CN111205282B - Er蛋白调节剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及式(I)的ER蛋白调节剂化合物及其应用。式(I)化合物中的LIN是链接单元；ULM是具有泛素化功能的VHL或者CRBN蛋白酶的小分子配体；以及基团X为CH2、O或NH，基团X通过连接基团LIN共价连接ULM。本发明设计合成的一系列化合物具有广泛的药理活性，有调节ER蛋白和抑制肿瘤活性的功能，可用于预防和/或治疗与雌激素受体相关的疾病或病症或相关的肿瘤治疗。

Description

ER蛋白调节剂及其应用
技术领域
本公开涉及式(I)的化合物及其应用，尤其是其用于预防和/或治疗与雌激素受体相关的疾病或病症或抗肿瘤应用。
背景技术
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，全球的乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈现上升趋势。根据国家癌症中心公布的数据，2014年全国女性乳腺癌新发病例约27.89万例，占女性恶性肿瘤发病16.51％，位居女性恶性肿瘤发病第1位。在乳腺组织中，雌激素受体与雌激素结合会激发雌激素受体信号转导通路，从而影响乳腺上细胞的增殖、分化和凋亡。当该通路出现异常时可以引起相关基因表达失衡、乳腺癌细胞过度增殖，同时乳腺癌细胞凋亡受阻，从而诱导乳腺癌发生。
雌激素受体(estrogen receptor，ER)是一种核受体超家族成员、固醇类激素蛋白，它能够与其配体—雌激素结合激发雌激素受体信号转导通路，作为配体激活的转录因子起作用，参与相关基因表达的上调和下调。雌激素受体主要位于细胞核内，当其与雌激素结合后，雌激素受体发生二聚化，并通过其DNA结合区(DNA binding domain,DBD)与靶基因上雌激素反应元件(estrogen response element,ERE)结合，募集相关协同活化因子。这些活化因子具有组蛋白乙酰转移酶活性，使组蛋白乙酰化，活化染色质结构，增加RNA聚合酶在启动子附近的募集，调节下游基因的转录。因下游基因数量很大，且雌激素受体在许多细胞类型中都有表达，所以对雌激素受体的有效调节对预防或治疗雌激素依赖型疾病有十分重要的意义。
17-雌二醇(E2)是雌激素受体的天然激素，也是活性最强的一种雌激素，在生殖器官、骨骼、心血管和神经系统等靶组织中起到非常重要的作用。绝经后妇女体内雌激素产生减少会引发骨质疏松症、动脉粥样硬化、抑郁症等疾病。但是，雌激素含量过多则会对乳腺癌、子宫癌及子宫内膜异位症产生刺激作用。雌激素受体包括ERα和ERβ两种亚型，这两种亚型在配体结合区只有53％的相同氨基酸序列，因此两种受体既有相同的配体，也有各自不同的配体。他们在不同的组织类型中广泛表达，ERα存在于乳腺癌细胞、子宫内膜、卵巢基质细胞及下丘脑中，ERβ则在脑、骨、心脏和内皮细胞等组织中表达。因此，开发选择性雌激素受体配体有望实现一方面遏制雌激素的致病性，另一方面保留其有益功能。
对于雌激素依赖的乳腺癌，可以通过阻碍雌激素的产生或者阻止雌激素和受体结合发挥抑制肿瘤细胞增殖的作用。在受体配体结合过程中，可通过抗雌激素药物，竞争性和ER结合，阻断下游信号通路达到治疗效果，其代表药物有托瑞米芬(toremifene)和他莫昔芬(tamoxifen)。托瑞米芬是一种结构和雌激素相似的非固醇类抗雌激素药物，包括两个异构体：抗雌激素作用的z型和弱雌激素作用的e型，其中z型异构体在细胞内可以与雌激素竞争性结合相应受体ER，从而雌激素及雌激素受体相应转导的信号通路被阻滞，癌细胞不能完成正常的复制转录，影响其正常增殖作用。当药物和受体结合形成药物－受体复合物后，由于其不易解离，受体的可循环作用被阻滞，但肿瘤表面的ER依旧存在，可被其他途径激活，因此会存在耐药性。这类药物在其他组织细胞中通常会显示出部分激动作用，所以对雌激素介导的活性是不完全阻断的，被称为选择性雌激素受体调节剂(selective estrogenreceptor modulators,SERMs)。
因此，迫切需要采用新的药物开发模式来开发ER的新型配体，使其一方面保持SERMs对雌激素受体结合的选择性，另一方面能具有调节ER蛋白表达水平的作用。
发明内容
我们利用蛋白降解技术平台开发的蛋白降解靶向药物(Proteolysis TargetingDrug,PROTAD)为这种理想药物的研发提供了可能。
泛素介导的蛋白质降解途径负责真核细胞内绝大多数蛋白质的选择性降解，起到清理细胞中无用或有害蛋白的作用。蛋白降解技术平台正是利用了细胞内这一自然蛋白降解通路，通过特殊设计的双特异性蛋白调节剂，对致病靶蛋白进行“泛素”标记，从而激活该通路对靶蛋白进行定向降解。PROTAD分子包含靶蛋白配体和E3泛素连接酶配体，两者通过连接物连接，可同时与靶蛋白和E3泛素连接酶结合，使原本不具备自然泛素化条件的靶蛋白泛素化，进而被蛋白酶体识别并降解。与传统的小分子药物设计相比，这种新型药物作用模式只需要小分子药物短暂地与靶蛋白结合，给靶蛋白打上“需要清理”的标签就可以了，因此低浓度的药物剂量就可以满足要求，而且这些药物是可以循环使用的，很多情况下只需纳摩尔级别的浓度即可发挥作用，因而大大降低了脱靶效应和耐药性的风险。如果使用托瑞米芬类SERMs作为雌激素受体配体，这样的作用模式既能保留其选择特异性，又不会存在其作为普通的雌激素受体调节剂时因用量大带来的部分激动作用的问题，从而避免了可能存在的副作用。由此设计形成的PROTAD分子就是我们用于治疗与雌激素受体相关的疾病或病症(特别是乳腺癌)的同时具有ER蛋白结合选择性和调节ER蛋白作用的潜在理想药物。
因此，一方面，本公开提供一种式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物：
其中X、R1、R2、R3、基团LIN和ULM以及所有取代基如发明详述中所定义。
本公开还提供一种医药组合物，其包含所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，及至少一种医药学上可接受的载体。
本公开还提供一种所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其是用作药物：
其中X、R1、R2、R3、基团LIN和ULM以及所有取代基如发明详述中所定义。
本公开所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物或本公开所述的医药组合物，其用于治疗或预防癌症。
本公开还提供一种所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物或本公开所述的医药组合物的用途，其是用于制备用以治疗或预防癌症的药物。
本公开还提供一种治疗或预防癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，或所述的药物组合物。
附图简要说明
图1(A)-(O)是显示细胞内ER蛋白水平的western blotting实验，用以表征相应的ER蛋白调节剂(又称PROTAD小分子)在乳腺癌细胞系T47D中对ER蛋白的调节作用。
图2(A)-(F)是显示细胞内ER蛋白水平的western blotting实验，用以表征相应的ER蛋白调节剂(又称PROTAD小分子)在乳腺癌细胞系MCF-7中对ER蛋白的调节作用。
图3是本发明ER蛋白调节剂在乳腺癌细胞系MCF-7中的生长抑制实验。
具体实施方式
本公开的一方面提供实施方式1)：一种式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物：
其中X通过连接基团LIN共价连接ULM；
其中R1表示卤素，R2表示H、卤素或者OH，R3表示H、卤素或者OH；或者R1表示H，R2和R3同时为卤素或者OH；
X表示CH2、O或NH；
LIN是连接基团，表示-亚烷基-(尤其是-C1-60亚烷基-，优选-C1-50亚烷基-，较优选-C1-40亚烷基-，且更优选-C1-30亚烷基-)，其中
所述亚烷基是可选地被一或多个选自以下的基团中断一或多次的直链或支链的亚烷基：O、CO、CON(R4)、N(R5)CO、N(R6)、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个取代基取代，且R4、R5和R6各自独立地选自H和C1-3烷基；
ULM是具有泛素化功能的VHL或CRBN蛋白酶小分子配体；
或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物。
在本文中，LIN表示为-亚烷基-，其中该-亚烷基-的两端中的任意一端可以连接至基团X，而另一端连接至ULM。
实施方式2)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，式(I)的化合物中，R1表示卤素，R2表示H、卤素或者OH，R3表示H，以及X表示O。
实施方式3)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，式(I)的化合物中，R1表示卤素，R2表示H、卤素或者OH，R3表示卤素，以及X表示O。
实施方式4)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，式(I)的化合物中，R1表示卤素，R2表示H、卤素或者OH，R3表示OH，以及X表示O。
实施方式5)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，式(I)的化合物中，R1表示卤素，R2表示H，R3表示H、卤素或者OH，以及X表示O。
实施方式6)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，式(I)的化合物中，R1表示卤素，R2表示卤素，R3表示H、卤素或者OH，以及X表示O。
实施方式7)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，式(I)的化合物中，R1表示卤素，R2表示OH，R3表示H、卤素或者OH，以及X表示O。
实施方式8)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，式(I)的化合物中，R1表示卤素，R2和R3均表示H，以及X表示O。
实施方式9)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，式(I)的化合物中，R1表示卤素，R2表示OH，R3表示H，以及X表示O。
实施方式10)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，式(I)的化合物中，R1表示卤素，R2表示H，R3表示OH，以及X表示O。
实施方式11)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，式(I)的化合物中，R1表示卤素，R2和R3均表示OH，以及X表示O。
实施方式12)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，式(I)的化合物中，R1表示卤素，R2和R3均表示卤素，以及X表示O。
实施方式13)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，式(I)的化合物中，R1表示卤素，R2表示H，R3表示卤素，以及X表示O。
实施方式14)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，式(I)的化合物中，R1表示卤素，R2表示卤素，R3表示H，以及X表示O。
实施方式15)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，式(I)的化合物中，R1表示H，R2和R3均表示OH，以及X表示O。
实施方式16)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，式(I)的化合物中，R1表示H，R2和R3均表示卤素，以及X表示O。
实施方式17)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，式(I)的化合物中，R1表示卤素，R2表示H、卤素或者OH，R3表示H、卤素或者OH，以及X表示O。
实施方式18)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，式(I)的化合物中，R1表示卤素，R2表示H、卤素或者OH，R3表示H、卤素或者OH，以及X表示CH2。
实施方式19)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，式(I)的化合物中，R1表示卤素，R2表示H、卤素或者OH，R3表示H、卤素或者OH，以及X表示NH。
实施方式20)：涉及如实施方式1)-19)中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述ULM可以表示以下式(II)结构：
其中A1表示CH2或CO，A2、A3、A4和A5相同或不同且分别独立地表示CH或N，其中A2、A3、A4和A5不同时为N，Y1表示CH2、NH或O，且Z1表示CO或Z1不存在。
实施方式21)：涉及如实施方式20)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，A2、A3、A4和A5中一个或两个为N。
实施方式22)：涉及如实施方式20)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，A2、A3、A4和A5均为CH。
实施方式23)：涉及如实施方式1)-19)中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述ULM可以表示以下式(III)结构：
其中A1表示CH2或CO，Y1表示CH2、NH或O，以及Z1表示CO或Z1不存在。
实施方式24)：涉及如实施方式23)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，式(III)的化合物中，A1表示CH2，Y1表示CH2、NH或O，以及Z1表示CO。
实施方式25)：涉及如实施方式23)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，式(III)的化合物中，A1表示CH2，Y1表示CH2、NH或O，以及Z1不存在。
实施方式26)：涉及如实施方式23)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，式(III)的化合物中，A1表示CO，Y1表示CH2、NH或O，以及Z1表示CO。
实施方式27)：涉及如实施方式23)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，式(III)的化合物中，A1表示CO，Y1表示CH2、NH或O，以及Z1不存在。
实施方式28)：涉及如实施方式1)-19)中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述ULM可以表示以下式(IV)结构：
其中Z2表示CO或不存在。
实施方式29)：涉及如实施方式1)至28)中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：直链或支链的C1-C30亚烷基链、-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-、-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-O-(CH2)n3-、-(CR7R8)n1-(O(CR9R10)n2)m1-、-(CR11R12)n1-(O(CR13R14)n2)m1-O-(CR15R16)n3-、-(CH2)n1-N(R6)-(CH2)n2-、-(CH2)n1-N(R5)CO-(CH2)n2-、-(CH2)n1-(N(R5)CO-(CH2)n2)m1-、-(CH2)n1-N(R5)CO-(CH2)n2-(O(CH2)n3)m1-、-(CH2)n1-(N(R5)CO-(CH2)n2)m1-O-(CH2)n3-、-(CH2)n1-N(R5)CO-(CH2)n2-(O(CH2)n3)m1-O(CH2)n4-、-(CH2)n1-哌嗪亚基-(CH2)n2-、-(CH2)n1-N(R5)CO-(CH2)n2-哌嗪亚基-(CH2)n3-、-(CH2)n1-(N(R5)CO-(CH2)n2)m1-哌嗪亚基-(CH2)n3-、-(CH2)n1-哌嗪亚基-CO-(CH2)n2-(O(CH2)n3)m1-、-(CH2)n1-哌嗪亚基-CO-(CH2)n2-(O(CH2)n3)m1-O(CH2)n4-、-(CH2)n1-哌嗪亚基-CO-(CH2)n2-、-(CH2)n1-亚苯基-(CH2)n2-、-(CH2)n1-N(R5)CO-(CH2)n2-亚苯基-(CH2)n3-、-(CH2)n1-(N(R5)CO-(CH2)n2)m1-亚苯基-(CH2)n3-、由一或多个(特别是1-15个，优选1-10个，较优选1-5个且更优选1-3个)CO、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次的直链或支链的亚烷基链(尤其是C1-60亚烷基链)、或其碳链被一或多个(特别是1-15个，优选1-10个，较优选1-5个且更优选1-3个)CO或亚芳基或亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次的-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-；
其中
R5和R6各自独立地选自H和C1-3烷基；
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16分别独立地表示H、直链或支链的C1-C10烷基或C3-C10环烷基，其中在相同的所述LIN中时，R7、R8、R9、R10，或R11、R12、R13、R14、R15、R16不同时为H；以及
n1、n2、n3、n4、m1分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
实施方式30)：涉及如实施方式1)至29)中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：
-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-；
-CH2O(CH2)2OCH2-；
-CH2O(CH2)2O(CH2)2-；
-(CH2)3O(CH2)2-；
-(CH2)3O(CH2)2O(CH2)2-；
-(CH2)3O(CH2)3-；
-(CH2)2O(CH2)2-；
-(CH2)2O(CH2)2OCH2-；
-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)3-；
-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-；
-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)3-；
-(CH2)5O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)5-；
-(CH2)5O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)6-；
-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-；
-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)3-；
-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-；
-(CH2)3O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-；或
-(CH2)3O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)3-。
实施方式31)：涉及如实施方式1)至29)中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：
-CH2-；-(CH2)2-；-(CH2)3-；-(CH2)4-；-(CH2)5-；-(CH2)6-；-(CH2)7-；-(CH2)8-；-(CH2)9-；-(CH2)10-；-(CH2)11-；-(CH2)12-；-(CH2)13-；-(CH2)14-；-(CH2)15-；-(CH2)16-；-(CH2)17-；-(CH2)18-；-(CH2)19-；或-(CH2)20-。
实施方式32)：涉及如实施方式1)至31)中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述取代基选自羟基、氨基、巯基、卤素或其组合。
实施方式33)：涉及如实施方式1)至32)中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN是由一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其组合的取代基取代的直链或支链的C1-C30亚烷基链。
实施方式34)：涉及如实施方式1)至29)中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：-(CH2)1-NH-(CH2)1-、-(CH2)2-NH-(CH2)1-、-(CH2)2-NH-(CH2)2-、-(CH2)2-NH-(CH2)3-、-(CH2)2-NH-(CH2)4-、-(CH2)2-NH-(CH2)5-、-(CH2)2-NH-(CH2)6-、-(CH2)2-NH-(CH2)7-、-(CH2)2-NH-(CH2)8-、-(CH2)2-NH-(CH2)9-、-(CH2)2-NH-(CH2)10-、-(CH2)2-NH-(CH2)11-、-(CH2)2-NH-(CH2)12-、-(CH2)1-N(CH3)-(CH2)8-、-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)1-、-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-、-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-、-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)4-、-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)5-、-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)6-、-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)7-、-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)8-、-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)9-、-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)10-、-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)11-或-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)12-。
实施方式35)：涉及如实施方式1)至29)中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：-(CH2)2-NHCO-CH2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)3-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)4-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)5-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)6-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)7-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)8-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)9-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)10-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)11-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)12-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)13-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)14-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)15-、-(CH2)2-N(CH3)CO-CH2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)3-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)4-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)5-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)6-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)7-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)8-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)9-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)10-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)11-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)12-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)13-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)14-、或-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)15-。
实施方式36)：涉及如实施方式1)至29)中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-O(CH2)2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-O(CH2)2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、或-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-(O(CH2)2)10-。
实施方式37)：涉及如实施方式1)至29)中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：-(CH2)2-NHCO-CH2-O(CH2)2-OCH2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-O(CH2)2-OCH2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)2-OCH2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O(CH2)3-、-(CH2)2-N(CH3)CO-CH2-O(CH2)2-OCH2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-CH2-(O(CH2)2)2-OCH2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-CH2-(O(CH2)2)3-OCH2-、或-(CH2)2-N(CH3)CO-CH2-(O(CH2)2)2-O(CH2)3-。
实施方式38)：涉及如实施方式1)至29)中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-哌嗪亚基-CH2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)3-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)3-哌嗪亚基-(CH2)2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)3-哌嗪亚基-(CH2)3-、-(CH2)2-NHCO-CH2-哌嗪亚基-(CH2)2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-CH2-哌嗪亚基-(CH2)2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)3-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)3-哌嗪亚基-(CH2)2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)3-哌嗪亚基-(CH2)3-、-(CH2)2-(NHCO-(CH2)2)2-哌嗪亚基-CH2-、-(CH2)2-(NHCO-(CH2)2)2-哌嗪亚基-(CH2)2-、-(CH2)2-(NHCO-(CH2)2)2-哌嗪亚基-(CH2)3-、-(CH2)2-(NHCO-(CH2)2)2-哌嗪亚基-(CH2)4-、-(CH2)2-(NHCO-(CH2)2)3-哌嗪亚基-(CH2)2-、-(CH2)2-(N(CH3)CO-(CH2)2)2-哌嗪亚基-CH2-、-(CH2)2-(N(CH3)CO-(CH2)2)2-哌嗪亚基-(CH2)2-、-(CH2)2-(N(CH3)CO-(CH2)2)2-哌嗪亚基-(CH2)3-、-(CH2)2-(N(CH3)CO-(CH2)2)2-哌嗪亚基-(CH2)4-、或-(CH2)2-(N(CH3)CO-(CH2)2)3-哌嗪亚基-(CH2)2-。
实施方式39)：涉及如实施方式1)至29)中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN是-(CH2)n1-哌嗪亚基-(CH2)n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
实施方式40)：涉及如实施方式39)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：-CH2-哌嗪亚基-CH2-、-CH2-哌嗪亚基-(CH2)2-、-CH2-哌嗪亚基-(CH2)3-、-CH2-哌嗪亚基-(CH2)4-、-CH2-哌嗪亚基-(CH2)5-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CH2-、-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)2-、-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)3-、-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)4-、-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)5-、-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)6-、-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)7-、-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)8-、-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)9-、或-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)10-。
实施方式41)：涉及如实施方式1)至29)中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN是-(CH2)n1-哌嗪亚基-CO-(CH2)n2-(O(CH2)n3)m1-，其中n1、n2、n3、m1分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
实施方式42)：涉及如实施方式41)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN是-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-CH2-O(CH2)2-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-CH2-OCH2-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-CH2-O(CH2)2-OCH2-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)2-O(CH2)2-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、或-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)2-(O(CH2)2)10-。
实施方式43)：涉及如实施方式1)至29)中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN是-(CH2)n1-哌嗪亚基-CO-(CH2)n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
实施方式44)：涉及如实施方式43)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN是-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-CH2-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)2-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)3-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)4-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)5-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)6-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)7-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)8-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)9-、或-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)10-。
实施方式45)：涉及如实施方式1)至29)中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN是-(CH2)n1-亚苯基-(CH2)n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
实施方式46)：涉及如实施方式45)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN是-CH2-亚苯基-CH2-、-(CH2)2-亚苯基-(CH2)2-、-(CH2)2-亚苯基-(CH2)3-、-(CH2)2-亚苯基-(CH2)4-、-(CH2)2-亚苯基-(CH2)5-、-(CH2)3-亚苯基-(CH2)2-、-(CH2)4-亚苯基-(CH2)2-、或-(CH2)4-亚苯基-(CH2)3-。
实施方式47)：涉及如实施方式1)至29)中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN是-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-亚苯基-(CH2)2-、-(CH2)2-NHCO-CH2-亚苯基-(CH2)2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)3-亚苯基-(CH2)2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-亚苯基-(CH2)3-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-亚苯基-(CH2)2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)3-亚苯基-(CH2)2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-亚苯基-(CH2)3-、-(CH2)2-(NHCO-(CH2)2)2-亚苯基-(CH2)2-、-(CH2)2-(NHCO-(CH2)2)2-亚苯基-(CH2)3-、-(CH2)2-(N(CH3)CO-(CH2)2)2-亚苯基-(CH2)2-、或-(CH2)2-(N(CH3)CO-(CH2)2)3-亚苯基-(CH2)2-。
实施方式48)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中
R1表示卤素，且R2和R3表示H，以及X表示O；
ULM表示以下式(IV)结构：
其中Z2表示CO或不存在；以及
LIN表示-亚烷基-，其中
所述亚烷基是被一或多个选自以下的基团中断一或多次的直链或支链的亚烷基：O、CON(R4)、N(R5)CO或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基和卤素的取代基取代，且R4和R5各自独立地选自H和C1-3烷基。
实施方式49)：涉及如实施方式48)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中
LIN表示-(CH2)n1-N(R5)CO-(CH2)n2-或-(CH2)n1-N(R5)CO-(CH2)n2-(O(CH2)n3)m1-，其中LIN基团主链中碳上的氢可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基和卤素的取代基取代，R5选自H和C1-3烷基，且n1、n2、n3、m1分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
实施方式50)：涉及如实施方式48)或49)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中LIN表示
-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-O(CH2)2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、或-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-(O(CH2)2)10-。
实施方式51)：涉及如实施方式48)或49)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中LIN表示
-(CH2)2-N(CH3)CO-CH2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)3-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)4-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)5-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)6-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)7-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)8-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)9-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)10-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)11-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)12-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)13-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)14-、或-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)15-。
实施方式52)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中
R1表示卤素，且R2和R3表示H，以及X表示O；
ULM表示以下式(II)结构：
其中Y1表示CH2、NH或O，Z1表示CO或Z1不存在，A1表示CH2或CO，且A2、A3、A4和A5相同或不同且分别独立地表示CH或N，条件是A2、A3、A4和A5不同时为N；以及
LIN表示-亚烷基-，其中
