衣、糖包衣或聚合材料包衣和石蜡的抛光包衣组成）。可以将染料加入到这些包衣中，以区别不同的单位剂量。
可以制备剂量单位形式的口服液体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂，以使给定数量包含预定数量的化合物。可以通过将化合物溶解在合适调味的水溶液中来制备糖浆剂，而酏剂是通过使用无毒的醇赋形剂来制备的。可以通过将化合物分散在无毒的赋形剂中来配制混悬剂。还可以加入增溶剂和乳化剂（例如乙氧基化异十八烷醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚）、防腐剂、调味添加剂（例如薄荷油或天然甜味料或糖精或其它人工甜味料），等等。
如果合适的话，口服的剂量单位组合物可以是微囊密封的组合物。还可以制备延长或持续释放的组合物，例如，通过在聚合物、石蜡等等中涂渍或包埋颗粒性物质。
本发明的化合物还可以以脂质体递送系统的形式给予，例如，小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由各种磷脂例如胆固醇、十八烷胺或磷脂酰胆碱形成。
可以以离散贴片形式(预定保持与接受者的表皮密切接触延长的一段时间)提供适合于透皮给药的药物组合物。
可以将适合于局部给药的药物组合物配制为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
为了治疗眼睛或其它外部组织，例如，口腔和皮肤，优选，以局部软膏剂或乳膏剂的形式施用组合物。当配制软膏剂时，活性组分可以与石蜡或水可互溶的软膏基质一起使用。或者，可以将活性组分与水包油型膏用底物或油包水型基质一起配制乳膏剂。
适合于局部给予眼睛的药物组合物包括滴眼剂，其中，活性组分溶解或悬浮在合适载体中，尤其是水溶剂。
适合于局部给予口腔的药物组合物包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适合于直肠给予的药物组合物可以以栓剂或灌肠剂形式提供。
可以将鼻或吸入给药的剂型合适地配制为气雾剂、溶液剂、混悬剂、滴剂、凝胶剂或干粉。
适合于阴道给药的药物组合物可以以阴道栓、塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫体或喷雾剂的形式提供。
适于肠胃外给药的药物组合物包括含水和无水无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，使组合物与预定接受者的血液等渗压；和可以包含悬浮剂和增稠剂的含水和非水无菌的混悬剂。组合物还可以提供在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和管瓶，并且可以保存在冷冻干燥(冻干)条件下，只需要在临使用之前，加入无菌的液体载体，例如注射用水。临时的注射溶液剂和混悬剂可以用无菌粉剂、粒剂和片剂制备。
应该理解，除了上面特别提及的组分之外，组合物可以包含本领域对于所述组合物类型惯用的其它药剂，例如适合于口服的那些组合物可以包含调味剂。
药剂的治疗有效量取决于许多因素，包括，例如，患者的年龄和体重，需要治疗的确切病症和它的严重程度，制剂的特性和给药途径，并且最终按照值班医生或兽医的意思来决定。尤其是，所治疗的患者是哺乳动物，尤其是人。
可以给予药剂的日剂量。该数量可以每天给予单剂量，或每天给予多个子剂量(例如，两个、三个、四个、五个或六个子剂量)，使得总的日剂量相同。
合适的是，按照本发明给予的本发明化合物的量是选自每天0.01mg至1g(按照游离化合物或未成盐的化合物计算)的量。
我们发现，本发明所定义的化合物或其可药用盐或含有它们的药物组合物能够降解雌激素受体。
相应地，预计本发明的化合物是单独或部分地由雌激素受体介导的疾病或医学病症的有效使用的治疗药剂。
本文提供了治疗或预防雌激素受体介导的疾病、障碍和病症的方法。该方法可以包括：给予患者，例如，需要其的患者，治疗有效量的本发明化合物。
由此，在一方面，提供了用于治疗的本发明化合物。
由此，在一方面，提供了用于治疗雌激素受体介导的疾病、障碍或病症的本发明的化合物。
由此，在一方面，提供了本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗雌激素受体介导的疾病、障碍或病症。
在进一步方面，提供了治疗哺乳动物的雌激素受体介导的疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括：给予治疗有效量的本发明的化合物。
本发明的化合物可有效用于治疗雌激素受体相关的病症。本文使用的“雌激素受体相关的病症”表示可以通过调节患者的雌激素受体的功能或活性来治疗的病症或障碍，其中，治疗包括预防、部分减轻或治愈病症或障碍。调节可以局部进行，例如，在患者的某些组织内，或在治疗这种病症或障碍的患者中更广泛全面地进行。
在一方面，雌激素介导的疾病或病症是乳腺癌。
本发明的化合物可以与一或多种其它治疗剂联用，或可以包括一或多种其它治疗剂，并且可以在单独或合并的药物组合物中，利用任何方便的途径，顺序或同时给予。
本发明的其它治疗剂的治疗有效量取决于许多因素，包括，例如，哺乳动物的年龄和体重，需要治疗的确切病症，病症的严重程度，制剂的特性和给药途径。最终，按照值班医生或兽医的意思来决定治疗有效量。为了达到目标联用的治疗效果，选择给药的相对时机。
通过在包括两个化合物的单位药物组合物中同时给药，本发明的化合物和其它治疗剂可以联用。或者，可以用独立的药物组合物以顺序方式单独给予联用药，每个药物组合物包括一种化合物，其中，例如，首先给予本发明的化合物，其次给予其它化合物，反之亦然。这种顺序给药可以在时间上是接近的(例如，同时)，或在时间上间隔很长。此外，即使用相同剂型给予化合物也不要紧，例如，可以局部给予一种化合物，可以口服给予另一个化合物。合适的是，口服给予两个化合物。
可以以联用药试剂盒形式提供联用药。本文使用的术语“联用药试剂盒”或“试剂盒组件”是指用于给予按照本发明的联用药的药物组合物或组合物。当同时给予两个化合物时，联用药试剂盒可以在单一药物组合物中含有两个化合物，例如，片剂，或在独立的药物组合物中含有两个化合物。当不是同时给予所述化合物时，联用药试剂盒在单独的药物组合物中含有每个化合物，可以是单一包装形式，或在独立包装中的单独药物组合物中。
联用药试剂盒还可以提供说明书，例如，剂量和给药说明书。这种剂量和给药说明书可以是提供给医生的说明书，例如，药物产品标签，或它们可以是医生提供的说明书，例如，给患者的说明书。
当以顺序方式单独给予联用药时，其中，首先给予一个，然后给予第二个，反之亦然，这种顺序给药可以在时间上很接近，或时间间隔很长。例如，包括：给予第一个药剂之后的几分钟至几十分钟，给予另一个药剂，给予第一个药剂之后几小时至几天，给予另一个药剂，其中，对时间的间隔没有限制性。例如，一个药剂可以一天给予一次，另一个药剂可以可以一天给予2或3次，或一个药剂可以一周给予一次，另一个药剂可以一天给予一次，等等。
本领域技术人员很清楚，如果合适的话，可以使用盐(例如，碱金属或胺盐或酸加成盐)或前体药物或酯(例如，低级烷基酯)或溶剂化物(例如，水合物)形式的其它治疗组分，以使该治疗组分的活性和/或稳定性和/或物理性质(例如，溶解度)最佳化。同样清楚的是，如果合适的话，可以使用光学纯形式的治疗组分。
当在相同组合物中联用时，应理解，两个化合物必须是稳定的化合物，彼此间以及与组合物的其它组分相容，并且可以配制为给药形式。当单独配制时，利用本领域已知的配制这种化合物的方式，它们可以合适地提供于任何适当的组合物中。
当式(I)的化合物与针对相同疾病、病症或障碍具有活性的第二个治疗剂联用时，每个化合物的剂量可以不同于单独使用所述化合物时的剂量。本领域技术人员容易了解合适的剂量。
在实施方案中，式(I)的化合物或其可药用盐可以与癌症治疗的其它治疗方法一起使用。尤其是，在抗肿瘤治疗中，可以设计与不同于上述治疗的其它化学疗法、激素、抗体药剂以及手术和/或辐射治疗的联合治疗。
正如所指明的那样，式(I)化合物或其可药用盐的治疗有效量如上面所讨论。本发明的其它治疗剂的治疗有效量取决于许多因素，包括，例如，哺乳动物的年龄和体重，需要治疗的确切病症，病症的严重程度，制剂的特性和给药途径。最终，按照值班医生或兽医的意思来决定治疗有效量。为了达到目标的联用治疗效果，选择给药的相对时机。
在一个实施方案中，其它抗癌症治疗是手术和/或放疗。
在一个实施方案中，其它抗癌症治疗为至少一种额外的抗肿瘤药剂。
可以在联用药中使用针对所治疗的敏感肿瘤具有活性的任何抗肿瘤药剂。使用的典型的抗肿瘤药剂包括但不局限于：抗微管药剂，例如，二萜类和长春花生物碱；铂配合物；烷基化剂，例如，氮芥、噁嗪磷、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯；抗菌药剂，例如，蒽环类抗生素(anthracyclins)、纳霉素和博来霉素；拓扑异构酶II抑制剂，例如，表鬼臼脂素；代谢拮抗剂，例如，嘌呤和嘧啶类似物以及抗叶酸化合物；拓扑异构酶I抑制剂，例如，喜树碱；激素和激素类似物；信号转导途径抑制剂；非受体酪氨酸血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促凋亡药剂；和细胞周期信号抑制剂。
抗微管或抗有丝分裂药剂：
抗微管或抗有丝分裂药剂是针对细胞周期的M期或有丝分裂期期间的肿瘤细胞的微管具有活性的时相专一性的药剂。抗微管药剂的例子包括但不局限于：二萜类和长春花生物碱。
源自于天然源的二萜是时相专一性抗癌症药剂，它在细胞周期的G2/M期起作用。人们相信，二萜通过与微管蛋白结合，使微管的β-微管蛋白亚单位稳定。然后蛋白分解表现出被抑制，伴随有丝分裂被延迟，而后细胞死亡。二萜的例子包括但不局限于：太平洋紫杉醇和它的类似物多西他赛。
太平洋紫杉醇，5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮4,10-双乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯，是从太平洋紫杉树短叶紫杉分离出的天然二萜产品，并且可以商业购买注射溶液剂TAXOL?。它是萜的紫杉烷(taxane)家族的成员。美国已经批准临床使用太平洋紫杉醇来治疗难治疗的卵巢癌(Markman等人，YaleJournalofBiologyandMedicine，64:583，1991；McGuire等人，Ann.lntem，Med.,111:273,1989)和治疗乳腺癌(Holmes等人，J.Nat.CancerInst.,83:1797,1991)。它是治疗皮肤瘤(Einzig等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.,20:46)以及头和颈癌(Forastire等人，Sem.Oncol.,20:56，1990)的潜在候选物。该化合物还具有治疗多囊肾疾病(Woo等人，Nature，368:750.1994)、肺癌和疟疾的潜力。用太平洋紫杉醇治疗患者，导致与超过浓度极限(50nM)(Kearns，C.M.等人，SeminarsinOncology，3(6)p.16-23，1995)的给药期间相关的骨髓抑制(许多细胞谱系，Ignoff，R.J.等人，CancerChemotherapyPocketGuide，1998)。
多西他赛，(2R,3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸，N-叔丁基酯，13-酯与5β-20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4-乙酸酯2-苯甲酸酯，三水合物；可商业购买注射溶液剂TAXOTERE?。多西他赛用于治疗乳腺癌。多西他赛是太平洋紫杉醇q.v.的半合成的衍生物，使用从欧洲紫杉树的针状叶提取的天然前体物10-脱乙酰-浆果赤霉素III制备。
长春花生物碱是衍生自长春花植物的时相专一性的抗肿瘤药剂。长春花生物碱在细胞周期的M期(有丝分裂)通过特异性结合微管蛋白起作用。因此，结合的微管蛋白分子不能聚合为微管。人们认为有丝分裂在中期受到阻抑，而后细胞死亡。长春花生物碱的例子包括但不局限于：长春碱、长春新碱和长春瑞滨。
长春碱、硫酸长春碱是可商购的VELBAN?注射溶液剂。不过，它作为各种实质固态瘤的二线治疗，具有合适的适应症，它主要治疗睾丸癌和各种淋巴瘤，包括霍奇金氏疾病；以及淋巴细胞和组织细胞的淋巴瘤。骨髓抑制是长春碱的剂量限制性副作用。
长春新碱，长春碱，22-氧代，-硫酸盐是可商购的ONCOVIN?注射溶液剂。长春新碱用于治疗急性白血病，并且还在霍奇金氏和非霍奇金氏恶性淋巴瘤的治疗方案中获得应用。脱发和神经影响是长春新碱的最常见的副作用，并且还出现了程度较小的骨髓抑制和胃肠粘膜炎。
长春瑞滨，3',4'-双脱氢-4'-脱氧-C'-去甲长春碱[R-(R*,R*)-2,3-二羟基丁二酸(1:2)(盐)]，是可商购的酒石酸长春瑞滨的注射溶液剂(NAVELBINE?)，是半合成的长春花生物碱。在各种实质固态瘤的治疗中，尤其是治疗非小细胞肺癌、晚期乳房癌和激素难治疗的前列腺癌，长春瑞滨可作为单一药剂，或与其它化学治疗剂联用，例如，与顺铂联用。骨髓抑制是长春瑞滨的最常见的剂量限制性副作用。
铂配合物：
铂配合物是非时相特异性的抗癌药剂，它与DNA互相作用。铂配合物进入肿瘤细胞中，进行水合作用，并且与DNA形成内部和链外交联，对肿瘤产生不利的生物学影响。铂配合物的例子包括但不局限于：奥沙利铂、顺铂和卡铂。
顺铂(顺式-二氨二氯合铂)是可商购的注射溶液剂PLATINOL?。顺铂主要用于治疗转移性的睾丸和卵巢癌和晚期膀胱癌。
卡铂(二氨[1,1-环丁烷-二羧酸(2-)-O,O']合铂)是可商购的注射溶液剂PARAPLATIN?。卡铂主要用于晚期卵巢癌的第一和第二线治疗。
烷基化剂：
烷基化剂是非时相特异性的抗癌药剂和强烈的亲电试剂。典型地，烷基化剂通过烷基化，通过DNA分子的亲核部分，例如，磷酸、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基，与DNA形成共价键。这种烷基化干扰核酸功能，导致细胞死亡。烷基化剂的例子包括但不局限于：氮芥，例如，环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥和苯丁酸氮芥；烷基磺酸盐，例如，白消安；亚硝基脲，例如，卡莫司汀；和三氮烯，例如，达卡巴嗪。
环磷酰胺，2-[二(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1,3,2-噁嗪磷2-氧化物一水合物，是可商购的注射溶液剂或片剂CYTOXAN?。在恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病的治疗中，环磷酰胺作为单一药剂，或与其它化学治疗剂联用。
苯丙氨酸氮芥，4-[二(2-氯乙基)氨基]-L-苯丙氨酸，是可商购的注射溶液剂或片剂ALKERAN?。苯丙氨酸氮芥用于多发性骨髓瘤和卵巢的不可切除的上皮癌的姑息疗法。骨髓抑制是苯丙氨酸氮芥的最常见的剂量限制性副作用。
苯丁酸氮芥，4-[二(2-氯乙基)氨基]苯丁酸，是可商购的片剂LEUKERAN?。苯丁酸氮芥用于慢性淋巴细胞性白血病和恶性淋巴瘤的姑息疗法，例如，淋巴肉瘤、巨滤泡性淋巴瘤和霍奇金氏疾病。
白消安，1,4-丁二醇二甲磺酸盐，是可商购的片剂MYLERAN?。白消安用于慢性粒性白血病的姑息疗法。
卡莫司汀，1,3-[二(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，是可商购的单瓶冻干物质BiCNU?。作为单一药剂或与其它药剂的联用药，卡莫司汀用于脑肿瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金氏疾病和非霍奇金氏淋巴瘤的姑息疗法。
达卡巴嗪，5-(3,3-二甲基-1-三嗪基)-咪唑-4-甲酰胺，是可商购的单瓶物质DTIC-Dome?。达卡巴嗪用于转移性恶性黑色素瘤的治疗，并且与其它药剂联用，用于霍奇金氏疾病的二线治疗。
抗肿瘤的抗生素
抗肿瘤的抗生素是非时相特异性的药剂，它与DNA结合或插入到DNA中。典型地，这种作用导致稳定的DNA复合物或链断裂，使核苷酸的正常功能中断，导致细胞死亡。抗肿瘤的抗生素的例子包括但不局限于：纳霉素，例如，放线菌素，蒽环霉素(anthrocyclins)，例如，柔红霉素和多柔比星；以及博来霉素。
放线菌素，亦称放线菌素D，是可商购的注射形式COSMEGEN?。放线菌素用于治疗Wilm's肿瘤和横纹肌肉瘤。
柔红霉素，(8S-顺式-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12并四并苯醌盐酸盐，是可商购的脂质体注射形式DAUNOXOME?或注射形式CERUBIDINE?。在急性非淋巴细胞白血病和晚期HIV相关的卡波济氏肉瘤的治疗中，柔红霉素适用于诱导缓解。
多柔比星，(8S,10S)-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-(-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-8-乙醇酰，7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12并四并苯醌盐酸盐，是可商购的注射形式RUBEX?或ADRIAMYCINRDF?。多柔比星主要用于治疗急性淋巴母细胞性白血病和急性髓母细胞性白血病，但在一些实质固态瘤和淋巴瘤的治疗中，也是有用组分。
博来霉素，从轮丝链霉菌(Streptomycesverticillus)的菌株中分离出的细胞毒素糖肽抗生素的混合物，可以商购BLENOXANE?。博来霉素作为单一药剂或与其它药剂联用，用于鳞状细胞癌、淋巴瘤和睾丸癌的姑息疗法。
拓扑异构酶II抑制剂：
拓扑异构酶II抑制剂包括但不局限于：表鬼臼脂素。
表鬼臼脂素是衍生自毒参茄植物的时相特异性的抗肿瘤药剂。表鬼臼脂素与拓扑异构酶II和DNA形成三元复合物，导致DNA链断裂，典型地在细胞周期的S和G2期影响细胞。链断裂积累，而后细胞死亡。表鬼臼脂素的例子包括但不局限于：依托泊苷和表鬼臼毒噻吩糖苷。
依托泊苷，4'-去甲基-表鬼臼脂素9[4,6-0-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，是可商购的注射溶液剂或胶囊剂VePESID?，并且通常被为VP-16。在睾丸和非小细胞肺癌的治疗中，依托泊苷作为单一药剂或与其它化学治疗剂联用。
表鬼臼毒噻吩糖苷，4'-去甲基-表鬼臼脂素9[4,6-0-(R)-噻吩甲叉-β-D-吡喃葡萄糖苷]，是可商购的注射溶液剂VUMON?，并且通常称为VM-26。在儿童的急性白血病的治疗中，表鬼臼毒噻吩糖苷作为单一药剂或与其它化学治疗剂联用。
抗代谢肿瘤药剂：
抗代谢肿瘤药剂是时相特异性的抗肿瘤药剂，通过抑制DNA合成，或通过抑制嘌呤或嘧啶碱合成，并由此限制DNA合成，在细胞周期的S期(DNA合成)起作用。因此，S期没有进行，而后细胞死亡。抗代谢抗肿瘤药剂的例子包括但不局限于：氟尿嘧啶、氨甲喋呤、阿糖胞苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤和吉西他滨。
5-氟尿嘧啶，5-氟-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮，是可商购的氟尿嘧啶。给予5-氟尿嘧啶，抑制胸苷酸合成，并且还结合进RNA和DNA中。结果典型地是细胞死亡。在乳房、结肠、直肠、胃和胰腺癌的治疗中，5-氟尿嘧啶作为单一药剂或与其它化学治疗药剂联用。其它氟嘧啶类似物包括5-氟脱氧尿苷(氮尿苷)和5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸盐。
阿糖胞苷，4-氨基-1-β-d-阿拉伯呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮，是可商购的CYTOSAR-U?，并且通常被称为Ara-C。人们相信，阿糖胞苷在S期，通过将阿糖胞苷末端结合到增长的DNA链中，抑制DNA链延长，显示出细胞时相特异性。在急性白血病的治疗中，阿糖胞苷作为单一药剂或与其它化学治疗剂联用。其它胞嘧啶核苷类似物包括5-氮胞苷和2',2'-二氟脱氧胞苷(吉西他滨)。
巯基嘌呤，1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物，是可商购的PURINETHOL?。巯基嘌呤在S期，通过抑制DNA合成(到目前为止，机理仍然不明确)，显示出细胞时相特异性。在急性白血病的治疗中，巯基嘌呤作为单一药剂或与其它化学治疗剂联用。一种有效的巯基嘌呤类似物是硫唑嘌呤。
硫鸟嘌呤，2-氨基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮，是可商购的TABLOID?。硫鸟嘌呤在S期，通过抑制DNA合成(到目前为止，机理仍然不明确)，显示出细胞时相特异性。在急性白血病的治疗中，硫鸟嘌呤作为单一药剂或与其它化学治疗剂联用。其它嘌呤类似物包括：喷司他丁、赤型羟基壬基腺嘌呤、磷酸氟达拉滨和克拉屈滨。
吉西他滨，2'-脱氧-2',2'-二氟胞嘧啶核苷一盐酸盐(β-异构体)，是可商购的GEMZAR?。吉西他滨在S期，通过阻断细胞通过G1/S边界的进程，显示出细胞时相特异性。在局部晚期非小细胞肺癌的治疗中，吉西他滨与顺铂联用，以及在局部晚期胰腺癌的治疗中，单独使用。
氨甲喋呤，N-[4[[(2,4-二氨基-6-喋啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，是可商购的氨甲喋呤钠。氨甲喋呤特别是在S期，通过抑制嘌呤核苷酸和胸苷酸合成所需要的二氢叶酸还原酶，抑制DNA合成、修复和/或复制，显示出细胞时相特异性。在绒膜癌、脑膜白血病、非霍奇金氏淋巴瘤和乳房癌、头部癌、颈癌、卵巢癌和膀胱癌的治疗中，氨甲喋呤作为单一药剂或与其它化学治疗药剂联用。
拓扑异构酶I抑制剂：
喜树碱，包括喜树碱和喜树碱衍生物，是可用的或正在研制中的拓扑异构酶I抑制剂。人们认为，喜树碱细胞毒素活性与它的拓扑异构酶I抑制活性有关。喜树碱的例子包括但不局限于：依立替康、托泊替康以及如下所述的7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基20-喜树碱的各种旋光形式。
依立替康HCl，(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶基哌啶基)羰基氧基]-1H-吡喃并[3',4',6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮盐酸盐，是可商购的注射溶液剂CAMPTOSAR?。依立替康是喜树碱的衍生物，它与它的活性代谢物SN-38一起与拓扑异构酶I-DNA复合物结合。人们相信，由于拓扑异构酶I：DNA：伊立替康或SN-38三元复合物与复制酶的相互作用所引起的不能修补的双链断裂，出现细胞毒性。依立替康用于治疗结肠或直肠的转移性癌症。
托泊替康HCl，(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃并[3',4',6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮一盐酸盐，是可商购的注射溶液剂HYCAMTIN?。托泊替康是喜树碱的衍生物，它与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，并且防止拓扑异构酶I在对于DNA分子的扭转应变的响应过程中所引起的单链断裂的重新连接。托泊替康用于卵巢和小细胞肺癌的转移性癌的二线治疗。
激素和激素类似物：
激素和激素类似物是用于治疗癌症的化合物，在这些癌症中，在激素和癌症的生长和/或生长丧失之间存在关系。用于治疗癌症的激素和激素类似物的例子包括但不局限于：肾上腺类固醇，例如，用于治疗恶性淋巴瘤和儿童急性白血病的脱氢可的松和氢化泼尼松；氨鲁米特及其它芳香酶抑制剂，例如，治疗肾上腺皮质癌和含有雌激素受体的激素依赖性乳房癌的阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦；孕酮(progestrins)，例如，治疗激素依赖性乳腺癌和子宫内膜癌的甲地孕酮；雌激素和抗雌激素，例如，氟维司群、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、乙酸赛普龙和5α-还原酶，例如，治疗前列腺癌和良性前列腺肥大的非那雄胺和度他雄胺(dutasteride)；抗雌激素，例如，三苯氧胺、枸橼酸托瑞米芬、雷诺昔酚、屈洛昔芬、吲哚昔芬(iodoxyfene)以及选择性的雌激素受体调节剂(SERMS)，例如，美国专利5,681,835、5,877,219和6,207,716所描述的那些，用于治疗激素依赖性乳房癌及其它敏感的癌症；以及促性腺激素释放激素(GnRH)和其类似物，它们刺激促黄体生成激素(LH)和/或促卵泡激素(FSH)的释放，用于治疗前列腺癌，例如，LHRH激动剂和拮抗剂，例如，醋酸性瑞林和鲁珀若利得(luprolide)。
信号转导途径抑制剂：
信号转导途径抑制剂是阻断或抑制引起胞内变化的化学过程的那些抑制剂。本文使用的这种变化是细胞增殖或分化。本发明使用的信号转导抑制剂包括下列物质的抑制剂：受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶、SH2/SH3域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷酯酰基肌醇-3激酶、myo-肌醇信号和Ras癌基因。
在与调控细胞生长有关的各种蛋白中，一些蛋白酪氨酸激酶催化特异性酪氨酰残基的磷酸化。可以将这种蛋白酪氨酸激酶广泛地归类为受体或非受体激酶。
受体酪氨酸激酶是具有胞外配体结合域、跨膜结构域和酪氨酸激酶域的横跨膜蛋白。受体酪氨酸激酶与细胞生长的调控有关，并且通常称为生长因子受体。已经证明，这些激酶中的许多激酶的不合适或无控活化，即，异常激酶生长因子受体活性，例如，通过过度表达或突变，导致无控的细胞生长。相应地，这种激酶的异常活性与恶性的组织生长有关。因此，这种激酶的抑制剂可以提供癌症治疗方法。生长因子受体包括，例如，表皮生长因子受体(EGFr)、血小板衍生的生长因子受体(PDGFr)、erbB2、erbB4、ret、血管内皮生长因子受体(VEGFr)、带有免疫球蛋白类和表皮生长因子同源域(TIE-2)的酪氨酸激酶、胰岛素生长因子-I(IGFI)受体、巨噬细胞集落刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC)、ephrin(eph)受体和RET原癌基因。生长受体的一些抑制剂正在研制中，并且包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂和反义寡核苷酸。在下列文献中，记载了生长因子受体和抑制生长因子受体功能的药剂：例如，Kath,JohnC.,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6):803-818;Shawver等人，DDTVol2,No.2February1997;以及Lofts,F.J.等人，“Growthfactorreceptorsastargets”,NewMolecularTargetsforCancerChemotherapy,ed.Workman,PaulandKerr,David,CRCpress1994,London。
不是生长因子受体激酶的酪氨酸激酶被称为非受体酪氨酸激酶。本发明使用的非受体酪氨酸激酶，是抗癌症药物的靶向或潜在靶向，包括cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK(粘着斑激酶)、Brutons酪氨酸激酶和Bcr-Abl。下列文献记载了这种非受体激酶和抑制非受体酪氨酸激酶功能的药剂：Sinh,S.和Corey,S.J.,(1999)JournalofHematotherapyandStemCellResearch8(5):465-80;和Bolen,J.B.,Brugge,J.S.,(1997)AnnualreviewofImmunology.15:371-404。
SH2/SH3域阻断剂是在许多酶或接头蛋白中使SH2或SH3域结合中断的药剂，包括PI3-Kp85亚单位、Src家族激酶、衔接分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)和Ras-GAP。下列文献讨论了作为抗癌症药物的靶向的SH2/SH3域：Smithgall,T.E.(1995),JournalofPharmacologicalandToxicologicalMethods.34(3)125-32。
丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂，包括MAP激酶级联阻断剂，包括Raf激酶(rafk)、丝裂原或胞外限制激酶(MEKs)和胞外限制激酶(ERKs)的阻断剂；蛋白激酶C家族成员阻断剂，包括PKCs(alpha、beta、gamma、epsilon、mu、lambda、iota、zeta)的阻断剂。IkB激酶家族(IKKa、IKKb)、PKB家族激酶、akt激酶家族成员和TGFbeta受体激酶。下列文献记载了这种丝氨酸/苏氨酸激酶和其抑制剂：Yamamoto,T.,Taya,S.,Kaibuchi,K.,(1999),JournalofBiochemistry.126(5)799-803;Brodt,P,Samani,A.,和Navab,R.(2000),BiochemicalPharmacology,60.1101-1107;Massague,J.,Weis-Garcia,F.(1996)CancerSurveys.27:41-64;Philip,P.A.,和Harris,A.L.(1995),CancerTreatmentandResearch.78:3-27,Lackey,K.等人，BioorganicandMedicinalChemistryLetters,(10),2000,223-226;美国专利6,268,391;Martinez-Iacaci,L.,等人，Int.J.Cancer(2000),88(1),44-52。
本发明还使用磷酯酰基肌醇-3激酶家族成员的抑制剂，包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK和Ku的阻断剂。这种激酶在下列文献中进行了讨论：Abraham,R.T.(1996),CurrentOpinioninImmunology.8(3)412-8;Canman,C.E.,Lim,D.S.(1998),Oncogene17(25)3301-3308;Jackson,S.P.(1997),InternationalJournalofBiochemistryandCellBiology.29(7):935-8;Zhong,H.等人，Cancerres,(2000)60(6),1541-1545。
本发明还使用Myo-肌醇信号抑制剂，例如，磷脂酶C阻断剂和肌醇类似物。这种信号抑制剂记载在下列文献中：Powis,G.,andKozikowskiA.,(1994)NewMolecularTargetsforCancerChemotherapyed.,PaulWorkmanandDavidKerr,CRCpress1994,London。
另一组信号转导途径抑制剂是Ras癌基因的抑制剂。这种抑制剂包括法尼基转移酶、牻牛儿基香叶基转移酶和CAAX蛋白酶的抑制剂以及反义寡核苷酸、核糖酶和免疫治疗。已经证明，这种抑制剂在含有野生型突变ras的细胞中阻碍ras活化，由此充当抗增殖药剂。Ras癌基因抑制在下列文献中进行了讨论：Scharovsky,O.G.,Rozados,V.R.,Gervasoni,S.I.Matar,P.(2000),JournalofBiomedicalScience.7(4)292-8;Ashby,M.N.(1998),CurrentOpinioninLipidology.9(2)99-102;和BiChim.Biophys.Acta,(19899)1423(3):19-30。
如上所述，受体激酶配体结合的抗体拮抗剂还可以充当信号转导抑制剂。这组信号转导途径抑制剂包括使用受体酪氨酸激酶的胞外配体结合域的人源化抗体。例如，ImcloneC225EGFR特异性抗体(参见Green,M.C.等人，MonoclonalAntibodyTherapyforSolidTumors,CancerTreat.Rev.,(2000),26(4),269-286)；Herceptin?erbB2抗体(参见，TyrosineKinaseSignallinginBreastcancer:erbBFamilyReceptorTyrosineKinases,BreastcancerRes.,2000,2(3),176-183)；以及2CBVEGFR2特异性抗体(参见，Brekken,R.A.等人，SelectiveInhibitionofVEGFR2ActivitybyamonoclonalAnti-VEGFantibodyblockstumorgrowthinmice,CancerRes.(2000)60,5117-5124)。
抗生成血管的药剂：
还可以使用抗生成血管的药剂，包括非受体MEK血管生成抑制剂。抗生成血管的药剂，例如，抑制血管内皮生长因子的效果的那些药剂(例如，抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(bevacizumab)[Avastin?]，以及通过其它机理工作的化合物(例如，三羧氨基喹啉、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂、血管内皮抑素和血管抑素)；
免疫治疗剂：
免疫治疗方案使用的药剂还可以与式(I)的化合物联用。免疫治疗方法，包括，例如，提高患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，例如，用细胞素例如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子进行转染，降低T细胞无反应性的方法，使用转染的免疫细胞例如细胞素转染的树状细胞的方法，使用细胞素转染的肿瘤细胞系的方法，以及使用抗特应抗体的方法。
促凋亡药剂：
促凋亡方案使用的药剂(例如，bcl-2反义寡核苷酸)还可以在本发明的联用药中使用。
细胞周期信号抑制剂
细胞周期信号抑制剂抑制与控制细胞周期有关的分子。称为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)的蛋白激酶家族，以及它们与称为细胞周期蛋白的蛋白家族的相互作用，控制通过真核细胞周期的进程。各种细胞周期蛋白/CDK配合物的协调活化和失活，是正常通过细胞周期的进程所必需的。细胞周期信号的一些抑制剂正在研制中。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶的例子，包括CDK2、CDK4和CDK6，以及它们的抑制剂，描述在下列文献中：例如，Rosania等人，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(2):215-230。
在一个实施方案中，本发明的联用药含有式I的化合物或其盐或溶剂化物，以及至少一种选自下列的抗肿瘤药剂：抗微管药剂、铂配合物、烷基化剂、抗生素、拓扑异构酶II抑制剂、代谢拮抗剂、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸MEK血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡药剂和细胞周期信号抑制剂。
在一个实施方案中，本发明的联用药含有式I的化合物或其盐或溶剂化物，以及至少一种抗肿瘤药剂，所述抗肿瘤药剂是选自二萜和长春花生物碱的抗微管药剂。
在进一步的实施方案中，至少一种抗肿瘤药剂是二萜。
在进一步的实施方案中，至少一种抗肿瘤药剂是长春花生物碱。
在一个实施方案中，本发明的联用药含有式I的化合物或其盐或溶剂化物，以及至少一种抗肿瘤药剂，所述抗肿瘤药剂是铂配合物。
在进一步的实施方案中，至少一种抗肿瘤药剂是太平洋紫杉醇、卡铂或长春瑞滨。
在进一步的实施方案中，至少一种抗肿瘤药剂是卡铂。
在进一步的实施方案中，至少一种抗肿瘤药剂是长春瑞滨。
在进一步的实施方案中，至少一种抗肿瘤药剂是太平洋紫杉醇。
在一个实施方案中，本发明的联用药含有式I的化合物或其盐或溶剂化物，和至少一种抗肿瘤药剂，其信号传导途径抑制剂。
在进一步的实施方案中，信号转导途径抑制剂是生长因子受体激酶VEGFR2、TIE2、PDGFR、BTK、erbB2、EGFr、IGFR-1、TrkA、TrkB、TrkC或c-fms的抑制剂。
在进一步的实施方案中，信号转导途径抑制剂是丝氨酸-苏氨酸激酶rafk、akt或PKC-zeta的抑制剂。
在进一步的实施方案中，信号转导途径抑制剂是选自激酶的src家族的非受体酪氨酸激酶的抑制剂。
在进一步的实施方案中，信号转导途径抑制剂是c-src的抑制剂。
在进一步的实施方案中，信号转导途径抑制剂是Ras癌基因的抑制剂，选自法尼基转移酶和牻牛儿基牻牛儿基(geranylgeranyl)转移酶的抑制剂。
在进一步的实施方案中，信号转导途径抑制剂是选自PI3K的丝氨酸-苏氨酸激酶的抑制剂。
在进一步的实施方案中，信号转导途径抑制剂是双重EGFr/erbB2抑制剂，例如，N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基｝甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺(下面的结构)：
在一个实施方案中，本发明的联用药含有式I的化合物或其盐或溶剂化物，以及至少一种抗肿瘤药剂，所述抗肿瘤药剂是细胞周期信号抑制剂。
在进一步的实施方案中，细胞周期信号抑制剂是CDK2、CDK4或CDK6的抑制剂。
联合治疗的具体组分包括与其它抗雌激素的联用药，包括三苯氧胺和/或氟维司群。
在一个实施方案中，本发明的方法和用途中的哺乳动物是人。
常规合成方法
通式(I)的化合物可以用有机合成领域的已知方法来制备，例如，下列具体实施例中所列出的方法。在所有方法中，应该理解，在必要时，按照一般化学原理，对于灵敏或反应性基团可以使用保护基。按照有机合成的标准方法操作保护基(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1999)ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,JohnWiley&Sons)。在化合物合成的方便阶段，使用对本领域技术人员显而易见的方法除去这些基团。方法以及反应条件和其实施顺序的选择应该与式(I)化合物的制备一致。
实验
缩写：
DCM：二氯甲烷。
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺。
DMF：N,N-二甲基甲酰胺。
h：小时。
HATU：2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐。
HPLC：高效液相色谱。
LCMS：液相色谱-质谱。
Min：分钟。
NMR：核磁共振。
RT：保留时间。
tBu：叔丁醇化。
TFA：三氟乙酸。
THF：四氢呋喃。
TMSCl：三甲基甲硅烷基氯。
LCMS方法：
在40℃，在AcquityUPLCBEHC18柱(50mmx2.1mm内径，1.7μm填充直径)上进行分析。
使用的溶剂是：
A=0.1%v/v的甲酸水溶液。
B=0.1%v/v的甲酸/乙腈溶液。
使用的梯度如下：
时间(分钟) 流速(mL/min) % A % B
0 1 97 3
1.5 1 0 100
1.9 1 0 100
2.0 1 97 3
UV检测是波长210nm至350nm的平均信号，在质谱仪上记录质谱，使用交替扫描正和负模式电喷射离子化。
下面举例说明通过质谱连接的自动制备HPLC来纯化化合物时所使用的移动相和梯度。
质谱连接的自动制备HPLC(甲酸调节剂)
在环境温度下，在SunfireC18柱(150mmx30mm内径，5μm填充直径)上进行HPLC分析。
使用的溶剂是：
A=0.1%v/v的甲酸水溶液。
B=0.1%v/v的甲酸/乙腈溶液。
质谱连接的自动制备HPLC(碳酸氢铵调节剂)
在环境温度下，在XBridgeC18柱(150mmx30mm内径，5μm填充直径)上进行HPLC分析。
使用的溶剂是：
A=10mM碳酸氢铵/水，用氨溶液调节至pH10。
B=乙腈。
用于每个质谱连接的自动制备纯化，不考虑所使用的调节剂，所使用的梯度取决于进行纯化的具体化合物记载在分析LCMS中的保留时间，并且梯度如下：
对于分析LCMS保留时间低于0.6分钟的化合物，使用下列梯度：
时间(分钟) 流速(mL/min) % A % B20 -->
0 40 99 1
1 40 99 1
10 40 70 30
11 40 1 99
15 40 1 99
对于分析LCMS保留时间在0.6和0.9分钟之间的化合物，使用下列梯度：
时间(分钟) 流速(mL/min) % A % B
0 40 85 15
1 40 85 15
10 40 45 55
11 40 1 99
15 40 1 99
对于分析LCMS保留时间在0.9和1.2分钟之间的化合物，使用下列梯度：
时间(分钟) 流速(mL/min) % A % B
0 40 70 30
1 40 70 30
10 40 15 85
11 40 1 99
15 40 1 99
对于分析LCMS保留时间在1.2和1.4分钟之间的化合物，使用下列梯度：
时间(分钟) 流速(mL/min) % A % B
0 40 50 50
1 40 50 50
10 40 1 99
11 40 1 99
15 40 1 99
对于分析LCMS保留时间高于1.4分钟(LCMS方法A)或高于3.6分钟(LCMS方法B)的化合物，使用下列梯度：
时间(分钟) 流速(mL/min) % A % B
0 40 20 80
1 40 20 80
10 40 1 99
11 40 1 99
15 40 1 99
UV检测是波长210nm至350nm的平均信号，在质谱仪上记录质谱，使用交替扫描正和负模式电喷射离子化。
使用ACDNameProversion6.02(AdvancedChemistryDevelopment,Inc.)，形成化学名称。
按照Palkowitz,AlanDavid,US5492922A描述的方法，可以制备4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯酚。
按照ZhihuiQin等人(J.Med.Chem.2007,50,2682-2692)所描述的方法，可以制备3-溴-2-(4-溴苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1-氧化物。
按照HongLiu等人(Chem.Res.Toxicol.2005,18,162-173)所描述的方法，可以制备3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1-氧化物。
2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯
将KOtBu(3.24g，29mmol)加入到2-(苄氧基)乙醇(例如，可从Aldrich商购)(4g，26mmol)的tBuOH(30ml)搅拌溶液中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。然后加入2-溴乙酸叔丁基酯(例如，可从Aldrich商购)(7ml，47mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用DCM(50ml)稀释，用水(2x50ml)洗涤，然后用盐水(2x50ml)洗涤。使用疏水性的玻璃料干燥有机提取物，并减压浓缩。利用二氧化硅色谱(330g柱)纯化粗品，使用0%至100%甲基叔丁基醚/环己烷的梯度洗脱液，提供标题化合物(724mg，2.3mmol，产率9%)。LCMSRT=1.10min,ES+vem/z267.4[M+H]+。
2-(2-羟乙氧基)乙酸叔丁基酯
将2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯(724mg，2.3mmol)和10%w/w钯/炭(365mg，0.34mmol)在乙醇(10ml)中的混合物、在室温下、在氢气氛围中搅拌1.5小时。通过硅藻土滤出钯/炭，减压蒸发滤液，提供标题化合物(349mg，1.8mmol，产率78%)。LCMSRT=0.61min,ES+vem/z263.4[M+H]+。
2-(2-(甲苯磺酰基氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯
将甲苯磺酰基氯(578mg，3.0mmol)加入到冷却(0℃)的2-(2-羟乙氧基)乙酸叔丁基酯(349mg，1.8mmol)的吡啶(4ml)溶液中。将该反应在室温下搅拌16小时。将该反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和2MHCl水溶液(40ml)之间分配。分离有机提取物，用2MHCl水溶液(40ml)洗涤，而后用饱和碳酸氢钠(50ml)和盐水(50ml)洗涤。然后，干燥(疏水性的玻璃料)有机提取物，并减压浓缩，提供标题化合物(618mg，1.50mmol，产率84%)。LCMSRT=1.14min,ES+vem/z348.0[M+NH4]+。
2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯
将KOtBu(20ml，20mmol)加入到2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙醇(例如，可从Aldrich商购)(2.74ml，15mmol)的tBuOH(30ml)搅拌溶液中，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌2小时。将该反应混合物冷却至0℃，加入2-溴乙酸叔丁基酯(例如，可从Aldrich商购)(4ml，28mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。然后浓缩该反应混合物，并在水(50ml)和DCM(50ml)之间分配。分离有机层，并将水层用DCM(50ml)进一步提取。使用疏水性的玻璃料干燥合并的有机层，并减压浓缩。利用二氧化硅色谱纯化产物，使用0%至100%甲基叔丁基醚/环己烷的梯度洗脱液，提供标题化合物(3.56g，11mmol，产率74%)。LCMSRT=1.11min,ES+vem/z311.4[M+H]+,328.4[M+NH4]+。
2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯
将2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯(7.97g，25mmol)和10%w/w钯/炭(2.68g，2.5mmol)在乙醇(100ml)中的混合物、在室温下、在氢气氛围中搅拌1.5小时。通过硅藻土过滤该混合物，减压蒸发滤液，提供标题化合物(5.45g，22mmol，产率88%)。LCMSRT=0.65min,ES+vem/z238.1[M+NH4]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=3.98(s,2H),3.74-3.64(m,6H),3.62-3.55(m,2H),2.77(t,J=6.0Hz,1H),1.44(s,9H)。
2-(2-(2-(甲苯磺酰基氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯
将甲苯磺酰基氯(例如，可从Aldrich商购)(3.60g，19mmol)加入到冷却的(0℃)2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯(2.72g，11mmol)的吡啶(25ml)溶液中。将该反应慢慢地加热至室温，并搅拌16小时。将该反应混合物在乙酸乙酯(30ml)和2MHCl水溶液(30ml)之间分配。分离有机提取物，用2MHCl水溶液(30ml)洗涤，使用疏水性的玻璃料干燥，并减压浓缩。利用二氧化硅色谱(330g柱)纯化产物，使用0%至100%甲基叔丁基醚/环己烷的梯度洗脱液，提供标题化合物(1.71g，4.5mmol，产率40%)。LCMSRT=1.13min,ES+vem/z375.3[M+H]+。
1-苯基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-酸叔丁基酯
将叔丁醇钾(例如，可从Aldrich商购)(7.71g，69mmol)加入到2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇(例如，可从Fluorochem商购)(15g，62mmol)的叔丁醇(200ml)搅拌溶液中，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至0℃，加入2-溴乙酸叔丁基酯(例如，可从Aldrich商购)(17ml，112mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。加入DCM(300ml)，并将有机相用水(300ml)洗涤，而后用盐水(2x200ml)洗涤。使用疏水性的玻璃料干燥有机提取物，并减压浓缩，得到粗品黄色油。利用二氧化硅色谱纯化产物，使用0%至100%甲基叔丁基醚/环己烷的梯度洗脱液，提供标题化合物(13.3g，38mmol，产率60%)。LCMSRT=1.10min,ES+vem/z372.4[M+NH4]+。
2-(2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯
将1-苯基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-酸叔丁基酯(13.3g，38mmol)和钯/炭(10%w/w，11.4g，11mmol)在乙醇(200ml)中的混合物、在室温下、在氢气氛围中搅拌1.5小时。通过硅藻土过滤该混合物，减压蒸发滤液，提供标题化合物(9.74g，37mmol，产率88%)黄色油。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=4.54(s,1H),3.99(s,2H),3.60-3.40(m,12H),1.43(s,9H)。
2-(2-(2-(2-(甲苯磺酰基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯
将甲苯磺酰基氯(例如，可从Aldrich商购)(11.9g，63mmol)加入到冷却的(0℃)2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯(9.74g，37mmol)的吡啶(150ml)溶液中。将该反应在室温下搅拌16小时。将该反应混合物在乙酸乙酯(300ml)和HCl水溶液(2M，300ml)之间分配。将有机提取物进一步用2MHCl水溶液(2M，300ml)、饱和K2CO3(100ml)和盐水(100ml)洗涤。使用MgSO4干燥有机提取物，并减压浓缩，提供标题化合物(10.3g，25mmol，产率67%)黄色油。LCMSRT=1.14min,ES+ve436.2[M+NH4]+。
2-(2-(3-(苄氧基)丙氧基)乙氧基)乙醇
将氢化钠(60%w/w，在矿物油中)(350mg，8.8mmol)加入到2,2'-氧基二乙醇(例如，可从Aldrich商购)(2.32g，22mmol)和((3-溴丙氧基)甲基)苯(例如，可从Aldrich商购)(0.77ml，4.4mmol)的DMF(10ml)混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。再加入等份的氢化钠，(60%w/w，在矿物油中)(350mg，8.8mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间分配。分离有机层，使用疏水性的玻璃料干燥，并减压浓缩。利用二氧化硅色谱(50g柱)纯化产物，使用0%至25%MeOH/DCM的梯度洗脱液，提供标题化合物(648mg，2.6mmol，产率58%)。LCMSRT=0.78min,ES+vem/z255.1[M+H]+。
1-苯基-2,6,9,12-四氧杂十四烷-14-酸叔丁基酯
将KOtBu(315mg，2.8mmol)加入到2-(2-(3-(苄氧基)丙氧基)乙氧基)乙醇(648mg，2.6mmol)的tBuOH(8ml)搅拌溶液中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。加入2-溴乙酸叔丁基酯(例如，可从Aldrich商购)(0.68ml，4.6mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。进一步加入等份的KOtBu(315mg，2.8mmol)和2-溴乙酸叔丁基酯(0.68ml，4.6mmol)，并将该反应在室温下搅拌6小时。最后加入等份的2-溴乙酸叔丁基酯(0.68ml，4.6mmol)，并将该反应搅拌16小时。将该反应混合物在水(50mL)和DCM(70mL)之间分配。分离有机层，使用疏水性的玻璃料干燥，并减压浓缩。利用二氧化硅色谱纯化产物，使用0%至100%甲基叔丁基醚/环己烷的梯度洗脱液，而后使用0%至20%MeOH/环己烷的梯度洗脱液，提供标题化合物(438mg，1.2mmol，产率47%)。LCMSRT=1.16min,ES+vem/z369.5[M+H]+。
2-(2-(2-(3-羟基丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯
将1-苯基-2,6,9,12-四氧杂十四烷-14-酸叔丁基酯(418mg，1.13mmol)和10%w/w钯/炭(0.05g，0.47mmol)在乙醇(5ml)中的混合物、在氢气氛围中搅拌2小时。通过硅藻土过滤该混合物，减压蒸发滤液，提供标题化合物(314mg，1.1mmol，产率99%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=4.03(s,2H),3.84-3.75(m,2H),3.74-3.58(m,10H),2.58-2.43(m,1H),1.87-1.78(m,2H),1.48(s,9H)。
2-(2-(2-(3-(甲苯磺酰基氧基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯
将甲苯磺酰基氯(例如，可从Aldrich商购)(430mg，2.3mmol)加入到冷却的(0℃)2-(2-(2-(3-羟基丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯(314mg，1.1mmol)的吡啶(5ml)溶液中。将该反应慢慢地加热至室温，并搅拌16小时。将该反应混合物在乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)之间分配。用额外的饱和碳酸氢钠水溶液(2x30ml)、盐水(30ml)洗涤有机提取物，使用疏水性的玻璃料干燥，并减压浓缩。利用二氧化硅色谱纯化粗品，使用0%至100%甲基叔丁基醚/环己烷的梯度洗脱液，提供标题化合物(310mg，0.72mmol，产率64%)。LCMSRT=1.14min,ES+vem/z450.3[M+NH4]+。
(2S,4R)-2-((4-溴苄基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将冰冷却的(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(例如，可从Aldrich商购)(7.95g，34mmol)和(4-溴苯基)甲胺(例如，可从FlurChem商购)(6.4g，34mmol)在DMF(200ml)中的混合物用DIPEA(18ml，103mmol)处理，而后用HATU(14.4g，38mmol)处理，并将该混合物在环境温度下搅拌30分钟。用水(200mL)淬灭该反应，并用乙酸乙酯(2x200mL)提取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2x300ml)、水(100ml)、盐水(200ml)洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸干。利用二氧化硅色谱纯化粗品，使用0%至10%甲醇/DCM的梯度洗脱液，提供标题化合物(12.9g，32mmol，产率94%)。LCMSRT=0.87min,ES+vem/z399.2/401.2[M+H]+。