所述亚烷基是被一或多个选自以下的基团中断一或多次的直链或支链的亚烷基：CON(R4)、N(R5)CO、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基和卤素的取代基取代，R4和R5各自独立地选自H和C1-3烷基，且亚杂环基和亚杂芳基可选地经由选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、杂环基、卤素、氨基或羟基的取代基取代。
实施方式53)：涉及如实施方式52)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中LIN是-(CH2)n1-N(R5)CO-(CH2)n2-哌嗪亚基-(CH2)n3-，其中LIN基团主链中碳上的氢可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基和卤素的取代基取代，R5选自H和C1-3烷基，且n1、n2、n3分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；其中所述哌嗪亚基可选地经由选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、杂环基、卤素、氨基或羟基的取代基取代。
实施方式54)：涉及如实施方式52)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中
ULM表示以下式(III)结构：
其中A1表示CH2或CO，Y1表示NH，以及Z1表示CO或Z1不存在。
实施方式55)：涉及如实施方式52)至54)中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中LIN表示
-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-CH2-哌嗪亚基-(CH2)2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)3-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)3-哌嗪亚基-(CH2)2-、或-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)3-哌嗪亚基-(CH2)3-。
实施方式56)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中
R1表示卤素，且R2表示OH，R3表示H，以及X表示O；
ULM表示以下式(II)结构：
其中Y1表示CH2、NH或O，Z1表示CO或Z1不存在，A1表示CH2或CO，且A2、A3、A4和A5相同或不同且分别独立地表示CH或N，条件是A2、A3、A4和A5不同时为N；以及
LIN表示-亚烷基-，其中
所述亚烷基是被选自以下的基团中断一或多次的直链或支链的亚烷基：CON(R4)、N(R5)CO或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基和卤素的取代基取代，且R4和R5各自独立地选自H和C1-3烷基。
实施方式57)：涉及如实施方式56)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中LIN表示-(CH2)n1-N(R5)CO-(CH2)n2-，其中LIN基团主链中碳上的氢可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基和卤素的取代基取代，R5选自H和C1-3烷基，且n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
实施方式58)：涉及如实施方式56)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中
ULM表示以下式(III)结构：
其中A1表示CH2或CO，Y1表示NH，以及Z1表示CO或Z1不存在。
实施方式59)：涉及如实施方式56)至58)中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中LIN表示
-(CH2)2-NHCO-CH2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)3-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)4-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)5-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)6-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)7-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)8-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)9-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)10-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)11-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)12-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)13-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)14-、或-(CH2)2-NHCO-(CH2)15-。
实施方式60)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中
R1表示卤素，且R2表示OH，R3表示H，以及X表示O；
ULM表示以下式(IV)结构：
其中Z2表示CO或不存在；以及
LIN表示-亚烷基-，其中
所述亚烷基是被一或多个选自以下的基团中断一或多次的直链或支链的亚烷基：O、CO、CON(R4)、N(R5)CO、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基和卤素的取代基取代，R4和R5各自独立地选自H和C1-3烷基，且亚杂环基和亚杂芳基可选地经由选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、杂环基、卤素、氨基或羟基的取代基取代。
实施方式61)：涉及如实施方式60)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中
LIN表示-(CH2)n1-N(R5)CO-(CH2)n2-(O(CH2)n3)m1-、-(CH2)n1-N(R5)CO-(CH2)n2-(O(CH2)n3)m1-O(CH2)n4-、-(CH2)n1-N(R5)CO-(CH2)n2-、-(CH2)n1-N(R5)CO-(CH2)n2-哌嗪亚基-(CH2)n3-、-(CH2)n1-哌嗪亚基-CO-(CH2)n2-、或-(CH2)n1-哌嗪亚基-CO-(CH2)n2-(O(CH2)n3)m1-，其中LIN基团主链中碳上的氢可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基和卤素的取代基取代，R5选自H和C1-3烷基，且n1、n2、n3、n4、m1分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；其中所述哌嗪亚基可选地经由选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、杂环基、卤素、氨基或羟基的取代基取代。
实施方式62)：涉及如实施方式60)或61)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中LIN表示
-(CH2)2-NHCO-CH2-O(CH2)2-OCH2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-O(CH2)2-OCH2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)2-OCH2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O(CH2)3-、-(CH2)2-N(CH3)CO-CH2-O(CH2)2-OCH2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-CH2-(O(CH2)2)2-OCH2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-CH2-(O(CH2)2)3-OCH2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-CH2-(O(CH2)2)2-O(CH2)3-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-O(CH2)2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、或-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)10-。
实施方式63)：涉及如实施方式60)或61)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中LIN表示
-(CH2)2-NHCO-CH2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)3-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)4-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)5-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)6-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)7-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)8-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)9-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)10-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)11-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)12-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)13-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)14-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)15-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)16-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)17-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)18-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)19-、或-(CH2)2-NHCO-(CH2)20-。
实施方式64)：涉及如实施方式60)或61)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中LIN表示
-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)3-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)3-哌嗪亚基-(CH2)2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)3-哌嗪亚基-(CH2)3-、或-(CH2)2-NHCO-CH2-哌嗪亚基-(CH2)2-。
实施方式65)：涉及如实施方式60)或61)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中LIN表示
-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-CH2-O(CH2)2-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-CH2-OCH2-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-CH2-O(CH2)2-OCH2-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)2-O(CH2)2-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、或-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)2-(O(CH2)2)10-。
实施方式66)：涉及如实施方式60)或61)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中LIN表示
-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-CH2-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)2-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)3-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)4-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)5-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)6-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)7-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)8-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)9-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)10-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)11-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)12-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)13-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)14-、或-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)15-。
实施方式67)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中
R1表示H，且R2和R3分别独立地表示OH，以及X表示O；
ULM表示以下式(IV)结构：
其中Z2表示CO或不存在；以及
LIN表示-亚烷基-，其中
所述亚烷基是被选自以下的基团中断一或多次的直链或支链的亚烷基：O、CON(R4)、N(R5)CO或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基和卤素的取代基取代，且R4和R5各自独立地选自H和C1-3烷基。
实施方式68)：涉及如实施方式67)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中
LIN表示-(CH2)n1-N(R5)CO-(CH2)n2-(O(CH2)n3)m1-、或-(CH2)n1-N(R5)CO-(CH2)n2-，其中LIN基团主链中碳上的氢可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基和卤素的取代基取代，R5选自H和C1-3烷基，且n1、n2、n3、m1分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
实施方式69)：涉及如实施方式67)或68)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中LIN表示
-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-O(CH2)2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、或-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-(O(CH2)2)10-。
实施方式70)：涉及如实施方式67)或68)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中LIN表示
-(CH2)2-NHCO-CH2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)3-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)4-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)5-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)6-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)7-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)8-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)9-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)10-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)11-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)12-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)13-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)14-、或-(CH2)2-NHCO-(CH2)15-。
实施方式71)：涉及如实施方式1)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中
R1表示H，且R2和R3分别独立地表示OH，以及X表示O；
ULM表示以下式(II)结构：
其中Y1表示CH2、NH或O，Z1表示CO或Z1不存在，A1表示CH2或CO，且A2、A3、A4和A5相同或不同且分别独立地表示CH或N，条件是A2、A3、A4和A5不同时为N；以及
LIN表示-亚烷基-，其中
所述亚烷基是被一或多个选自以下的基团中断一或多次的直链或支链的亚烷基：CON(R4)、N(R5)CO、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基和卤素的取代基取代，R4和R5各自独立地选自H和C1-3烷基，且亚杂环基和亚杂芳基可选地经由选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、杂环基、卤素、氨基或羟基的取代基取代。
实施方式72)：涉及如实施方式71)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中LIN是-(CH2)n1-N(R5)CO-(CH2)n2-哌嗪亚基-(CH2)n3-，其中LIN基团主链中碳上的氢可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基和卤素的取代基取代，R5选自H和C1-3烷基，且n1、n2、n3分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；其中所述哌嗪亚基可选地经由选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、杂环基、卤素、氨基或羟基的取代基取代。
实施方式73)：涉及如实施方式71)所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中
ULM表示以下式(III)结构：
其中A1表示CH2或CO，Y1表示NH，以及Z1不存在。
实施方式74)：涉及如实施方式71)至73)中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其中LIN表示
-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)3-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)3-哌嗪亚基-(CH2)2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)3-哌嗪亚基-(CH2)3-、或-(CH2)2-NHCO-CH2-哌嗪亚基-(CH2)2-。
前述各实施方式中包含“-亚苯基-”的LIN通式中，被“-亚苯基-”中断的LIN的两个化学部分可以邻位、间位或对位的排列方式连接至苯环，可选地苯环还可存在额外的第三、第四、第五或第六个取代基；苯环上的额外的取代基可选自由C1-C3烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、C1-3卤代烷基、氰基或其组合组成的组。前述各实施方式中包含“-哌嗪亚基-”的LIN通式中，被“-哌嗪亚基-”中断的LIN的两个化学部分可分别连接至哌嗪的两个氮原子，可选地哌嗪环还可存在额外的第三、第四、第五或第六个取代基；哌嗪环上的额外的取代基可选自由C1-C3烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、C1-3卤代烷基、氰基或其组合组成的组。前述各实施方式中包含亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基的LIN通式中，被亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基中断的LIN的两个化学部分可以邻位、间位或对位的排列方式连接至亚环烷基环、亚芳基环、亚杂环基环或亚杂芳基环，其中可选地亚环烷基环、亚芳基环、亚杂环基环或亚杂芳基环还可存在额外的一个或多个取代基；亚环烷基环、亚芳基环、亚杂环基环或亚杂芳基环上的额外的取代基可选自由C1-C3烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、C1-3卤代烷基、氰基或其组合组成的组。
特别优选的是本发明表1中的化合物及其盐(尤其医药学上可接受的盐)、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物：
表1本发明的化合物
应认识到本公开的式(I)化合物可具有立体构型，因此能以一种以上的立体异构体形式存在。本公开还涉及具有立体构型的基本上纯异构体形式的化合物，如约大于90％ee，如约95％ee或97％ee，或大于99％ee，及其混合物，包括外消旋混合物。这些异构体可以采用不对称合成(例如用手性中间体)或通过手性拆分来制备。
本公开的另一方面还提供一种医药组合物，其包含作为活性成分的如本公开所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或多晶型物，及医药学上可接受的载体。
在一实施方式中，本公开所述的医药组合物，进一步包括至少一种第二治疗剂。
在一实施方式中，所述第二治疗剂用于治疗或预防癌症。
在一实施方式中，所述癌症包括且不限于乳腺癌。
本公开所述的包含所述活性成分的药物组合物可根据合适的给药途径(包括但不限于鼻腔给药、吸入给药、局部给药、口服给药、口腔粘膜给药、直肠给药、胸膜腔给药、腹膜给药、阴道给药、肌内给药、皮下给药、经皮给药、硬膜外腔给药、鞘内给药和静脉给药)被制备成合适的例如喷雾制剂、贴剂、片剂、胶囊、糖衣丸、含片、散剂、颗粒剂、粉针剂、或液体制剂(例如混悬剂、溶液、乳剂或糖浆剂)之类的制剂形式。
在本公开的另一方面，本公开所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或多晶型物，其是用作药剂。
在本公开的另一方面，本公开所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或多晶型物，其用于预防及/或治疗与雌激素受体相关的疾病或病症。
在一实施方式中，与雌激素受体相关的疾病或病症包括但不限于雌激素依赖型疾病。
所述雌激素依赖型疾病包括但不限于癌症(尤其是与雌激素受体相关的癌症)、骨质疏松症、动脉粥样硬化、萎缩性阴道炎、增生疾病、肿瘤转移、躁郁症、抑郁症和无排卵性不孕症患者中剌激排卵等。
在一实施方式中，所述癌症(尤其是所述雌激素受体相关的癌症)包括但不限于子宫癌、乳腺癌、卵巢肿瘤、恶性黑色素瘤等。
在一实施方式中，所述乳腺癌包括但不限于ER阳性带有CYP2D6基因缺陷的绝经妇女乳腺癌、淋巴结阳性的乳腺癌、乳腺导管原位癌等。
本公开的另一方面提供本公开所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或多晶型物的用途，其用于制备用以预防及/或治疗与雌激素受体相关的疾病或病症的药物。
在一实施方式中，与雌激素受体相关的疾病或病症包括但不限于雌激素依赖型疾病。
所述雌激素依赖型疾病包括但不限于癌症(尤其是与雌激素受体相关的癌症)、骨质疏松症、动脉粥样硬化、萎缩性阴道炎、增生疾病、肿瘤转移、躁郁症、抑郁症、无排卵性不孕症患者中剌激排卵等。
在一实施方式中，所述癌症(尤其是所述与雌激素受体相关的癌症)包括但不限于子宫癌、乳腺癌、卵巢肿瘤、恶性黑色素瘤等。
在一实施方式中，所述乳腺癌包括但不限于ER阳性带有CYP2D6基因缺陷的绝经妇女乳腺癌、淋巴结阳性的乳腺癌、乳腺导管原位癌等。
本公开的另一方面还提供治疗或预防与雌激素受体相关的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本公开所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或多晶型物，或本公开所述的药物组合物。
在一实施方式中，在本公开所述的治疗或预防与雌激素受体相关的疾病或病症的方法中，所述与雌激素受体相关的疾病或病症包括但不限于雌激素依赖型疾病。
所述雌激素依赖型疾病包括但不限于所述癌症(尤其是与雌激素受体相关的癌症)、骨质疏松症、动脉粥样硬化、萎缩性阴道炎、增生疾病、肿瘤转移、躁郁症、抑郁症、无排卵性不孕症患者中剌激排卵等疾病。
在一实施方式中，所述癌症(尤其是所述与雌激素受体相关的癌症)包括但不限于子宫癌、乳腺癌、卵巢肿瘤、恶性黑色素瘤等。
在一实施方式中，所述乳腺癌包括但不限于ER阳性带有CYP2D6基因缺陷的绝经妇女乳腺癌、淋巴结阳性的乳腺癌、乳腺导管原位癌等。
在本公开所述的方法中，本公开所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或多晶型物，或所述的药物组合物，通过至少一种选自鼻腔给药、吸入给药、局部给药、口服给药、口腔粘膜给药、直肠给药、胸膜腔给药、腹膜给药、阴道给药、肌内给药、皮下给药、经皮给药、硬膜外腔给药、鞘内给药和静脉给药的给药方式施用至所述受试者。
定义
除非另有说明，否则本说明书中所使用的下列词语、短语和符号通用地具有如下所述的含义。
在本文中，本公开的式(I)化合物亦称为ER蛋白调节剂或PROTAD(小)分子，它们之间可互换使用。
在本文中，术语“LIN”和“linker”可交换使用，均表示式I化合物中的连接基团。
在本文中，术语“中间体LM”是指下文方案中用于与拖瑞米芬衍生物或他莫昔芬衍生物(又称选择性雌激素受体调节剂)合成本公开目标ER蛋白调节剂的中间体化合物。
在本文中，由波形线断裂的键显示所绘示基团与分子的其他部分的连接点。例如，下文所绘示的Z1基团
表示所述Z1基团与式(I)化合物的基团LIN连接。
在本公开中，单独或组合使用的术语“卤素原子”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘，且优选为F、Cl或Br。
在本公开中，单独或组合使用的术语“烷基”是指直链或支链的烷基。术语“Cx-Cy烷基”或“Cx-y烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的直链或支链烷基。本公开中单独或组合使用的术语“C1-10烷基”是指含有1至10个碳原子的直链或支链烷基。本公开的C1-10烷基优选为C1-9烷基，较优选为C1-8烷基，还较优选为C2-8烷基，更优选为C1-7烷基，甚至更优选为C1-6烷基，C1-5烷基，或C1-4烷基。代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、特戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。本公开的术语“C1-3烷基”是指含有1至3个碳原子的烷基，其代表性实例包括甲基、乙基、正丙基及异丙基。在本公开中，所述“烷基”是可选地经取代的，取代基优选是一或多个选自卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、杂环基或其组合的取代基。
在本文中，单独或组合使用的术语“亚烷基”(其与“亚烷基链”可互换使用)是指由碳和氢原子组成的直链或支链的二价饱和烃基团。术语“Cx-Cy亚烷基”或“Cx-y亚烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的直链或支链的亚烷基。本公开的C1-C30亚烷基优选为C1-C29亚烷基，C1-C28亚烷基，C1-C27亚烷基，C1-C26亚烷基，C1-C25亚烷基，C1-C24亚烷基，C1-C23亚烷基，C1-C22亚烷基，C1-C21亚烷基，C1-C20亚烷基，C1-C19亚烷基，C1-C18亚烷基，C1-C17亚烷基，C1-C16亚烷基，C1-C15亚烷基，C1-C14亚烷基，C1-C13亚烷基，C1-C12亚烷基，C1-C11亚烷基，C1-C10亚烷基，C1-C9亚烷基，C1-C8亚烷基，C1-C7亚烷基，C1-C6亚烷基，C1-C5亚烷基，C1-C4亚烷基，C1-C3亚烷基，或C1-C2亚烷基。代表性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚特戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一烷基、亚十二烷基、亚十三烷基、亚十四烷基、亚十五烷基、亚十六烷基、亚十七烷基、亚十八烷基、亚十九烷基、亚二十烷基、亚二十一烷基、亚二十二烷基、亚二十三烷基、亚二十四烷基、亚二十五烷基、亚二十六烷基、亚二十七烷基、亚二十八烷基、亚二十九烷基、和亚三十烷基。
在本公开中，单独或组合使用的术语“芳基”是指包含5至14个碳原子并且可选地包含一个或多个稠合环的芳香烃基团，例如苯基、萘基或芴基。在本公开中，所述“芳基”是可选地经取代的芳基。经取代的芳基是指经取代基取代1-3次的芳基，其中取代基优选选自C1-3烷基、氰基、C1-3烷氧基、三氟甲基、杂环基、卤素、氨基或羟基。
在本文中，单独或组合使用的术语“亚芳基”是指包含5至14个碳原子并且可选地包含一个或多个稠合环的二价芳香烃基团，例如亚苯基或亚萘基或亚芴基。在本公开中，所述“亚芳基”是可选地经取代的亚芳基。经取代的亚芳基是指经取代基取代1-3次的亚芳基，其中取代基选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、氨基或羟基。
在本公开中，单独或组合使用的术语“烷氧基”是指直链或支链烷氧基，其结构式为-O-烷基。优选地，烷氧基的烷基部分可包含1-10个碳原子。“烷氧基”的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。术语“C1-C3烷氧基”或“C1-3烷氧基”是指含有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基。C1-3烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。优选为甲氧基及乙氧基。
在本公开中，单独或组合使用的术语“环烷基”是指具有3至12个碳原子的饱和及部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不是完全共轭)的单环或双环环烃基。术语“C3-C10环烷基”是指具有3至10个碳原子的饱和及部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不是完全共轭)的单环或双环环烃基。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、十氢萘、八氢并环戊二烯、八氢-1H-茚、螺环基。在本公开中，所述“环烷基”是可选地经取代的，取代基优选是一或多个选自卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、杂环基或其组合的取代基。
在本文中，单独或组合使用的术语“亚环烷基”是指具有3至12个碳原子的饱和及部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不是完全共轭)的单环或双环环烃二价基团。亚环烷基的代表性实例包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环戊烯基、亚环己基、亚环己烯基、亚环庚基、亚环辛基、亚十氢萘基、八氢并环戊二烯亚基、八氢-1H-茚亚基、亚螺环基。
在本公开中，单独或组合使用的术语“杂芳基”是指含有1个或多个(例如1至6个、或者1至5个、或者1至4个、或者1至3个)独立选自氧、氮和硫的杂原子的5-至10-元单环或二环的芳香环基团。该种杂芳基基团的代表性实例包括但不限于呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[2,1,3]噁二唑基、苯并[2,1,3]噻二唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4H-氟[3,2-b]吡咯基、吡咯并[2,1-b]噻唑基和咪唑并[2,1-b]噻唑基。根据明确的定义，杂芳基基团可未被取代或被取代。经取代的杂芳基是指经取代基取代1-3次的杂芳基，其中取代基优选选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、杂环基、卤素、氨基或羟基。
在本文中，单独或组合使用的术语“亚杂芳基”是指含有1个或多个(例如1至6个、或者1至5个、或者1至4个、或者1至3个)独立选自氧、氮和硫的杂原子的5-至10-元单环或二环的二价芳香环基团。该种亚杂芳基基团的代表性实例包括但不限于亚呋喃基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噻吩基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基、亚苯并咪唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并三唑基、亚苯并[2,1,3]噁二唑基、亚苯并[2,1,3]噻二唑基、亚苯并[1,2,3]噻二唑基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚萘啶基、亚噌啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚酞嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶亚基、吡唑并[1,5-a]嘧啶亚基、咪唑并[1,2-a]吡啶亚基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶亚基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶亚基、4H-氟[3,2-b]吡咯亚基、吡咯并[2,1-b]噻唑亚基和咪唑并[2,1-b]噻唑亚基。根据明确的定义，所述亚杂芳基基团可未被取代或被取代。
在本公开中，单独或组合使用的术语“杂环基”或“杂环”是指含有一个或多个(例如含有1至5个或1至4个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至12元单环、双环或三环的饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)环烃基。在一些实施方式中，“杂环基”可以优选是指含有一个或多个独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至6元单环的饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)环烃基。代表性实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、呱啶基、三唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和二氧杂环己基。所述杂环基可以是未取代的或如明确定义的取代的，其中取代基可优选选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、杂环基、卤素、氨基或羟基。
在本公开中，单独或组合使用的术语“亚杂环基”或“亚杂环”是指含有一个或多个(例如含有1至5个或1至4个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至12元单环、双环或三环的饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)二价环烃基。在一些实施方式中，“亚杂环基”可以优选是指含有一个或多个独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至6元单环的饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)二价环烃基。代表性实例包括但不限于亚氮杂环丁基、亚氧杂环丁基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚呱啶基、亚三唑基、亚四氢呋喃基、亚四氢吡喃基、亚四氢噻吩基、亚四氢噻喃基、亚噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基和亚二氧杂环己基。所述亚杂环基可以是未取代的或如明确定义的取代的，其中取代基可优选选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、杂环基、卤素、氨基或羟基。
在本文中，单独或组合使用的术语“亚炔基”是指具有一个或多个碳碳叁键的包含2至10个(优选2至6个、较优选2至4个)碳原子的直链或支链二价烃基。优选亚炔基的实例包括但不限于亚乙炔基、1-丙炔亚基、1-丁炔亚基和1,3-二炔亚基。
在本文中，单独或组合使用的术语“炔基”是指具有一个或多个碳碳叁键的包含2至10个(优选2至6个、较优选2至4个)碳原子的直链或支链烃基。优选炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基和1,3-二炔基。
在本文中，单独或组合使用的术语“亚烯基”是指具有一个或多个碳碳双键的包含2至40个碳原子(较优选2至35个、2至30个、2至25个、2至20个、2至15个、2至10个、2至6个或2至5个碳原子，尤其优选2至4个或2至3个碳原子)的直链或支链二价烃基。优选亚烯基的实例包括但不限于亚乙烯基(例如-CH＝CH-)、1-丙烯亚基、亚烯丙基、1-丁烯亚基、2-丁烯亚基、3-丁烯亚基、异丁烯亚基、戊烯亚基、正-戊-2,4-二烯亚基、1-甲基-丁-1-烯亚基、2-甲基-丁-1-烯亚基、3-甲基-丁-1-烯亚基、1-甲基-丁-2-烯亚基、2-甲基-丁-2-烯亚基、3-甲基-丁-2-烯亚基、1-甲基-丁-3-烯亚基、2-甲基-丁-3-烯亚基、3-甲基-丁-3-烯亚基、亚己烯基、亚庚烯基、亚辛烯基、正-辛-2-烯亚基、亚壬烯基、亚癸烯基、正-十二碳-2-烯亚基、异十二碳烯亚基、正-十二碳-2-烯亚基、正-十八碳-4-烯亚基或3,7,11,11-四甲基-2,6,10-十一碳三烯亚基。
在本文中，单独或组合使用的术语“烯基”是指具有一个或多个碳碳双键的(优选包含2至40个碳原子，较优选2至35个、2至30个、2至25个、2至20个、2至15个、2至10个、2至6个或2至5个碳原子，尤其优选2至4个或2至3个碳原子)直链或支链烃基。优选烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、戊烯基、正-戊-2,4-二烯基、1-甲基-丁-1-烯基、2-甲基-丁-1-烯基、3-甲基-丁-1-烯基、1-甲基-丁-2-烯基、2-甲基-丁-2-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、1-甲基-丁-3-烯基、2-甲基-丁-3-烯基、3-甲基-丁-3-烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、正-辛-2-烯基、壬烯基、癸烯基、正-十二碳-2-烯基、异十二碳烯基、正-十二碳-2-烯基、正-十八碳-4-烯基或3,7,11,11-四甲基-2,6,10-十一碳三烯基。
本公开所述式I化合物的盐或药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物亦涵盖于本公开范围内。
在本公开的所有实施方式中，所述式I化合物的盐或药学上可接受的盐是指无毒无机的或有机的酸和/或碱加成盐。示例包括：硫酸盐、盐酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、磺酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、磷酸盐、二氢磷酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐、草酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、羟乙酸盐或对甲苯磺酸盐等。
“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料，例如填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料，将本公开中有用的化合物携带或运输到患者体内或给予患者，使得其可以执行其预期功能。通常，这样的构建体从一个器官或身体的一部分携带或运输到另一个器官或身体的一部分。载体与制剂的其他成分(包括本公开中有用的化合物)相容并且对患者无害，载体必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油，山梨糖醇，甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂磷酸盐缓冲溶液；和药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
术语“治疗”或“处理”是指向受试者施用本公开所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，或包含作为活性成分的式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以减缓(减轻)不希望发生的疾病或病症，例如分枝杆菌感染的发展。本公开的有益的或期望的临床结果包括但不限于：减轻症状，减轻疾病的严重程度，稳定疾病的状态，延迟或延缓疾病进展，改善或缓和病情，以及缓解疾病。
本公开化合物的“治疗有效量”取决于患者的年龄，性别和体重，患者的当前医学状况以及所治疗患者的癌症进展情况。本领域技术人员能够根据这些和其它因素来确定合适的剂量。
本公开的术语“室温”是指周围环境温度，例如20-30℃的温度。
本公开研制开发的化合物属于一种靶向特定ER蛋白的调节剂，其由三部分组成：靶蛋白锚定元件、蛋白质降解体系(如E3连接酶)招募元件(ULM)和连接子(linker或LIN)。本公开选取靶向ER蛋白的SERMs作为锚定元件，通过连接子(linker)将E3连接酶配体和SERMs相结合，开发了靶向ER蛋白的调节剂。对于ER(+)的乳腺癌来说，通过SERMs对靶蛋白的特异识别，抑制ER蛋白的活性，同时E3连接酶特异性使ER蛋白泛素化从而达到降解清除的目的，最终把目标蛋白从肿瘤细胞中清除。将ER蛋白彻底降解去除并抑制残留ER的活性不仅可以抑制肿瘤的发生和进展，还可以潜在地克服对靶向药物耐药性的产生。该研究将精准医疗的背景下为乳腺癌患者提供了一种新的治疗策略。除此之外，本公开设计开发的ER蛋白调节剂在不同的组织细胞中调节效果有所不同，不同肿瘤与ER蛋白相关性也有所不同，因此还可能用于治疗雌激素依赖的肿瘤，如癌症(包括但不限于乳腺癌例如ER阳性带有CYP2D6缺陷的绝经妇女乳腺癌、淋巴结阳性的乳腺癌，子宫癌，乳腺导管原位癌，卵巢肿瘤，恶性黑色素瘤等)，骨质疏松症，动脉粥样硬化，萎缩性阴道炎，增生疾病，肿瘤转移，躁郁症，抑郁症，无排卵性不孕症患者中剌激排卵等疾病。
实施例
在下列说明中，为了提供对本公开的彻底了解而提出许多具体细节。本公开可在不具有部分或所有这些具体细节的情况下实施。在其他情况下，为了不对本公开造成不必要的混淆，不详述众所周知的过程操作。虽然本公开将结合具体实施例来进行说明，但应当理解的是，这并非旨在将本公开限制于这些实施例。
整个说明书及实施例中使用下列缩写：
Ar 氩气
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMAP N,N-二甲基吡啶-4-胺
DMSO 二甲基亚砜
equiv 当量
EDCI 碳化二亚胺
ESI 电喷雾离子化
EtOH 乙醇
EtONa 乙醇钠
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HOAc或AcOH 醋酸
HOAT 1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑
HOBT 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相层析
HRMS 高分辨率质谱
LC-MS 液相色谱-质谱联用
LRMS 低分辨率质谱
LC 液相层析
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMM N-甲基吗啉
1H NMR 核磁共振氢谱
rt 室温
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析
TMS 四甲基硅烷
TsOH 对甲苯磺酸
在本公开中，1H NMR谱采用Bruker-500MHz型核磁共振仪测定，用含0.1％TMS的CD3OD做溶剂，其中1H NMR谱以CD3OD(δ＝3.31ppm)作为内标；或用含0.1％TMS的CDCl3做溶剂，其中1H NMR谱以CDCl3(δ＝7.26ppm)作为内标；或使用含0.03％TMS的DMSO-d6做溶剂，其中1H NMR谱以DMSO-d6(δ＝2.50ppm)作为内标；LCMS谱在AB Triple 4600型质谱仪上测定，HPLC制备在SHIMADZU LC-20AP或Waters 2767型仪器上测定，HPLC纯度在SHIMADZU LC-30AP或Waters 1525型仪器上测定。所有反应未作特别说明均在空气氛围下进行；反应用TLC或LC-MS跟踪。
溶剂及试剂处理如下：
反应所用溶剂DCM、DMF、无水EtOH、无水MeOH等均购自国药集团；HPLC制备所用的是制备级CH3CN及去离子水；托瑞米芬衍生物A和他莫昔芬衍生物A均从厂家直接购买；其它试剂和药品未经特别说明均从厂家买来直接使用。
通用合成方法
中间体LM(泊马度胺PEG linker)的通用制备方法：
在步骤1中，将(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(5mmol,1equiv)，相应的胺(6mmol,1.2equiv)和N,N-二异丙基乙胺(25mmol,5equiv)一起加入30mL的微波反应管中，随后加入NMP(8mL),室温下搅拌10分钟，然后缓慢向微波管中鼓入氩气，将反应管放入微波反应器上，升至110℃，并搅拌2h。将反应液降至室温，倾入90％食盐水中，乙酸乙酯萃取(4x 50mL),合并有机相，水洗(2x 30mL),饱和食盐水洗(50mL),无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析(洗脱剂(v/v)：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化得到中间体。在步骤2中，将该中间体化合物加入50mL单口瓶中，加入88％的20mL甲酸,室温搅拌12h。减压蒸去反应溶剂，加水冻干得到最终的目标化合物。
中间体LM(泊马度胺烷基碳链linker)的通用制备方法：
在步骤1中，将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(7mmol,1equiv)，相应的胺(8.4mmol,1.2equiv)和N,N-二异丙基乙胺(35mmol,5equiv)一起加入30mL的微波反应管中，随后加入NMP(8mL),室温下搅拌10分钟，然后缓慢向微波管中鼓入氩气，将反应管放入微波反应器上，升至110℃，并搅拌2h。将反应液降至室温，倾入90％食盐水中，乙酸乙酯萃取(4 x 50mL),合并有机相，水洗(2 x 30mL),饱和食盐水洗(50mL),无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析(洗脱剂(v/v)：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化得到中间体。在步骤2中，将该中间体化合物加入50mL单口瓶中，加入88％的20mL甲酸,室温搅拌12h。减压蒸去反应溶剂，加水冻干得到最终的目标化合物。
中间体LM(VHL-1 PEG linker)的通用制备方法：
将相应的二酸(5.0mmol,2.5equiv)加入250mL的三口瓶中,随后加入无水DMF(10mL)和无水二氯甲烷(150mL)，冰水浴搅拌下分别加入NMM(10.0mmol,5equiv),VHL-1(2mmol,1equiv)，HOAT(2.4mmol,1.2equiv)和EDCI(2.4mmol,1.2equiv)，加完冰水浴下搅拌5h，随后升至室温搅拌过夜。反应完全后加入1mL的去离子水淬灭，减压蒸去二氯甲烷，随后利用C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％TFA)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到目标化合物。
中间体LM(VHL-1烷基碳链linker)的通用制备方法：
将相应的二酸(5.0mmol,2.5equiv)加入250mL的三口瓶中,随后加入无水DMF(10mL)和无水二氯甲烷(150mL)，冰水浴搅拌下分别加入NMM(10.0mmol,5equiv),VHL-1(2mmol,1equiv)，HOAT(2.4mmol,1.2equiv)和EDCI(2.4mmol,1.2equiv)，加完冰水浴下搅拌5h，随后升至室温搅拌过夜。反应完全后加入1mL的去离子水淬灭，减压蒸去二氯甲烷，随后利用C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％TFA)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到目标化合物。
中间体LM(来那度胺羰基烷基碳链linker)的通用制备方法：
将来那度胺(lenalidomide,2.0mmol,1.0equiv)和相应的二酸(5.0mmol,2.5equiv)加入250mL的三口瓶中,随后加入无水DMF(10mL)和无水二氯甲烷(150mL)，冰水浴搅拌下分别加入NMM(10.0mmol,5equiv),来那度胺(2mmol,1equiv)，HOAT(2.4mmol,1.2equiv)和EDCI(2.4mmol,1.2equiv)，加完随后升至室温搅拌过夜。反应完全后加入1mL的去离子水淬灭，减压蒸去二氯甲烷，随后利用C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％TFA)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到目标化合物。
中间体LM(来那度胺烷基碳链linker)的通用制备方法：
将来那度胺(lenalidomide,2.0mmol,1.0equiv)、NMP(10mL)、相应的溴代叔丁酯(2.4mmol,1.2equiv)和N,N-二异丙基乙胺(3.6mmol,3.0equiv)一起加入单口瓶中,110℃反应12h。将反应液降至室温后经C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％TFA)＝10％–100％，将得到的化合物加入单口瓶中，再加入DCM和TFA,室温搅拌1h。减压蒸去反应溶剂，加水冻干得到最终的目标化合物。
本发明ER蛋白调节剂的通用合成方法：
室温下，在反应瓶中，依次加入相应的选择性雌激素受体调节剂(1equiv)，相应的中间体LM(1equiv)，HOAt(2equiv)，EDCI(2equiv)，无水DMF(2mL)，NMM(5equiv)，室温下搅拌反应过夜。LC-MS检测反应结束后，HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)，旋去乙腈，冻干后得到目标化合物。
中间体制备实施例
中间体制备实施例1：托瑞米芬衍生物B的制备
制备4,4'-(4-氯-2-苯基丁-1-烯-1,1-二基)联苯酚(SIAIS208102)：
干燥的三口瓶中加入锌粉(6.5g,100mmol)，搭建回流装置，抽换气三次，然后在Ar气条件下加入THF(80mL)、0℃滴加TiCl4(9.5g,50mmol)，撤去冰浴后升至室温并加热回流2h。冷至室温后加入1(2.14g,10mmol)和2(5.1g,30mmol)的THF(80mL)溶液，避光回流3h。反应结束后，冷却、旋去大部分溶剂，饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相合并后依次用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得到3g黄色固体产物，收率为86％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.21–7.10(m,7H),6.84–6.81(m,2H),6.75–6.72(m,2H),6.49–6.46(m,2H),4.99(s,1H),4.73(s,1H),3.45–3.36(m,2H),2.99–2.91(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C22H20ClO2 +[M+H]+,351.1146；实测值,351.1138.
制备2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙腈(SIAIS208161)：
单口瓶中依次加入SIAIS208102(1.5g,4.28mmol)，丙酮(15mL)，K2CO3(592mg,4.28mmol)，溴乙腈(257mg,2.14mmol)，抽换气三次，Ar气条件下加热回流3.5h。反应结束后，冷至室温，旋干溶剂，硅胶柱层析分离(洗脱剂为纯二氯甲烷)，得到782mg淡黄色液体产物，收率为94％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31–7.27(m,1H),7.21-7.18(m,2H),7.17–7.14(m,2H),7.13-7.10(m,2H),7.00–6.97(m,1H),6.86-6.83(m,2H),6.75–6.70(m,1H),6.65–6.61(m,1H),6.51–6.47(m,1H),4.95-4.70(m,1H),4.81(s,1H),4.70(s,1H),4.64(s,1H),3.45–3.39(m,2H),2.97-2.91(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C24H21ClNO2 +[M+H]+,390.1255；实测值,390.1263.
制备4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚(SIAIS208164)
单口瓶中加入SIAIS208161(782mg,2mmol)，THF(25mL)，0℃下分批加入LiAlH4(228mg,6mmol)，抽换气三次，Ar气条件下室温反应过夜。反应结束后，加入饱合氯化铵淬灭，旋干，过滤，甲醇洗涤，滤液浓缩后C18反相柱层析分离[洗脱剂为水(含0.05％HCl)和乙腈]，得到473mg淡黄色固体产物，收率为60％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.68–9.17(m,1H),8.12(d,J＝41.4Hz,3H),7.24–7.18(m,3H),7.16–7.12(m,3H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(d,J＝8.7Hz,1H),6.77(t,J＝8.4Hz,2H),6.65(d,J＝8.8Hz,1H),6.61(d,J＝8.6Hz,1H),6.42(d,J＝8.6Hz,1H),4.20(t,J＝4.9Hz,1H),4.03(t,J＝4.9Hz,1H),3.43(t,J＝7.3Hz,2H),3.23(s,1H),3.12(s,1H),2.93–2.83(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C24H25ClNO2 +[M+H]+,394.1568；实测值,394.1561.
中间体制备实施例2：托瑞米芬衍生物C的制备
制备(4-(2-溴乙氧基)苯基)(4-羟基苯基)甲酮(SIAIS251011)：
单口瓶中加入依次1(2.38g,11.1mmol)、丙酮/H2O(30mL/4mL)、二溴乙烷(15mL)、碳酸钾(3.02g,21.8mmol)，搭建回流装置，抽换气三次，然后在氮气条件下加热回流4h。反应结束后，冷却、旋去大部分溶剂，饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相合并后依次用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得到1.47g白色固体产物，收率为41％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81–7.77(m,2H),7.76–7.72(m,2H),7.00–6.95(m,2H),6.94–6.88(m,2H),5.77(s,1H),4.37(t,J＝6.2Hz,2H),3.68(t,J＝6.2Hz,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C15H14BrO3 +[M+H]+,321.0121；实测值,321.0117.
制备4-(1-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚(SIAIS251014)：
干燥的三口瓶中加入锌粉(2.32g,35.5mmol)，搭建回流装置，抽换气三次，然后在Ar气条件下加入THF(40mL)、0℃滴加TiCl4(3.37g,17.75mmol)，撤去冰浴后升至室温并加热回流2h。冷至室温后加入中间体SIAIS251011(1.14g,3.55mmol)和2(1.8g,10.65mmol)的THF(40mL)溶液，避光回流3h。反应结束后，冷却、旋去大部分溶剂，饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相合并后依次用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得到1.17g黄色固体产物，收率为72％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.17(m,7H),6.93–6.89(m,2H),6.76–6.71(m,2H),6.50–6.45(m,2H),4.71(s,1H),4.32(t,J＝6.3Hz,2H),3.66(t,J＝6.3Hz,2H),3.42(t,J＝7.5Hz,2H),2.95(td,J＝7.4,3.9Hz,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C24H23BrClO2 +[M+H]+,457.0564；实测值,457.0560.
制备4-(4-氯-2-苯基-1-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯酚(SIAIS251036)
单口瓶中加入SIAIS251014(1.3g,2.84mmol)、DMF(15mL)、碳酸钾(1.18g,8.52mmol)和碘化钠(4.3g,28.4mmol)。60℃反应1h后，冷却，过滤，甲醇洗涤，滤液浓缩后C18反相柱层析分离[洗脱剂为水(含0.05％HCl)和乙腈]，得到520mg白色固体产物，收率为40％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.23–7.12(m,7H),6.95(dd,J＝8.8,2.5Hz,2H),6.60(d,J＝8.5Hz,2H),6.40(d,J＝8.6Hz,2H),4.07(t,J＝5.8Hz,2H),3.43(t,J＝7.3Hz,2H),3.19-3.16(m,1H),2.90-2.85(m,2H),2.71–2.60(m,4H),2.57–2.52(m,2H),2.42-2.38(m,2H),2.32-2.27(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C28H32ClN2O2 +[M+H]+,463.2147；实测值,463.2142.
中间体制备实施例3：
根据方案1制备得到3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酸(SIAIS151001).采用的原料胺是3-(2-氨基乙氧基)丙酸叔丁酯。目标产物是黄色固体，1.0g,收率48％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.17(s,1H),11.09(s,1H),7.57(dd,J＝8.5,7.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.59(t,J＝5.7Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.65(t,J＝6.3Hz,2H),3.59(t,J＝5.5Hz,2H),3.46(q,J＝5.5Hz,2H),2.91–2.83(m,1H),2.61–2.52(m,2H),2.46(t,J＝6.3Hz,2H),2.05–2.00(m,1H)；HRMS(ESI)m/z:计算值C18H20N3O7 +[M+H]+,390.1301；实测值,390.1261.
中间体制备实施例4：
根据方案1制备得到3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酸(SIAIS151004).不同之处在于采用的原料胺是3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,0.95g,收率51％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),7.58(dd,J＝8.0,7.5Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.60(t,J＝5.7Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.62–3.58(m,4H),3.56–3.54(m,2H),3.52–3.49(m,2H),3.46(dd,J＝11.1,5.5Hz,2H),2.92–2.84(m,1H),2.66–2.51(m,2H),2.42(t,J＝6.4Hz,2H),2.06–1.98(m,1H)；HRMS(ESI)m/z:计算值C20H24N3O8 +[M+H]+,434.1558；实测值,434.1445.
中间体制备实施例5：
根据方案1制备得到3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸(SIAIS151005).不同之处在于采用的原料胺是3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,0.95g,收率61％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),7.58(dd,J＝8.0,7.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.61(t,J＝5.8Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.63–3.48(m,14H),2.92–2.83(m,1H),2.64–2.52(m,2H),2.18(t,J＝8.1Hz,2H),2.07–1.99(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C22H28N3O9 +[M+H]+,478.1820；实测值,478.1159.
中间体制备实施例6：
根据方案1制备得到1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸(SIAIS151006).不同之处在于采用的原料胺是1-氨基-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,0.87g,收率53％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),7.58(dd,J＝8.5,7.5Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.60(t,J＝5.7Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.63–3.48(m,18H),2.92–2.84(m,1H),2.63–2.52(m,2H),2.41(t,J＝6.4Hz,2H),2.07–1.98(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C24H32N3O10 +[M+H]+,522.2082；实测值,522.2178.
中间体制备实施例7：
根据方案1制备得到1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酸(SIAIS151007).不同之处在于采用的原料胺是1-氨基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,0.8g,收率51％。1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.60(t,J＝5.7Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.63–3.54(m,8H),3.54–3.48(m,12H),3.30(dd,J＝7.0Hz,4H),2.92–2.84(m,1H),2.63–2.52(m,2H),2.06–1.99(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C26H36N3O11 +[M+H]+,566.2344；实测值,566.2679.
中间体制备实施例8：
根据方案2制备得到(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基乙酸(SIAIS151025).不同之处在于采用的原料胺是氨基乙酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,1.2g,收率48％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),7.59(dd,J＝15.9,8.5Hz,1H),7.07(d,J＝7.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.86(t,J＝5.7Hz,1H),5.06(dt,J＝15.1,7.6Hz,1H),4.08(d,J＝5.7Hz,2H),2.92–2.84(m,1H),2.63–2.52(m,2H),2.07–2.02(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C18H20N3O6 +[M+H]+,332.0877；实测值,332.0720.
中间体制备实施例9：
根据方案2制备得到3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙酸(SIAIS151026).不同之处在于采用的原料胺是3-氨基丙酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,0.93g,收率39％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),7.59(dd,J＝8.0,7.5Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.67(t,J＝6.0Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.53(dd,J＝12.6,6.3Hz,2H),2.92–2.84(m,1H),2.65–2.53(m,4H),2.08–1.98(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C16H16N3O6 +[M+H]+,346.1034；实测值,346.0868.
中间体制备实施例10：
根据方案2制备得到4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酸(SIAIS151019).不同之处在于采用的原料胺是4-氨基丁酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,0.8g,收率61％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.14(s,1H),11.09(s,1H),7.58(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.65(t,J＝6.0Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.32(dd,J＝13.7,6.7Hz,2H),2.94–2.82(m,1H),2.66–2.51(m,2H),2.30(t,J＝7.2Hz,2H),2.05–2.00(m,1H),1.82–1.75(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C17H18N3O6 +[M+H]+,360.1190；实测值,360.1223.
中间体制备实施例11：
根据方案2制备得到5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酸(SIAIS151020).不同之处在于采用的原料胺是5-氨基戊酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,0.9g,收率50％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.05(s,1H),11.11(s,1H),7.57(dd,J＝8.3,7.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.56(t,J＝5.9Hz,1H),5.05(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.32–3.28(m,2H),2.94–2.82(m,1H),2.62–2.51(m,2H),2.27–2.25(m,2H),2.06–1.99(m,1H),1.62–1.53(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C18H20N3O6 +[M+H]+,374.1347；实测值,374.1384.
中间体制备实施例12：
根据方案2制备得到6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酸(SIAIS151027).不同之处在于采用的原料胺是6-氨基己酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,1.26g,收率61％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.00(s,1H),11.09(s,1H),7.58(dd,J＝8.3,7.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.54(t,J＝5.9Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.30–3.27(m,2H),2.92–2.84(m,1H),2.63–2.51(m,2H),2.21(t,J＝7.5Hz,2H),2.08–1.98(m,1H),1.60–1.50(m,4H),1.38–1.31(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C19H22N3O6 +[M+H]+,388.1503；实测值,388.1119.
中间体制备实施例13：
根据方案2制备得到7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酸(SIAIS151086).不同之处在于采用的原料胺是7-氨基庚酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,1.3g,收率64％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.04(s,1H),11.09(s,1H),7.58(dd,J＝8.3,7.3Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.53(t,J＝5.9Hz,1H),5.05(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.28(dd,J＝13.4,6.7Hz,2H),2.94–2.82(m,1H),2.65–2.51(m,2H),2.19(t,J＝7.3Hz,2H),2.05–2.00(m,1H),1.60–1.53(m,2H),1.53–1.46(m,2H),1.37–1.28(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C20H24N3O6 +[M+H]+,402.1660；实测值,402.1643.
中间体制备实施例14：
根据方案3制备得到2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)乙酸(SIAIS164112).不同之处在于采用的原料二酸是2,2'-氧二乙酸。目标产物是白色固体,0.3g,收率27％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.09(s,1H),7.50–7.43(m,4H),4.70(d,J＝2.3Hz,1H),4.60-4.50(m,3H),4.37(d,J＝15.5Hz,1H),4.27(d,J＝3.7Hz,1H),4.22(d,J＝8.5Hz,1H),4.14–4.10(m,2H),3.90(d,J＝11.2Hz,1H),3.81(dd,J＝11.0,3.8Hz,1H),2.50(s,3H),2.25-2.21(m,1H),2.12-2.06(m,1H),1.05(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C26H35N4O7S+[M+H]+,547.2221；实测值,547.2118.
中间体制备实施例15：
根据方案3制备得到2-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙酸(SIAIS151010).不同之处在于采用的原料二酸是2,2'-(乙烷-1,2-二基二(氧基))二乙酸。目标产物是白色固体,0.2g,收率23％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.98(s,1H),8.60(t,J＝5.9Hz,1H),7.48(d,J＝9.5Hz,1H),7.40(s,4H),4.57(d,J＝9.6Hz,1H),4.47–4.37(m,2H),4.35(s,1H),4.29–4.22(m,1H),4.07(d,J＝12.5Hz,1H),3.97(s,2H),3.69–3.59(m,8H),2.44(s,3H),2.07–2.03(m,1H),1.93–1.87(m,1H),0.94(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C28H39N4O8S+[M+H]+,591.2483；实测值,591.2365.
中间体制备实施例16：
根据方案3制备得到3-(2-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酸(SIAIS151002).不同之处在于采用的原料二酸是3,3'-(乙烷-1,2-二基二(氧基))二丙酸。目标产物是白色固体,0.53g,收率44％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.17(s,1H),8.99(s,1H),8.57(t,J＝6.0Hz,1H),7.92(d,J＝9.3Hz,1H),7.41(dd,J＝18.5,8.2Hz,4H),4.55(d,J＝9.5Hz,1H),4.46–4.40(m,2H),4.36(s,1H),4.23(dd,J＝15.8,5.4Hz,1H),3.69–3.56(m,7H),3.49–3.46(m,4H),2.58–2.53(m,1H),2.47–2.42(m,2H),2.45(s,3H),2.39–2.32(m,1H),2.06–2.01(m,1H),1.95–1.88(m,1H),0.94(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C30H43N4O8S+[M+H]+,619.2796；实测值,619.2973.
中间体制备实施例17：
根据方案3制备得到(S)-15-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-16,16-二甲基-13-氧代-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十七烷酸(SIAIS151003).不同之处在于采用的原料二酸是3,3'-((氧基双(乙烷-2,1-二基))二(氧基))二丙酸。目标产物是白色固体,0.63g,收率59％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.99(s,1H),8.57(t,J＝6.0Hz,1H),7.92(d,J＝9.4Hz,1H),7.41(dd,J＝18.5,8.2Hz,4H),4.56(d,J＝9.4Hz,1H),4.47-4.41(m,2H),4.36(s,1H),4.23(dd,J＝15.9,5.5Hz,1H),3.70–3.57(m,8H),3.51–3.47(m,7H),2.58–2.52(m,1H),2.47–2.42(m,2H),2.45(s,3H),2.39–2.32(m,1H),2.08–2.00(m,1H),1.94–1.88(m,1H),0.94(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C32H47N4O9S+[M+H]+,663.3058；实测值,663.3008.
中间体制备实施例18：
根据方案3制备得到(S)-18-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-19,19-二甲基-16-氧代-4,7,10,13-四氧杂-17-氮杂二十烷酸(SIAIS151008).不同之处在于采用的原料二酸是4,7,10,13-四氧杂十六烷二酸。目标产物是白色固体,0.53g,收率51％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.98(s,1H),8.56(t,J＝6.0Hz,1H),7.91(d,J＝9.4Hz,1H),7.40(dd,J＝18.8,8.3Hz,4H),4.55(d,J＝9.4Hz,1H),4.45–4.40(m,2H),4.35(s,1H),4.22(dd,J＝15.8,5.5Hz,1H),3.69–3.54(m,10H),3.48(d,J＝2.7Hz,9H),2.56–2.52(m,1H),2.45–2.41(m,2H),2.45(s,3H),2.38–2.32(m,1H),2.06–2.00(m,1H),1.94–1.88(m,1H),0.93(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C34H51N4O10S+[M+H]+,707.3320；实测值,707.2945.
中间体制备实施例19：
根据方案3制备得到(S)-21-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-22,22-二甲基-19-氧代-4,7,10,13,16-五氧杂-20-氮杂二十三烷酸(SIAIS151009).不同之处在于采用的原料二酸是4,7,10,13,16-五氧杂十九烷二酸。目标产物是白色固体,0.82g,收率85％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.98(s,1H),8.56(d,J＝5.7Hz,1H),7.91(d,J＝9.3Hz,1H),7.40(dd,J＝18.6,7.9Hz,4H),4.55(d,J＝9.3Hz,1H),4.47–4.40(m,2H),4.35(s,1H),4.22(dd,J＝15.7,5.2Hz,1H),3.68–3.56(m,11H),3.51-3.49(s,9H),2.56–2.53(m,1H),2.45–2.41(m,5H),2.44(s,3H),2.36(dd,J＝13.4,7.0Hz,1H),2.08–2.00(m,1H),1.94–1.86(m,1H),0.93(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C36H55N4O11S+[M+H]+,751.3583；实测值,751.3199.
中间体制备实施例20：
根据方案4制备得到4-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(SIAIS074011).不同之处在于采用的原料二酸是琥珀酸。目标产物是白色固体,0.82g,收率65％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.88(s,1H),8.85(s,J＝11.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.37–7.29(m,4H),6.09(br,1H),4.67–4.54(m,3H),4.49(s,1H),4.29(dd,J＝15.0,5.0Hz,1H),4.05(d,J＝11.3Hz,1H),3.73–3.63(m,1H),2.73–2.58(m,1H),2.57–2.41(m,3H),2.50(s,3H),2.31–2.14(m,2H),0.96(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C26H35N4O6S+[M+H]+,531.2272；实测值,531.2275.