(2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将(2S,4R)-2-((4-溴苄基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(12.9g，32mmol)、4-甲基噻唑(例如，可从Aldrich商购)(5.9ml，65mmol)、醋酸钯(II)(例如，可从Aldrich商购)(0.145g，0.65mmol)和乙酸钾(6.34g，65mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(80ml)中的混合物、在120℃、在氮气氛围中搅拌18小时。加入水(100ml)，并将产物用乙酸乙酯(4x300ml)提取。用盐水(5x200mL)洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥，并蒸干。利用二氧化硅色谱纯化产物，使用0%至10%甲醇/DCM的梯度洗脱液，提供标题化合物(8g，19mmol，产率59%)。LCMSRT=0.75min,ES+vem/z418.4[M+H]+。
(2S,4R)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸盐
将(2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(8g，19mmol)溶于甲醇(30ml)和DCM(20ml)中，并用HCl/二噁烷(4M，8ml，32mmol)处理。将该反应混合物在环境温度下搅拌2小时。减压除去溶剂，将残余物与DCM一起研磨，过滤，并减压干燥，提供标题化合物(6.7g，19mmol，产率99%)。LCMSRT=0.49min,ES+vem/z318.3[M+H]+。
((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁基酯
将(2S,4R)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(125mg，0.35mmol)和(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸(例如，可从Aldrich商购)(77mg，0.35mmol)在DMF(0.9ml)中的搅拌混合物用DIPEA(0.22ml，1.3mmol)处理，而后用HATU(134mg，0.35mmol)处理，并将该混合物在环境温度下搅拌1小时。将该反应混合物直接利用质谱连接的自动制备HPLC纯化(甲酸调节剂)，提供标题化合物(120mg，0.23mmol，产率72%)。LCMSRT=0.87min,ES+vem/z517.3[M+H]+。
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸盐
将((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(287mg，0.56mmol)的THF(5ml)溶液用HCl/1,4-二噁烷(4M，10ml，40mmol)处理，并在环境温度下搅拌2小时。将该混合物蒸干，提供标题化合物(224mg，0.49mmol，定量)。LCMSRT=0.55min,ES+vem/z417.3[M+H]+。
((S)-1-环戊基-2-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯
将HATU(260mg，0.68mmol)加入到(2S,4R)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(200mg，0.57mmol)、(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-环戊基乙酸(例如，可从Fluorochem商购)(180mg，0.74mmol)和DIPEA(0.40ml，2.3mmol)的DMF(2ml)溶液中。将该反应在室温下搅拌30分钟，并直接利用质谱连接的自动制备HPLC纯化(甲酸调节剂)，提供标题化合物(200mg，0.37mmol，产率65%)。LCMSRT=0.94min,ES+vem/z543.4[M+H]+。
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-2-环戊基乙酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸盐
将((S)-1-环戊基-2-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯(200mg，0.37mmol)的溶液悬浮在DCM(1ml)中，并用HCl/二噁烷(4M，1ml，4.0mmol)处理，而后用MeOH(0.5ml)处理。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物蒸干，提供标题化合物(160mg，0.33mmol，产率89%)。LCMSRT=0.61min,ES+vem/z443.6[M+H]+。
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸盐
将(2S,4R)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(70mg，0.20mmol)和(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(例如，可从Fluka商购)(50mg，0.22mmol)在DMF(1ml)中的搅拌混合物用DIPEA(0.14ml，0.79mmol)处理，而后用HATU(90mg，0.24mmol)处理，并在环境温度下搅拌30分钟。将该反应混合物利用质谱连接的自动制备HPLC(甲酸调节剂)直接纯化，得到中间体boc保护的产物。然后，将该中间体溶于二氯甲烷(0.5ml)和甲醇(0.1ml)的混合物中，并用HCl/1,4-二噁烷(4M，0.25ml，1.0mmol)处理。在环境温度下搅拌1小时之后，蒸干该反应混合物，并将残余物用二氯甲烷研磨成为固体，真空干燥，提供标题化合物(76mg，0.16mmol，产率82%)。LCMSRT=0.58min,ES+vem/z431.2[M+H]+。
4-(噁唑-5-基)苄腈
将4-甲酰基苄腈(例如，可从Aldrich商购)(5.32g，41mmol)、1-((异氰基甲基)磺酰基)-4-甲苯(例如，可从Aldrich商购)(8.83g，45mmol)和碳酸钾(7.3g，53mmol)在甲醇(200ml)中的混合物、在环境温度下搅拌80分钟。然后，蒸干该混合物；用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)处理残余物，并用二氯甲烷(3x100ml)提取。将合并的有机物用盐水(75ml)洗涤，通过疏水性的玻璃料，而后蒸干，提供标题化合物(7.19g，42mmol，定量)。LCMSRT=0.75min,ES+vem/z171[M+H]+。
(4-(噁唑-5-基)苯基)甲胺
在氮气氛围中，将冰冷却的4-(噁唑-5-基)苄腈(900mg，5.29mmol)和氯化钴(II)六水合物(例如，可从Aldrich商购)(1.8g，7.9mmol)在甲醇(50ml)中的混合物，逐份用硼氢化钠(1g，26mmol)处理(经过5分钟)。将该混合物搅拌30分钟，而后用水(50ml)和浓氨水(20ml)处理。将该混合物用氯仿(3x150ml)提取，将合并的有机物蒸干，并将产物用二氧化硅色谱纯化，使用0%至30%的甲醇/二氯甲烷(+0.1%三乙胺)的梯度洗脱液，提供标题化合物(580mg，3.3mmol，产率63%)。LCMSRT=0.35min,ES+vem/z175[M+H]+。
(2S,4R)-4-羟基-2-((4-(噁唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(0.66g，2.9mmol)的无水DMF(20ml)搅拌溶液中加入(4-(噁唑-5-基)苯基)甲胺(0.5g，2.9mmol)和DIPEA(1ml，5.7mmol)。然后，将该溶液用冰冷却，并加入HATU(1.09g，2.9mmol)。在冷却下，将该反应混合物再搅拌一个小时，然后用水(30ml)处理，并用乙酸乙酯(3x100ml)提取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(60ml)、盐水(60ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸干。利用二氧化硅色谱纯化产物，使用0%至25%的甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱液，提供标题化合物(758mg，1.96mmol，产率68%)。LCMSRT=0.73min,ES+vem/z388[M+H]+。
(2S,4R)-4-羟基-N-(4-(噁唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸盐
将(2S,4R)-4-羟基-2-((4-(噁唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.74g，7.1mmol)的甲醇(10ml)和二氯甲烷(15ml)溶液用盐酸(4M，在1,4-二噁烷中)(8.8ml，35mmol)处理，并将该混合物在环境温度下搅拌24小时。将该混合物蒸干。将残余物悬浮在甲醇中，过滤，真空干燥，提供标题化合物(2.24g，6.9mmol，产率98%)。LCMSRT=0.44min,ES+vem/z288[M+H]+。
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(噁唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸盐
将HATU(141mg，0.371mmol)加入到(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(86mg，0.37mmol)、(2S,4R)-4-羟基-N-(4-(噁唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(100mg，0.31mmol)和DIPEA(0.162ml，0.93mmol)的DMF(4ml)溶液中。将该反应在室温下搅拌45分钟。将该反应混合物在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。将水相用EtOAc反萃取，并将有机相用盐水(10ml)洗涤。使用疏水性的玻璃料干燥合并的有机提取物，并减压浓缩。将残余物用二氧化硅色谱纯化，使用0%至10%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱液，得到所需要的中间体(132mg)。将HCl/二噁烷(4M，0.386ml，1.54mmol)加入到溶于DCM(2ml)和MeOH(2ml)中的该中间体(132mg)的溶液中。将该混合物在室温下搅拌4小时，然后减压浓缩，提供标题化合物(95mg，0.22mmol，产率70%)的米色固体。LCMSRT=0.53min,ES+vem/z401.4[M+H]+。
2-(2-(2-(2-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯
将4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯酚(200mg，0.53mmol)、2-(2-(2-(2-(甲苯磺酰基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯(265mg，0.63mmol)、K2CO3(219mg，1.59mmol)在DMF(3ml)中的混合物、在85℃下加热16小时。再加入等份的2-(2-(2-(2-(甲苯磺酰基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯(265mg，0.63mmol)，并将该反应在85℃下再加热24小时。将该反应冷却至室温，并在EtOAc(25mL)和水(25mL)之间分配。将有机提取物用盐水(25mL)洗涤，使用疏水性的玻璃料干燥，并减压浓缩。利用二氧化硅色谱纯化产物，使用0%至50%的EtOAc/环己烷的梯度洗脱液，提供标题化合物(245mg，0.39mmol，产率74%)。LCMSRT=1.48min,ES+vem/z625.4[M+H]+。
2-(2-(2-(2-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸
在氮气氛围中，将冰冷却的2-(2-(2-(2-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯(245mg，0.39mmol)的无水二氯甲烷(5ml)溶液用丙烷-1-硫醇(例如，可从Aldrich商购)(0.178ml，1.97mmol)处理，而后用氯化铝(例如，可从Aldrich商购)(418mg，3.1mmol)处理。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。再加入等份的丙烷-1-硫醇(0.178ml，1.96mmol)和氯化铝(418mg，3.1mmol)，并将该反应在室温下再搅拌24小时。加入HCl水溶液(2M，20ml)，并将产物用EtOAc(2x25ml)提取。将有机提取物合并，使用疏水性的玻璃料干燥，并减压浓缩。将残余物用SPE(在氨基丙基(NH2)上)纯化，首先用MeOH(3个柱体积)洗涤柱，并用氨/甲醇(2M，3个柱体积)洗脱，释放出产物。将氨级分减压浓缩。用质谱连接的自动制备HPLC(甲酸调节剂)纯化产物，提供标题化合物(33mg，0.061mmol，产率16%)的无色玻璃体。LCMSRT=0.90min,ES+vem/z541.2[M+H]+。
实施例1：
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
将HATU(例如，可从Aldrich商购)(19mg，0.050mmol)加入到2-(2-(2-(2-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(22mg，0.041mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(23mg，0.049mmol)和DIPEA(例如，可从Aldrich商购)(0.05ml，0.29mmol)的DMF(0.8ml)混合物中。将该反应在室温下静置25分钟。直接用质谱连接的自动制备HPLC(甲酸调节剂)纯化该反应混合物，提供标题化合物(8mg，0.008mmol，产率21%)的无色玻璃体。LCMSRT=1.02min,ES+vem/z953.5[M+H]+。
实施例2
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-14-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)-2-异丙基-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
将HATU(20mg，0.053mmol)加入到2-(2-(2-(2-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(20mg，0.037mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(20mg，0.044mmol)和DIPEA(0.05ml，0.29mmol)的DMF(0.8ml)混合物中。将该反应在室温下静置25分钟。直接用质谱连接的自动制备HPLC(甲酸调节剂)纯化该反应混合物，提供标题化合物(9mg，0.009mmol，产率26%)的无色玻璃体。LCMSRT=0.98min,ES+vem/z939.5[M+H]+。
实施例3：
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(噁唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
将HATU(16mg，0.042mmol)加入到(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(噁唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(18mg，0.041mmol)、2-(2-(2-(2-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(15mg，0.028mmol)和DIPEA(0.024ml，0.14mmol)的DMF(0.8ml)混合物中。将该反应在室温下搅拌45分钟。直接用质谱连接的自动制备HPLC(甲酸调节剂)纯化该反应混合物，提供标题化合物(3mg，0.003mmol，产率12%)的白色固体。LCMSRT=0.98min,ES+vem/z923.2,924.3[M+H]+。
实施例4：
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-((2-(4-羟基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
在氮气氛围中，将冰冷却的2-(2-(2-(2-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯(290mg，0.46mmol)的无水二氯甲烷(15ml)溶液用丙烷-1-硫醇(0.210ml，2.3mmol)和氯化铝(495mg，3.7mmol)处理。将该反应在室温下搅拌6小时。加入HCl水溶液(1M，10ml)，并将产物用EtOAc(50ml)提取。使用疏水性的玻璃料干燥有机提取物，并减压浓缩。将残余物用SPE(在氨基丙基(NH2)上)纯化，首先用MeOH(3个柱体积)洗涤柱，并用氨/甲醇(2M，4个柱体积)洗脱，释放出产物。将氨级分减压浓缩，并将残余物在EtOAc(25ml)和HCl水溶液(1M，25ml)之间分配。使用疏水性的玻璃料干燥有机提取物，并减压浓缩，得到黄色残余物(130mg)。
将70mg所获得的残余物溶于DMF(0.8ml)中，并用(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(73mg，0.16mmol)和DIPEA(0.15ml，0.859mmol)处理。将HATU(60mg，0.16mmol)加入到该搅拌的反应混合物中，并将该反应在室温下静置25分钟。直接用质谱连接的自动制备HPLC(甲酸调节剂)纯化该溶液，提供标题化合物(20mg，0.021mmol，产率5%)的黄色固体。LCMSRT=1.19min,ES+vem/z967.4[M+H]+。
4-((6-甲氧基-2-苯基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯酚
将氢醌(例如，可从Aldrich商购)(133mg，1.207mmol)溶于DMF(2ml)中。慢慢地加入NaH(60%w/w，在矿物油中)(20mg，0.5mmol)，而后加入3-溴-2-(4-溴苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1-氧化物(100mg，0.24mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。加入水(10ml)，并将产物用EtOAc(30ml)提取。使用疏水性的玻璃料干燥有机提取物，并减压浓缩。利用二氧化硅色谱纯化残余物，使用0%至100%的乙酸乙酯/环己烷的梯度洗脱液，而后使用0%至20%的甲醇/乙酸乙酯的梯度洗脱液，提供黄色固体(186mg)。将该固体溶于THF(5ml)中，并用LiAlH4/THF(1M，1.3ml，1.3mmol)处理。将反应在环境温度下搅拌1小时。小心地加入NaOH水溶液(50%，50ml)，并将该混合物在EtOAc(50ml)和水(50ml)之间分配。加入2MHCl，使水相达到pH1。使用疏水性的玻璃料干燥有机提取物，并减压浓缩。用二氧化硅色谱纯化产物，使用0%至100%的乙酸乙酯/环己烷的梯度洗脱液，提供标题化合物(90mg，0.26mmol，纯度80%，产率86%)的白色固体。LCMSRT=1.29min,ES+vem/z349.3[M+H]+。
2-(2-(2-(2-(4-((6-甲氧基-2-苯基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯
将4-((6-甲氧基-2-苯基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯酚(90mg，0.26mmol)、2-(2-(2-(2-(甲苯磺酰基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯(216mg，0.517mmol)、K2CO3(107mg，0.78mmol)在DMF(2ml)中的混合物、在85℃下加热16小时。将该反应冷却至室温，并在EtOAc(30mL)和水(30mL)之间分配。使用疏水性的玻璃料干燥有机层，并减压浓缩。利用二氧化硅色谱纯化产物，使用0%至50%的乙酸乙酯/环己烷的梯度洗脱液，提供标题化合物(104mg，0.18mmol，产率68%)黄色油。LCMSRT=1.50min,ES+vem/z617.3[M+Na]+。
实施例5
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-((6-羟基-2-苯基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
在氮气氛围中，将冰冷却的2-(2-(2-(2-(4-((6-甲氧基-2-苯基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯(104mg，0.175mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液用丙烷-1-硫醇(0.048ml，0.525mmol)处理，而后用氯化铝(117mg，0.87mmol)处理。将该反应在室温下搅拌3小时。再加入等份的丙烷-1-硫醇(0.048ml，0.53mmol)和氯化铝(117mg，0.874mmol)，并将该悬浮液超声处理10分钟，帮助反应物溶解。然后，将该反应在室温下搅拌3小时。加入HCl水溶液(1M，10ml)，并将产物用EtOAc(50ml)提取。使用疏水性的玻璃料干燥有机提取物，并减压浓缩。将残余物用SPE(在氨基丙基(NH2)上)纯化，首先用MeOH(3个柱体积)洗涤柱，并用氨/甲醇(2M，4个柱体积)洗脱，释放出产物。将氨级分减压浓缩，并将残余物在EtOAc(25ml)和HCl水溶液(1M，25ml)之间分配。使用疏水性的玻璃料干燥有机提取物，并减压浓缩，得到黄色残余物(44mg)。将该残余物溶于DMF(0.8ml)中，并用(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(59mg，0.13mmol)和DIPEA(0.1ml，0.57mmol)处理。将HATU(47mg，0.12mmol)加入到该溶液中，将其在室温下搅拌10分钟。然后，直接用质谱连接的自动制备HPLC(甲酸调节剂梯度)纯化该溶液，提供标题化合物(10mg，10.7μmol，产率6%)的无色玻璃体。LCMSRT=1.20min,ES+vem/z937.6[M+H]+。
2-(4-溴苯基)-3-(4-(叔丁氧基)苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1-氧化物
将4-(叔丁氧基)苯酚(2.56g，15.41mmol)溶于DMF(70ml)中。慢慢地加入NaH(60%w/w，在矿物油中)(0.840g，21mmol)，而后加入3-溴-2-(4-溴苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1-氧化物(例如，可从Aldrich商购)(5.8g，14mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。加入水(100ml)，而后加入HCl水溶液(2M，20ml)，并将产物用EtOAc(200ml)提取。使用MgSO4干燥有机提取物，并减压浓缩，提供标题化合物(5.8g，11.6mmol，产率83%)。LCMSRT=1.41min,ES+vem/z499.1/501.1[M+H]+。
4-((2-(4-溴苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯酚
将TMSCl(例如，可从Aldrich商购)(3.84ml，30mmol)加入到2-(4-溴苯基)-3-(4-(叔丁氧基)苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1-氧化物(1.5g，3mmol)和三苯基膦(2.75g，10.5mmol)的THF(30ml)溶液中。将该反应混合物在回流条件下搅拌3小时。将该反应冷却至室温，并加入水(100ml)。用EtOAc(200ml)提取该中间体。使用疏水性的玻璃料干燥有机提取物，并减压浓缩。用二氧化硅色谱纯化该中间体，使用0%至50%的乙酸乙酯/环己烷的梯度洗脱液，提供黄色油。将该油溶于DCM(15ml)中，并用HCl/二噁烷(4M，7.5ml，30mmol)处理。将该反应在40℃下加热3小时。减压除去溶剂，并将残余物在EtOAc(150ml)和盐水(150ml)之间分配。使用疏水性的玻璃料干燥有机提取物，并减压浓缩。利用二氧化硅色谱纯化产物，使用0%至35%的乙酸乙酯/环己烷的梯度洗脱液，提供标题化合物(1g，2.3mmol，产率78%)白色固体。LCMSRT=1.41min,ES+vem/z427.1/429.1[M+H]+。
2-(2-(2-(2-(4-((2-(4-溴苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯
将4-((2-(4-溴苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯酚(1g，2.340mmol)、2-(2-(2-(2-(甲苯磺酰基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯(2g，4.8mmol)、K2CO3(1g，7.2mmol)在DMF(2ml)中的混合物、在85℃下加热48小时。将该反应冷却至室温，并在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。使用疏水性的玻璃料干燥有机层，并减压浓缩。利用二氧化硅色谱纯化产物，使用0%至50%的乙酸乙酯/环己烷的梯度洗脱液，提供标题化合物(1.41g，2.1mmol，产率89%)黄色油。LCMSRT=1.61min,ES+vem/z690.4/692.4[M+NH4]+。
实施例6
(2S,4R)-1-((S)-14-(4-((2-(4-溴苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)-2-(叔丁基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
在氮气氛围中，将冰冷却的2-(2-(2-(2-(4-((2-(4-溴苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯(225mg，0.33mmol)的无水DCM(10ml)溶液用丙烷-1-硫醇(0.091ml，1.0mmol)处理，而后用氯化铝(223mg，1.7mmol)处理。然后，将该反应在室温下搅拌5小时。加入HCl水溶液(1M，10ml)，并将产物用EtOAc(50ml)提取。使用疏水性的玻璃料干燥有机提取物，并减压浓缩。将残余物溶于DMF(3ml)中，并用DIPEA(0.3ml，1.718mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(234mg，0.5mmol)处理。加入HATU(191mg，0.5mmol)，并将该反应在室温下搅拌10分钟。然后，直接用质谱连接的自动制备HPLC(甲酸调节剂)纯化该溶液，提供标题化合物(72mg，0.071mmol，产率21%)的白色固体。LCMSRT=1.30min,ES+vem/z1015.3/1017.3[M+H]+。