中间体制备实施例21：
根据方案4制备得到5-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-5-氧代戊酸(SIAIS074012).不同之处在于采用的原料二酸是戊二酸。目标产物是白色固体,0.85g,收率67％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.65(br,1H),8.10(s,1H),7.38–7.29(m,4H),4.72–4.64(m,3H),4.52(s,1H),4.25(dd,J＝15.4,5.0Hz,1H),4.09(d,J＝10.5Hz,1H),3.73(d,J＝10.0Hz,1H),2.48(s,3H),2.39–2.13(m,6H),1.92–1.74(m,2H),0.96(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C27H37N4O6S+[M+H]+,545.2428；实测值,545.2428.
中间体制备实施例22：
根据方案4制备得到6-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-6-氧代己酸(SIAIS074013).不同之处在于采用的原料二酸是己二酸。目标产物是白色固体,0.79g,收率55％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),7.66(s,1H),7.39–7.33(m,4H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H).7.14(br,1H),4.67–4.61(m,3H),4.52(s,1H).4.28(dd,J＝15.4,5.0Hz,1H),4.09(d,J＝11.4Hz,1H),3.74–3.63(m,1H),2.52(s,3H),2.31–2.17(m,6H),1.65–1.53(m,4H),0.96(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C28H40N4O6S+[M+H]+,559.2585；实测值,559.3632.
中间体制备实施例23：
根据方案4制备得到7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酸(SIAIS074014).不同之处在于采用的原料二酸是庚二酸。目标产物是白色固体,0.8g,收率57％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),7.42–7.38(m,1H),7.41–7.33(m,4H),7.31(d,J＝9.0Hz,1H),6.38(br,1H),4.79–4.46(m,3H),4.55(s,1H),4.28(dd,J＝15.2,5.1Hz,1H),4.12(d,J＝11.3Hz,1H),3.72–3.63(m,1H),2.51(s,3H),2.38–2.33(m,1H),2.28–2.21(m,4H),2.18–2.12(m,1H),1.62–1.52(m,3H),1.33–1.23(m,3H),0.96(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C29H41N4O6S+[M+H]+,573.2741；实测值,573.3804.
中间体制备实施例24：
根据方案4制备得到8-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛酸(SIAIS074015).不同之处在于采用的原料二酸是辛二酸。目标产物是白色固体,0.95g,收率68％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),7.43(t,J＝6.0Hz,1H),7.34(s,4H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),6.10(s,1H),4.69–4.65(m,1H),4.63–4.51(m,2H),4.55–4.50(m,1H),4.38–4.27(m,1H),4.11(d,J＝16.7Hz,1H),3.72–3.62(m,1H),2.51(s,3H),2.39–2.13(m,6H),1.58–1.54(m,4H),1.33–1.21(m,4H),0.95(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C30H43N4O6S+[M+H]+,587.2898；实测值,587.2917.
中间体制备实施例25：
根据方案4制备得到9-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-9-氧代壬酸(SIAIS074016).不同之处在于采用的原料二酸是壬二酸。目标产物是白色固体,0.92g,收率64％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),7.35(s,4H),7.02(t,J＝14.3Hz,1H),5.99(s,1H),4.74–4.49(m,4H),4.30(dd,J＝15.2,5.1Hz,1H),4.13(d,J＝11.3Hz,1H),3.67(dd,J＝11.5,3.5Hz,1H),2.51(s,3H),2.42–2.36(m,1H),2.28(t,J＝7.5Hz,2H),2.24–2.12(m,3H),1.67–1.48(m,4H),1.35–1.22(m,6H),0.95(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C31H45N4O6S+[M+H]+,601.3054；实测值,601.3150.
中间体制备实施例26：
根据方案4制备得到10-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-10-氧代癸酸(SIAIS074019).不同之处在于采用的原料二酸是癸二酸。目标产物是白色固体,0.96g,收率66％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),7.39–7.36(m,1H),7.35(s,4H),7.01(d,J＝9.0Hz,1H),5.80(s,1H),4.68–4.52(m,4H),4.29(dd,J＝15.2,5.0Hz,1H),4.12(d,J＝11.2Hz,1H),3.72–3.62(m,1H),2.51(s,3H),2.41–2.33(m,1H),2.32–2.23(m,2H),2.23–2.11(m,3H),1.65–1.48(m,4H),1.32–1.21(m,8H),0.95(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C32H47N4O6S+[M+H]+615.3211；实测值,615.4391.
中间体制备实施例27：
根据方案4制备得到11-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-11-氧代十一烷酸(SIAIS074020).不同之处在于采用的原料二酸是十一烷二酸。目标产物是白色固体,1g,收率67％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),7.39–7.32(m,4H),7.30(m,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),5.52(br,1H),4.69–4.59(m,3H),4.53(s,1H),4.29(dd,J＝15.2,5.0Hz,1H),4.14(d,J＝11.3Hz,1H),3.68–3.64(m,1H),2.51(s,3H),2.44–2.40(m,1H),2.29(t,J＝7.1Hz,2H),2.26–2.12(m,3H),1.68–1.48(m,4H),1.30–1.20(m,10H),0.95(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C33H49N4O6S+[M+H]+,629.3367；实测值,629.4540.
中间体制备实施例28：
根据方案4制备得到14-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-14-氧代十四烷酸(SIAIS164185).不同之处在于采用的原料二酸是十四烷二酸。目标产物是白色固体,523mg,收率70％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.95(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.44–7.41(m,2H),4.64(s,1H),4.58–4.49(m,3H),4.36(d,J＝15.4Hz,1H),3.91(d,J＝11.0Hz,1H),3.81(dd,J＝10.9,3.9Hz,1H),2.48(s,3H),2.32–2.22(m,11H),2.12–2.05(m,1H),1.63–1.56(m,10H),1.29–1.28(m,8H),1.04(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C36H55N4O6S+[M+H]+,671.3837；实测值,671.0892.
中间体制备实施例29：
根据方案4制备得到16-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-16-氧代十六烷酸(SIAIS164189).不同之处在于采用的原料二酸是十六烷二酸。目标产物是白色固体,488mg,收率68％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.90(s,1H),7.49–7.44(m,2H),7.44–7.40(m,2H),4.64(s,1H),4.59–4.48(m,3H),4.40–4.31(m,1H),3.90(d,J＝11.1Hz,1H),3.80(dd,J＝10.9,3.9Hz,1H),2.48(s,3H),2.30–2.25(m,8H),2.23–2.19(m,1H),2.11–2.06(m,1H),1.62–1.59(m,10H),1.30–1.29(m,6H),1.04(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C38H59N4O6S+[M+H]+,699.4150；实测值,699.0566.
中间体制备实施例30：
根据方案5制备得到3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3-氧代丙酸(SIAIS171004).不同之处在于采用的原料二酸是丙二酸。目标产物是白色固体,0.32g,收率24％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),10.03(s,1H),7.86(d,J＝7.1Hz,1H),7.62–7.43(m,2H),5.15(dd,J＝13.4,4.9Hz,1H),4.36(dd,J＝35.5,17.5Hz,2H),3.42(s,2H),2.95–2.87(m,1H),2.63–2.59(m,1H),2.38–2.28(m,1H),2.07–2.01(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C16H16N3O6 +[M+H]+,346.1034；实测值,346.1015.
中间体制备实施例31：
根据方案5制备得到4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-4-氧代丁酸(SIAIS164084).采用的原料二酸是琥珀酸。目标产物是白色固体,0.11g,收率44％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.16(s,1H),11.02(s,1H),9.86(s,1H),7.81(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),7.57–7.40(m,2H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.35(dd,J＝35.5,17.5Hz,2H),2.96–2.87(m,1H),2.65–2.58(m,3H),2.55–2.53(m,2H),2.37–2.29(m,1H),2.06–2.00(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C17H18N3O6 +[M+H]+,360.1190；实测值,360.1198.
中间体制备实施例32：
根据方案5制备得到5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-5-氧代戊酸(SIAIS171005).不同之处在于采用的原料二酸是戊二酸。目标产物是白色固体,0.52g,收率35％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.80(s,1H),7.81(d,J＝5.8Hz,1H),7.54–7.46(m,2H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.36(dd,J＝35.5,17.5Hz,2H),2.97–2.85(m,1H),2.77–2.75(m,2H),2.66–2.57(m,1H),2.42–2.39(m,1H),2.35(dd,J＝13.1,4.4Hz,1H),2.30–2.27(m,1H),2.03–1.97(m,1H),1.85–1.79(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C18H20N3O6 +[M+H]+,374.1347；实测值,374.1526.
中间体制备实施例33：
根据方案5制备得到6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-6-氧代己酸(SIAIS164101).不同之处在于采用的原料二酸是己二酸。目标产物是白色固体,0.4g,收率27％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(d,J＝7.4Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),5.16(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.53–4.43(m,2H),2.95–2.87(m,1H),2.81–2.76(m,1H),2.55–2.48(m,1H),2.46(t,J＝7.2Hz,2H),2.36(t,J＝7.0Hz,2H),2.22–2.16(m,1H),1.79–1.66(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C19H22N3O6 +[M+H]+,388.1503；实测值,388.1714.
中间体制备实施例34：
根据方案5制备得到7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-7-氧代庚酸(SIAIS164102).不同之处在于采用的原料二酸是庚二酸。目标产物是白色固体,0.45g,收率28％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(d,J＝7.4Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),5.16(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.49(t,J＝10.1Hz,2H),2.94–2.87(m,1H),2.81–2.76(m,1H),2.54–2.48(m,1H),2.45(t,J＝7.5Hz,2H),2.32(t,J＝7.0Hz,2H),2.22–2.16(m,1H),1.77–1.72(m,2H),1.70–1.63(m,2H),1.48-1.42(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C20H24N3O6 +[M+H]+,402.1660；实测值,402.1890.
中间体制备实施例35：
根据方案6制备得到(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基乙酸(SIAIS1204057).不同之处在于采用的溴代叔丁酯原料是2-溴乙酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,1.0g,收率48％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),6.98(d,J＝7.3Hz,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),5.94(s,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.26(d,J＝17.0Hz,1H),4.16(d,J＝17.0Hz,1H),3.92(s,2H),2.98–2.85(m,1H),2.62(d,J＝17.3Hz,1H),2.39-2.26(m,1H),2.08-1.99(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C15H16N3O5 +[M+H]+,318.1084；实测值,318.1098.
中间体制备实施例36：
根据方案6制备得到4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酸(SIAIS1204085).不同之处在于采用的溴代叔丁酯原料是4-溴丁酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,215mg,收率62％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),6.93(d,J＝7.3Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.23(d,J＝17.0Hz,1H),4.13(d,J＝17.0Hz,1H),4.01(s,1H),3.14(t,J＝7.0Hz,2H),2.98–2.86(m,1H),2.66-2.58(d,J＝17.6Hz,1H),2.34(t,J＝7.3Hz,2H),2.32–2.24(m,1H),2.08-1.98(m,1H),1.85-1.75(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C17H20N3O5 +[M+H]+,346.1379；实测值,346.1414.
中间体制备实施例37：
根据方案6制备得到5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酸(SIAIS1210133).不同之处在于采用的溴代叔丁酯原料是5-溴戊酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,215mg,收率60％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),6.92(t,J＝10.9Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),5.07(s,1H),4.23(d,J＝17.2Hz,1H),4.13(d,J＝17.1Hz,1H),3.13(d,J＝6.4Hz,2H),2.97–2.87(m,1H),2.61(d,J＝16.7Hz,1H),2.38–2.21(m,3H),2.06–1.98(m,1H),1.67–1.55(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C18H22N3O5 +[M+H]+,360.1554；实测值,360.1551.
中间体制备实施例38：
根据方案6制备得到6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酸(SIAIS1204061).不同之处在于采用的溴代叔丁酯原料是6-溴己酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,268mg,收率72％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.29(t,J＝7.7Hz,1H),6.94(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.24(d,J＝17.0Hz,1H),4.14(d,J＝17.0Hz,1H),4.05(s,1H),3.12(t,J＝7.0Hz,2H),2.98–2.87(m,1H),2.66-2.58(m,1H),2.35–2.25(m,1H),2.22(t,J＝7.0Hz,2H),2.07-2.00(m,1H),1.63-1.50(m,4H),1.43-1.37(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C19H24N3O5 +[M+H]+,374.1710；实测值,374.1720.
中间体制备实施例39：
根据方案6制备得到7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酸(SIAIS1204063).不同之处在于采用的溴代叔丁酯原料是7-溴庚酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,252mg,收率65％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),6.93(d,J＝7.3Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.23(d,J＝17.0Hz,1H),4.13(d,J＝17.0Hz,1H),3.11(t,J＝7.0Hz,2H),2.98–2.84(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.35-2.25(m,1H),2.20(t,J＝7.3Hz,2H),2.07–1.99(m,1H),1.63-1.46(m,4H),1.42–1.27(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C20H26N3O5 +[M+H]+,388.1867；实测值,388.1878.
中间体制备实施例40：3-(4-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-3-氧代丙基)哌嗪-1-基)丙酸.(SIAIS1213011)的制备
制备(2S,4R)-1-((S)-2-丙烯酰氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺.(SIAIS1213009)：
在单口瓶中依次加入VHL-1(3.0mmol,1.0equiv)，DCM(10mL)，TEA(9.0mmol,3.0equiv)，0℃下滴加丙烯酰氯(3.6mmol,1.2equiv)，抽换气三次，在Ar气条件下0℃反应30min。LC-MS检测反应结束后旋干，加入少量乙腈溶解，经C18反相柱层析分离[洗脱剂为水(含0.05％HCl)和乙腈]得到1.03g白色固体产物，收率为70％。
制备3-(4-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-3-氧代丙基)哌嗪-1-基)丙酸.(SIAIS1213011)：
在单口瓶中依次加入3-(哌嗪-1-基)丙酸(1.2mmol,1.2equiv)，EtOH(10mL)，SIAIS1213009(1.0mmol,1.0equiv)，TEA(4.0mmol,4.0equiv)，80℃反应3h。冷至室温后，旋干，加入少量乙腈溶解，经C18反相柱层析分离[洗脱剂为水(含0.05％HCl)和乙腈]得到541mg淡黄色固体产物，收率为84％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.29(s,1H),7.53(d,J＝9.6Hz,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),4.64-4.57(m,2H),4.57-4.4.52(m,2H),4.41(d,J＝15.6Hz,1H),3.98(d,J＝11.0Hz,1H),3.81(dd,J＝11.0,3.7Hz,1H),3.69–3.34(m,12H),2.93-2.75(m,4H),2.57-2.53(m,3H),2.27(dd,J＝13.2,7.5Hz,1H),2.14-2.07(m,1H),1.08(s,9H).HRMS(ESI)m/z:C32H47N6O6S+[M+H]+,计算值643.3272；实测值,643.3277.
中间体制备实施例41：3-(4-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-3-氧代丙基)苯基)丙酸(SIAIS1213061)的制备
在单口瓶中依次加入3,3'-(1,4-亚苯基)二丙酸(2.0mmol,2.0equiv)，DMF(3mL)，DCM(17mL)，HOAt(0.1mmol,0.1equiv)，EDCI(2.0mmol,2.0equiv)，NMM(5.0mmol,5.0equiv)，冰浴下分批加入VHL-1(1.0mmol,1.0equiv)，室温条件下反应过夜。旋蒸除去DCM，经C18反相柱层析分离[洗脱剂为水(含0.05％HCl)和乙腈]得到263mg白色固体产物，收率为41％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.66(s,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H),7.50–7.47(m,2H),7.14–7.08(m,4H),4.61–4.52(m,3H),4.52-4.47(m,1H),4.37(d,J＝15.7Hz,1H),3.89(d,J＝11.1Hz,1H),3.78(dd,J＝11.0,3.9Hz,1H),2.89-2.83(m,4H),2.63–2.51(m,7H),2.27–2.17(m,1H),2.11–2.02(m,1H),0.93(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C34H43N4O6S+[M+H]+,635.2898；实测值,635.2861.
中间体制备实施例42：3-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)丙酸(SIAIS208130)的制备
制备4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(SIAIS208114)：
在单口瓶中依次加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(1.8mmol,1equiv)，NMP(5mL)，叔丁基4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羧酸酯(3.6mmol,2equiv)和DIEA(9.0mmol,5equiv)，110℃加热反应2h。将反应液降至室温，经C18反相柱层析分离[洗脱剂为水(含0.05％HCl)和乙腈]，得到400mg黄色固体产物，收率为46％。HRMS(ESI)m/z:计算值C24H32N5O6 +[M+H]+,486.2347；实测值,486.2341.
制备2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS208121)：
在单口瓶中依次加入SIAIS208114(400mg)，DCM(6mL)，TFA(2mL)，室温反应1h。旋干后加水冻干，得黄色固体产物直接用于下一步反应。HRMS(ESI)m/z:计算值C19H24N5O4 +[M+H]+,386.1823；实测值,386.1818.
制备3-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯(SIAIS208122)：
在单口瓶中依次加入SIAIS208121，NMP(8mL)，叔丁基3-bromo丙酸酯(1.5eq)，DIEA(3eq)，90℃加热反应1h。将反应液降至室温，经C18反相柱层析分离[洗脱剂为水(含0.05％HCl)和乙腈]，得到180mg黄色固体产物，两步总收率为43％。HRMS(ESI)m/z:计算值C26H36N5O6 +[M+H]+,514.2660；实测值,514.2667.
3-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)丙酸(SIAIS208130)：
在单口瓶中依次加入SIAIS208122，DCM(3mL)，TFA(1mL)，室温反应1h。旋干后经C18反相柱层析分离[洗脱剂为水(含0.05％HCl)和乙腈]，得黄色固体产物110mg黄色固体产物，收率为82％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),7.62(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),7.23–7.15(m,1H),7.09(d,J＝7.0Hz,1H),6.78(s,1H),5.06(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.90-3.25(m,9H),2.92-2.84(m,1H),2.76(s,2H),2.63-2.53(m,2H),2.09-1.97(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C22H28N5O6 +[M+H]+,458.2034；实测值,458.2039.
本发明化合物制备实施例
实施例1：(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)-N-甲基丙酰胺(SIAIS180001)的制备
根据方案7所述通用方法，室温下，在反应瓶中，依次加入托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺((Z)-2-(4-(4-chloro-1,2-diphenylbut-1-en-1-yl)phenoxy)-N-methylethan-1-amine))(0.035mmol，1equiv)，相应的中间体LM(SIAIS151001)(0.035mmol，1equiv)，HOAt(0.07mmol，2equiv)，EDCI(0.07mmol，2equiv)，无水DMF(2mL)，NMM(0.175mmol,5equiv)，室温下搅拌反应过夜。LC-MS检测反应结束后，HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)，旋去乙腈，冻干后得到目标化合物(SIAIS180001)，为黄色固体，14.1mg，收率40％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.52-7.48(m,1H),7.38-7.35(m,2H),7.32–7.24(m,3H),7.21–7.09(m,5H),7.03(d,J＝7.1Hz,1H),7.00(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),6.76-6.74(m,1H),6.71-6.70(m,1H),6.55-6.51(m,2H),5.00(dt,J＝12.8,5.1Hz,1H),4.00(q,J＝5.4Hz,2H),3.78-3.72(m,3H),3.64(dt,J＝10.5,5.4Hz,3H),3.42–3.34(m,4H),3.08(s,1.5H,N-CH3),2.94(s,1.5H,N-CH3),2.88(td,J＝7.4,2.2Hz,2H),2.83–2.73(m,1H),2.72–2.55(m,4H),2.03–1.91(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C43H44ClN4O7 +[M+H]+,763.2893；实测值,763.2889.
实施例2：(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)-N-甲基丙酰胺(SIAIS180002)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS180002)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS151004)作为原料。目标化合物(SIAIS180002)为黄色固体，13.1mg，收率35％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),7.60–7.52(m,1H),7.39(dt,J＝7.7,3.7Hz,2H),7.34–7.25(m,3H),7.23-7.20(m,2H),7.18–7.09(m,4H),7.03(d,J＝7.1Hz,1H),6.75-6.73(m,2H),6.61-6.58(dt,J＝7.7,3.9Hz,3H),5.04(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.95(t,J＝5.3Hz,1H),3.89(t,J＝5.7Hz,1H),3.65–3.38(m,16H),2.96(s,1.5H,N-CH3),2.89-2.83(m,3H),2.80(s,1.5H,N-CH3),2.60–2.53(m,2H),2.01-1.98(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C45H48ClN4O8 +[M+H]+,807.3155；实测值,807.3153.
实施例3：(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-甲基丙酰胺(SIAIS180004)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS180004)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS151005)作为原料。目标化合物(SIAIS180004)为黄色固体，11.5mg，收率29％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),7.60–7.53(m,1H),7.39(dd,J＝7.4,6.1Hz,2H),7.33–7.26(m,3H),7.22(t,J＝7.7Hz,2H),7.18–7.11(m,4H),7.03(d,J＝7.0Hz,1H),6.75-6.73(m,2H),6.62-6.59(m,3H),5.05(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.96(t,J＝5.3Hz,1H),3.89(t,J＝5.8Hz,1H),3.66–3.40(m,20H),2.97(s,1.5H,N-CH3),2.86-2.83(m,3H),2.80(s,1.5H,N-CH3),2.61–2.55(m,2H),2.05–1.96(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C47H52ClN4O9 +[M+H]+,851.3417；实测值,851.3410.
实施例4：(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰胺(SIAIS180006)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS180006)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS151006)作为原料。目标化合物(SIAIS180006)为黄色固体，12.2mg，收率29％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),7.40(t,J＝7.3Hz,2H),7.29(dd,J＝14.1,7.2Hz,3H),7.24–7.19(m,2H),7.18–7.11(m,4H),7.03(d,J＝7.0Hz,1H),6.74(dd,J＝8.7,3.3Hz,2H),6.61(d,J＝8.6Hz,3H),5.05(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.96(t,J＝5.3Hz,1H),3.89(t,J＝5.8Hz,1H),3.64–3.39(m,24H),2.97(s,1.5H,N-CH3),2.87(dt,J＝21.2,6.5Hz,3H),2.80(s,1.5H,N-CH3),2.62–2.55(m,2H),2.04–1.97(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C49H56ClN4O10 +[M+H]+,895.3679；实测值,895.3671.
实施例5：(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰胺(SIAIS180007)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS180007)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS151007)作为原料。目标化合物(SIAIS180007)为黄色固体，12.6mg，收率29％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),7.61–7.53(m,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.30(dd,J＝14.3,7.2Hz,3H),7.25–7.19(m,2H),7.15(dd,J＝12.8,8.2Hz,4H),7.03(d,J＝7.0Hz,1H),6.74(dd,J＝8.7,3.6Hz,2H),6.61-6.60(m,3H),5.05(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.96(t,J＝5.2Hz,1H),3.89(t,J＝5.8Hz,1H),3.65–3.39(m,28H),2.97(s,1.5H,N-CH3),2.93–2.82(m,3H),2.80(s,1.5H,N-CH3),2.59-2.56(m,2H),2.06–1.95(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C51H60ClN4O11 +[M+H]+,939.3942；实测值,939.3952.
实施例6：(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基乙酰胺(SIAIS180008)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS180008)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS151025)作为原料。目标化合物(SIAIS180008)为黄色固体，8.3mg，收率25％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),7.60–7.49(m,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,2H),7.32-7.28(m,3H),7.22-7.20(m,2H),7.17–7.15(m,3H),7.07-6.96(m,3H),6.76(dd,J＝8.8,3.3Hz,2H),6.63(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),5.06(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.24(d,J＝4.7Hz,1H),4.15(d,J＝4.5Hz,1H),4.06(t,J＝5.1Hz,1H),3.97(t,J＝5.6Hz,1H),3.70(d,J＝5.0Hz,1H),3.64(t,J＝5.7Hz,1H),3.52–3.37(m,3H),3.06(s,1.5H,N-CH3),2.91(s,1.5H,N-CH3),2.90–2.81(m,3H),2.61-2.57(m,1H),2.06–1.98(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C40H38ClN4O6 +[M+H]+,705.2474；实测值,705.2482.
实施例7：(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基丙酰胺(SIAIS180009)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS180009)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS151026)作为原料。目标化合物(SIAIS180009)为黄色固体，10.1mg，收率30％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),7.60–7.49(m,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,2H),7.33–7.25(m,3H),7.24–7.19(m,2H),7.18–7.08(m,4H),7.00(dd,J＝9.0,7.1Hz,1H),6.78–6.68(m,3H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.51(d,J＝8.7Hz,1H),5.03(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),3.94(dt,J＝11.4,5.4Hz,2H),3.65–3.39(m,7H),2.95(s,1.5H,N-CH3),2.89-2.83(m,4.5H,N-CH3),2.71(t,J＝6.2Hz,1H),2.59-2.56(m,2H),1.99-1.96(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C41H40ClN4O6 +[M+H]+,719.2631；实测值,719.2640.
实施例8：(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基丁酰胺(SIAIS180010)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS180010)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS151019)作为原料。目标化合物(SIAIS180010)为黄色固体，8.3mg，收率24％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(t,J＝6.8Hz,2H),7.34–7.25(m,3H),7.25–7.19(m,2H),7.18–7.12(m,4H),6.99(d,J＝7.0Hz,1H),6.74(dd,J＝8.8,2.1Hz,2H),6.66-6.57(m,3H),5.04(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),3.97(t,J＝5.2Hz,1H),3.92(t,J＝5.7Hz,1H),3.60(t,J＝5.3Hz,1H),3.56(t,J＝5.7Hz,1H),3.50–3.37(m,3H),3.26(dd,J＝18.1,11.4Hz,2H),2.97(s,1.5H,N-CH3),2.91–2.81(m,4.5H),2.59-2.55(m,1H),2.43(t,J＝7.0Hz,1H),2.34(t,J＝6.9Hz,1H),2.01-1.97(m,1H),1.81–1.70(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C42H42ClN4O6 +[M+H]+,733.2787；实测值,733.2778.