3-(4-(叔丁氧基)苯氧基)-2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1-氧化物
将4-(叔丁氧基)苯酚(393mg，2.37mmol)溶于DMF(15ml)中。慢慢地加入NaH(60%w/w，在矿物油中)(172mg，4.3mmol)，而后加入3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1-氧化物(760mg，2.2mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2.5小时。加入水(200ml)，并将产物用EtOAc(200ml)提取。加入HCl水溶液(2M)，直到水相的pH值是1为止，并将水相用EtOAc(200ml)提取。将合并的有机提取物用盐水(300mL)洗涤，使用疏水性的玻璃料干燥，并减压浓缩。利用二氧化硅色谱纯化产物，使用0%至50%的乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度洗脱液，提供标题化合物(815mg，1.86mmol，产率86%)黄色固体。LCMSRT=1.32min,ES+vem/z439.3[M+H]+。
3-(4-(叔丁氧基)苯氧基)-2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩
将LiAlH4/THF(1M，3.72ml，3.7mmol)加入到3-(4-(叔丁氧基)苯氧基)-2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1-氧化物(815mg，1.86mmol)/THF(15ml)的混合物中。将该反应在环境温度下搅拌1.5小时。小心地加入NaOH水溶液(50%，10ml)，并将该混合物在EtOAc(100ml)和水(100ml)之间分配。用EtOAc(3x100mL)进一步提取水相。将有机提取物合并，使用疏水性的玻璃料干燥，并减压浓缩。利用二氧化硅色谱纯化产物，使用0%至50%的二氯甲烷/环己烷的梯度洗脱液，提供标题化合物(560mg，1.33mmol，产率71%)无色胶质。LCMSRT=1.61min,ES+vem/z423.0[M+H]+。
4-((2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯酚
将3-(4-(叔丁氧基)苯氧基)-2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(560mg，1.33mmol)溶于1,4-二噁烷(5ml)中。加入HCl/二噁烷(4M，5ml，20mmol)，并将该反应混合物在60℃搅拌过夜。将该混合物减压浓缩。将残余物溶于乙腈中，减压浓缩，提供标题化合物(450mg，1.2mmol，产率93%)。LCMSRT=1.30min,ES+vem/z367.2[M+H]+。
2-(2-(2-(2-(4-((2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯
将4-((2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯酚(450mg，1.228mmol)、2-(2-(2-(2-(甲苯磺酰基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯(1.028g，2.46mmol)、K2CO3(509mg，3.68mmol)在DMF(6ml)中的混合物、在80℃下加热72小时。将该反应冷却至室温，并在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。将有机提取物用盐水(50mL)洗涤，使用疏水性的玻璃料干燥，并减压浓缩。利用二氧化硅色谱纯化产物，使用0%至50%的乙酸乙酯/环己烷的梯度洗脱液，提供标题化合物(600mg，0.98mmol，产率80%)无色胶质。LCMSRT=1.51min,ES+vem/z635[M+Na]+。
实施例7
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-((2-(4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
在氮气氛围中，将冰冷却的2-(2-(2-(2-(4-((2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯(240mg，0.39mmol)的无水DCM(10ml)溶液用丙烷-1-硫醇(0.107ml，1.18mmol)处理，而后用氯化铝(261mg，1.96mmol)处理。然后，将该反应在室温下搅拌4小时。进一步加入等份的氯化铝(130mg，0.98mmol)，并将该反应在室温下再搅拌一个小时。加入HCl水溶液(1M，10ml)，并将产物用EtOAc(50ml)提取。使用疏水性的玻璃料干燥有机提取物，并减压浓缩。将残余物用SPE(在氨基丙基(NH2)上)纯化，首先用MeOH(3个柱体积)洗涤柱，并用氨/甲醇(2M，4个柱体积)洗脱，释放出产物。将氨级分减压浓缩，并将残余物在EtOAc(25ml)和HCl水溶液(1M，25ml)之间分配。使用疏水性的玻璃料干燥有机提取物，并减压浓缩，得到黄色残余物(126mg)。将残余物溶于DMF(1.6ml)中，并用DIPEA(0.342ml，1.96mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(163mg，0.35mmol)处理。加入HATU(132mg，0.347mmol)，并将该反应在室温下搅拌10分钟。然后，直接用质谱连接的自动制备HPLC(甲酸调节剂)纯化该溶液，提供标题化合物(47mg，0.049mmol，产率13%)的类白色固体。LCMSRT=1.21min,ES+vem/z955.6[M+H]+。
(4-氟苯基)(6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲酮
在氮气氛围中，将冰冷却的6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(例如，可从Aldrich商购)(10g，37mmol)的无水二氯甲烷(250ml)悬浮液用氯化铝(5.9g，44mmol)处理，而后用4-氟苯甲酰基氯(例如，可从Aldrich商购)(5.2ml，44mmol)处理。将该混合物在0℃下搅拌3天，而后用1M盐酸水溶液(200ml)处理，并搅拌20分钟。随后，将该混合物用二氯甲烷(200ml)和1M盐酸水溶液(200ml)处理，并分离。用额外的二氯甲烷(2x150ml)提取水相，将有机物合并，并蒸干。利用二氧化硅色谱纯化产物，使用0%至25%的乙酸乙酯/环己烷的梯度洗脱液，提供标题化合物(12.7g，32mmol，产率87%)。LCMSRT=1.40min,ES+vem/z393.3[M+H]+。
(4-(2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)(6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲酮
将氢化钠(60%w/w，在矿物油中)(64mg，1.6mmol)加入到冰冷却的2,2'-(乙-1,2-二基二(氧基))二乙醇(例如，可从Aldrich商购)(670mg，4.5mmol)的DMF(3.5ml)溶液中。将该反应在0℃下搅拌15分钟，然后加入(4-氟苯基)(6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲酮(350mg，0.89mmol)。将该反应混合物加热至室温，并再搅拌3小时。将该反应混合物在DCM(40mL)和水(40mL)之间分配。分离该混合物，并将水相用额外的DCM(40mL)提取。将合并的有机提取物蒸干，并利用二氧化硅色谱(50g柱)纯化产物，使用0%至25%的MeOH/DCM的梯度洗脱液，提供标题化合物(453mg，0.87mmol，产率93%)。LCMSRT=1.17min,ES+vem/z523.3[M+H]+。
(4-(2-(2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)(6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲酮
在氮气氛围中，将冰冷却的(4-氟苯基)(6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲酮(1.72g，4.4mmol)和2,2'-((氧基二(乙-2,1-二基))二(氧基))二乙醇(例如，可从Aldrich商购)(4.26g，22mmol)的无水DMF(20ml)溶液用氢化钠(60%w/w，在矿物油中)(316mg，7.9mmol)处理，并在冰冷却下，将该混合物搅拌15分钟，然后升温至环境温度。2小时之后，将该混合物用水(50ml)和二氯甲烷(70ml)处理。分离该混合物，并将水相用二氯甲烷(20mL)提取。将合并的有机物蒸干，利用二氧化硅色谱纯化产物，使用0%至25%的甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱液，提供标题化合物(2.34g，4.1mmol，产率94%)。LCMSRT=1.18min,ES+vem/z567[M+H]+。
2-(2-(2-(2-(4-(6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯
将氢化钠(60%w/w，在矿物油中)(69mg，1.7mmol)加入到冰冷却的(4-(2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)(6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲酮(450mg，0.86mmol)的DMF(3.3ml)溶液中。将该反应在0℃下搅拌1小时，并加入2-溴乙酸叔丁基酯(例如，可从Aldrich商购)(0.25ml，1.7mmol)。将该反应加热至室温，并再搅拌3小时。将该反应混合物在乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)之间分配。分离有机层，用盐水(30mL)洗涤，通过疏水性的玻璃料，并蒸干。利用二氧化硅色谱(50g柱)纯化产物，使用0%至100%的乙酸乙酯/环己烷的梯度洗脱液，提供标题化合物(330mg，0.52mmol，产率60%)。LCMSRT=1.40min,ES+vem/z637.3[M+H]+,659.3[M+Na]+。
2-(2-(2-(2-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸，
2-(2-(2-(2-(4-(6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸，
2-(2-(2-(2-(4-(2-(4-羟基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸
。
将冷却(0℃)的2-(2-(2-(2-(4-(6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯(330mg，0.518mmol)的无水DCM(7ml)溶液用丙烷-1-硫醇(例如，可从Aldrich商购)(0.188ml，2.1mmol)处理，而后用氯化铝(例如，可从Aldrich商购)(290mg，2.2mmol)处理。将该反应加热至室温，并搅拌3小时。进一步加入等份的氯化铝(290mg，2.2mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物小心地用2MHCl水溶液(10ml)和THF(20ml)处理。分离有机层，并将水层用DCM(2x20mL)提取。使用疏水性的玻璃料干燥合并的有机层，并减压浓缩。将粗品溶于DMSO(4ml)中，用质谱连接的自动制备HPLC(甲酸调节剂)纯化，提供三个产物：
2-(2-(2-(2-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(140mg，0.25mmol，产率49%)。LCMSRT=0.84min,ES+vem/z553.3[M+H]+。
2-(2-(2-(2-(4-(6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(16mg，0.028mmol，产率5%)。LCMSRT=0.99min,ES+vem/z567.3[M+H]+。
2-(2-(2-(2-(4-(2-(4-羟基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(58mg，0.10mmol，产率20%)。LCMSRT=1.04min,ES+vem/z567.3[M+H]+。
14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酸，
14-(4-(6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酸，
14-(4-(2-(4-羟基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酸
。
在氮气氛围中，将冰冷却的14-(4-(6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酸叔丁基酯(480mg，0.71mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液用丙烷-1-硫醇(例如，可从Aldrich商购)(0.319ml，3.5mmol)处理，而后用氯化铝(564mg，4.2mmol)处理。3小时之后，小心地用2M盐酸水溶液(10ml)处理该混合物，而后蒸干。将产物直接用质谱连接的自动制备HPLC(甲酸调节剂)纯化，提供三个标题化合物：
14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酸(220mg，0.37mmol，产率52%)。LCMSRT=0.87min,ES+vem/z597[M+H]+。
14-(4-(6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酸(24mg，0.039mmol，产率5.6%)。LCMSRT=0.99min,ES+vem/z610[M+H]+。
14-(4-(2-(4-羟基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酸(53mg，0.087mmol，产率12%)。LCMSRT=1.05min,ES+vem/z610[M+H]+。
实施例8
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
将HATU(27mg，0.071mmol)加入到(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(38mg，0.081mmol)、2-(2-(2-(2-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(30mg，0.054mmol)和DIPEA(0.095ml，0.54mmol)的DMF(0.8ml)混合物中。将该反应在室温下搅拌30分钟，然后直接利用质谱连接的自动制备HPLC纯化(甲酸调节剂)，提供标题化合物(16mg，0.017mmol，产率31%)。LCMSRT=0.97min,ES+vem/z966.4[M+H]+。
使用类似的用于(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺的方法，制备下列化合物：
实施例 名称 结构(R1) 产率 RT [M+H]+
实施例9 (2S,4R)-4-羟基-1-((S)-14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-2-甲基-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺 Me 67% 0.88 min 923.443 -->
实施例10 (2S,4R)-1-((S)-2-乙基-14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺 Et 74% 0.91 min 937.5
实施例11 (2S,4R)-4-羟基-1-((S)-14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-2-异丙基-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺 iPr 65% 0.93 min 951.5
实施例12 (2S,4R)-1-((S)-2-环丙基-14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺 70% 0.91 min 949.344 -->
实施例13 (2S,4R)-1-((S)-2-环戊基-14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺 72% 0.97 min 977.4
实施例14 (2S,4R)-4-羟基-1-((S)-14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-2-异丁基-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺 64% 0.97 min 965.5
实施例15
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-17-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-2-异丙基-4-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷-1-酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
将14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酸(18mg，0.030mmol)的DMF(0.7ml)溶液用DIPEA(0.021ml，0.12mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(22mg，0.048mmol)处理，而后用HATU(14mg，0.036mmol)处理，并将该混合物搅拌30分钟。将产物直接利用质谱连接的自动制备HPLC纯化(甲酸调节剂)，提供标题化合物(25mg，0.025mmol，产率83%)。LCMSRT=0.94min,ES+vem/z995.5[M+H]+。
实施例16
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-17-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
将14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酸(18mg，0.030mmol)的DMF(0.7ml)溶液用DIPEA(0.021ml，0.12mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(23mg，0.048mmol)处理，而后用HATU(14mg，0.036mmol)处理，并将该混合物搅拌30分钟。将产物直接利用质谱连接的自动制备HPLC纯化(甲酸调节剂)，提供标题化合物(22mg，0.022mmol，产率72%)。LCMSRT=0.98min,ES+vem/z1009.5[M+H]+。
实施例17
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-(2-(4-羟基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
将HATU(27mg，0.071mmol)加入到(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐)(38mg，0.081mmol)、2-(2-(2-(2-(4-(2-(4-羟基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(31mg，0.054mmol)和DIPEA(0.095ml，0.54mmol)的DMF(0.8ml)混合物中。将该反应在室温下搅拌30分钟，然后直接利用质谱连接的自动制备HPLC纯化(甲酸调节剂)，提供标题化合物(15mg，0.015mmol，产率28%)。LCMSRT=1.14min,ES+vem/z979.5[M+H]+。
实施例18
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-(6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
将HATU(11mg，0.028mmol)加入到(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(15mg，0.032mmol)、2-(2-(2-(2-(4-(6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(13mg，0.022mmol)和DIPEA(0.038ml，0.22mmol)的DMF(0.6ml)混合物中。将该反应在室温下搅拌30分钟，然后直接利用质谱连接的自动制备HPLC纯化(甲酸调节剂)，提供标题化合物(9mg，0.009mmol，产率43%)。LCMSRT=1.09min,ES+vem/z979.5[M+H]+。
实施例19
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-17-(4-(6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
将14-(4-(2-(4-羟基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酸(20mg，0.033mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(23mg，0.049mmol)在DMF(0.7ml)中的混合物用DIPEA(0.023ml，0.13mmol)处理，而后用HATU(15mg，0.039mmol)处理，并在环境温度下搅拌15分钟。将产物直接利用质谱连接的自动制备HPLC纯化(甲酸调节剂)，提供标题化合物(14mg，0.014mmol，产率42%)。LCMSRT=1.09min,ES+vem/z1023.5[M+H]+。
实施例20
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(噁唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
将HATU(21mg，0.056mmol)加入到(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(噁唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(29mg，0.065mmol)、2-(2-(2-(2-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(24mg，0.043mmol)和DIPEA(0.076ml，0.43mmol)的DMF(0.8ml)混合物中。将该反应在室温下搅拌30分钟，然后直接利用质谱连接的自动制备HPLC纯化(甲酸调节剂)，提供标题化合物(26mg，0.028mmol，产率64%)。LCMSRT=0.94min,ES+vem/z935.6[M+H]+。
(4-氟苯基)(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲酮
在氮气氛围中，将冰冷却的(4-氟苯基)(6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲酮(5g，13mmol)的无水DCM(50ml)溶液小心地用三溴化硼/DCM(1M，38ml，38mmol)处理，并将该混合物在冷却下搅拌2小时。将该混合物小心地用水(100ml)处理，而后用DCM(50ml)和MeOH(15ml)处理。分配该混合物，并将水相用10%MeOH/DCM(100mL)提取。将合并的有机提取物蒸干，利用二氧化硅色谱纯化产物，使用0%至100%的乙酸乙酯/DCM的梯度洗脱液，提供标题化合物(3.95g，11mmol，产率85%)。LCMSRT=0.98min,ES+vem/z365.2[M+H]+。
(6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-氟苯基)甲酮
将(4-氟苯基)(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲酮(2.58g，7.1mmol)的DMF(25ml)溶液用碳酸钠(3.00g，28.3mmol)处理，而后用苄基溴(2.53ml，21mmol)处理。将该混合物逐渐地加热至75℃，并在此温度下加热6小时，然后在60℃下加热过夜。将该冷却的混合物用DCM(150ml)和水(100ml)处理，并分离有机相。用额外的DCM(50ml)提取水相，并将合并的有机层蒸干。利用二氧化硅色谱纯化产物，使用0%至20%的乙酸乙酯/环己烷的梯度洗脱液，提供标题化合物(2.97g，5.5mmol，产率77%)。LCMSRT=1.59min,ES+vem/z545.2[M+H]+。
(6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)苯基)甲酮
将氢化钠(60%w/w，在矿物油中)(40mg，0.99mmol)加入到冰冷却的2,2'-氧基二乙醇(例如，可从Aldrich商购)(292mg，2.8mmol)的无水DMF(3ml)溶液中，并将该混合物搅拌30分钟。加入(6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-氟苯基)甲酮(300mg，0.55mmol)，将该反应混合物加热至环境温度，并再搅拌18小时。将该混合物用水(50ml)和DCM(50ml)处理，并分离有机相。用额外的DCM(50mL)提取水相。将合并的有机提取物蒸干，并利用二氧化硅色谱(50g柱)纯化产物，使用0%至25%的MeOH/DCM的梯度洗脱液，提供标题化合物(260mg，0.41mmol，产率75%)。LCMSRT=1.45min,ES+vem/z631.4[M+H]+。
2-(2-(2-(4-(6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯
将氢化钠(60%w/w，在矿物油中)(25mg，0.634mmol)加入到冷却(0℃)的(6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)苯基)甲酮(200mg，0.32mmol)的DMF(1.2ml)溶液中。将该反应在0℃下搅拌1小时，并加入2-溴乙酸叔丁基酯(例如，可从Aldrich商购)(0.094ml，0.63mmol)。将该反应加热至室温，并搅拌3小时。将该反应混合物在乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)之间分配。分离有机层，用盐水(30mL)洗涤，使用疏水性的玻璃料干燥，并减压浓缩。利用二氧化硅色谱(50g柱)纯化产物，使用0%至100%的乙酸乙酯/环己烷的梯度洗脱液，提供标题化合物(200mg，0.23mmol，产率74%)。LCMSRT=1.59min,ES+vem/z745.5[M+H]+。
2-(2-(2-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸
将2-(2-(2-(4-(6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯(200mg，0.27mmol)、10%w/w钯/炭(29mg，0.027mmol)、甲酸铵(339mg，5.4mmol)和水(0.19ml，11mmol)在DMF(2.6ml)中的混合物、在50℃下加热2小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，并减压浓缩滤液。将粗品溶于TFA(1.5ml)中，并在室温下搅拌10分钟。浓缩该反应混合物，并加入25%HCl水溶液/THF的1:1混合物(3ml)。然后，将粗品混合物直接利用质谱连接的自动制备HPLC纯化(甲酸调节剂)，提供标题化合物(51mg，0.10mmol，产率37%)。LCMSRT=0.84min,ES+vem/z509.3[M+H]+。
实施例21
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
将HATU(25mg，0.066mmol)加入到(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(31mg，0.066mmol)、2-(2-(2-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(26mg，0.051mmol)和DIPEA(0.089ml，0.51mmol)的DMF(0.6ml)混合物中。将该反应在室温下搅拌30分钟，然后直接利用质谱连接的自动制备HPLC纯化(甲酸调节剂)，提供标题化合物(33mg，0.035mmol，产率69%)。LCMSRT=0.96min,ES+vem/z921.4[M+H]+。
(2-(4-(6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯
将氢化钠(60%w/w，在矿物油中)(54mg，1.35mmol)加入到冷却(0℃)的(2-羟乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(例如，可从Chem-impex商购)(225mg，1.29mmol)的DMF(3ml)溶液中，并将该混合物在0℃下搅拌15分钟。加入(6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-氟苯基)甲酮(350mg，0.64mmol)，将该反应慢慢地加热至室温，并搅拌18小时。将该混合物小心地用水(40ml)和乙酸乙酯(40ml)处理。分离有机相，并将水相用额外的乙酸乙酯(40mL)提取。将合并的有机提取物用水(40ml)、盐水(40ml)洗涤，减压蒸发，提供标题化合物(445mg，0.64mmol，产率99%)。LCMSRT=1.63min,ES+vem/z700.5[M+H]+,722.3[M+Na]+。
(6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)甲酮盐酸盐
将HCl/二噁烷(4M，1.6ml，6.4mmol)加入到(2-(4-(6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(445mg，0.64mmol)的DCM(2ml)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，提供标题化合物(400mg，0.63mmol，产率98%)。LCMSRT=1.16min,ES+vem/z600.3[M+H]+。
2-(2-(2-((2-(4-(6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯
向管瓶中加入(6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)甲酮盐酸盐(140mg，0.22mmol)、2-(2-(2-(甲苯磺酰基氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯(99mg，0.26mmol)、DIPEA(0.15ml，0.88mmol)和DMF(1.5ml)。将该管瓶密封，并将该反应在80℃下加热18小时。加入额外的2-(2-(2-(甲苯磺酰基氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯(99mg，0.26mmol)，并将该反应在80℃下再搅拌24小时。将该反应冷却至室温，然后将该混合物利用质谱连接的自动制备HPLC直接纯化(碳酸氢铵调节剂)，提供标题化合物(85mg，0.11mmol，产率48%)。LCMSRT=1.31min,ES+vem/z802.4[M+H]+。
2-(2-(2-((2-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酸，盐酸盐
将2-(2-(2-((2-(4-(6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯(80mg，0.1mmol)、10%w/w钯/炭(11mg，0.01mmol)、甲酸铵(126mg，2mmol)和水(0.072ml，4mmol)在DMF(1ml)中的混合物、在50℃下加热1小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，并减压浓缩滤液。然后，将粗品溶于TFA(1ml)中，并在室温下搅拌10分钟。浓缩该反应混合物，并加入25%HCl水溶液/THF的1:1混合物(3ml)。然后，将粗品混合物直接利用质谱连接的自动制备HPLC纯化(甲酸调节剂)，提供标题化合物(37mg，0.061mmol，产率62%)。LCMSRT=0.68min,ES+vem/z566.3[M+H]+。
实施例22
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-12-甲基-4-氧代-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
将HATU(25mg，0.066mmol)加入到(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(35mg，0.075mmol)、2-(2-(2-((2-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酸盐酸盐(30mg，0.050mmol)和DIPEA(0.087ml，0.5mmol)的DMF(0.8ml)混合物中。将该反应在室温下搅拌30分钟，然后利用质谱连接的自动制备HPLC(甲酸调节剂)直接纯化。产物含有少量的杂质，因此，将其溶于MeOH和DMSO的1:1混合物(1ml)中，并利用质谱连接的自动制备HPLC纯化，使用碳酸氢铵调节剂，提供标题化合物(24mg，0.025mmol，产率49%)。LCMSRT=0.80min,ES+vem/z978.5[M+H]+。
15-(4-(6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-13-甲基-3,6,9-三氧杂-13-氮杂十五烷-1-酸叔丁基酯
向管瓶中加入(6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)甲酮盐酸盐(150mg，0.24mmol)、2-(2-(2-(3-(甲苯磺酰基氧基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯(143mg，0.33mmol)、DIPEA(0.165ml，0.94mmol)和DMF(1.4ml)。将该管瓶密封，并将该反应在80℃下加热18小时。将该反应冷却至室温，然后将该混合物利用质谱连接的自动制备HPLC直接纯化(碳酸氢铵调节剂)，提供标题化合物(90mg，0.11mmol，产率44%)。LCMSRT=1.32min,ES+vem/z860.5[M+H]+。
15-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-13-甲基-3,6,9-三氧杂-13-氮杂十五-1-酸，盐酸盐
将15-(4-(6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-13-甲基-3,6,9-三氧杂-13-氮杂十五烷-1-酸叔丁基酯(90mg，0.11mmol)、10%w/w钯/炭(11mg，0.01mmol)、甲酸铵(132mg，2.1mmol)和水(0.075ml，4.2mmol)在DMF(1ml)中的混合物、在50℃下加热1小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，并减压浓缩滤液。将粗品溶于TFA(1ml)中，并在室温下搅拌10分钟。浓缩该反应混合物，并加入25%HCl水溶液/THF的1:1混合物(2ml)。然后，将粗品混合物直接利用质谱连接的自动制备HPLC纯化(甲酸调节剂)，提供标题化合物(60mg，0.091mmol，产率87%)。LCMSRT=0.69min,ES+vem/z624.4[M+H]+。
实施例23
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-18-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-16-甲基-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3,16-二氮杂十八烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
将HATU(37mg，0.098mmol)加入到(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(53mg，0.11mmol)、15-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-13-甲基-3,6,9-三氧杂-13-氮杂十五烷-1-酸盐酸盐(50mg，0.076mmol)和DIPEA(0.132ml，0.76mmol)的DMF(0.8ml)混合物中。将该反应在室温下搅拌30分钟，然后利用质谱连接的自动制备HPLC(甲酸调节剂)直接纯化。产物含有少量的杂质，因此，将其溶于MeOH和DMSO的1:1混合物(1ml)中，并利用质谱连接的自动制备HPLC纯化，使用碳酸氢铵调节剂，提供标题化合物(38mg，0.037mmol，产率48%)。LCMSRT=0.82min,ES+vem/z1036.5[M+H]+。
(6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-(4-(2-(2-羟乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)甲酮
将(6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-氟苯基)甲酮(320mg，0.59mmol)的NMP(3ml)溶液密封，并在Biotage“Initiator”微波中、在160℃下加热1小时。将冷却的产物直接利用质谱连接的自动制备HPLC纯化(甲酸调节剂)，提供标题化合物(181mg，0.26mmol，产率44%)。LCMSRT=1.19min,ES+vem/z699[M+H]+。
2-(2-(2-(4-(4-(6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯
在氮气氛围中，将(6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-(4-(2-(2-羟乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)甲酮(120mg，0.17mmol)的DMF(5ml)溶液用溴乙酸叔丁基酯(0.1ml，0.69mmol)处理，而后用氢化钠(60%，在矿物油中)(41mg，1.03mmol)处理，并在环境温度下搅拌过夜。将该混合物用5%氯化铵水溶液(30ml)处理，并用二氯甲烷(30ml)提取。将有机级分蒸干，用质谱连接的自动制备HPLC(甲酸调节剂)纯化产物，提供标题化合物(80mg，0.098mmol，产率57%)。LCMSRT=1.28min,ES+vem/z813[M+H]+。
2-(2-(2-(4-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸
将2-(2-(2-(4-(4-(6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯(80mg，0.098mmol)在DMF(2ml)和水(0.2ml)的混合物中的溶液用甲酸铵(62mg，0.98mmol)和钯/炭(10%，degussa类型)(18mg，0.017mmol)处理，并在50℃下搅拌1小时。过滤该冷却的混合物，并蒸干。将残余物用TFA(5ml)处理，搅拌1小时，而后蒸干。将产物直接利用质谱连接的自动制备HPLC纯化(甲酸调节剂)，提供标题化合物(34mg，0.059mmol，产率60%)。LCMSRT=0.67min,ES+vem/z577[M+H]+。
实施例24
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
将2-(2-(2-(4-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸(25mg，0.036mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(26mg，0.055mmol)在DMF(0.7ml)中的混合物用DIPEA(0.045ml，0.26mmol)处理，而后用HATU(17mg，0.044mmol)处理，并在环境温度下搅拌15分钟。将产物直接利用质谱连接的自动制备HPLC纯化(甲酸调节剂)，提供标题化合物(12mg，0.012mmol，产率33%)。LCMSRT=0.84min,ES+vem/z989[M+H]+。
(6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-(2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)甲酮
在氮气氛围中，将(6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-氟苯基)甲酮(300mg，0.55mmol)的DMF(1ml)溶液用2,2'-(哌嗪-1,4-二基)二乙醇(384mg，2.2mmol)处理，而后用氢化钠(60%，在矿物油中)(44mg，1.1mmol)处理，并将该混合物在50℃下加热过夜。将该冷却的混合物用4MHCl/1,4-二噁烷(0.1ml)处理，而后直接利用质谱连接的自动制备HPLC纯化产物(甲酸调节剂)，提供标题化合物(177mg，0.25mmol，产率46%)。LCMSRT=1.21min,ES+vem/z699[M+H]+。
2-(2-(4-(2-(4-(6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙酸叔丁基酯
在氮气氛围中，将(6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-(2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)甲酮(120mg，0.17mmol)的DMF(3ml)溶液用溴乙酸叔丁基酯(0.051ml，0.34mmol)处理，而后用氢化钠(60%，在矿物油中)(28mg，0.69mmol)处理，并在环境温度下搅拌过夜。将该混合物用5%氯化铵水溶液(20ml)处理，并用二氯甲烷(30ml)提取。将有机相蒸干，用质谱连接的自动制备HPLC(甲酸调节剂)纯化产物，提供标题化合物(88mg，0.11mmol，产率63%)。LCMSRT=1.30min,ES+vem/z813[M+H]+。
2-(2-(4-(2-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙酸
将2-(2-(4-(2-(4-(6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙酸叔丁基酯(80mg，0.098mmol)在DMF(2ml)和水(150μl)的混合物中的溶液用甲酸铵(62mg，0.98mmol)和钯/炭(10%，degussa类型)(18mg，0.017mmol)处理，并在50℃下搅拌1小时。过滤该冷却的混合物，并将滤液蒸干。将残余物用TFA(5ml)处理，搅拌1小时，而后蒸干。用质谱连接的自动制备HPLC(甲酸调节剂)纯化产物，提供标题化合物(22mg，0.038mmol，产率39%)。LCMSRT=0.67min,ES+vem/z577[M+H]+。
实施例25
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
将2-(2-(4-(2-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙酸(25mg，0.036mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(26mg，0.055mmol)在DMF(0.7ml)中的混合物用DIPEA(0.045ml，0.26mmol)处理，而后用HATU(17mg，0.044mmol)处理，并在环境温度下搅拌15分钟。将产物直接利用质谱连接的自动制备HPLC纯化(甲酸调节剂)，提供标题化合物(18mg，0.018mmol，产率50%)。LCMSRT=0.91min,ES+vem/z989[M+H]+。
4-(1-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(4-氟苯基)(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲酮(300mg，0.82mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)溶液密封，并在Biotage“Initiator”微波中、在140℃下加热90分钟。将产物直接利用质谱连接的自动制备HPLC纯化(甲酸调节剂)，提供标题化合物(221mg，0.36mmol，产率44%)。LCMSRT=0.81min,ES+vem/z614[M+H]+。
(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)甲酮，盐酸盐
将4-(1-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(221mg，0.36mmol)溶于三氟乙酸(4ml)中。30分钟之后，将该溶液蒸干，将残余物吸收在THF(10ml)中，用4MHCl/1,4-二噁烷(2ml)处理，蒸干，提供标题化合物(174mg，0.32mmol，产率89%)。LCMSRT=0.64min,ES+vem/z514[M+H]+。
2-(4-(1-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯
将(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)甲酮(300mg，0.58mmol)的DMF(1ml)溶液用碳酸氢钠(245mg，2.9mmol)和溴乙酸叔丁基酯(0.129ml，0.88mmol)处理，并将该混合物在环境温度下搅拌3天。将产物直接利用质谱连接的自动制备HPLC纯化(甲酸调节剂)，提供标题化合物(160mg，0.26mmol，产率44%)。LCMSRT=0.79min,ES+vem/z628[M+H]+。
2-(4-(1-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸，3盐酸盐
将2-(4-(1-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯(160mg，0.26mmol)的THF(10ml)溶液用25%HCl水溶液(5ml)处理，1小时之后，在氮气流中吹扫至干，提供标题化合物(164mg，0.24mmol，产率92%)。LCMSRT=0.65min,ES+vem/z572[M+H]+。
实施例26
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(4-(1-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
将2-(4-(1-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸三盐酸盐(37mg，0.054mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(38mg，0.081mmol)在DMF(0.7ml)中的混合物用DIPEA(0.066ml，0.38mmol)处理，而后用HATU(25mg，0.065mmol)处理，并在环境温度下搅拌15分钟。将产物直接利用质谱连接的自动制备HPLC纯化(甲酸调节剂)，提供标题化合物(22mg，0.022mmol，产率41%)。LCMSRT=0.83min,ES+vem/z984[M+H]+。
9-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁基酯
将(4-氟苯基)(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲酮(200mg，0.55mmol)和3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁基酯(例如，可从MatrixScientific商购)(279mg，1.1mmol)的混合物在Biotage微波中、在130℃下加热4小时。将该反应混合物冷却至室温，用DMF(3ml)稀释，而后直接利用质谱连接的自动制备HPLC纯化(甲酸调节剂)，提供标题化合物(215mg，0.36mmol，产率65%)。LCMSRT=1.22min,ES+vem/z599.5[M+H]+。
(4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲酮，2盐酸盐
将HCl/二噁烷(4M，1.5ml，6.0mmol)加入到9-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁基酯(215mg，0.36mmol)在DCM(1ml)和MeOH(0.5ml)的混合物中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌18小时。减压除去溶剂，提供标题化合物(190mg，0.33mmol，产率93%)。LCMSRT=0.72min,ES+vem/z499.1[M+H]+。
2-(9-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酸叔丁基酯，甲酸盐
向管瓶中加入(4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲酮二盐酸盐(43mg，0.075mmol)、2-溴乙酸叔丁基酯(例如，可从Aldrich商购)(0.013ml，0.09mmol)和碳酸氢钠(32mg，0.38mmol)/DMF(0.6ml)。将该管瓶密封，并将该反应在50℃下加热2小时。将该反应冷却至室温，过滤，而后直接利用质谱连接的自动制备HPLC纯化(甲酸调节剂)，提供标题化合物(37mg，0.056mmol，产率75%)。LCMSRT=0.84min,ES+vem/z613.4[M+H]+。
2-(9-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酸，2盐酸盐
将2-(9-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酸叔丁基酯甲酸盐(37mg，0.056mmol)小心地用TFA(0.5ml)处理，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物浓缩，用HCl/二噁烷(4M，2ml)处理，并在室温下搅拌30分钟。减压除去溶剂，提供标题化合物(35mg，0.056mmol，产率100%)。LCMSRT=0.74min,ES+vem/z557.1[M+H]+。
实施例27
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(9-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺，甲酸盐
将HATU(24mg，0.062mmol)加入到(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(33mg，0.071mmol)、2-(9-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酸二盐酸盐(30mg，0.048mmol)和DIPEA(0.083ml，0.476mmol)的DMF(0.6ml)混合物中。将该反应在室温下搅拌30分钟，然后直接利用质谱连接的自动制备HPLC纯化(甲酸调节剂)，提供标题化合物(20mg，0.02mmol，产率41%)。LCMSRT=0.85min,ES+vem/z969.4[M+H]+。
2-(2-(9-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙氧基)乙酸叔丁基酯，甲酸盐
向管瓶中加入(4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲酮，2盐酸盐(43mg，0.075mmol)、2-(2-(甲苯磺酰基氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯(0.028ml，0.11mmol)和碳酸氢钠(32mg，0.38mmol)/DMF(0.6ml)。将该管瓶密封，并将该反应在60℃下加热20小时。将该反应冷却至室温，过滤，而后直接利用质谱连接的自动制备HPLC纯化(甲酸调节剂)，提供标题化合物(34mg，0.048mmol，产率64%)。LCMSRT=0.88min,ES+vem/z657.4[M+H]+。
2-(2-(9-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙氧基)乙酸，2盐酸盐
将2-(2-(9-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙氧基)乙酸叔丁基酯甲酸盐(34mg，0.048mmol)小心地用TFA(0.5ml)处理，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。将该反应混合物浓缩，用HCl/二噁烷(4M，2ml)处理，并在室温下搅拌30分钟。减压除去溶剂，提供标题化合物(32mg，0.048mmol，产率100%)。LCMSRT=0.77min,ES+vem/z601.3[M+H]+。
实施例28
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(2-(9-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺，2甲酸盐
将HATU(13mg，0.035mmol)加入到(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(16mg，0.035mmol)、2-(2-(9-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙氧基)乙酸二盐酸盐(18mg，0.027mmol)和DIPEA(0.047ml，0.27mmol)/DMF(0.6ml)的混合物中。将该反应在室温下搅拌30分钟，然后直接利用质谱连接的自动制备HPLC纯化(甲酸调节剂)，提供标题化合物(3.3mg，3.0μmol，产率11%)。LCMSRT=0.84min,ES+vem/z1013.5[M+H]+,507.7[M/2+H]+。