实施例9：(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基戊酰胺(SIAIS180011)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS180011)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS151020)作为原料。目标化合物(SIAIS180011)为黄色固体，11.2mg，收率32％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),7.54(dd,J＝15.6,8.0Hz,1H),7.39(t,J＝6.7Hz,2H),7.33–7.25(m,3H),7.22(t,J＝7.3Hz,2H),7.18–7.11(m,3H),7.07(t,J＝8.3Hz,1H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),6.74(dd,J＝8.8,2.9Hz,2H),6.60(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H),6.56-6.53(m,1H),5.04(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.97(t,J＝5.2Hz,1H),3.90(t,J＝5.7Hz,1H),3.60(t,J＝5.2Hz,1H),3.54(t,J＝5.7Hz,1H),3.42(t,J＝7.2Hz,2H),3.31–3.22(m,2H),2.97(s,1.5H,N-CH3),2.90–2.78(m,4.5H),2.65–2.52(m,2H),2.36-2.35(s,1H),2.30(t,J＝6.7Hz,1H),2.02-1.99(m,1H),1.54(s,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C43H44ClN4O6 +[M+H]+,747.2944；实测值,747.2939.
实施例10：(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基己酰胺(SIAIS180012)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS180012)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS151027)作为原料。目标化合物(SIAIS180012)为黄色固体，10.9mg，收率31％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),7.56(dd,J＝15.6,7.9Hz,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,2H),7.33–7.25(m,3H),7.23-7.20(m,2H),7.17-7.13(m,3H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),6.74(dd,J＝8.7,1.6Hz,2H),6.60(dd,J＝8.8,2.9Hz,2H),6.52(t,J＝5.7Hz,1H),5.04(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.97(t,J＝5.2Hz,1H),3.90(t,J＝5.8Hz,1H),3.60(t,J＝5.2Hz,1H),3.53(t,J＝5.7Hz,1H),3.42(t,J＝7.1Hz,2H),3.26(dd,J＝13.1,6.5Hz,2H),2.96(s,1.6H,N-CH3),2.92–2.82(m,3H),2.80(s,1.4H,N-CH3),2.65–2.52(m,2H),2.32(t,J＝7.4Hz,1H),2.25(t,J＝7.3Hz,1H),2.04–1.95(m,1H),1.62–1.43(m,4H),1.35-1.29(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C44H46ClN4O6 +[M+H]+,761.3100；实测值,761.3093.
实施例11：(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基庚酰胺(SIAIS180013)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS180013)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS151086)作为原料。目标化合物(SIAIS180013)为黄色固体，21.9mg，收率61％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(t,J＝7.4Hz,2H),7.34–7.25(m,3H),7.21(t,J＝6.7Hz,2H),7.18–7.11(m,3H),7.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),6.74(dd,J＝8.4,4.9Hz,2H),6.60(d,J＝8.6Hz,2H),6.52(t,J＝5.4Hz,1H),5.05(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.97(t,J＝5.2Hz,1H),3.90(t,J＝5.7Hz,1H),3.59(t,J＝5.0Hz,1H),3.53(t,J＝5.7Hz,1H),3.42(t,J＝7.2Hz,2H),3.27-3.26(m,2H),2.96(s,1.6H,N-CH3),2.92–2.82(m,3H),2.80(s,1.4H,N-CH3),2.66–2.52(m,2H),2.29(t,J＝7.3Hz,1H),2.23(t,J＝7.4Hz,1H),2.05–1.96(m,1H),1.56-1.51(m,2H),1.50–1.41(m,2H),1.35-1.24(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C45H48ClN4O6 +[M+H]+,775.3257；实测值,775.3249.
实施例12：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-((Z)-4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-12-甲基-4,11-二氧代-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS180039)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS180039)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS151010)作为原料。目标化合物(SIAIS180039)为白色固体，11.8mg，收率53％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.97(d,J＝2.5Hz,1H),8.63–8.49(m,1H),7.46–7.35(m,7H),7.33–7.25(m,3H),7.23-7.19(m,2H),7.17-7.13(m,3H),6.74(dd,J＝8.7,4.0Hz,2H),6.59(dd,J＝8.7,3.4Hz,2H),4.56(d,J＝9.6Hz,1H),4.44(t,J＝8.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.28–4.09(m,4H),4.00–3.85(m,5H),3.75–3.62(m,7H),3.42(t,J＝7.2Hz,2H),2.92(s,1.5H,N-CH3),2.83(t,J＝10.0Hz,2H),2.79(s,1.5H,N-CH3),2.43(s,3H),2.06-2.03(m,1H),1.92-1.87(m,1H),0.92-0.91(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C53H63ClN5O8S+[M+H]+,964.4080；实测值,964.4074.
实施例13：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-16-(4-((Z)-4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-14-甲基-4,13-二氧代-7,10-二氧杂-3,14-二氮杂十六烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS180023)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS180023)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS151002)作为原料。目标化合物(SIAIS180023)为白色固体，16.4mg，收率35％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.98(s,1H),8.56(t,J＝5.9Hz,1H),7.90(d,J＝9.4Hz,1H),7.42-7.37(m,6H),7.29(dd,J＝12.1,7.2Hz,3H),7.24–7.19(m,2H),7.17-7.13(m,3H),6.77–6.70(m,2H),6.61(d,J＝8.0Hz,2H),4.55(d,J＝9.4Hz,1H),4.43(dd,J＝14.5,6.8Hz,2H),4.35(s,1H),4.21(dd,J＝15.8,5.4Hz,1H),3.97(t,J＝5.2Hz,1H),3.89(t,J＝5.8Hz,1H),3.71–3.39(m,17H),2.97(s,1.5H,N-CH3),2.84(t,J＝6.5Hz,2H),2.80(s,1.5H,N-CH3),2.58(t,J＝6.8Hz,1H),2.44(s,3H),2.39–2.28(m,1H),2.07–1.98(m,1H),1.93–1.84(m,1H),0.91(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C55H67ClN5O8S+[M+H]+,992.4393；实测值,992.4388.
实施例14：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-19-(4-((Z)-4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-17-甲基-4,16-二氧代-7,10,13-三氧杂-3,17-二氮杂十九烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS180024)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS180024)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS151003)作为原料。目标化合物(SIAIS180024)为白色固体，17.3mg，收率36％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.98(s,1H),8.56(t,J＝6.1Hz,1H),7.91(d,J＝9.4Hz,1H),7.43-7.37(m,6H),7.34–7.26(m,3H),7.25–7.19(m,2H),7.18–7.12(m,3H),6.77–6.71(m,2H),6.61(d,J＝7.7Hz,2H),4.55(d,J＝9.4Hz,1H),4.43(dd,J＝14.6,7.0Hz,2H),4.35(s,1H),4.21(dd,J＝15.8,5.5Hz,1H),3.97(t,J＝5.2Hz,1H),3.90(t,J＝5.8Hz,1H),3.68-3.52(m,8H),3.49–3.39(m,13H),2.98(s,1.5H,N-CH3),2.87–2.82(m,2H),2.80(s,1.5H,N-CH3),2.58(t,J＝6.7Hz,1H),2.44(s,3H),2.39–2.29(m,1H),2.07–1.98(m,1H),1.92-1.87(m,1H),0.92(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C57H71ClN5O9S+[M+H]+,1036.4656；实测值,1036.4647.
实施例15：N1-(2-(4-((Z)-4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N16-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N1-甲基-4,7,10,13-四氧杂十六烷二酰胺(SIAIS180025)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS180025)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS151008)作为原料。目标化合物(SIAIS180025)为白色固体，13.5mg，收率54％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.01(s,1H),8.57(t,J＝6.0Hz,1H),7.91(d,J＝9.4Hz,1H),7.46–7.35(m,6H),7.34–7.26(m,3H),7.24–7.19(m,2H),7.18–7.10(m,3H),6.80–6.70(m,2H),6.61(dd,J＝8.7,1.4Hz,2H),4.55(d,J＝9.4Hz,1H),4.46–4.39(m,2H),4.35(s,1H),4.22(dd,J＝15.9,5.5Hz,1H),4.13–3.75(m,12H),3.69–3.52(m,8H),3.45–3.40(m,7H),2.98(s,1.5H,N-CH3),2.85(td,J＝7.1,2.6Hz,2H),2.81(s,1.5H,N-CH3),2.61–2.55(m,1H),2.44(s,3H),2.38–2.30(m,1H),2.07–1.97(m,1H),1.93-1.87(m,1H),0.93(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C59H75ClN5O10S+[M+H]+,1080.4918；实测值,1080.4915.
实施例16：N1-(2-(4-((Z)-4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N19-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N1-甲基-4,7,10,13,16-五氧杂十九烷二酰胺(SIAIS180022)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS180022)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS151009)作为原料。目标化合物(SIAIS180022)为白色固体，18.0mg，收率34％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.98(s,1H),8.56(t,J＝6.1Hz,1H),7.91(d,J＝9.4Hz,1H),7.43-7.37(m,6H),7.34–7.26(m,3H),7.24–7.19(m,2H),7.19–7.12(m,3H),6.78–6.70(m,2H),6.61(dd,J＝8.7,1.3Hz,2H),4.55(d,J＝9.4Hz,1H),4.43(dd,J＝14.7,6.9Hz,2H),4.35(s,1H),4.21(dd,J＝15.9,5.5Hz,1H),3.97(t,J＝5.2Hz,1H),3.90(t,J＝5.8Hz,1H),3.70–3.51(m,9H),3.50–3.43(m,20H),2.98(s,1.5H,N-CH3),2.85(td,J＝7.2,2.7Hz,2H),2.81(s,1.5H,N-CH3),2.60–2.53(m,1H),2.44(s,3H),2.34(dt,J＝19.8,5.7Hz,1H),2.07–1.98(m,1H),1.93-1.87(m,1H),0.93(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C61H79ClN5O11S+[M+H]+,1124.5180；实测值,1124.5186.
实施例17：N1-(2-(4-((Z)-4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N4-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N1-甲基丁二酰胺(SIAIS180026)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS180026)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS074011)作为原料。目标化合物(SIAIS180026)为白色固体，9.1mg，收率43％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.99(s,1H),8.56-8.54(m,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.43-7.38(m,6H),7.32-7.28(m,3H),7.24–7.20(m,2H),7.17-7.13(m,3H),6.76-6.73(m,2H),6.65–6.59(m,2H),4.50(d,J＝9.1Hz,1H),4.44-4.40(m,2H),4.33(s,1H),4.22(dd,J＝16.1,5.5Hz,1H),3.99-3.96(m,1H),3.89(t,J＝5.8Hz,1H),3.66-3.59(m,3H),3.55-3.51(m,3H),2.98(s,1.6H,N-CH3),2.86-2.84(m,2H),2.80(s,1.4H,N-CH3),2.46-2.42(m,7H),2.35–2.30(m,1H),2.04-2.00(m,1H),1.92-1.86(m,1H),0.91-0.89(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C51H59ClN5O6S+[M+H]+,904.3869；实测值,904.3873.
实施例18：N1-(2-(4-((Z)-4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N5-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N1-甲基戊二酰胺(SIAIS180027)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS180027)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS074012)作为原料。目标化合物(SIAIS180027)为白色固体，10.8mg，收率50％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.98(d,J＝1.2Hz,1H),8.55(t,J＝6.0Hz,1H),7.85(dd,J＝9.4,2.6Hz,1H),7.43-7.37(m,6H),7.33–7.25(m,3H),7.23-7.20(m,2H),7.19–7.11(m,3H),6.79–6.72(m,2H),6.62(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),4.52(t,J＝9.7Hz,1H),4.45-4.40(m,2H),4.34(s,1H),4.21(dd,J＝15.8,5.4Hz,1H),3.95(t,J＝5.4Hz,1H),3.90(t,J＝5.9Hz,1H),3.65-3.63(m,2H),3.58(t,J＝5.0Hz,1H),3.55–3.50(m,1H),3.43(t,J＝7.1Hz,2H),2.95(s,1.5H,N-CH3),2.86-2.83(m,2H),2.80(s,1.5H,N-CH3),2.43(s,3H),2.38–2.09(m,5H),2.06–1.98(m,1H),1.92-1.87(m,1H),1.70-1.67(m,2H),0.91(d,J＝11.7Hz,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C52H61ClN5O6S+[M+H]+,918.4026；实测值,918.4022.
实施例19：N1-(2-(4-((Z)-4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N6-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N1-甲基己二酰胺(SIAIS180028)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS180028)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS074013)作为原料。目标化合物(SIAIS180028)为白色固体，12.4mg，收率57％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.00(s,1H),8.56(t,J＝6.0Hz,1H),7.84(dd,J＝9.3,3.5Hz,1H),7.40(dd,J＝18.3,8.0Hz,6H),7.33–7.26(m,3H),7.25–7.19(m,2H),7.17-7.13(m,3H),6.75(dd,J＝8.7,7.3Hz,2H),6.62-6.60(m,2H),4.53(d,J＝9.4Hz,1H),4.47–4.39(m,2H),4.34(s,1H),4.21(dd,J＝15.8,5.3Hz,1H),3.96(t,J＝5.3Hz,1H),3.89(t,J＝5.8Hz,2H),3.63–3.56(m,3H),3.53(t,J＝5.4Hz,1H),3.42(t,J＝6.9Hz,2H),2.97(s,1.5H,N-CH3),2.84(td,J＝7.1,3.1Hz,2H),2.79(s,1.5H,N-CH3),2.44(s,3H),2.31-2.23(m,3H),2.16–1.98(m,2H),1.91-1.90(m,1H),1.46(dd,J＝13.5,6.5Hz,4H),0.91(d,J＝8.2Hz,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C53H63ClN5O6S+[M+H]+,932.4182；实测值,932.4178.
实施例20：N1-(2-(4-((Z)-4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N7-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N1-甲基庚二酰胺(SIAIS180029)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS180029)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS074014)作为原料。目标化合物(SIAIS180029)为白色固体，11.9mg，收率54％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.00(s,1H),8.56(t,J＝6.1Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(dd,J＝18.9,8.1Hz,6H),7.33–7.26(m,3H),7.25–7.19(m,2H),7.19–7.11(m,3H),6.75(dd,J＝8.7,6.4Hz,2H),6.66–6.52(m,2H),4.53(d,J＝9.4Hz,1H),4.43(dd,J＝16.3,8.1Hz,2H),4.34(s,1H),4.21(dd,J＝15.9,5.5Hz,1H),3.96(t,J＝5.2Hz,1H),3.89(t,J＝5.8Hz,2H),3.66-3.64(m,1H),3.59(t,J＝5.0Hz,2H),3.53(t,J＝5.9Hz,1H),3.42(t,J＝7.2Hz,2H),2.96(s,1.6H,N-CH3),2.88–2.81(m,2H),2.79(s,1.4H,N-CH3),2.44(s,3H),2.32–2.18(m,3H),2.13–1.99(m,2H),1.92-1.87(m,1H),1.50-1.41(m,4H),1.28–1.18(m,2H),0.92(d,J＝3.5Hz,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C54H65ClN5O6S+[M+H]+,946.4339；实测值,946.4332.
实施例21：N1-(2-(4-((Z)-4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N1-甲基辛二酰胺(SIAIS180033)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS180033)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS074015)作为原料。目标化合物(SIAIS180033)为白色固体，4.3mg，收率19％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.98(s,1H),8.56(t,J＝5.8Hz,1H),7.83(d,J＝9.3Hz,1H),7.45–7.36(m,6H),7.31-7.27(m,3H),7.22(t,J＝7.7Hz,2H),7.18–7.12(m,3H),6.80–6.70(m,2H),6.60(d,J＝8.7Hz,2H),4.54(d,J＝9.4Hz,1H),4.43(dd,J＝15.6,7.3Hz,2H),4.34(s,1H),4.21(dd,J＝16.0,5.4Hz,1H),3.96(t,J＝5.2Hz,1H),3.90(t,J＝5.8Hz,1H),3.65(d,J＝7.5Hz,2H),3.59(t,J＝5.2Hz,1H),3.53(t,J＝5.8Hz,2H),2.96(s,1.7H,N-CH3),2.84(t,J＝7.1Hz,2H),2.79(s,1.3H,N-CH3),2.44(s,3H),2.29-2.20(m,3H),2.14–2.07(m,1H),2.06–1.99(m,1H),1.94–1.85(m,1H),1.49-1.41(m,6H),1.23-1.21(m,4H),0.92(d,J＝5.0Hz,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C55H67ClN5O6S+[M+H]+,960.4495；实测值,960.4490.
实施例22：N1-(2-(4-((Z)-4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N9-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N1-甲基壬二酰胺(SIAIS180035)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS180035)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS074016)作为原料。目标化合物(SIAIS180035)为白色固体，12.1mg，收率53％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.0(s,1H),8.56(t,J＝6.0Hz,1H),7.83(d,J＝9.3Hz,1H),7.46–7.35(m,6H),7.29(dd,J＝13.3,7.2Hz,3H),7.22(t,J＝7.4Hz,2H),7.17-7.13(m,3H),6.75(t,J＝8.0Hz,2H),6.60(d,J＝8.7Hz,2H),4.54(d,J＝9.3Hz,1H),4.43(dd,J＝15.6,7.2Hz,2H),4.35(s,1H),4.21(dd,J＝15.9,5.5Hz,1H),3.96(t,J＝5.2Hz,1H),3.90(t,J＝5.7Hz,1H),3.68-3.41(m,7H),2.96(s,1.6H,N-CH3),2.84(t,J＝7.1Hz,2H),2.79(s,1.4H,N-CH3),2.44(s,3H),2.29-2.20(m,3H),2.13–2.07(m,1H),2.05–1.97(m,1H),1.94–1.86(m,1H),1.58–1.37(m,4H),1.21(s,6H),0.93(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C56H69ClN5O6S+[M+H]+,974.4652；实测值,974.4647.
实施例23：N1-(2-(4-((Z)-4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N10-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N1-甲基癸二酰胺(SIAIS180036)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS180036)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS074019)作为原料。目标化合物(SIAIS180036)为白色固体，12.4mg，收率54％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.98(s,1H),8.58-8.55(t,J＝10.0Hz,1H),7.83(d,J＝9.3Hz,1H),7.45–7.35(m,6H),7.31-7.27(m,3H),7.25–7.19(m,2H),7.17-7.13(m,3H),6.75(dd,J＝8.7,6.7Hz,2H),6.60(d,J＝8.6Hz,2H),5.12(d,J＝3.4Hz,1H),4.54(d,J＝9.4Hz,1H),4.43(dd,J＝15.6,7.3Hz,2H),4.34(s,1H),4.21(dd,J＝15.8,5.6Hz,1H),3.97(t,J＝5.3Hz,1H),3.90(t,J＝5.8Hz,1H),3.70–3.61(m,2H),3.59(t,J＝5.2Hz,1H),3.52(t,J＝5.7Hz,1H),3.42(t,J＝7.2Hz,2H),2.96(s,1.6H,N-CH3),2.84(t,J＝7.1Hz,2H),2.79(s,1.4H,N-CH3),2.44(s,3H),2.30–2.18(m,3H),2.12-2.01(m,2H),1.94–1.85(m,1H),1.52-1.39(m,4H),1.21(s,8H),0.93(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C57H71ClN5O6S+[M+H]+,988.4808；实测值,988.4801.
实施例24：(Z)-N1-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-N1-甲基丙二酰胺(SIAIS180090)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS180090)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS171004)作为原料。目标化合物(SIAIS180090)为黄色固体，14.8mg，收率44％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),10.01(d,J＝12.7Hz,1H),7.84(dd,J＝10.9,7.6Hz,1H),7.54–7.46(m,2H),7.40(t,J＝7.5Hz,2H),7.32-7.28(m,3H),7.22(t,J＝7.7Hz,2H),7.18-7.13(m,3H),6.77-6.75(m,2H),6.64(t,J＝8.3Hz,2H),5.14(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.39-4.29(m,2H),4.02(t,J＝5.2Hz,1H),3.94(t,J＝5.6Hz,1H),3.70-3.68(m,1H),3.64–3.57(m,2H),3.53(s,1H),3.48–3.39(m,2H),3.05(s,1.5H,N-CH3),2.96–2.80(m,4.5H,N-CH3),2.67–2.56(m,1H),2.38–2.26(m,1H),2.05-1.99(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C41H40ClN4O6 +[M+H]+,719.2631；实测值,719.2621.
实施例25：(Z)-N1-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-N1-甲基丁二酰胺(SIAIS180091)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS180091)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS164084)作为原料。目标化合物(SIAIS180091)为黄色固体，14.5mg，收率42％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),9.82(s,1H),7.86–7.78(m,1H),7.51–7.44(m,2H),7.40(t,J＝7.5Hz,2H),7.32-7.28(m,3H),7.22(t,J＝7.4Hz,2H),7.17-7.13(m,3H),6.75(dd,J＝8.7,3.4Hz,2H),6.63(dd,J＝16.8,8.8Hz,2H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.40-4.29(m,2H),4.00(t,J＝5.1Hz,1H),3.91(t,J＝5.7Hz,1H),3.67-3.65(m,1H),3.56-3.54(m,1H),3.43(t,J＝6.9Hz,2H),3.01(s,1.5H,N-CH3),2.96–2.79(m,4.5H,N-CH3),2.73-2.70(m,1H),2.59-2.56(m,4H),2.39–2.19(m,1H),2.02-1.98(d,J＝5.3Hz,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C42H42ClN4O6 +[M+H]+,733.2787；实测值,733.2779.
实施例26：(Z)-N1-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-N1-甲基戊二酰胺(SIAIS180092)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS180092)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS171005)作为原料。目标化合物(SIAIS180092)为黄色固体，15.1mg，收率43％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.77(d,J＝6.2Hz,1H),7.82–7.76(m,1H),7.52–7.37(m,4H),7.32-7.26(m,3H),7.25–7.19(m,2H),7.17-7.13(m,3H),6.72(dd,J＝20.2,8.8Hz,2H),6.60(dd,J＝13.6,8.8Hz,2H),5.14(dd,J＝13.7,4.4Hz,1H),4.40-4.30(m,2H),3.96(t,J＝5.2Hz,1H),3.91(t,J＝5.8Hz,1H),3.61(t,J＝5.1Hz,1H),3.55(t,J＝5.8Hz,1H),3.42(t,J＝7.3Hz,2H),3.01–2.75(m,6H),2.63-2.55(m,1H),2.44-2.30(m,5H),2.03-1.94(m,1H),1.85–1.75(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C43H44ClN4O6 +[M+H]+,747.2944；实测值,747.2937.
实施例27：(Z)-N1-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-N1-甲基己二酰胺(SIAIS180093)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS180093)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS164101)作为原料。目标化合物(SIAIS180093)为黄色固体，13.9mg，收率39％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.78(s,1H),7.79(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),7.51-7.45(m,2H),7.40(t,J＝7.4Hz,2H),7.33–7.25(m,3H),7.22(t,J＝7.7Hz,2H),7.17-7.13(m,3H),6.74(d,J＝8.3Hz,2H),6.61(d,J＝8.5Hz,2H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.36(q,J＝17.5Hz,2H),3.97(t,J＝5.3Hz,1H),3.90(t,J＝5.8Hz,1H),3.61(t,J＝5.2Hz,1H),3.55-3.51(m,1H),3.42(t,J＝7.3Hz,2H),3.01–2.76(m,6H),2.59(d,J＝17.2Hz,1H),2.41–2.32(m,4H),2.29(t,J＝7.2Hz,1H),2.01-1.99(m,1H),1.68–1.45(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C44H46ClN4O6 +[M+H]+,761.3100；实测值,761.3095.
实施例28：(Z)-N1-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-N1-甲基庚二酰胺(SIAIS180094)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS180094)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS164102)作为原料。目标化合物(SIAIS180094)为黄色固体，13.3mg，收率37％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.76(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.52–7.44(m,2H),7.39(dt,J＝7.7,3.7Hz,2H),7.32-7.26(m,3H),7.23-7.20(m,2H),7.17-7.13(m,3H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),6.60(d,J＝8.5Hz,2H),5.14(dd,J＝13.4,5.0Hz,1H),4.41-4.31(m,2H),3.97(t,J＝5.2Hz,1H),3.90(t,J＝5.8Hz,1H),3.60(t,J＝5.3Hz,1H),3.53(t,J＝5.7Hz,1H),3.44-3.41(m,2H),2.99–2.76(m,6H),2.59(d,J＝16.3Hz,1H),2.35-2.31(m,4H),2.25(t,J＝7.4Hz,1H),2.02-1.98(m,1H),1.60-1.58(m,2H),1.50-1.49(m,2H),1.34-1.28(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C45H48ClN4O6 +[M+H]+,775.3257；实测值,775.3252.