实施例29
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-17-(4-(2-(4-羟基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
将14-(4-(6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酸(20mg，0.033mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(23mg，0.049mmol)在DMF(0.7ml)中的混合物用DIPEA(0.023ml，0.13mmol)处理，而后用HATU(15mg，0.039mmol)处理，并在环境温度下搅拌15分钟。将产物直接利用质谱连接的自动制备HPLC纯化(甲酸调节剂)，提供标题化合物(12mg，0.014mmol，产率36%)。LCMSRT=1.14min,ES+vem/z1023.5[M+H]+。
按照Palkowitz,AlanDavid,US5492922A所描述的方法，可以制备3-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩。
3-溴-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-6-醇
将BBr3(例如，可从Aldrich商购)(2.274ml，24.05mmol)加入到3-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(2.8g，8.02mmol)的二氯甲烷(100ml)悬浮液中，并在0℃、在氮气氛围中搅拌。将该反应在此温度下搅拌2小时。小心地加入水(100ml)，并将产物用乙酸乙酯(200ml)提取。用乙酸乙酯(200ml)洗涤水层，然后将有机级分合并，用盐水(2x200ml)洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩，提供标题化合物(2.34g，7.29mmol，产率91%)的米色固体。LCMSRT=0.97min,ES+vem/z320.5/322.1[M+H]+。
6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩1-氧化物
将3-溴-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-6-醇(2.12g，6.60mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中，并在0℃下搅拌。加入NaH(60%w/w，在矿物油中)(0.792g，19.80mmol)，并将该反应在0℃下搅拌10分钟。加入(溴甲基)苯(例如，可从Aldrich商购)(2.4ml，20.18mmol)，并将该反应在室温下搅拌过夜。小心地加入饱和NH4Cl溶液(10ml)，而后加入水(100ml)。用乙酸乙酯(200ml)提取产物。将有机相用盐水(100ml)洗涤，并浓缩。用二氧化硅色谱纯化中间体，使用0%至50%的乙酸乙酯/环己烷的梯度洗脱液。将合适的级分蒸发，得到所需要的粗品中间体(2g)。向所获得的化合物(2g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(20ml)。将该反应冷却至0℃，搅拌5分钟之后，加入H2O2(30%w/w，在水中)(0.489ml，4.79mmol)。将得到的混合物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌1小时。将固体亚硫酸氢钠(0.265g)小心地加入到该黑色溶液中，而后加入3ml水。将该混合物强力搅拌15分钟，而后真空浓缩。将残余物在二氯甲烷(80mL)和饱和NaHCO3溶液(80mL)之间分配。分离各层，并将有机相用饱和NaHCO3溶液提取。然后，使用疏水性的玻璃料干燥有机相，并真空浓缩。将所获得的固体与Et2O/EtOAc一起研磨，滤出褐色固体，提供标题化合物(780mg，1.507mmol，产率23%)。LCMSRT=1.47min,ES+vem/z517.2/519.1[M+H]+。
6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-(4-(叔丁氧基)苯氧基)苯并[b]噻吩
将4-(叔丁氧基)苯酚(302mg，1.815mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中。慢慢地加入NaH(60%w/w，在矿物油中)(132mg，3.30mmol)，而后加入6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩1-氧化物(854mg，1.650mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。加入水(300ml)，并将产物用EtOAc(300ml)提取。加入2MHCl水溶液，直到水相的pH值是1为止，并将水相用EtOAc(400ml)提取。将合并的有机提取物用盐水(300ml)洗涤，使用疏水性的玻璃料干燥，减压浓缩，得到粗品中间体(1.08g)的褐色固体。将LiAlH4/THF(1M，4.48ml，4.48mmol)加入到所获得的中间体(1.08g)/四氢呋喃(20ml)的混合物中。将该反应在环境温度下搅拌1.5小时。小心地加入NaOH水溶液(50%，15ml)，并将该混合物在EtOAc(100ml)和水(100ml)之间分配。用EtOAc(3x100mL)进一步提取水相。将有机提取物合并，使用疏水性的玻璃料干燥，并减压浓缩。利用二氧化硅色谱纯化产物，使用0%至50%的二氯甲烷/环己烷的梯度洗脱液，而后使用100%二氯甲烷洗涤柱，提供标题化合物(440mg，0.75mmol，产率45%)。LCMSRT=1.71min,ES+vem/z587.3[M+H]+。
4-((6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯酚
将6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-(4-(叔丁氧基)苯氧基)苯并[b]噻吩(440mg，0.750mmol)溶于1,4-二噁烷(20ml)中。加入HCl/二噁烷(4M，1.875ml，7.50mmol)，并将该反应在40℃下搅拌60小时。再加入等份的HCl/二噁烷(4M，1.875ml，7.50mmol)，并将该反应在60℃下搅拌4小时。将该反应混合物减压蒸发，提供标题化合物(405mg，0.763mmol，产率>100%)。LCMSRT=1.53min,ES+vem/z531.2[M+H]+。
2-(2-(2-(2-(4-((6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯
将4-((6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯酚(4.03g，7.59mmol)、2-(2-(2-(2-(甲苯磺酰基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯(5.40g，12.91mmol)、K2CO3(316mg，2.290mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(60ml)中的混合物、在85℃下加热48小时。将该反应冷却至室温，并在EtOAc(600mL)和水(600mL)之间分配。用MgSO4干燥有机提取物，使用疏水性的玻璃料过滤，并减压浓缩。利用二氧化硅色谱纯化产物，使用0%至50%的TBME/环己烷的梯度洗脱液，提供标题化合物(2g，2.57mmol，产率34%)棕色油。LCMSRT=1.64min,ES+vem/z799.6[M+Na]+。
2-(2-(2-(2-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯
在氢气氛围中，将2-(2-(2-(2-(4-((6-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯(2g，2.57mmol)和钯/炭(10%w/w，1.096g，1.030mmol)在乙酸乙酯(100ml)和HCl/EtOH(1%，15.67ml，5.16mmol)中的混合物、在室温下搅拌过夜。通过硅藻土过滤该反应混合物，并减压浓缩滤液。将得到的油在高真空下蒸发过夜，提供标题化合物(1.478g，2.477mmol，产率96%)。LCMSRT=1.12min,ES+vem/z619.3[M+Na]+。
实施例1(另一个合成法)
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
将2-(2-(2-(2-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯(100mg，0.168mmol)溶于1,4-二噁烷(2ml)中。加入HCl/二噁烷(4M，0.210ml，0.840mmol)，并将该反应混合物在40℃下搅拌3小时。再加入等份的HCl/二噁烷(4M，0.210ml，0.840mmol)，并将该反应混合物在40℃下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩。将残余物溶于乙腈中，减压浓缩(该过程进行两次)，得到羧酸中间体(80mg)。将HATU(77mg，0.203mmol)加入到所获得的中间体(80mg)、DIPEA(0.2ml，1.145mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(94mg，0.218mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌45分钟。直接用质谱连接的自动制备HPLC(甲酸调节剂)纯化粗品混合物，提供标题化合物(50mg，0.052mmol，产率31%)。LCMSRT=1.04min,ES+vem/z953.7[M+H]+。
(2S,4R)-N-(4-氯苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸盐
将HATU(1676mg，4.41mmol)分批地加入到(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(例如，可从Aldrich商购)(1.019g，4.41mmol)、(4-氯苯基)甲胺(例如，可从Aldrich商购)(520mg，3.67mmol)和DIPEA(1.924ml，11.02mmol)的DMF(20ml)溶液中。将该反应在室温下搅拌3小时。将该反应混合物在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。将水相用EtOAc(100ml)反萃取，并将有机相用MgSO4干燥。将合并的有机提取物用疏水性的玻璃料干燥，并减压浓缩。将残余物用二氧化硅色谱纯化，使用0%至50%的MeOH/TBME的梯度洗脱液，得到所需要的中间体(1.053g)。将所获得的化合物溶于HCl/二噁烷(4M，10ml，40mmol)中，并将该溶液搅拌30分钟。加入MeOH(10ml)，使白色悬浮液溶解，并将该反应混合物再搅拌30分钟。减压浓缩溶剂，得到白色固体。加入MeOH，将产物减压浓缩(该过程进行两次)，提供标题化合物(895mg，3.07mmol，产率84%)的白色固体。LCMSRT=0.54min,ES+vem/z255.2[M+H]+。
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-氯苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸盐
将HATU(1.603g，4.22mmol)分批地加入到(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(975mg，4.22mmol)、(2S,4R)-N-(4-氯苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(895mg，3.07mmol)和DIPEA(1.841ml，10.54mmol)的DMF(40ml)溶液中。将该反应在室温下搅拌45分钟。将该反应混合物在EtOAc(200mL)和水(200mL)之间分配。用EtOAc(200ml)反萃取水相，并将合并的有机相用盐水(200ml)洗涤。使用疏水性的玻璃料干燥有机相，并减压浓缩。将残余物用二氧化硅色谱纯化，使用0%至25%的MeOH/甲基叔丁基醚的梯度洗脱液，得到所需要的中间体(500mg)。在室温下，将所获得的化合物在HCl/二噁烷(4M，10ml，40mmol)中搅拌1小时。将该反应混合物减压浓缩。将残余物在高真空下干燥48小时，提供标题化合物(396mg，0.979mmol，产率32%)的白色固体。LCMSRT=0.63min,ES+vem/z368.2[M+H]+。
实施例30
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-N-(4-氯苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
将2-(2-(2-(2-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁基酯(100mg，0.168mmol)溶于HCl/二噁烷(4M，2ml，8mmol)中。将该反应搅拌3小时。将该反应混合物减压浓缩。将残余物溶于乙腈中，然后减压浓缩(该过程进行两次)，得到羧酸中间体(80mg)。将HATU(70mg，0.184mmol)加入到所获得的中间体(80mg)、DIPEA(0.2ml，1.145mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-氯苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(70mg，0.173mmol)的DMF(1.5ml)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。直接用质谱连接的自动制备HPLC(甲酸调节剂)纯化粗品混合物，提供标题化合物(50mg，0.056mmol，产率34%)。LCMSRT=1.11min,ES+vem/z889.0[M-H]-。
雌激素受体α(ERa)降解和细胞计数成像试验
在MCF-7细胞系中，使用高含量成像，评价化合物对于ERa降解和细胞计数效果。将50ulMCF-7细胞悬液(在培养基中)分配到黑壁透明底的PDL涂覆的板的每个孔中，板中含有限定浓度的、浓度范围从0.03uM至30uM的试验化合物，试验化合物溶于DMSO中。在37℃，在5%CO2中，将细胞在化合物的存在下培养24小时，而后将细胞固定。用固定溶液(4%甲醛)培养之后，将孔中物质吸出，加入含有洗涤剂的溶液，对细胞进行透化，而后加入含有1%BSA(牛血清白蛋白)的封闭液，阻断非特异性的结合位点。进一步培养1小时之后，从孔中吸出此溶液，并加入ERa特异性抗体(在封闭液中稀释，浓度为1ug/ml)(抗ERa，catno：sc-543，SantaCruz)。用抗体培养2小时之后，用基于PBS的溶液洗涤细胞，而后加入二级抗兔荧光标记的AlexaFluor488山羊抗体(浓度为2ug/ml)(catno：11008，Invitrogen)和核染色染料Hoechst33342(浓度为1ug/ml)(catno：H3570，invitrogen)。进一步培养1小时之后，用基于PBS的溶液再次洗涤细胞。然后，使板成像，并测定核中的ERa染色强度和细胞数。相对于DMSO(0%降解)和归类为100%活性的固有降解分子，表示ERa降解活性。相对于DMSO(0%减少)，表示细胞计数的减少。
相对于1uM浓度的DMSO对照物，实施例证明了ERa在该试验中降解。

Claims (30)

1.式(I)的化合物：
其中，R1是OH、OC1-3烷基、卤素、H
R2是OH、OC1-3烷基
X是O、CO
L是含有最短长度为8-16个原子长度的连接基
R3是直链或支链C1-6烷基、C3-6环烷基
R4是4-甲基噻唑-5-基、噁唑-5-基、卤素
或其可药用盐。
2.按照权利要求1的化合物或其可药用盐，其中，R4是4-甲基噻唑-5-基、噁唑-5-基。
3.按照权利要求2的化合物或其可药用盐，其中，R4是4-甲基噻唑-5-基。
4.按照权利要求1的化合物或其可药用盐，其中，R4是氯。
5.按照权利要求2的化合物或其可药用盐，其中，R4是噁唑-5-基。
6.按照权利要求1-5的化合物或其可药用盐，其中，R1是OH、F、Br、OCH3或H。
7.按照权利要求6的化合物或其可药用盐，其中，R1是OH。
8.按照权利要求1-7的化合物或其可药用盐，其中，R2是OH或OCH3。
9.按照权利要求8的化合物或其可药用盐，其中，R2是OH。
10.按照权利要求1-9的化合物或其可药用盐，其中，连接基是8-16个碳原子的直链亚烷基，其中，一个或多个碳原子被各自独立地选自下列的基团替代：
-O-、-NH-、-N(CH3)-、
。
11.按照权利要求10的化合物或其可药用盐，其中，连接基是式(ii)的连接基
其中，每个R5独立地选自-O-、-NH-、-N(CH3)-或，x是2-4，在一方面，每个R5是O。
12.按照权利要求1-11的化合物或其可药用盐，其中，连接基选自
。
13.按照权利要求1的式(I)化合物，它是
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-14-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)-2-异丙基-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(噁唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-((2-(4-羟基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-((6-羟基-2-苯基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-14-(4-((2-(4-溴苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)-2-(叔丁基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-((2-(4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-2-甲基-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-乙基-14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-2-异丙基-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-环丙基-14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-环戊基-14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-2-异丁基-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-17-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-2-异丙基-4-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷-1-酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-17-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-(2-(4-羟基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-(6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-17-(4-(6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(噁唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-12-甲基-4-氧代-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-18-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-16-甲基-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3,16-二氮杂十八烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(4-(1-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(9-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(2-(9-(4-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-17-(4-(2-(4-羟基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-N-(4-氯苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
和其可药用盐。
14.按照权利要求1-13的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗，尤其是治疗雌激素受体介导的疾病和病症。
15.药物组合物，其包含按照权利要求1-13的式(I)化合物或其可药用盐，以及一或多种药用载体、稀释剂和赋形剂。
16.治疗患者的雌激素受体介导的疾病和病症的方法，所述方法包括：给予治疗有效量的按照权利要求1-13的式(I)化合物或其可药用盐。
17.按照权利要求1-13的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗雌激素受体介导的疾病和病症药物中的用途。
18.含有按照权利要求1-13的式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种其它治疗剂的联用药。
19.含有按照权利要求1-13的式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种其它治疗剂的联用药，所述联用药用于治疗，尤其用于治疗雌激素受体介导的疾病和病症。
20.按照权利要求1-13的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗雌激素受体介导的疾病和病症。
21.治疗雌激素受体介导的疾病和病症的方法，所述方法包括：给予需要其的人治疗有效量的按照权利要求1-13的式(I)的化合物或其可药用盐。
22.按照权利要求1-13的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗雌激素受体介导的疾病和病症药物中的用途。
23.在进一步的方面，提供了含有按照权利要求1-13的式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种抗肿瘤药剂的联用药。
24.含有按照权利要求1-13的式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种抗肿瘤药剂的联用药，用于治疗。
25.在进一步的方面，提供了含有按照权利要求1-13的式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种抗肿瘤药剂的联用药，用于治疗雌激素受体介导的疾病和病症。
26.含有按照权利要求1-13的式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种抗肿瘤药剂的联用药在制备用于治疗雌激素受体介导的疾病和病症药物中的用途。
27.治疗雌激素受体介导的疾病和病症的方法，所述方法包括：给予需要其的人治疗有效量的含有按照权利要求1-13的式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种抗肿瘤药剂的联用药。
28.含有联用药以及一或多种可药用载体、稀释剂和赋形剂的药物组合物，所述联用药含有按照权利要求1-13的式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种其它治疗剂，尤其是至少一种抗肿瘤药剂。
29.治疗乳腺癌的方法，所述方法包括：给予需要其的人治疗有效量的按照权利要求1-13的式(I)的化合物或其可药用盐。
30.使雌激素受体降解的方法，所述方法包括：给予需要其的人治疗有效量的按照权利要求1-13的式(I)化合物或其可药用盐。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109153675A (zh) * 2016-04-22 2019-01-04 达纳－法伯癌症研究所公司 细胞周期蛋白依赖性激酶9(cdk9)通过cdk9抑制剂与e3连接酶配体的缀合的降解及使用方法
CN109475528A (zh) * 2016-04-22 2019-03-15 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 用于egfr降解的双功能分子和使用方法
CN110461853A (zh) * 2017-02-10 2019-11-15 G1治疗公司 苯并噻吩雌激素受体调节剂
CN110612297A (zh) * 2017-01-26 2019-12-24 阿尔维纳斯运营股份有限公司 雌激素受体蛋白水解调节剂及相关使用方法
CN111205282A (zh) * 2018-11-21 2020-05-29 上海科技大学 Er蛋白调节剂及其应用
CN113614076A (zh) * 2019-01-03 2021-11-05 密执安大学评议会 雌激素受体蛋白降解剂
WO2022161166A1 (zh) * 2021-01-28 2022-08-04 江苏亚虹医药科技股份有限公司 靶向嵌合化合物、含其的药物组合物及其制备方法和用途

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2861066C (en) 2012-01-12 2024-01-02 Yale University Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins and other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
KR20220029783A (ko) * 2015-01-20 2022-03-08 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
US20170327469A1 (en) * 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
GB201504314D0 (en) 2015-03-13 2015-04-29 Univ Dundee Small molecules
MX2017011919A (es) * 2015-03-18 2018-05-22 Arvinas Inc Compuestos y metodos para la degradacion mejorada de proteinas especificas.
GB201506871D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
EP3302482A4 (en) 2015-06-05 2018-12-19 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
WO2017030814A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
CN108366992A (zh) 2015-11-02 2018-08-03 耶鲁大学 蛋白水解靶向嵌合体化合物及其制备和应用方法
EP3386500B1 (en) 2015-12-09 2022-09-07 The Board of Trustees of the University of Illinois Benzothiophene-based selective estrogen receptor downregulators
CA3020792A1 (en) * 2016-04-20 2017-10-26 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Conjugates comprising ripk2 inhibitors
GB201610156D0 (en) 2016-06-10 2016-07-27 Otsuka Pharma Co Ltd Cliptac compositions
GB2554071A (en) 2016-09-14 2018-03-28 Univ Dundee Small molecules
CA3087528C (en) 2016-09-15 2024-01-30 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
JP6899993B2 (ja) * 2016-10-04 2021-07-07 国立医薬品食品衛生研究所長 複素環化合物
CN110506039A (zh) 2016-10-11 2019-11-26 阿尔维纳斯股份有限公司 用于雄激素受体靶向降解的化合物和方法
WO2018081168A2 (en) * 2016-10-24 2018-05-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators
IL304982A (en) 2016-11-01 2023-10-01 Arvinas Operations Inc PROTACS Targeted Tau-Protein and Related Methods of Use
EP3548483A4 (en) 2016-12-01 2020-06-10 Arvinas Operations, Inc. TETRAHYDRONAPHTHALINE AND TETRAHYDROISOQUINOLINE DERIVATIVES AS AN ESTROGEN RECEPTOR-DEGRADING AGENT
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
KR102564201B1 (ko) 2016-12-23 2023-08-07 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 급속 진행성 섬유육종 폴리펩티드의 표적화 분해를 위한 화합물 및 방법
AU2017382406A1 (en) 2016-12-23 2019-04-18 Arvinas Operations, Inc. EGFR proteolysis targeting chimeric molecules and associated methods of use
EP3559006A4 (en) 2016-12-23 2021-03-03 Arvinas Operations, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF FETAL LIVER KINASE POLYPEPTIDES
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
JP7229162B2 (ja) 2017-01-06 2023-02-27 ジー１ セラピューティクス， インコーポレイテッド 癌の治療に対する併用療法
WO2019023553A1 (en) * 2017-07-28 2019-01-31 Arvinas, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF THE ANDROGEN RECEPTOR
WO2019099926A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
US10519152B2 (en) 2017-12-21 2019-12-31 Astrazeneca Ab Compounds and their use in treating cancer
JP2021512153A (ja) 2018-01-26 2021-05-13 イエール ユニバーシティ タンパク質分解のイミド系モジュレーターおよび使用方法
AU2019249231B2 (en) 2018-04-04 2022-04-21 Arvinas Operations, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
JPWO2020027225A1 (ja) 2018-07-31 2021-11-11 ファイメクス株式会社 複素環化合物
CN112912376A (zh) 2018-08-20 2021-06-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于治疗神经变性疾病的具有E3泛素连接酶结合活性并靶向α-突触核蛋白的蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物
EP3999182A1 (en) 2019-07-17 2022-05-25 Arvinas Operations, Inc. Tau-protein targeting compounds and associated methods of use
KR20220119094A (ko) 2019-12-19 2022-08-26 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
EP4323352A1 (en) 2021-04-16 2024-02-21 Arvinas Operations, Inc. Modulators of bcl6 proteolysis and associated methods of use
US11957759B1 (en) 2022-09-07 2024-04-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use
GB202214796D0 (en) 2022-10-07 2022-11-23 Tocris Cookson Ltd Compounds

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0738725A2 (en) * 1995-04-21 1996-10-23 Eli Lilly And Company Benzothiophenes with novel basic side chains
WO1999015521A1 (en) * 1997-09-23 1999-04-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes
CN1260792A (zh) * 1997-04-09 2000-07-19 伊莱利利公司 选择性的雌激素受体调节剂用于治疗中枢神经系统疾病
WO2001036414A1 (en) * 1999-11-19 2001-05-25 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CN102477033A (zh) * 2010-11-23 2012-05-30 苏州波锐生物医药科技有限公司 苯并噻酚类化合物及其在制备预防和/或治疗乳腺癌骨质疏松症药物中的用途

Family Cites Families (229)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4160452A (en) 1977-04-07 1979-07-10 Alza Corporation Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5007790A (en) 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
US6316003B1 (en) 1989-12-21 2001-11-13 Whitehead Institute For Biomedical Research Tat-derived transport polypeptides
US5292638A (en) 1990-12-07 1994-03-08 The Regents Of The University Of California Method of determining functional estrogen receptors for prognosis of cancer
US5582837A (en) 1992-03-25 1996-12-10 Depomed, Inc. Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms
ATE173159T1 (de) 1992-03-25 1998-11-15 Depomed Systems Inc Auf hydroxyethylzellulose basierende oralen arzneidosisformen mit verzoegerter wirkstoffabgabe
ES2116591T3 (es) 1993-04-07 1998-07-16 Pfizer Cicloalquilhidroxiureas y su uso como inhibidores de la lipoxigenasa.
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
US20030036654A1 (en) 1994-08-18 2003-02-20 Holt Dennis A. Synthetic multimerizing agents
US5510357A (en) 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE69705838T2 (de) 1996-04-24 2002-04-11 Medivir Uk Ltd Substrate und inhibitoren von proteolytischen enzymen
CA2204082A1 (en) 1996-05-03 1997-11-03 Michael William John Urquhart Pharmaceutical compounds
AU3290397A (en) 1996-06-10 1998-01-07 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral controlled drug delivery system with enhanced retention properties
US5972389A (en) 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
HRP970566A2 (en) 1996-10-30 1998-08-31 Jones Deborah Defeo Conjugates useful in the treatment of prostate canser
ZA982818B (en) * 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Prevention of breast cancer using selective estrogen receptor modulators.
CA2287387C (en) 1997-05-14 2010-02-16 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods and compositions for destruction of selected proteins
JP4083818B2 (ja) 1997-06-06 2008-04-30 ディポメド，インコーポレイティド 高度可溶性薬物の制御された放出のための胃滞留性の経口薬物投与形
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
WO1999002175A1 (en) 1997-07-10 1999-01-21 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
ES2253821T3 (es) 1997-07-12 2006-06-01 Cancer Research Technology Limited Derivados de purina inhibidores de quinasa que depende de ciclina.
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
AU9386198A (en) 1997-09-10 1999-03-29 President And Fellows Of Harvard College Inducible methods for repressing gene function
US6323219B1 (en) 1998-04-02 2001-11-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Methods for treating immunomediated inflammatory disorders
DE69942578D1 (de) 1998-05-22 2010-08-26 Univ R Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien.
WO2000022110A2 (en) 1998-10-09 2000-04-20 President And Fellows Of Harvard College Targeted proteolysis by recruitment to ubiquitin protein ligases
US6306663B1 (en) 1999-02-12 2001-10-23 Proteinex, Inc. Controlling protein levels in eucaryotic organisms
CA2362520A1 (en) 1999-02-26 2000-08-31 Joan W. Conaway Novel component of von hippel-lindau tumor suppressor complex and scf ubiquitin ligase
US6858709B1 (en) 1999-02-26 2005-02-22 Oklahoma Medical Research Foundation Component of von Hippel-Lindau tumor suppressor complex and SCF ubiquitin ligase
EP1176959B1 (en) 1999-05-05 2006-03-08 Merck & Co., Inc. Novel prolines as antimicrobial agents
US7087386B2 (en) 1999-06-11 2006-08-08 The Burnham Institute Nucleic acid encoding proteins involved in protein degradation, products and methods related thereto
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
EP1225918A2 (en) 1999-10-19 2002-07-31 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
NZ518739A (en) 1999-11-02 2004-12-24 Depomed Inc Pharmacological inducement of the fed mode for enhanced drug administration to the stomach
AU767812B2 (en) 2000-02-04 2003-11-27 Depomed, Inc. Shell-and-core dosage form approaching zero-order drug release
US6740495B1 (en) 2000-04-03 2004-05-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase assay
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
US7208157B2 (en) 2000-09-08 2007-04-24 California Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical
EP1322750A4 (en) 2000-09-08 2004-09-29 California Inst Of Techn PROTEOLYSIC CHIMERAL PHARMACEUTICAL
US6451808B1 (en) 2000-10-17 2002-09-17 Depomed, Inc. Inhibition of emetic effect of metformin with 5-HT3 receptor antagonists
WO2002066512A1 (en) 2001-02-16 2002-08-29 E.I. Dupont De Nemours And Company Angiogenesis-inhibitory tripeptides, compositions and their methods of use
GB0106953D0 (en) 2001-03-20 2001-05-09 Univ Aberdeen Neufofibrillary labels
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
KR20040020056A (ko) 2001-05-29 2004-03-06 디포메드 디벨롭먼트 리미티드 위식도 역류 질환 및 야간 위산분비의 치료 방법
HN2002000136A (es) 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
EP1423380B1 (en) 2001-08-03 2010-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
CA2458533C (en) 2001-10-09 2011-01-04 Tularik Inc. Imidazole derivates as anti-inflammatory agents
US20030133927A1 (en) 2001-10-10 2003-07-17 Defeo-Jones Deborah Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US20030091630A1 (en) 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
CA2464561A1 (en) 2001-10-25 2003-05-01 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained losartan dosage
US7053046B2 (en) 2001-12-21 2006-05-30 Mcgrath Kevin Peptide activators of VEGF
US6682759B2 (en) 2002-02-01 2004-01-27 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
BR0312408A (pt) 2002-07-02 2005-04-19 Novartis Ag Inibidores de peptìdeo de ligação de proteìna smac a inibidor de apoptose de proteìnas (iap)
US20040053324A1 (en) 2002-08-30 2004-03-18 Brian Wong Assays and compositions for identifying agents that modulate the activity of deubiquitinating agents
US20040114258A1 (en) 2002-12-17 2004-06-17 Harris Richard Alexander Device and method for combining dynamic mathematical expressions and other multimedia objects within a document
WO2004058675A1 (ja) 2002-12-25 2004-07-15 Idemitsu Kosan Co., Ltd. アダマンタン誘導体及びその製造方法
US8008281B2 (en) 2003-03-27 2011-08-30 Lankenau Institute For Medical Research Methods for the treatment of cancer
US20050008640A1 (en) 2003-04-23 2005-01-13 Wendy Waegell Method of treating transplant rejection
EP1651595A2 (en) 2003-05-30 2006-05-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
BRPI0418031A (pt) 2003-12-22 2007-04-17 Gilead Sciences Inc inibidores de quinase fosfonato-substituìdos
US7932382B2 (en) 2004-01-16 2011-04-26 The Regents Of The University Of Michigan Conformationally constrained Smac mimetics and the uses thereof
AU2005228950B2 (en) 2004-03-23 2012-02-02 Genentech, Inc. Azabicyclo-octane inhibitors of IAP
AR048927A1 (es) 2004-04-07 2006-06-14 Novartis Ag Compuestos heterociclicos como inhibidores de proteinas de apoptosis (iap); composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa
WO2005118588A1 (ja) 2004-06-02 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合複素環化合物
RS53734B1 (en) 2004-07-02 2015-06-30 Genentech Inc. IAP INHIBITORS
JP4874965B2 (ja) 2004-07-08 2012-02-15 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲン調節剤
WO2006020145A2 (en) 2004-07-19 2006-02-23 The Johns Hopkins University Flt3 inhibitors for immune suppression
US7294748B2 (en) 2004-10-19 2007-11-13 Wake Forest University Health Sciences Sulfenic acid-reactive compounds and their methods of synthesis
WO2006062685A2 (en) 2004-11-11 2006-06-15 Affymax, Inc. Novel peptides that bind to the erythropoietin receptor
GB0426661D0 (en) 2004-12-06 2005-01-05 Isis Innovation Pyrrolidine compounds
NZ589670A (en) 2004-12-20 2013-01-25 Genentech Inc Pyrrolidine inhibitors of iap
US7517906B2 (en) 2005-02-25 2009-04-14 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric IAP inhibitors
CN100383139C (zh) 2005-04-07 2008-04-23 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2，6-二酮衍生物
US20060252698A1 (en) 2005-04-20 2006-11-09 Malcolm Bruce A Compounds for inhibiting cathepsin activity
EP2559690B1 (en) 2005-05-10 2016-03-30 Incyte Holdings Corporation Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
FR2885904B1 (fr) 2005-05-19 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives du fluorene, compositions les contenant et utilisation
CA2620414A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Methylgene Inc. Benzodiazepine and benzopiperazine analog inhibitors of histone deacetylase
DE602006017566D1 (de) 2005-08-30 2010-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
NZ595182A (en) 2005-10-18 2012-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical uses of 4-cyano-1H-imidazole-2-carboxylic acid { 2-cyclohex-1-enyl-4-[1-(2-dimethylamino-acetyl)-piperidin-4-yl]-phenyl} -amide
US7705022B2 (en) 2005-10-27 2010-04-27 Lankenau Institute For Medical Research IDO inhibitors and methods of use thereof
MX2008011128A (es) 2006-03-03 2008-09-08 Novartis Ag Compuestos de n-formil-hidroxilamina.