实施例29：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-4,11-二氧代-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS208041)的制备
根据方案7所述通用方法，室温下，在反应瓶中，依次加入托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚(4-(1-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-4-chloro-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenol))(0.02539mmol,1equiv)，相应的中间体LM(SIAIS151010)(0.02539mmol,1equiv)，HOAt(0.05078mmol，2equiv)，EDCI(0.05078mmol，2equiv)，无水DMF(2mL)，NMM(0.127mmol,5equiv)，室温下搅拌反应过夜。LC-MS检测反应结束后，HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)，旋去乙腈，冻干后得到目标化合物(SIAIS208041)，为白色固体，6.3mg，收率26％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.29(d,J＝10.0Hz,1H),7.50–7.42(m,4H),7.20–7.14(m,3H),7.14–7.07(m,4H),6.93-6.91(m,1H),6.80–6.74(m,2H),6.68–6.63(m,1H),6.57-6.54(m,1H),6.42–6.36(m,1H),4.70(d,J＝9.5Hz,1H),4.62–4.53(m,1H),4.52-4.46(m,2H),4.41–4.33(m,1H),4.10–3.99(m,5H),3.94–3.85(m,2H),3.81-3.76(m,1H),3.74–3.64(m,5H),3.58–3.47(m,1H),3.39(t,J＝7.4Hz,2H),2.94–2.89(m,2H),2.52-2.50(m,3H),2.26-2.21(m,1H),2.10-2.04(m,1H),1.02-0.99(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C52H61ClN5O9S+[M+H]+,966.3873；实测值,966.3879.
实施例30：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-16-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-4,13-二氧代-7,10-二氧杂-3,14-二氮杂十六烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS208017)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208017)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS151002)作为原料。目标化合物(SIAIS208017)为白色固体，7.5mg，收率30％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.31(s,1H),7.57–7.42(m,4H),7.20-7.15(m,3H),7.15–7.07(m,4H),6.97–6.91(m,1H),6.81–6.74(m,2H),6.69–6.64(m,1H),6.56(d,J＝8.8Hz,1H),6.44–6.38(m,1H),4.64(d,J＝4.3Hz,1H),4.60-4.49(m,3H),4.42–4.32(m,1H),4.07(t,J＝5.4Hz,1H),3.90-3.88(m,2H),3.82–3.76(m,1H),3.73(t,J＝6.0Hz,1H),3.70-3.63(m,3H),3.61–3.51(m,5H),3.49(t,J＝5.2Hz,1H),3.39(t,J＝7.4Hz,2H),2.91(dt,J＝13.1,7.4Hz,2H),2.55–2.40(m,7H),2.27–2.18(m,1H),2.12–2.00(m,1H),1.03-1.01(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C54H65ClN5O9S+[M+H]+,994.4186；实测值,994.4196.
实施例31：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-19-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-4,16-二氧代-7,10,13-三氧杂-3,17-二氮杂十九烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS208018)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208018)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS151003)作为原料。目标化合物(SIAIS208018)为白色固体，7.2mg，收率27％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.17(d,J＝1.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.46–7.41(m,2H),7.22–7.15(m,3H),7.15–7.07(m,4H),6.97–6.92(m,1H),6.81–6.74(m,2H),6.69–6.64(m,1H),6.58-6.56(m,1H),6.44–6.38(m,1H),4.64(s,1H),4.58-4.49(m,3H),4.39-4.34(m,1H),4.08(t,J＝5.4Hz,1H),3.91-3.88(m,2H),3.79(dd,J＝11.0,3.8Hz,1H),3.75–3.66(m,4H),3.60-3.53(m,9H),3.48(t,J＝5.4Hz,1H),3.40(t,J＝7.4Hz,2H),2.92(dt,J＝11.9,7.4Hz,2H),2.60–2.39(m,7H),2.24-2.20(m,1H),2.10-2.05(m,1H),1.03-1.01(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C56H69ClN5O10S+[M+H]+,1038.4448；实测值,1038.4442.
实施例32：N1-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N16-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-4,7,10,13-四氧杂十六烷二酰胺(SIAIS208019)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208019)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS151008)作为原料。目标化合物(SIAIS208019)为白色固体，7.9mg，收率29％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.23(d,J＝1.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.21–7.15(m,3H),7.15–7.07(m,4H),6.95(d,J＝8.7Hz,1H),6.81–6.75(m,2H),6.69–6.64(m,1H),6.57(d,J＝8.8Hz,1H),6.44–6.38(m,1H),4.64(s,1H),4.60–4.47(m,3H),4.39–4.34(m,1H),4.09-4.06(m,1H),3.91-3.88(m,2H),3.79(dd,J＝11.0,3.8Hz,1H),3.74-3.67(m Hz,4H),3.60-3.51(m,11H),3.54–3.52(m,2H),3.49(t,J＝5.4Hz,1H),3.40(t,J＝7.4Hz,2H),2.95–2.88(m,2H),2.60–2.46(m,6H),2.42(t,J＝6.0Hz,1H),2.24-2.20(m,1H),2.10-2.03(m,1H),1.03-1.01(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C58H73ClN5O11S+[M+H]+,1082.4710；实测值,1082.4706.
实施例33：N1-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N19-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-4,7,10,13,16-五氧杂十九烷二酰胺(SIAIS208045)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208045)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS151009)作为原料。目标化合物(SIAIS208045)为白色固体，8.1mg，收率28％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.63(d,J＝1.1Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.22–7.15(m,3H),7.15–7.07(m,4H),6.97–6.94(m,1H),6.82–6.75(m,2H),6.68–6.64(m,1H),6.60–6.55(m,1H),6.43–6.39(m,1H),4.64(s,1H),4.60–4.47(m,3H),4.41–4.34(m,1H),4.08(t,J＝5.4Hz,1H),3.92-3.88(m,2H),3.83–3.77(m,1H),3.75–3.68(m,4H),3.62–3.56(m,13H),3.55-3.54(m,4H),3.49(t,J＝5.4Hz,1H),3.41-3.38(m,2H),2.95–2.90(m,2H),2.61–2.53(m,4H),2.49-2.42(m,3H),2.25-2.20(m,1H),2.10-2.05(m,1H),1.03-1.01(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C60H77ClN5O12S+[M+H]+,1126.4972；实测值,1126.4981.
实施例34：N1-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N4-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)丁二酰胺(SIAIS208020)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208020)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS074011)作为原料。目标化合物(SIAIS208020)为白色固体，6.8mg，收率30％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.98(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),7.44-7.41(m,2H),7.23–7.06(m,7H),6.95(d,J＝8.7Hz,1H),6.79-6.76(m,2H),6.68–6.64(m,1H),6.57(d,J＝8.8Hz,1H),6.43–6.38(m,1H),4.62–4.44(m,4H),4.35(d,J＝15.5Hz,1H),4.07(t,J＝5.5Hz,1H),3.90-3.85(m,2H),3.79–3.72(m,1H),3.60-3.56(m,1H),3.48-3.45(m,1H),3.42-3.39(m,2H),2.97–2.88(m,2H),2.65–2.42(m,7H),2.22-2.19(m,1H),2.12–2.02(m,1H),1.02-0.99(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C50H57ClN5O7S+[M+H]+,906.3662；实测值,906.3672.
实施例35：N1-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N5-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)戊二酰胺(SIAIS208031)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208031)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS074012)作为原料。目标化合物(SIAIS208031)为白色固体，5.2mg，收率22％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.47(d,J＝5.4Hz,1H),7.52(d,J＝7.3Hz,2H),7.48–7.44(m,2H),7.20–7.06(m,7H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.80–6.74(m,2H),6.68–6.63(m,1H),6.58–6.53(m,1H),6.43–6.37(m,1H),4.61–4.47(m,4H),4.35(dd,J＝14.9,7.1Hz,1H),4.08(t,J＝5.5Hz,1H),3.95–3.88(m,2H),3.82–3.76(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.52–3.43(m,1H),3.42-3.38(m,2H),2.94–2.89(m,2H),2.56–2.49(m,3H),2.34–2.16(m,5H),2.11–2.04(m,1H),1.96–1.82(m,2H),1.03-0.99(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C51H59ClN5O7S+[M+H]+,920.3818；实测值,920.3811.
实施例36：N1-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N6-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)己二酰胺(SIAIS208032)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208032)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS074013)作为原料。目标化合物(SIAIS208032)为白色固体，7.5mg，收率32％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.40(d,J＝5.5Hz,1H),7.54–7.49(m,2H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.21–7.05(m,7H),6.95(d,J＝8.7Hz,1H),6.77(dd,J＝8.6,6.6Hz,2H),6.67-6.65(m,1H),6.57(d,J＝8.8Hz,1H),6.41(d,J＝8.6Hz,1H),4.65–4.45(m,4H),4.37(d,J＝15.6Hz,1H),4.07(t,J＝5.4Hz,1H),3.90(t,J＝5.4Hz,2H),3.82–3.72(m,1H),3.58(t,J＝5.5Hz,1H),3.46(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),3.40(t,J＝7.5Hz,2H),2.95-2.88(m,2H),2.52(d,J＝5.3Hz,3H),2.37–2.14(m,5H),2.12–2.02(m,1H),1.61(d,J＝20.4Hz,4H),1.02-1.00(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C52H61ClN5O7S+[M+H]+,934.3975；实测值,934.3975.
实施例37：N1-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N7-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)庚二酰胺(SIAIS208033)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208033)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS074014)作为原料。目标化合物(SIAIS208033)为白色固体，8.1mg，收率34％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.95(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),7.43–7.39(m,2H),7.21–7.06(m,7H),6.95(d,J＝8.7Hz,1H),6.80–6.75(m,2H),6.68–6.64(m,1H),6.59–6.55(m,1H),6.43–6.39(m,1H),4.62(d,J＝2.5Hz,1H),4.58-4.49(m,3H),4.35(d,J＝15.5Hz,1H),4.07(t,J＝5.5Hz,1H),3.93–3.87(m,2H),3.81–3.76(m,1H),3.60–3.55(m,1H),3.46(t,J＝5.6Hz,1H),3.41-3.38(m,2H),2.95-2.86(m,2H),2.47(s,3H),2.29-2.15(m Hz,5H),2.11-2.03(m,1H),1.68–1.54(m,4H),1.38–1.32(m,2H),1.02-1.00(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C53H63ClN5O7S+[M+H]+,948.4131；实测值,948.4137.
实施例38：N1-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)辛二酰胺(SIAIS208034)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208034)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS074015)作为原料。目标化合物(SIAIS208034)为白色固体，8.4mg，收率34％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.20(s,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.46-7.43(m,2H),7.21–7.05(m,7H),6.95-6.91(m,1H),6.79-6.76(m,2H),6.68–6.62(m,1H),6.57-6.53(m,1H),6.43–6.37(m,1H),4.63(s,1H),4.60–4.47(m,3H),4.39–4.32(m,1H),4.08-4.05(m,1H),3.95–3.85(m,2H),3.79(dd,J＝11.0,3.8Hz,1H),3.58-3.54(m,1H),3.46(t,J＝5.4Hz,1H),3.40(t,J＝7.4Hz,2H),2.95-2.88(m,2H),2.50(s,3H),2.30–2.13(m,5H),2.10-2.03(m,1H),1.61-1.57(m,4H),1.36–1.27(m,4H),1.03-1.00(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C54H65ClN5O7S+[M+H]+,962.4288；实测值,962.4280.
实施例39：N1-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N9-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)壬二酰胺(SIAIS208035)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208035)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS074016)作为原料。目标化合物(SIAIS208035)为白色固体，9.7mg，收率40％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.31(s,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.48–7.43(m,2H),7.21–7.06(m,7H),6.96–6.91(m,1H),6.80–6.74(m,2H),6.69–6.64(m,1H),6.58–6.53(m,1H),6.43–6.38(m,1H),4.63(s,1H),4.61–4.46(m,3H),4.37(d,J＝15.6Hz,1H),4.06(t,J＝5.4Hz,1H),3.92-3.88(m,2H),3.80(dd,J＝10.9,3.8Hz,1H),3.56(t,J＝5.4Hz,1H),3.46(t,J＝5.4Hz,1H),3.40(t,J＝7.4Hz,2H),2.95-2.89(m,2H),2.52(s,3H),2.32–2.12(m,5H),2.10-2.02(m,1H),1.67–1.51(m,4H),1.37–1.23(m,6H),1.03-1.00(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C55H67ClN5O7S+[M+H]+,976.4444；实测值,976.4441.
实施例40：N1-(2-(4-((Z)-4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N10-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)癸二酰胺(SIAIS208036)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208036)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS074019)作为原料。目标化合物(SIAIS208036)为白色固体，9.0mg，收率36％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.23(s,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),7.22–7.06(m,7H),6.96–6.91(m,1H),6.82–6.74(m,2H),6.68–6.63(m,1H),6.58–6.53(m,1H),6.44–6.37(m,1H),4.63(s,1H),4.60–4.47(m,3H),4.36(d,J＝15.6Hz,1H),4.07(t,J＝5.4Hz,1H),3.89(t,J＝9.4Hz,2H),3.80(dd,J＝11.0,3.8Hz,1H),3.57(t,J＝5.4Hz,1H),3.46(t,J＝5.4Hz,1H),3.40(t,J＝7.4Hz,2H),2.95-2.89(m,2H),2.51(s,3H),2.31–2.12(m,5H),2.10-2.04(m,1H),1.65–1.52(m,4H),1.29-1.27(m,8H),1.03-1.01(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C56H69ClN5O7S+[M+H]+,990.4601；实测值,990.4611.
实施例41：N1-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N11-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)十一烷二酰胺(SIAIS208037)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208037)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS074020)作为原料。目标化合物(SIAIS208037)为白色固体，9.6mg，收率38％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.15(s,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.46-7.43(m,2H),7.22–7.05(m,7H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.78(dd,J＝9.6,8.8Hz,2H),6.66(d,J＝8.7Hz,1H),6.60–6.52(m,1H),6.45–6.38(m,1H),4.63(s,1H),4.60–4.47(m,3H),4.36(d,J＝15.6Hz,1H),4.07(t,J＝5.4Hz,1H),3.92-3.88(m,2H),3.80(dd,J＝10.5,3.2Hz,1H),3.58-3.55(m,1H),3.46(t,J＝5.4Hz,1H),3.40(t,J＝7.4Hz,2H),2.92(dt,J＝11.9,7.5Hz,2H),2.50(s,3H),2.32–2.12(m,5H),2.10-2.05(m,1H),1.59-1.57(m,4H),1.28(d,J＝9.2Hz,10H),1.03-1.01(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C57H71ClN5O7S+[M+H]+,1004.4757；实测值,1004.4761.
实施例42：N1-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N14-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)十四烷二酰胺(SIAIS208038)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208038)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS164185)作为原料。目标化合物(SIAIS208038)为白色固体，10.2mg，收率38％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.23(s,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.47-7.44(m,2H),7.22–7.15(m,3H),7.15–7.08(m,4H),6.97–6.91(m,1H),6.81–6.74(m,2H),6.66(d,J＝8.7Hz,1H),6.58-6.55(m,1H),6.41(d,J＝8.6Hz,1H),4.63(s,1H),4.61–4.46(m,3H),4.36(d,J＝15.6Hz,1H),4.07(t,J＝5.4Hz,1H),3.92-3.89(m,2H),3.80(dd,J＝11.0,3.8Hz,1H),3.58-3.55(m,1H),3.47(t,J＝5.4Hz,1H),3.40(t,J＝7.4Hz,2H),2.92(dt,J＝11.9,7.5Hz,2H),2.51(s,3H),2.31-2.22(m,5H),2.21-2.03(m,1H),1.63–1.54(m,4H),1.28(d,J＝13.1Hz,16H),1.11–0.85(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C60H77ClN5O7S+[M+H]+,1046.5227；实测值,1046.5224.
实施例43：N1-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N16-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)十六烷二酰胺(SIAIS208039)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208039)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS164189)作为原料。目标化合物(SIAIS208039)为白色固体，12.1mg，收率44％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.01(s,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.45-7.42(m,2H),7.23–7.07(m,7H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.82–6.74(m,2H),6.66(d,J＝8.7Hz,1H),6.56(d,J＝8.8Hz,1H),6.41(d,J＝8.7Hz,1H),4.63(s,1H),4.58-4.50(m,3H),4.36(d,J＝15.5Hz,1H),4.08(t,J＝5.3Hz,1H),3.92-3.89(m,2H),3.80(dd,J＝10.9,3.9Hz,1H),3.57(t,J＝5.3Hz,1H),3.48-3.45(m,1H),3.40(t,J＝7.4Hz,2H),2.93(dt,J＝11.9,7.5Hz,2H),2.49(s,3H),2.32–2.13(m,5H),2.11-2.03(m,1H),1.60-1.56(m,4H),1.27(d,J＝14.9Hz,20H),1.03-1.01(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C62H81ClN5O7S+[M+H]+,1074.5540；实测值,1074.5539.
实施例44：(N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酰胺(SIAIS208138)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208138)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS151001)作为原料。目标化合物(SIAIS208138)为黄色固体，7.8mg，收率40％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),9.35(d,J＝126.6Hz,1H),8.08(dt,J＝41.3,5.4Hz,1H),7.58-7.54(m,1H),7.24–7.08(m,7H),7.07–7.00(m,2H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),6.62–6.52(m,3H),6.40(d,J＝8.7Hz,1H),5.15–4.92(m,1H),3.99(t,J＝5.6Hz,1H),3.82(t,J＝5.6Hz,1H),3.66(t,J＝6.4Hz,1H),3.62(t,J＝6.4Hz,1H),3.56(dt,J＝14.7,5.4Hz,2H),3.46–3.38(m,5H),3.32–3.26(m,1H),2.93–2.80(m,3H),2.61–2.51(m,2H),2.37(t,J＝6.4Hz,1H),2.32(t,J＝6.4Hz,1H),2.02-1.98(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C42H42ClN4O8 +[M+H]+,765.2686；实测值,765.2682.
实施例45：N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酰胺(SIAIS208139)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208139)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS151004)作为原料。目标化合物(SIAIS208139)为黄色固体，8.5mg，收率41％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),9.37(d,J＝125.3Hz,1H),8.06(dt,J＝41.9,5.4Hz,1H),7.60–7.51(m,1H),7.22-7.17(m,3H),7.16-7.11(m,4H),7.04(t,J＝8.5Hz,2H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),6.59(dd,J＝8.6,6.2Hz,3H),6.41(d,J＝8.6Hz,1H),5.12–4.97(m,1H),3.99(t,J＝5.5Hz,1H),3.81(t,J＝5.5Hz,1H),3.64–3.55(m,4H),3.54–3.47(m,3H),3.47–3.41(m,6H),3.32-3.31(m,1H),2.90–2.82(m,3H),2.59-2.53(m,2H),2.34(t,J＝6.4Hz,1H),2.29(t,J＝6.4Hz,1H),2.05–1.97(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C44H46ClN4O9 +[M+H]+,809.2948；实测值,809.2951.
实施例46：N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰胺(SIAIS208140)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208140)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS151005)作为原料。目标化合物(SIAIS208140)为黄色固体，9.3mg，收率43％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),9.37(d,J＝110.9Hz,1H),8.06(dt,J＝41.9,5.5Hz,1H),7.62–7.53(m,1H),7.22-7.16(m,3H),7.14-7.12(m,4H),7.08–7.01(m,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),6.79–6.74(m,1H),6.74–6.69(m,1H),6.61-6.58(m,3H),6.43–6.38(m,1H),5.11–4.99(m,1H),3.99(t,J＝5.6Hz,1H),3.82(t,J＝5.6Hz,1H),3.62-3.56(m,4H),3.55–3.40(m,13H),3.31–3.26(m,1H),2.94–2.81(m,3H),2.62–2.52(m,2H),2.34(t,J＝6.4Hz,1H),2.29(t,J＝6.4Hz,1H),2.07–1.96(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C46H50ClN4O10 +[M+H]+,853.3210；实测值,853.3206.
实施例47：N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰胺(SIAIS208141)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208141)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS151006)作为原料。目标化合物(SIAIS208141)为黄色固体，10.1mg，收率44％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),9.37(d,J＝126.2Hz,1H),8.07(dt,J＝41.8,5.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.23–7.16(m,3H),7.14-7.12(m,4H),7.04(dd,J＝9.4,7.9Hz,2H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),6.61-6.58(m,3H),6.41(d,J＝8.6Hz,1H),5.05(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.99(t,J＝5.6Hz,1H),3.82(t,J＝5.6Hz,1H),3.63–3.56(m,4H),3.56–3.53(m,3H),3.52-3.50(m,2H),3.48–3.42(m,12H),3.32-3.31(m,1H),2.91-2.84(m,3H),2.62–2.52(m,2H),2.39–2.31(m,1H),2.29(t,J＝6.4Hz,1H),2.06–1.97(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C48H54ClN4O11 +[M+H]+,897.3472；实测值,897.3470.
实施例48：N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰胺(SIAIS208142)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208142)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS151025)作为原料。目标化合物(SIAIS208142)为黄色固体，5.1mg，收率28％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),9.40(d,J＝125.9Hz,1H),8.36(dt,J＝41.5,5.5Hz,1H),7.54–7.44(m,1H),7.23–7.16(m,3H),7.16–7.11(m,3H),7.07-7.02(m,2H),6.99–6.90(m,2H),6.87-6.80(m,1H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),6.60(dd,J＝10.6,8.7Hz,2H),6.42(d,J＝8.6Hz,1H),5.15–4.95(m,1H),4.03(t,J＝5.4Hz,1H),3.98(d,J＝5.7Hz,1H),3.92(d,J＝5.6Hz,1H),3.85(t,J＝5.5Hz,1H),3.50(dd,J＝11.0,5.5Hz,1H),3.46–3.41(m,3H),2.96–2.82(m,3H),2.64–2.53(m,2H),2.03-2.01(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C39H36ClN4O7 +[M+H]+,707.2267；实测值,707.2262.
实施例49：N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰胺(SIAIS208143)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208143)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS151026)作为原料。目标化合物(SIAIS208143)为黄色固体，7.6mg，收率42％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),9.44(s,1H),8.04(dt,J＝41.7,5.5Hz,1H),7.55(dd,J＝15.8,7.4Hz,1H),7.26–7.10(m,6H),7.10–7.03(m,2H),7.00(dd,J＝7.0,2.8Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.79–6.74(m,1H),6.73–6.69(m,1H),6.64–6.52(m,3H),6.44–6.37(m,1H),5.04(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),4.00(t,J＝5.6Hz,1H),3.82(t,J＝5.6Hz,1H),3.48–3.40(m,3H),3.30-3.26(m,3H),2.93–2.81(m,3H),2.60-2.52(m,2H),2.15(t,J＝6.8Hz,1H),2.10(t,J＝6.8Hz,1H),2.03-2.00(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C40H38ClN4O7 +[M+H]+,721.2424；实测值,721.2415.
实施例50：N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰胺(SIAIS208144)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208144)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS151020)作为原料。目标化合物(SIAIS208144)为黄色固体，7.6mg，收率40％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),9.35(d,J＝126.3Hz,1H),7.99(dt,J＝42.1,5.5Hz,1H),7.63–7.47(m,1H),7.23–7.10(m,6H),7.09–7.03(m,2H),7.01(d,J＝7.1Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.78–6.74(m,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),6.62–6.57(m,2H),6.52-6.49(m,1H),6.42–6.38(m,1H),5.04(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.99(t,J＝5.6Hz,1H),3.82(t,J＝5.6Hz,1H),3.44-3.40(m,3H),3.31–3.20(m,3H),2.94–2.81(m,3H),2.63–2.52(m,2H),2.13–1.97(m,3H),1.56-1.44(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C42H42ClN4O7 +[M+H]+,749.2737；实测值,749.2743.
实施例51：N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰胺(SIAIS208145)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208145)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS151086)作为原料。目标化合物(SIAIS208145)为黄色固体，8.2mg，收率42％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),9.34(d,J＝119.0Hz,1H),7.99(dt,J＝42.2,5.6Hz,1H),7.63–7.47(m,1H),7.23–7.10(m,6H),7.09–7.04(m,2H),7.01(d,J＝7.1Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),6.63–6.57(m,2H),6.53-6.49(m,1H),6.40(d,J＝8.7Hz,1H),5.04(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.99(t,J＝5.6Hz,1H),3.82(t,J＝5.6Hz,1H),3.44-3.40(m,4H),3.28-3.23(m,2H),2.87(dt,J＝14.1,8.1Hz,3H),2.65–2.55(m,2H),2.09(t,J＝7.4Hz,1H),2.06-2.00(m,2H),1.58–1.43(m,4H),1.35-1.23(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C44H46ClN4O7 +[M+H]+,777.3050；实测值,777.3053.
实施例52：N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰胺(SIAIS251029)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS251029)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS1204057)作为原料。目标化合物(SIAIS251029)为黄色固体，5.9mg，收率34％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.35(d,J＝127.5Hz,1H),8.18(dt,J＝39.7,5.7Hz,1H),7.23–7.11(m,8H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),6.97–6.90(m,2H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),6.61(d,J＝8.6Hz,1H),6.58–6.49(m,2H),6.41(d,J＝8.6Hz,1H),5.16–5.08(m,1H),4.30-4.24(m,1H),4.21-4.15(m,1H),4.00(t,J＝5.6Hz,1H),3.83(t,J＝5.6Hz,1H),3.78(s,1H),3.73(s,1H),3.49-3.42(m,4H),2.96–2.82(m,3H),2.64-2.60(m,1H),2.36-2.28(m,1H),2.03-1.97(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C39H38ClN4O6 +[M+H]+,693.2474；实测值,693.2469.
实施例53：N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰胺(SIAIS251030)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS251030)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS1204085)作为原料。目标化合物(SIAIS251030)为黄色固体，9.3mg，收率51％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),9.76–8.95(m,1H),8.07(d,J＝42.2Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),7.22–7.10(m,7H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.95-6.92(m,2H),6.79–6.69(m,3H),6.60(t,J＝8.0Hz,2H),6.41(d,J＝8.6Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.25-4.20(m,1H),4.17–4.10(m,1H),4.00(t,J＝5.5Hz,1H),3.84–3.81(m,1H),3.65-3.41(m,5H),3.37–3.30(m,1H),3.12-3.08(m,2H),2.96–2.81(m,3H),2.63-2.59(m,1H),2.32–2.27(m,1H),2.06–1.97(m,1H),1.86–1.73(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C41H42ClN4O6 +[M+H]+,721.2787；实测值,721.2781.