WO2007101347A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
EP3020706A1 (en) 2006-03-29 2016-05-18 The Regents Of The University Of California Diarylthiohydantoin compounds useful for the treatment of a hyperproliferative disorder
WO2007116396A1 (en) 2006-04-11 2007-10-18 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Treatment of hematological malignancies with fts and a bcr-abl tyrosine kinase inhibitor
EP2024342A2 (en) 2006-05-01 2009-02-18 Pfizer Products Incorporated Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
EP2019671B1 (en) 2006-05-05 2014-09-24 The Regents Of The University Of Michigan Intermediates for the preparation of bivalent smac mimetics
EP2059502A2 (en) 2006-07-20 2009-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Proline urea ccr1 antagonists for the treatment of autoimmune diseases or inflammation
US20100056495A1 (en) 2006-07-24 2010-03-04 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
ES2403546T3 (es) 2006-11-03 2013-05-20 Pharmacyclics, Inc. Sonda de actividad de la tirosina-cinasa de Bruton y procedimiento de utilización
WO2008067495A2 (en) 2006-11-29 2008-06-05 Rutgers, The State University Of New Jersey Chemotherapeutic conjugates and methods of use
EP2132188B1 (en) 2007-03-07 2011-12-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted phenoxy n-alkylated thiazoledinedione as estrogen related receptor-alpha modulators
CA2679944A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted phenoxy thiazolidinediones as estrogen related receptor-alpha modulators
US8389568B2 (en) 2007-03-16 2013-03-05 Lankenau Institute For Medical Research IDO inhibitors and methods of use thereof
US20080233850A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 3M Innovative Properties Company Abrasive article and method of making and using the same
AU2008240153B2 (en) 2007-04-12 2013-01-31 Joyant Pharmaceuticals, Inc. SMAC mimetic dimers and trimers useful as anti-cancer agents
BRPI0810522B8 (pt) 2007-04-13 2021-05-25 Univ Michigan Regents compostos miméticos diazo bicíclicos de smac, composição farmacêutica e kit compreendendo ditos compostos e uso dos mesmos para o tratamento de câncer
MX2009011783A (es) 2007-04-30 2009-12-04 Genentech Inc Inhibidores de iap.
WO2008144925A1 (en) 2007-05-30 2008-12-04 Aegera Therapeutics Inc. Iap bir domain binding compounds
AU2008279097B2 (en) 2007-07-25 2013-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Triazine kinase inhibitors
KR20100051808A (ko) 2007-07-31 2010-05-18 앤드로사이언스 코포레이션 안드로겐 수용체 분해 강화제를 포함한 조성물 및 탈모와 피부질환의 예방 또는 치료 방법
EP2058312A1 (en) 2007-11-09 2009-05-13 Universita' degli Studi di Milano SMAC mimetic compounds as apoptosis inducers
US20100056524A1 (en) 2008-04-02 2010-03-04 Mciver Edward Giles Compound
US20120135089A1 (en) 2009-03-17 2012-05-31 Stockwell Brent R E3 ligase inhibitors
US8691187B2 (en) 2009-03-23 2014-04-08 Eli Lilly And Company Imaging agents for detecting neurological disorders
WO2010141805A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclic amides as modulators of trpa1
WO2011005510A2 (en) 2009-06-22 2011-01-13 Cerapedics, Inc. Peptide conjugates and uses thereof
AU2010273220B2 (en) 2009-07-13 2015-10-15 President And Fellows Of Harvard College Bifunctional stapled polypeptides and uses thereof
JP2012254939A (ja) 2009-10-07 2012-12-27 Astellas Pharma Inc オキサゾール化合物
WO2011059763A2 (en) 2009-10-28 2011-05-19 Joyant Pharmaceuticals, Inc. Dimeric smac mimetics
US20110164191A1 (en) 2010-01-04 2011-07-07 Microvision, Inc. Interactive Projection Method, Apparatus and System
US8198300B2 (en) 2010-04-29 2012-06-12 Universidad De Chile Method for preventing tau protein aggregation and treating Alzheimer's disease with a quinoline derivative compound
CN105582014B (zh) 2010-05-14 2019-06-14 达那-法伯癌症研究所 用于治疗白血病的组合物和方法
DK2571503T3 (en) 2010-05-14 2015-04-20 Dana Farber Cancer Inst Inc COMPOSITIONS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF NEOPLASIA, INFLAMMATORY DISEASE AND OTHER DISORDERS
WO2011160016A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York E3 binding pockets and identification and use of e3 ligase inhibitors
CN103153335A (zh) 2010-06-30 2013-06-12 布兰代斯大学 小分子靶定的蛋白质降解
WO2012054110A2 (en) 2010-07-07 2012-04-26 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
RU2604062C2 (ru) 2010-07-13 2016-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА И ТИЕНО[3,2-b]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ IRAK-4
US9050334B2 (en) 2010-07-16 2015-06-09 Innov88 Llc MIF inhibitors and their uses
US8809377B2 (en) 2010-09-24 2014-08-19 The Regents Of The University Of Michigan Deubiquitinase inhibitors and methods for use of the same
JP5957460B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド 複素環式化合物またはその使用
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
WO2012078559A2 (en) 2010-12-07 2012-06-14 Yale University Small-molecule hydrophobic tagging of fusion proteins and induced degradation of same
CN103403018B (zh) 2010-12-21 2015-08-19 医药公司（莱比锡）有限公司 胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶抑制剂,它们的制备以及作为凝结因子IIa和Xa的选择性抑制剂的用途
US20140243282A1 (en) 2010-12-31 2014-08-28 Satish Reddy Kallam Methods and compositions for designing novel conjugate therapeutics
EP2688872A4 (en) 2011-03-22 2014-08-27 Merck Sharp & Dohme AMIDOPYRAZOLHEMMER OF INTERLEUKIN RECEPTOR-MEDIATED KINASES
WO2012142498A2 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Innovimmune Biotherapeutics, Inc. Mif inhibitors and their uses
NO2694640T3 (zh) 2011-04-15 2018-03-17
AU2012255275B2 (en) 2011-05-17 2016-01-28 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
US20140161720A1 (en) 2011-05-26 2014-06-12 The General Hospital Corporation Treatment of angiogenic- or vascular-associated diseases
EP2721031B1 (en) 2011-06-17 2016-01-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2013042137A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
MX352672B (es) 2011-09-27 2017-12-04 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos como inhibidores de mdm2 para el tratamiento del cáncer.
WO2013066729A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
EP2776409B1 (en) 2011-11-09 2016-02-03 Ensemble Therapeutics Corporation Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis
WO2013071039A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Ensemble Therapeutics Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis
CN103172648B (zh) 2011-12-20 2016-05-25 上海迪诺医药科技有限公司 三杂环衍生物、制备方法及应用
TW201728592A (zh) 2012-01-10 2017-08-16 林伯士艾瑞斯公司 Ｉｒａｋ抑制劑及其用途
CA2861066C (en) 2012-01-12 2024-01-02 Yale University Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins and other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase
WO2013106646A2 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Yale University Compounds and methods for the inhibition of vcb e3 ubiquitin ligase
ES2630705T3 (es) 2012-01-13 2017-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de piridilo sustituidos con triazolilo útiles como inhibidores de cinasas
CN104254533B (zh) 2012-01-13 2017-09-08 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的噻唑或噻二唑取代的吡啶基化合物
WO2013106612A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
TWI596089B (zh) 2012-04-17 2017-08-21 富士軟片股份有限公司 含氮雜環化合物或其鹽
US20150119435A1 (en) 2012-05-11 2015-04-30 Yale University Compounds useful for promoting protein degradation and methods using same
EP2855483B1 (en) 2012-05-24 2017-10-25 Novartis AG Pyrrolopyrrolidinone compounds
RU2014150492A (ru) 2012-05-30 2016-07-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
US9345740B2 (en) 2012-07-10 2016-05-24 Bristol-Myers Squibb Company IAP antagonists
DK2880447T3 (da) 2012-07-31 2019-08-12 Novartis Ag Markører forbundet med følsomhed for hæmmere af human double minute 2 (MDM2)
EP2882740B1 (en) 2012-08-09 2017-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Iap antagonists
TWI586668B (zh) 2012-09-06 2017-06-11 第一三共股份有限公司 二螺吡咯啶衍生物之結晶
WO2014047024A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Iap antagonists
KR101738063B1 (ko) 2012-09-21 2017-05-19 아로그 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 구조적으로 활성인 인산화된 ｆｌｔ３ 키나제의 억제 방법
EP2903998B1 (en) 2012-10-02 2017-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Iap antagonists
US9586948B2 (en) 2012-10-08 2017-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of IRAK4 activity
WO2014066834A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 The University Of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
EP2917218B1 (en) 2012-11-09 2017-01-04 Ensemble Therapeutics Corporation Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis
ES2707305T3 (es) 2012-12-20 2019-04-03 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de HDM2
US9637493B2 (en) 2012-12-20 2017-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrrolopyrimidines as HDM2 inhibitors
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
BR112015016282A2 (pt) 2013-01-07 2017-07-11 Arog Pharmaceuticals Inc crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado
GB201311910D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
NL2011274C2 (en) 2013-08-06 2015-02-09 Illumicare Ip B V 51 Groundbreaking platform technology for specific binding to necrotic cells.
EP2961735B1 (en) 2013-02-28 2017-09-27 Amgen Inc. A benzoic acid derivative mdm2 inhibitor for the treatment of cancer
US9758495B2 (en) 2013-03-14 2017-09-12 Amgen Inc. Heteroaryl acid morpholinone compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
WO2014143672A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biogen Idec Ma Inc. Macrocyclic compounds as irak4 inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
DK2970155T3 (en) 2013-03-15 2018-08-06 Bristol Myers Squibb Co INHIBITORS OF INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE (IDO)
EP3016932B1 (en) 2013-07-01 2019-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Ido inhibitors
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
ES2707961T3 (es) 2013-07-11 2019-04-08 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de IDO
EP3019517A1 (en) 2013-07-12 2016-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Iap antagonists
CN103570726B (zh) 2013-07-15 2016-04-06 上海天慈生物谷生物工程有限公司 N-烷基色胺酮衍生物及其制备方法和应用
JP2016525135A (ja) 2013-07-23 2016-08-22 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ＢＥＴタンパク質およびポロ様キナーゼの二重阻害薬としての置換されたジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジノン類
US9855271B2 (en) 2013-07-31 2018-01-02 Zenith Epigenetics Ltd. Quinazolinones as bromodomain inhibitors
US20150051208A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinones
MX2016002075A (es) 2013-08-27 2016-05-26 Squibb Bristol Myers Co Inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa (ido).
US10463658B2 (en) 2013-10-25 2019-11-05 Videra Pharmaceuticals, Llc Method of inhibiting FLT3 kinase
US9428513B2 (en) 2013-11-07 2016-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolopyrazine
DK3066085T3 (da) 2013-11-08 2020-06-02 Incyte Holdings Corp Fremgangsmåde til syntesen af en indolamin-2,3-dioxygenaseinhibitor
EA201690952A1 (ru) 2013-11-08 2016-08-31 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Пиразол для лечения аутоиммунных расстройств
CN103570727B (zh) 2013-11-12 2015-08-19 复旦大学 一种n-苄基色胺酮衍生物及其制备方法和应用
ES2860695T3 (es) 2013-11-18 2021-10-05 Forma Therapeutics Inc Composiciones de tetrahidroquinolina como inhibidores de bromodominio BET
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
US9458156B2 (en) 2014-12-23 2016-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
UY35935A (es) 2014-01-03 2015-06-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos de nicotinamida sustituida con heteroarilo como inhibidores de quinasa y moduladores de irak-4
SG11201605408RA (en) 2014-01-10 2016-07-28 Aurigene Discovery Tech Ltd Indazole compounds as irak4 inhibitors
DK3094329T3 (en) 2014-01-13 2018-11-19 Aurigene Discovery Tech Ltd BICYCLIC HETEROCYCLYL DERIVATIVES AS IRAC4 INHIBITORS
JP6351306B2 (ja) 2014-03-06 2018-07-04 キヤノン株式会社 画像処理装置、画像処理装置の制御方法およびプログラム
US20150259288A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 City Of Hope 5-bromo-indirubins
EA032559B1 (ru) 2014-04-04 2019-06-28 Пфайзер Инк. Бициклические аннелированные гетероарильные или арильные соединения и их применение в качестве ингибиторов irak4
JP6778114B2 (ja) 2014-04-14 2020-10-28 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． イミド系タンパク質分解モジュレーター及び関連する使用方法
US20160058872A1 (en) 2014-04-14 2016-03-03 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
US20170166598A1 (en) 2014-05-13 2017-06-15 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
EA201650031A1 (ru) 2014-05-15 2017-06-30 Итеос Терапьютик Производные пирролидин-2,5-диона, фармацевтические композиции и способы применения в качестве ингибиторов ido1
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
TW201613872A (en) 2014-07-18 2016-04-16 Biogen Ma Inc IRAK4 inhibiting agents
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
RU2017111200A (ru) 2014-09-05 2018-10-05 Мерк Патент Гмбх Циклогексилэтилзамещенные диаза- и триаза-трициклические соединения в качестве антагонистов индоламин-2,3-диоксигеназы для лечения рака
US9932350B2 (en) 2014-09-30 2018-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of IRAK4 activity
EP3200787B1 (en) 2014-09-30 2019-09-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of irak4 activity
WO2016053769A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of irak4 activity
US9943516B2 (en) 2014-09-30 2018-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of IRAK4 activity
AR102537A1 (es) 2014-11-05 2017-03-08 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunomoduladores
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
KR20220029783A (ko) 2015-01-20 2022-03-08 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
US10155765B2 (en) 2015-03-12 2018-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of IRAK4 activity
WO2016144846A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
EP3268003B1 (en) 2015-03-12 2020-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of irak4 activity
WO2016144847A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyridazine inhibitors of irak4 activity
EP3268006B1 (en) 2015-03-12 2020-01-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolotriazine inhibitors of irak4 activity
GB201504314D0 (en) 2015-03-13 2015-04-29 Univ Dundee Small molecules
MX2017011919A (es) 2015-03-18 2018-05-22 Arvinas Inc Compuestos y metodos para la degradacion mejorada de proteinas especificas.
AU2016263083B2 (en) 2015-05-15 2019-04-04 Gilead Sciences, Inc. Benzimidazole and imadazopyridine carboximidamide compounds having activity as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
AU2016291578C1 (en) 2015-07-10 2021-07-15 Arvinas Operations, Inc. MDM2-based modulators of proteolysis and associated methods of use
RU2018105094A (ru) 2015-07-13 2019-08-14 Арвинас, Инк. Модуляторы протеолиза на основе аланина и связанные с ними способы применения
WO2017030814A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0738725A2 (en) * 1995-04-21 1996-10-23 Eli Lilly And Company Benzothiophenes with novel basic side chains
CN1260792A (zh) * 1997-04-09 2000-07-19 伊莱利利公司 选择性的雌激素受体调节剂用于治疗中枢神经系统疾病
WO1999015521A1 (en) * 1997-09-23 1999-04-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes
WO2001036414A1 (en) * 1999-11-19 2001-05-25 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CN102477033A (zh) * 2010-11-23 2012-05-30 苏州波锐生物医药科技有限公司 苯并噻酚类化合物及其在制备预防和/或治疗乳腺癌骨质疏松症药物中的用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
冯长根，等: "治疗乳腺癌的抗雌激素药物研究进展", 《中国新药杂志》 *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109153675A (zh) * 2016-04-22 2019-01-04 达纳－法伯癌症研究所公司 细胞周期蛋白依赖性激酶9(cdk9)通过cdk9抑制剂与e3连接酶配体的缀合的降解及使用方法
CN109475528A (zh) * 2016-04-22 2019-03-15 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 用于egfr降解的双功能分子和使用方法
CN109475528B (zh) * 2016-04-22 2022-01-11 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 用于egfr降解的双功能分子和使用方法
CN109153675B (zh) * 2016-04-22 2023-05-02 达纳－法伯癌症研究所公司 细胞周期蛋白依赖性激酶9通过cdk9抑制剂与e3连接酶配体的缀合的降解及使用方法
CN110612297A (zh) * 2017-01-26 2019-12-24 阿尔维纳斯运营股份有限公司 雌激素受体蛋白水解调节剂及相关使用方法
CN110612297B (zh) * 2017-01-26 2023-10-20 阿尔维纳斯运营股份有限公司 雌激素受体蛋白水解调节剂及相关使用方法
CN110461853A (zh) * 2017-02-10 2019-11-15 G1治疗公司 苯并噻吩雌激素受体调节剂
CN111205282A (zh) * 2018-11-21 2020-05-29 上海科技大学 Er蛋白调节剂及其应用
CN111205282B (zh) * 2018-11-21 2023-12-01 上海科技大学 Er蛋白调节剂及其应用
CN113614076A (zh) * 2019-01-03 2021-11-05 密执安大学评议会 雌激素受体蛋白降解剂
WO2022161166A1 (zh) * 2021-01-28 2022-08-04 江苏亚虹医药科技股份有限公司 靶向嵌合化合物、含其的药物组合物及其制备方法和用途

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