实施例54：N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰胺(SIAIS251031)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS251031)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS1210133)作为原料。目标化合物(SIAIS251031)为黄色固体，8.8mg，收率47％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),8.10–7.92(m,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),7.24–7.09(m,7H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝7.7Hz,2H),6.81–6.69(m,3H),6.61-6.58(m,2H),6.40(d,J＝8.5Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.23(dd,J＝17.1,3.3Hz,1H),4.13(dd,J＝17.1,3.5Hz,1H),4.00(t,J＝5.4Hz,1H),3.84–3.80(m,1H),3.79-3.56(m,2H),3.42(d,J＝6.3Hz,3H),3.31(d,J＝5.5Hz,1H),3.11-3.06(m,2H),2.99–2.81(m,3H),2.63-2.59(m,1H),2.36-2.25(m,1H),2.03-2.01(m,1H),1.63–1.46(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C42H44ClN4O6 +[M+H]+,735.2944；实测值,735.2938.
实施例55：N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酰胺(SIAIS251032)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS251032)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS1204061)作为原料。目标化合物(SIAIS251032)为黄色固体，6.6mg，收率35％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(d,J＝5.4Hz,1H),8.14–7.92(m,1H),7.31–7.10(m,8H),7.07-7.04(m,1H),6.96-6.93(m,2H),6.78-6.70(m,3H),6.62-6.58(m,2H),6.42-6.39(m,1H),5.15–5.07(m,1H),4.25-4.22(m,1H),4.17–4.09(m,1H),4.00(d,J＝5.5Hz,1H),3.82(d,J＝5.8Hz,1H),3.73-3.51(m,2H),3.46-3.42(m,3H),3.33-3.31(m,1H),3.12-3.08(m,2H),2.97–2.81(m,3H),2.63-2.59(m,1H),2.36-2.28(m,1H),2.16-2.09(m,2H),2.03-2.02(m,1H),1.62-1.50(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C43H46ClN4O6 +[M+H]+,749.3100；实测值,749.3096.
实施例56：N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰胺(SIAIS251033)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS251033)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS1204063)作为原料。目标化合物(SIAIS251033)为黄色固体，6.8mg，收率35％，11H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),8.00(dt,J＝41.7,5.4Hz,1H),7.28(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.23–7.08(m,7H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),6.79–6.69(m,3H),6.62–6.56(m,2H),6.42–6.38(m,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.24(d,J＝17.2Hz,1H),4.14(dd,J＝17.2,1.7Hz,1H),3.99(t,J＝5.6Hz,1H),3.82(t,J＝5.6Hz,1H),3.74-3.54(m,2H),3.44–3.39(m,3H),3.31(dd,J＝11.1,5.5Hz,1H),3.09(dd,J＝13.9,6.9Hz,2H),2.96-2.84(m,3H),2.63-2.59(m,1H),2.34-2.25(m,1H),2.02-2.01(m,1H),1.57-1.44(m,4H),1.39-1.23(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C44H48ClN4O6 +[M+H]+,763.3257；实测值,763.3252.
实施例57：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(3-((2-(4-((Z)-4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基)-3-氧代丙基)哌嗪-1-基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS208105)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208105)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS1213011)作为原料。目标化合物(SIAIS208105)为白色固体，5.5mg，收率23％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.80(s,1H),7.59–7.53(m,2H),7.52–7.48(m,2H),7.20–7.13(m,8H),6.88–6.84(m,1H),6.83-6.78(m,2H),6.70(dd,J＝6.9,4.8Hz,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,1H),6.58-6.56(m,1H),4.59-4.51(m,4H),4.40(d,J＝15.8Hz,1H),4.24–4.18(m,1H),4.05(t,J＝5.0Hz,1H),4.02–3.95(m,2H),3.81-3.66(m,5H),3.58–3.50(m,5H),3.41-3.38(m,3H),3.12-3.11(m,2H),3.01–2.96(m,2H),2.94–2.86(m,8H),2.58(s,3H),2.27-2.23(m,1H),2.12–2.02(m,1H),1.07-1.03(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C57H71ClN7O6S+[M+H]+,1016.4870；实测值,1016.4875.
实施例58：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(3-((2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)哌嗪-1-基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS208107)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208107)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS1213011)作为原料。目标化合物(SIAIS208107)为白色固体，5.7mg，收率22％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.67(s,1H),7.58–7.52(m,2H),7.49(d,J＝7.9Hz,2H),7.22–7.07(m,7H),6.95(d,J＝8.6Hz,1H),6.79(dd,J＝8.6,1.3Hz,2H),6.69–6.65(m,1H),6.57(d,J＝8.8Hz,1H),6.41(d,J＝8.7Hz,1H),4.59-4.51(m,4H),4.45–4.36(m,1H),4.10(t,J＝5.2Hz,1H),3.97(d,J＝11.0Hz,1H),3.92(t,J＝5.3Hz,1H),3.80-3.45(m,16H),3.40(t,J＝7.4Hz,2H),2.96–2.88(m,2H),2.87–2.82(m,2H),2.78(t,J＝6.5Hz,1H),2.56(s,3H),2.31–2.19(m,1H),2.12–2.03(m,1H),1.07-1.03(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C56H69ClN7O7S+[M+H]+,1018.4662；实测值,1018.4654.
实施例59：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(3-((2-(4-((Z)-4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基)-3-氧代丙基)苯基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS208125)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208125)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS1213061)作为原料。目标化合物(SIAIS208125)为白色固体，6.3mg，收率27％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.14(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.45–7.41(m,2H),7.39–7.35(m,2H),7.30-7.27(m,3H),7.19–7.13(m,5H),7.09(d,J＝8.1Hz,3H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),6.81-6.76(m,2H),6.56–6.53(m,1H),6.49-6.47(m,1H),4.61–4.45(m,4H),4.35(d,J＝15.6Hz,1H),3.95(t,J＝5.4Hz,1H),3.92-3.88(m,2H),3.79-3.72(m,1H),3.64-3.60(m,2H),3.41–3.37(m,2H),2.95–2.88(m,5H),2.86–2.80(m,4H),2.71–2.67(m,1H),2.62–2.45(m,6H),2.27–2.18(m,1H),2.12–2.01(m,1H),0.94-0.91(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C59H67ClN5O6S+[M+H]+,1008.4495；实测值,1008.4490.
实施例60：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(3-((2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)苯基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS208127)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208127)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS1213061)作为原料。目标化合物(SIAIS208127)为白色固体，6.7mg，收率28％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.15(s,1H),7.49-7.46(m,2H),7.43-7.41(m,2H),7.22–7.16(m,3H),7.15–7.06(m,8H),6.91(d,J＝8.7Hz,1H),6.80–6.76(m,2H),6.68–6.65(m,1H),6.54(d,J＝8.8Hz,1H),6.43–6.40(m,1H),4.62–4.47(m,4H),4.34(d,J＝15.5Hz,1H),3.98(t,J＝5.4Hz,1H),3.89(d,J＝10.6Hz,1H),3.81-3.76(m,2H),3.52(t,J＝5.3Hz,1H),3.42-3.38(m,2H),2.96–2.77(m,7H),2.59–2.40(m,7H),2.27–2.19(m,1H),2.11–2.01(m,1H),0.94-0.92(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C58H65ClN5O7S+[M+H]+,1010.4288；实测值,1010.4283.
实施例61：(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(SIAIS208135)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208135)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物A((Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基-1-乙胺)和中间体LM(SIAIS208130)作为原料。目标化合物(SIAIS208135)为黄色固体，10.5mg，收率36％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),7.66–7.58(m,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.33–7.27(m,3H),7.25–7.12(m,6H),7.09(d,J＝7.1Hz,1H),6.82–6.74(m,2H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.62(d,J＝8.9Hz,1H),5.06(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.00(t,J＝5.2Hz,1H),3.93(t,J＝5.7Hz,1H),3.81–3.40(m,16H),3.29–3.12(m,3H),3.04–2.82(m,8H),2.63–2.52(m,2H),2.07–1.98(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C47H52ClN6O6 +[M+H]+,831.3631；实测值,831.3638.
实施例62：N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)丙酰胺(SIAIS208137)的制备
参照实施例29的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208137)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物B(4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS208130)作为原料。目标化合物(SIAIS208137)为黄色固体，9.8mg，收率31％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),9.34(d,J＝126.4Hz,1H),8.27(d,J＝52.4Hz,1H),7.63–7.54(m,1H),7.23–7.16(m,3H),7.14-7.12(m,3H),7.10–7.01(m,3H),6.95(d,J＝8.7Hz,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,2H),6.60(d,J＝7.9Hz,2H),6.40(d,J＝8.7Hz,1H),5.06(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.01(t,J＝5.3Hz,1H),3.83(t,J＝5.4Hz,1H),3.44-3.41(m,3H),2.92–2.82(m,3H),2.64-2.22(m,17H),2.02-1.91(m,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C46H50ClN6O7 +[M+H]+,833.3424；实测值,833.3421.
实施例63：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS251041)的制备
根据方案7所述通用方法，室温下，在反应瓶中，依次加入托瑞米芬衍生物C(4-(4-氯-2-苯基-1-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯酚(4-(4-chloro-2-phenyl-1-(4-(2-(piperazin-1-yl)ethoxy)phenyl)but-1-en-1-yl)phenol))(0.0216mmol,1equiv)，相应的中间体LM(SIAIS074011)(0.0216mmol,1equiv)，HOAt(0.0432mmol，2equiv)，EDCI(0.0432mmol，2equiv)，无水DMF(2mL)，NMM(0.108mmol,5equiv)，室温下搅拌反应过夜。LC-MS检测反应结束后，HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)，旋去乙腈，冻干后得到目标化合物(SIAIS251041)，为白色固体，11.4mg，收率54％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.99(s,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),7.23-7.19(m,2H),7.17-7.15(m,3H),7.12-7.11(m,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),6.72–6.67(m,2H),6.46–6.40(m,1H),4.63–4.49(m,4H),4.47–4.44(m,1H),4.39(d,J＝15.6Hz,1H),4.28(s,1H),3.90(t,J＝9.0Hz,1H),3.83-3.48(m,11H),3.42(t,J＝7.4Hz,2H),2.96(t,J＝7.4Hz,1H),2.91(t,J＝7.5Hz,1H),2.76-2.55(m,4H),2.50(s,3H),2.24-2.22(m,1H),2.14–2.07(m,1H),1.09–0.96(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C54H64ClN6O7S+[M+H]+,975.4240；实测值,975.4233.
实施例64：(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS251042)的制备
参照实施例63的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS251042)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物C(4-(4-氯-2-苯基-1-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS074012)作为原料。目标化合物(SIAIS251042)为白色固体，10.8mg，收率51％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.04(d,J＝18.7Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,2H),7.44(d,J＝7.8Hz,2H),7.29-7.26(m,1H),7.23-7.19(m,2H),7.18–7.14(m,3H),7.13-7.10(m,1H),7.08(d,J＝8.7Hz,1H),6.87-6.84(m,1H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),6.71-6.67(m,2H),6.47–6.40(m,1H),4.65–4.49(m,4H),4.48–4.44(m,1H),4.40(dd,J＝15.5,4.5Hz,1H),4.28(d,J＝4.1Hz,1H),3.98–3.92(m,1H),3.90–3.48(m,11H),3.42(t,J＝7.4Hz,2H),2.96(t,J＝7.4Hz,1H),2.93-2.90(m,1H),2.54–2.43(m,5H),2.40-2.35(m,2H),2.28–2.19(m,1H),2.12-2.07(m,1H),1.98–1.86(m,2H),1.06-1.03(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C55H66ClN6O7S+[M+H]+,989.4397；实测值,989.4394.
实施例65：(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-6-氧代己酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS251043)的制备
参照实施例63的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS251043)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物C(4-(4-氯-2-苯基-1-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS074013)作为原料。目标化合物(SIAIS251043)为白色固体，11.9mg，收率55％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.17-9.11(m,1H),7.51-7.48(m,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.29-7.27(m,1H),7.23-7.19(m,2H),7.18–7.13(m,3H),7.13–7.10(m,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.83–6.79(m,1H),6.72–6.66(m,2H),6.46–6.42(m,1H),4.66–4.49(m,4H),4.48–4.44(m,1H),4.42-4.39(m,1H),4.31–4.27(m,1H),3.93(d,J＝11.1Hz,1H),3.87–3.51(m,11H),3.42(t,J＝7.5Hz,2H),2.96(t,J＝7.3Hz,1H),2.91(t,J＝7.4Hz,1H),2.55–2.43(m,5H),2.38-2.29(m,2H),2.26-2.22(m,1H),2.14–2.05(m,1H),1.72-1.62(m,4H),1.06-1.03(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C56H68ClN6O7S+[M+H]+,1003.4553；实测值,1003.4553.
实施例66：(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-8-氧代辛酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS251045)的制备
参照实施例63的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS251045)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物C(4-(4-氯-2-苯基-1-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS074015)作为原料。目标化合物(SIAIS251045)为白色固体，12.7mg，收率57％，1H NMR(500MHz,MeOD)9.50-9.47(m,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.51-7.48(m,2H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),7.25–7.18(m,2H),7.18–7.14(m,3H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),6.72-6.67(m,2H),6.44(d,J＝8.6Hz,1H),4.67–4.50(m,4H),4.49–4.45(m,1H),4.41(d,J＝15.6Hz,1H),4.30-4.28(m,1H),3.93(d,J＝11.0Hz,1H),3.86–3.50(m,11H),3.42(t,J＝7.4Hz,2H),2.96(t,J＝7.4Hz,1H),2.91(t,J＝7.4Hz,1H),2.57-2.56(m,3H),2.50–2.41(m,2H),2.38–2.19(m,3H),2.14–2.03(m,1H),1.69–1.55(m,4H),1.46–1.33(m,4H),1.08–0.89(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C58H72ClN6O7S+[M+H]+,1031.4866；实测值,1031.4858.
实施例67：(2S,4R)-1-((S)-2-(9-(4-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-9-氧代壬酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS251046)的制备
参照实施例63的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS251046)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物C(4-(4-氯-2-苯基-1-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS074016)作为原料。目标化合物(SIAIS251046)为白色固体，12.1mg，收率54％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.55–9.34(m,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.30–7.27(m,1H),7.25–7.19(m,2H),7.18–7.14(m,3H),7.12-7.11(m,1H),7.09–7.07(m,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.83–6.78(m,1H),6.73–6.66(m,2H),6.45–6.42(m,1H),4.68–4.50(m,4H),4.49–4.45(m,1H),4.41(d,J＝15.6Hz,1H),4.32–4.27(m,1H),3.93(d,J＝11.1Hz,1H),3.86–3.49(m,11H),3.42(t,J＝7.4Hz,2H),2.96(t,J＝7.4Hz,1H),2.92(t,J＝7.4Hz,1H),2.56(s,3H),2.51–2.42(m,2H),2.36–2.20(m,3H),2.12-2.07(m,1H),1.67-1.58(m,4H),1.42-1.33(m,6H),1.05-1.03(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C59H74ClN6O7S+[M+H]+,1045.5023；实测值,1045.5021.
实施例68：(2S,4R)-1-((S)-2-(10-(4-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-10-氧代癸酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS251047)的制备
参照实施例63的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS251047)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物C(4-(4-氯-2-苯基-1-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS074019)作为原料。目标化合物(SIAIS251047)为白色固体，11.7mg，收率51％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.16–9.04(m,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.48-7.45(m,2H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),7.24–7.19(m,2H),7.18–7.13(m,3H),7.12-7.11(m,1H),7.10–7.05(m,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.84–6.78(m,1H),6.73–6.67(m,2H),6.45–6.42(m,1H),4.67–4.50(m,4H),4.49–4.45(m,1H),4.39(d,J＝15.5Hz,1H),4.31–4.26(m,1H),3.93(d,J＝11.1Hz,1H),3.86–3.51(m,11H),3.42(t,J＝7.4Hz,2H),2.96(t,J＝7.4Hz,1H),2.91(t,J＝7.4Hz,1H),2.52(s,3H),2.49–2.42(m,2H),2.38–2.20(m,3H),2.12-2.08(m,1H),1.67-1.57(m,4H),1.40-1.31(m,8H),1.05-1.03(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C60H76ClN6O7S+[M+H]+,1059.5179；实测值,1059.5175.
实施例69：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS251048)的制备
参照实施例63的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS251048)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物C(4-(4-氯-2-苯基-1-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS164112)作为原料。目标化合物(SIAIS251048)，为白色固体，9.8mg，收率46％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.22-9.17(m,1H),7.54–7.43(m,4H),7.29-7.26(m,1H),7.24–7.19(m,2H),7.18–7.14(m,3H),7.13–7.09(m,1H),7.07(d,J＝8.7Hz,1H),6.86(t,J＝7.0Hz,1H),6.83–6.78(m,1H),6.71–6.66(m,2H),6.45–6.42(m,1H),4.70-4.69(m,1H),4.61–4.55(m,1H),4.55–4.38(m,7H),4.27(s,1H),4.23–4.11(m,2H),3.97–3.49(m,11H),3.42(t,J＝7.4Hz,2H),2.96(t,J＝7.3Hz,1H),2.91(t,J＝7.4Hz,1H),2.52(s,3H),2.29-2.22(m,1H),2.13-2.08(m,1H),1.11–1.05(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C54H64ClN6O8S+[M+H]+,991.4189；实测值,991.4180.
实施例70：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(3-(4-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS251049)的制备
参照实施例63的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS251049)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物C(4-(4-氯-2-苯基-1-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS151002)作为原料。目标化合物(SIAIS251049)为白色固体，13.3mg，收率58％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.06(s,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.46-7.44(m,2H),7.28(d,J＝8.7Hz,1H),7.23-7.19(m,2H),7.17-7.15(m,3H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(d,J＝8.7Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),6.72-6.67(m,2H),6.43(d,J＝8.7Hz,1H),4.67-4.65(m,1H),4.61-4.56(m,2H),4.53–4.45(m,3H),4.42-4.38(m,1H),4.30-4.28(m,1H),3.90(t,J＝9.8Hz,1H),3.83–3.69(m,6H),3.67–3.46(m,11H),3.42(t,J＝7.3Hz,2H),2.96(t,J＝7.3Hz,1H),2.91(t,J＝7.4Hz,1H),2.81–2.44(m,7H),2.27-2.19(m,1H),2.14–2.03(m,2H),1.09–0.89(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C58H72ClN6O9S+[M+H]+,1063.4765；实测值,1063.4762.
实施例71：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-16-(4-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-4,16-二氧代-7,10,13-三氧杂-3-氮杂十六烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS251050)的制备
参照实施例63的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS251050)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物C(4-(4-氯-2-苯基-1-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS151003)作为原料。目标化合物(SIAIS251050)为白色固体，13.0mg，收率54％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.55-9.39(m,1H),7.55-7.52(m,2H),7.51–7.46(m,2H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),7.24–7.18(m,2H),7.17-7.15(m,3H),7.12-7.10(m,1H),7.08(d,J＝8.7Hz,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),6.83–6.78(m,1H),6.73–6.66(m,2H),6.46–6.42(m,1H),4.66-4.65(m,1H),4.61–4.55(m,1H),4.54–4.45(m,3H),4.42(d,J＝15.7Hz,1H),4.32-4.28(m,1H),3.90(t,J＝8.8Hz,1H),3.82-3.70(m,7H),3.65-3.53(m,16H),3.42(t,J＝7.4Hz,2H),2.97-2.90(m,2H),2.85–2.44(m,7H),2.28–2.21(m,1H),2.12-2.06(m,1H),1.09–0.88(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C60H76ClN6O10S+[M+H]+,1107.5027；实测值,1107.5024.
实施例72：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-19-(4-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-4,19-二氧代-7,10,13,16-四氧杂-3-氮杂十九烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS251051)的制备
参照实施例63的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS251051)，不同之处在于采用托瑞米芬衍生物C(4-(4-氯-2-苯基-1-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯酚)和中间体LM(SIAIS151008)作为原料。目标化合物(SIAIS251051)为白色固体，14.6mg，收率59％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.55-9.49(m,1H),7.54(d,J＝7.0Hz,2H),7.51–7.47(m,2H),7.28(d,J＝8.6Hz,1H),7.23-7.19(m,2H),7.18–7.13(m,3H),7.12–7.06(m,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.83–6.78(m,1H),6.73–6.65(m,2H),6.47–6.41(m,1H),4.66-4.62(m,1H),4.60-4.57(m,1H),4.55–4.45(m,3H),4.41(d,J＝15.7Hz,1H),4.32–4.27(m,1H),3.92-3.89(m,1H),3.79-3.69(m,8H),3.68–3.51(m,19H),3.42(t,J＝7.4Hz,2H),3.02–2.41(m,9H),2.29–2.22(m,1H),2.13–2.05(m,1H),1.08–1.01(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C62H80ClN6O11S+[M+H]+,1151.5289；实测值,1151.5287.
实施例73：N1-(2-(4-(1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N9-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)壬二酰胺(SIAIS208167)的制备
根据方案7所述通用方法，室温下，在反应瓶中，依次加入他莫昔芬衍生物A(4,4'-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)丁-1-烯-1,2-二基)二苯酚(4,4'-(1-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)but-1-ene-1,2-diyl)diphenol))(0.03995mmol,1equiv)，相应的中间体LM(SIAIS074016)(0.03995mmol,1equiv)，HOAt(0.0799mmol，2equiv)，EDCI(0.0799mmol，2equiv)，无水DMF(2mL)，NMM(0.1998mmol,5equiv)，室温下搅拌反应过夜。LC-MS检测反应结束后，HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)，旋去乙腈，冻干后得到目标化合物(SIAIS208167)，为白色固体，21.8mg，收率57％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.75(s,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.53-7.50(m,2H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),6.95–6.89(m,3H),6.80–6.74(m,2H),6.69–6.65(m,1H),6.60-6.58(m,3H),6.44(d,J＝8.6Hz,1H),4.65(s,1H),4.62–4.56(m,2H),4.51(s,1H),4.40(d,J＝15.7Hz,1H),4.07(t,J＝5.4Hz,1H),3.94-3.91(m,2H),3.82(dd,J＝10.9,2.4Hz,1H),3.58(t,J＝5.4Hz,1H),3.49(t,J＝5.4Hz,1H),2.58(s,3H),2.49–2.38(m,2H),2.30–2.16(m,5H),2.12-2.06(m,1H),1.65-1.55(m,4H),1.33-1.31(m,6H),1.05-1.03(m,9H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C55H68N5O8S+[M+H]+,958.4783；实测值,958.4777.
实施例74：N1-(2-(4-(1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N10-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)癸二酰胺(SIAIS208168)的制备
参照实施例73的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208168)，不同之处在于采用他莫昔芬衍生物A(4,4'-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)丁-1-烯-1,2-二基)二苯酚)和中间体LM(SIAIS074019)作为原料。目标化合物(SIAIS208168)为白色固体，20.6mg，收率53％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.67(s,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.52-7.49(m,2H),7.11-7.09(m,1H),7.03–6.98(m,1H),6.95–6.88(m,3H),6.80–6.74(m,2H),6.69–6.64(m,1H),6.62–6.56(m,3H),6.46–6.41(m,1H),4.65(s,1H),4.61-4.57(m,2H),4.51(s,1H),4.39(d,J＝15.7Hz,1H),4.07(t,J＝5.4Hz,1H),3.94-3.91(m,2H),3.82(dd,J＝11.0,2.8Hz,1H),3.58(t,J＝5.4Hz,1H),3.49(t,J＝5.4Hz,1H),2.58(s,3H),2.47-2.41(m,2H),2.32–2.17(m,5H),2.12-2.07(m,1H),1.61-1.60(m,4H),1.31-1.30(m,8H),1.05-1.03(m,9H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C56H70N5O8S+[M+H]+,972.4940；实测值,972.4932.
实施例75：N1-(2-(4-(1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N11-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)十一烷二酰胺(SIAIS208169)的制备
参照实施例73的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208169)，不同之处在于采用他莫昔芬衍生物A(4,4'-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)丁-1-烯-1,2-二基)二苯酚)和中间体LM(SIAIS074020)作为原料。目标化合物(SIAIS208169)为白色固体，22.3mg，收率57％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.65(s,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H),7.50-7.47(m,2H),7.11–7.06(m,1H),7.00–6.96(m,1H),6.93–6.87(m,3H),6.77–6.71(m,2H),6.66–6.62(m,1H),6.59–6.54(m,3H),6.44–6.39(m,1H),4.63(d,J＝1.7Hz,1H),4.58-4.55(m,2H),4.49(s,1H),4.37(d,J＝15.7Hz,1H),4.05(t,J＝5.4Hz,1H),3.93–3.88(m,2H),3.84–3.74(m,1H),3.56(t,J＝5.4Hz,1H),3.49–3.43(m,1H),2.55(s,3H),2.45-2.38(m,2H),2.30–2.14(m,5H),2.09-2.04(m,1H),1.65–1.52(m,4H),1.28-1.27(m,10H),1.03-1.01(m,9H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C57H72N5O8S+[M+H]+,986.5096；实测值,986.5095.
实施例76：N-(2-(4-(1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)丙酰胺(SIAIS208172)的制备
参照实施例73的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208172)，不同之处在于采用他莫昔芬衍生物A(4,4'-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)丁-1-烯-1,2-二基)二苯酚)和中间体LM(SIAIS208130)作为原料。目标化合物(SIAIS208172)为黄色固体，17.9mg，收率55％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),9.43-9.04(m,2H),8.41(d,J＝35.1Hz,1H),7.67–7.59(m,1H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.10(d,J＝6.9Hz,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),6.92(t,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝8.5Hz,2H),6.82(s,1H),6.74-6.70(m,2H),6.62–6.54(m,4H),6.42-6.41(m,1H),5.06(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.01(t,J＝5.5Hz,1H),3.87(t,J＝5.4Hz,1H),3.62-3.38(m,15H),2.93–2.82(m,1H),2.69-2.66(m,2H),2.61(s,1H),2.57-2.53(m,2H),2.35-2.30(m,2H),2.07–1.98(m,1H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C46H51N6O8 +[M+H]+,815.3763；实测值,815.3760.
实施例77：(2S,4R)-1-((S)-16-(4-(1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)-2-(叔丁基)-4,13-二氧代-7,10-二氧杂-3,14-二氮杂十六烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS208173)的制备
参照实施例73的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208173)，不同之处在于采用他莫昔芬衍生物A(4,4'-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)丁-1-烯-1,2-二基)二苯酚)和中间体LM(SIAIS151002)作为原料。目标化合物(SIAIS208173)，为白色固体，18.3mg，收率47％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.77-9.76(m,1H),7.54(d,J＝6.7Hz,2H),7.52–7.46(m,2H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),6.91-6.89(m,3H),6.75(t,J＝8.9Hz,2H),6.67–6.62(m,1H),6.60–6.54(m,3H),6.42(d,J＝8.6Hz,1H),4.65(d,J＝2.5Hz,1H),4.57(dd,J＝11.1,9.0Hz,2H),4.49(s,1H),4.37(dd,J＝15.6,5.9Hz,1H),4.05(t,J＝5.4Hz,1H),3.90(t,J＝5.4Hz,2H),3.79(dd,J＝11.0,3.8Hz,1H),3.74–3.62(m,4H),3.60–3.46(m,6H),2.56(s,3H),2.53–2.36(m,6H),2.25–2.18(m,1H),2.09-2.04(m,1H),1.03-1.01(m,9H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C54H66N5O10S+[M+H]+,976.4525；实测值,976.4518.
实施例78：(2S,4R)-1-((S)-19-(4-(1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)-2-(叔丁基)-4,16-二氧代-7,10,13-三氧杂-3,17-二氮杂十九烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS208174)的制备
参照实施例73的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS208174)，不同之处在于采用他莫昔芬衍生物A(4,4'-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)丁-1-烯-1,2-二基)二苯酚)和中间体LM(SIAIS151003)作为原料。目标化合物(SIAIS208174)为白色固体，18.7mg，收率46％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.75(s,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝7.9Hz,2H),7.10-7.07(m,1H),7.01–6.95(m,1H),6.93–6.87(m,3H),6.78–6.71(m,2H),6.67–6.62(m,1H),6.60–6.54(m,3H),6.45–6.40(m,1H),4.65(s,1H),4.59-4.55(m,2H),4.50-4.48(m,1H),4.38(dd,J＝15.7,2.4Hz,1H),4.06(t,J＝5.4Hz,1H),3.94–3.87(m,2H),3.79(dd,J＝11.0,3.8Hz,1H),3.74-3.68(m,4H),3.61–3.53(m,9H),3.50(t,J＝5.4Hz,1H),2.59–2.52(m,4H),2.51–2.38(m,5H),2.25-2.21(m,1H),2.09-2.04(m,1H),1.03-1.01(m,9H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C56H70N5O11S+[M+H]+,1020.4787；实测值,1020.4786.
实施例79：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-19-(4-(4-氯-1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)-4,16-二氧代-7,10,13-三氧杂-3,17-二氮杂十九烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS307146)的制备
根据方案7所述通用方法，室温下，在反应瓶中，依次加入拖瑞米芬衍生物D(4,4'-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯丁-1-烯-1,2-二基)联苯酚)(0.0244mmol,1equiv)，相应的中间体LM(SIAIS151003)(0.0244mmol,1equiv)，HOAt(0.0488mmol，2equiv)，EDCI(0.0488mmol，2equiv)，无水DMF(2mL)，NMM(0.122mmol,5equiv)，室温下搅拌反应过夜。LC-MS检测反应结束后，HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)，旋去乙腈，冻干后得到目标化合物(SIAIS307146)，为白色固体，12.9mg，收率50％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.67(s,1H),7.54(d,J＝7.7Hz,2H),7.48(d,J＝7.9Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),6.97-6.91(m,3H),6.77(t,J＝6.9Hz,2H),6.67(d,J＝8.2Hz,1H),6.60(t,J＝6.9Hz,3H),6.43(d,J＝8.3Hz,1H),4.64(s,1H),4.61–4.53(m,2H),4.49(s,1H),4.37(d,J＝15.9Hz,1H),4.07(t,J＝5.2Hz,1H),3.94–3.86(m,2H),3.79(d,J＝7.7Hz,1H),3.70(dt,J＝17.6,5.6Hz,4H),3.59-3.54(m,9H),3.51-3.47(m,1H),3.41(t,J＝7.3Hz,2H),2.89-2.84(m,2H),2.59-2.41(m,4H),2.45(dt,J＝12.2,5.8Hz,3H),2.25–2.18(m,1H),2.11–2.02(m,1H),1.03-1.01(m,J＝9.8Hz,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C56H69ClN5O11S+[M+H]+,1054.4397；实测值,1054.4391.
实施例80：N1-(2-(4-(4-氯-1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N16-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-4,7,10,13-四氧杂十六烷二酰胺(SIAIS307147)的制备
参照实施例79的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS307147)，不同之处在于采用拖瑞米芬衍生物D(4,4'-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯丁-1-烯-1,2-二基)联苯酚)和中间体LM(SIAIS151008)作为原料。目标化合物(SIAIS307147)为白色固体，12.6mg，收率47％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.69-9.53(m,1H),7.56-7.51(m,2H),7.51-7.45(m,2H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.97-6.91(m,3H),6.78(t,J＝7.1Hz,2H),6.67(d,J＝7.9Hz,1H),6.60(t,J＝7.1Hz,3H),6.43(d,J＝8.1Hz,1H),4.64(s,1H),4.61–4.53(m,2H),4.52-4.47(m,1H),4.37(d,J＝15.8Hz,1H),4.08(t,J＝5.2Hz,1H),3.95–3.86(m,2H),3.82–3.68(m,5H),3.64-3.53(m,13H),3.51-3.48(m,1H),3.41(t,J＝7.3Hz,2H),2.91-2.83(m,2H),2.59–2.40(m,7H),2.26-2.19(m,1H),2.11-2.01(m,1H),1.06–0.95(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C58H73ClN5O12S+[M+H]+,1098.4659；实测值,1098.4650.
实施例81：N1-(2-(4-(4-氯-1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N19-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-4,7,10,13,16-五氧杂十九烷二酰胺(SIAIS307148)的制备
参照实施例79的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS307148)，不同之处在于采用拖瑞米芬衍生物D(4,4'-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯丁-1-烯-1,2-二基)联苯酚)和中间体LM(SIAIS151009)作为原料。目标化合物(SIAIS307148)为白色固体，11.4mg，收率41％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.70(s,1H),7.55(d,J＝7.5Hz,2H),7.49(d,J＝7.7Hz,2H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝7.4Hz,1H),6.95(s,3H),6.77(t,J＝6.4Hz,2H),6.67(d,J＝7.9Hz,1H),6.63-6.57(m,3H),6.43(d,J＝7.9Hz,1H),4.64(s,1H),4.61–4.53(m,2H),4.49(s,1H),4.37(d,J＝15.6Hz,1H),4.10-4.05(m,1H),3.96–3.86(m,2H),3.83-3.77(m,1H),3.75-3.68(m,4H),3.64-3.48(18H),3.44-3.38(m,2H),2.92-2.82(m,2H),2.61-2.52(m,4H),2.50–2.40(m,3H),2.25-2.18(m,1H),2.12-2.01(m,1H),1.08-0.97(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C60H77ClN5O13S+[M+H]+,1142.4922；实测值,1142.4918.
实施例82：N1-(2-(4-(4-氯-1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N5-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)戊二酰胺(SIAIS307149)的制备
参照实施例79的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS307149)，不同之处在于采用拖瑞米芬衍生物D(4,4'-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯丁-1-烯-1,2-二基)联苯酚)和中间体LM(SIAIS074012)作为原料。目标化合物(SIAIS307149)为白色固体，12.8mg，收率56％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.62(s,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),7.05(d,J＝7.4Hz,1H),6.97-6.90(m,3H),6.76(d,J＝7.1Hz,2H),6.63-6.56(m,1H),6.61(d,J＝8.5Hz,3H),6.42(d,J＝7.8Hz,1H),4.61–4.53(m,3H),4.49(s,1H),4.36(d,J＝16.2Hz,1H),4.10-4.04(m,1H),3.95-3.89(m,2H),3.79(d,J＝11.1Hz,1H),3.64-3.56(m,1H),3.52–3.45(m,1H),3.41(t,J＝7.1Hz,2H),2.94–2.80(m,2H),2.55(s,3H),2.37-2.18(m,5H),2.12-2.01(m,1H),1.95-1.84(m,2H),1.06-0.97(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C51H59ClN5O8S+[M+H]+,936.3767；实测值,936.3763.
实施例83：N1-(2-(4-(4-氯-1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N6-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)己二酰胺(SIAIS307150)的制备
参照实施例79的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS307150)，不同之处在于采用拖瑞米芬衍生物D(4,4'-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯丁-1-烯-1,2-二基)联苯酚)和中间体LM(SIAIS074013)作为原料。目标化合物(SIAIS307150)为白色固体，10.0mg，收率43％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.68(d,J＝54.8Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.51-7.46(m,2H),7.16(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝7.7Hz,1H),6.94(t,J＝6.9Hz,3H),6.77(dd,J＝7.2,4.1Hz,2H),6.67(d,J＝7.7Hz,1H),6.60(t,J＝7.7Hz,3H),6.43(d,J＝7.7Hz,1H),4.63–4.53(m,3H),4.49(s,1H),4.37(d,J＝15.8Hz,1H),4.07(t,J＝5.1Hz,1H),3.91(d,J＝9.7Hz,2H),3.79(d,J＝7.6Hz,1H),3.57(t,J＝5.2Hz,1H),3.48(t,J＝5.0Hz,1H),3.41(t,J＝7.3Hz,2H),2.90-2.84(m,2H),2.56(d,J＝3.7Hz,3H),2.30-2.19(m,5H),2.12–2.02(m,1H),1.63-1.60(m,4H),1.02-1.00(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C52H61ClN5O8S+[M+H]+,950.3924；实测值,950.3913.
实施例84：N1-(2-(4-(4-氯-1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N7-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)庚二酰胺(SIAIS307151)的制备
参照实施例79的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS307151)，不同之处在于采用拖瑞米芬衍生物D(4,4'-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯丁-1-烯-1,2-二基)联苯酚)和中间体LM(SIAIS074014)作为原料。目标化合物(SIAIS307151)为白色固体，11.3mg，收率48％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.57(s,1H),7.53(d,J＝7.7Hz,2H),7.47(d,J＝7.8Hz,2H),7.16(d,J＝7.7Hz,1H),7.06(d,J＝7.3Hz,1H),6.93(d,J＝6.8Hz,3H),6.77(t,J＝6.3Hz,2H),6.67(d,J＝7.8Hz,1H),6.60(t,J＝7.0Hz,3H),6.43(d,J＝7.7Hz,1H),4.62(s,1H),4.59–4.53(m,2H),4.49(s,1H),4.37(d,J＝15.5Hz,1H),4.10-4.03(m,1H),3.90(d,J＝10.0Hz,2H),3.79(d,J＝8.9Hz,1H),3.59-3.55(m,1H),3.49-3.45(m,1H),3.41(t,J＝7.1Hz,2H),2.91-2.83(m,2H),2.55(s,3H),2.31-2.14(m,5H),2.11-2.00(m,1H),1.67-1.55(m,4H),1.34–1.29(m,2H),1.07-0.97(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C53H63ClN5O8S+[M+H]+,964.4080；实测值,964.4070.
实施例85：N1-(2-(4-(4-氯-1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)辛二酰胺(SIAIS307152)的制备
参照实施例79的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS307152)，不同之处在于采用拖瑞米芬衍生物D(4,4'-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯丁-1-烯-1,2-二基)联苯酚)和中间体LM(SIAIS074015)作为原料。目标化合物(SIAIS307152)为白色固体，10.7mg，收率45％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.64(d,J＝22.6Hz,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝7.7Hz,1H),7.06(d,J＝7.5Hz,1H),6.97-6.91(m,3H),6.77(dd,J＝7.8,3.5Hz,2H),6.63-6.57(m,1H),6.60(dd,J＝12.3,5.8Hz,3H),6.43(d,J＝7.7Hz,1H),4.63(s,1H),4.60–4.53(m,2H),4.49(s,1H),4.37(d,J＝15.7Hz,1H),4.07(t,J＝5.1Hz,1H),3.95–3.87(m,2H),3.79(d,J＝7.8Hz,1H),3.57(t,J＝5.1Hz,1H),3.47(t,J＝5.4Hz,1H),3.41(t,J＝7.4Hz,2H),2.90-2.84(m,2H),2.56(s,3H),2.30–2.13(m,5H),2.11-2.02(m,1H),1.65-1.54(m,4H),1.33-1.30(m,4H),1.03-1.01(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C54H65ClN5O8S+[M+H]+,978.4237；实测值,978.4232.
实施例86：N1-(2-(4-(4-氯-1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N9-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)壬二酰胺(SIAIS307153)的制备
参照实施例79的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS307153)，不同之处在于采用拖瑞米芬衍生物D(4,4'-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯丁-1-烯-1,2-二基)联苯酚))和中间体LM(SIAIS074016)作为原料。目标化合物(SIAIS307148)为白色固体，12.4mg，收率51％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.57(s,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,2H),7.47(d,J＝7.3Hz,2H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.97-6.90(m,3H),6.77(d,J＝7.4Hz,2H),6.67(d,J＝8.3Hz,1H),6.63-6.56(m,3H),6.43(d,J＝8.0Hz,1H),4.63(s,1H),4.56(d,J＝13.8Hz,2H),4.49(s,1H),4.37(d,J＝15.3Hz,1H),4.06(s,1H),3.91(d,J＝8.3Hz,2H),3.80(d,J＝9.8Hz,1H),3.56(s,1H),3.47(s,1H),3.41(t,J＝7.0Hz,2H),2.91–2.83(m,2H),2.55(s,3H),2.29–2.13(m,5H),2.10-2.01(m,1H),1.65-1.53(m,4H),1.31-1.29(m,6H),1.03-1.01(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C55H67ClN5O8S+[M+H]+,992.4393；实测值,992.4389.
实施例87：N1-(2-(4-(4-氯-1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N10-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)癸二酰胺(SIAIS307154)的制备
参照实施例79的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS307154)，不同之处在于采用拖瑞米芬衍生物D(4,4'-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯丁-1-烯-1,2-二基)联苯酚)和中间体LM(SIAIS074019)作为原料。目标化合物(SIAIS307154)为白色固体，10.8mg，收率44％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.44(s,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,2H),7.46(d,J＝7.5Hz,2H),7.16(d,J＝7.3Hz,1H),7.06(d,J＝7.1Hz,1H),6.98–6.90(m,3H),6.77(d,J＝8.5Hz,2H),6.67(d,J＝7.1Hz,1H),6.63-6.57(m,3H),6.43(d,J＝7.0Hz,1H),4.63(s,1H),4.60-4.53(m,2H),4.49(s,1H),4.37(d,J＝15.9Hz,1H),4.09-4.04(m,1H),3.91(d,J＝10.2Hz,2H),3.80(d,J＝10.2Hz,1H),3.59-3.54(m,1H),3.48-3.44(m,1H),3.41(t,J＝7.4Hz,2H),2.87(dd,J＝17.2,8.5Hz,2H),2.53(s,3H),2.31-2.13(m,5H),2.10-2.03(m,1H),1.64-1.52(m,4H),1.33-1.25(m,8H),1.03-1.01(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C56H69ClN5O8S+[M+H]+,1006.4550；实测值,1006.4545.
实施例88：N1-(2-(4-(4-氯-1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N11-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)十一烷二酰胺(SIAIS307155)的制备
参照实施例79的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到(SIAIS307155)，不同之处在于采用拖瑞米芬衍生物D(4,4'-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯丁-1-烯-1,2-二基)联苯酚)和中间体LM(SIAIS074020)作为原料。目标化合物(SIAIS307155)为白色固体，10.2mg，收率41％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.52(d,J＝27.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),6.94(dd,J＝11.9,7.2Hz,3H),6.77(d,J＝8.1Hz,2H),6.67(d,J＝7.4Hz,1H),6.62-6.58(m,3H),6.43(d,J＝7.8Hz,1H),4.60-4.55(m,1H),4.56(d,J＝14.7Hz,2H),4.49(s,1H),4.37(d,J＝15.6Hz,1H),4.07(t,J＝5.0Hz,1H),3.94–3.87(m,2H),3.80(d,J＝11.2Hz,1H),3.59-3.54(m,1H),3.47(t,J＝5.0Hz,1H),3.41(t,J＝7.4Hz,2H),2.87(dd,J＝17.6,7.5Hz,2H),2.54(s,3H),2.33–2.17(m,5H),2.10-2.04(m,1H),1.63-1.54(m,4H),1.34-1.23(m,10H),1.03-1.01(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C57H71ClN5O8S+[M+H]+,1020.4706；实测值,1020.4700.
生物活性检测实验
蛋白降解实验步骤
实验试剂
细胞培养
T47D细胞在5％CO2的37℃培养箱中培养。细胞完全培养基配方为RPMI1640+10％胎牛血清+青霉素、链霉素的最终浓度为100U/ml+重组人胰岛素最终浓度为0.77ug/mL。
MCF-7细胞在5％CO2的37℃培养箱中培养。细胞完全培养基配方为EMEM+10％FBS+青霉素、链霉素的最终浓度为100U/ml+0.77ug/mL重组人胰岛素。
T47D细胞系中的Western blotting实验方法：
·24孔板铺板：每孔1mL细胞悬液，细胞密度1.5*105/mL
·24小时细胞贴壁后，每孔分别加入1uL一定浓度的ER蛋白调节剂小分子，以及1ul DMSO作为空白对照，托瑞米芬衍生物B作为阳性对照。
·药物作用16小时后，倒去培养基，PBS洗两次。
·细胞裂解与变性：加入裂解液40uL，研磨，95℃高温变性8min，冰上冷却5min，循环两次。
·Brandford试剂盒蛋白定量。
·蛋白上样：取15ug蛋白上样跑胶，电泳：开始时，电压80V，当染料进入分离胶后，电压调成120V；转膜：硝酸纤维素膜(NC膜)，0.4A，60min；封闭；敷抗体；显影(均按照产品说明书操作)。
DC50(蛋白降解至50％所对应的药物浓度)读取方法：对比药物处理后对应Westernblotting条带的灰度值与空白DMSO处理后对应Western blotting条带的灰度值，读取灰度值是空白DMSO处理后对应Western blotting条带的灰度值一半时的药物浓度范围。
DC50值的计算可以采用ImageJ软件读取药物处理后对应Western blotting条带的灰度值。拟合药物浓度与灰度值之间的关系曲线推算对应灰度值一半时的药物浓度。
MCF-7细胞系中的Western blotting实验方法：
实验步骤与T47D中的实验相同，不同之处是采用托瑞米芬作为阳性对照。
MCF-7细胞生长抑制实验方法：
·96孔板中每孔种上4000个细胞。
·24小时后待细胞贴壁后，加上他莫昔芬和托瑞米芬阳性对照药，以及ER蛋白调节剂，药物浓度按一定的起始浓度和稀释倍数进行稀释，总共10个浓度点。并在没有加药的测试孔加上10ul的cck-8试剂，4小时后记录测试孔的读值，作为初始细胞水平。
·4天后，加入10ul的cck-8试剂测试细胞读值，并计算生长抑制水平。
实验结果
在Western blotting实验中成功验证了本发明ER蛋白调节剂有降解ER蛋白的效果，在乳腺癌细胞系T47D中，ER蛋白调节效果如图1(A)-(O)和表2所示，阳性药拖瑞米芬衍生物B在乳腺癌细胞系T47D中未表现出降解ER蛋白；在乳腺癌细胞系MCF-7中，ER蛋白调节效果如图2(A)-(F)和表3所示，阳性药拖瑞米芬在乳腺癌细胞系MCF-7中未表现出降解ER蛋白。
表2.本发明ER蛋白调节剂在T47D细胞中对ER蛋白降解结果
表3.本发明ER蛋白调节剂MCF-7细胞中对ER蛋白降解结果
选取其中四个化合物在MCF-7细胞系中做生长抑制实验。发现其抑制细胞生长能力比他莫昔芬和拖瑞米芬都有所提高。如图3所示：SIAIS208035，SIAIS208168，SIAIS208173和SIAIS251045的IC50(半数抑制浓度)值分别为0.75nM、0.75nM、3.6nM和4.2nM，而阳性药他莫昔芬和拖瑞米芬的IC50值分别为602nM和869nM，与阳性药相比，四个PROTAD分子的生长抑制效果提高了几百倍甚至上千倍。

Claims (26)

1.一种式(I)化合物或其盐：
其中X通过连接基团LIN共价连接ULM；
其中R1表示卤素，R2表示H，R3表示H；或者
R1表示卤素，R2表示OH，R3表示H；
X表示O；
ULM是具有泛素化功能的CRBN蛋白酶小分子配体，且所述ULM表示以下式(II)结构：
其中A1表示CH2或CO，A2、A3、A4和A5分别独立地表示CH，Y1表示NH，且Z1不存在；或
ULM是具有泛素化功能的VHL蛋白酶小分子配体，且所述ULM表示以下式(IV)结构：
其中Z2表示CO；
其中当ULM表示所述式(II)的结构时，LIN表示：
-(CH2)n1-N(R5)CO-(CH2)n2-，其中LIN基团主链中碳上的氢可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基和卤素的取代基替代，R5选自H和C1-3烷基，n1表示1、2、3、4或5的整数，n2表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；或
-(CH2)n1-N(R5)CO-(CH2)n2-哌嗪亚基-(CH2)n3-，其中LIN基团主链中碳上的氢可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基和卤素的取代基替代，所述哌嗪亚基可选地被选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、卤素、氨基或羟基的取代基取代，R5选自H和C1-3烷基，n1表示1、2、3、4或5的整数，n2表示1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数，和n3表示1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数；或
-(CH2)n1-哌嗪亚基-CO-(CH2)n2-，其中LIN基团主链中碳上的氢可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基和卤素的取代基替代，所述哌嗪亚基可选地被选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、卤素、氨基或羟基的取代基取代，n1表示1、2、3、4或5的整数，n2表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；
其中当ULM表示所述式(IV)的结构时，LIN表示：
-(CH2)n1-N(R5)CO-(CH2)n2-，其中LIN基团主链中碳上的氢可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基和卤素的取代基替代，R5选自H和C1-3烷基，n1表示1、2或3的整数，和n2表示1、2、3、4或5的整数；
或
-(CH2)n1-哌嗪亚基-CO-(CH2)n2-，其中LIN基团主链中碳上的氢可选
地被一或多个选自羟基、氨基、巯基和卤素的取代基替代，所述哌嗪亚
基可选地被选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、卤素、氨基
或羟基的取代基取代，n1表示1、2或3的整数，n2表示1、2、3、4或
5的整数。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其中所述ULM表示以下式(III)结构：
其中A1表示CH2或CO，Y1表示NH，以及Z1不存在。
3.如权利要求1或2所述的式(I)化合物或其盐，其中当ULM表示所述式(II)结构或所述式(III)结构时，所述LIN表示：
-(CH2)2-NHCO-CH2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)3-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)4-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)5-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)6-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)7-、
-(CH2)2-NHCO-(CH2)8-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)9-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)10-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)11-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)12-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)13-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)14-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)15-、-(CH2)2-N(CH3)CO-CH2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)3-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)4-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)5-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)6-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)7-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)8-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)9-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)10-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)11-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)12-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)13-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)14-、或-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)15-。
4.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其中当ULM表示所述式(IV)结构时，所述LIN表示：
-(CH2)2-NHCO-CH2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)3-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)4-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)5-、-(CH2)2-N(CH3)CO-CH2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)3-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)4-或-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)5-。
5.如权利要求1或2所述的式(I)化合物或其盐，其中当ULM表示所述式(II)结构或所述式(III)结构时，所述LIN是-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)3-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)3-哌嗪亚基-(CH2)2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)3-哌嗪亚基-(CH2)3-、-(CH2)2-NHCO-CH2-哌嗪亚基-(CH2)2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-CH2-哌嗪亚基-(CH2)2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)3-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)3-哌嗪亚基-(CH2)2-或-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)3-哌嗪亚基-(CH2)3-。
6.如权利要求1或2所述的式(I)化合物或其盐，其中当ULM表示所述式(II)结构或所述式(III)结构时，所述LIN是-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-CH2-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)2-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)3-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)4-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)5-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)6-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)7-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)8-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)9-、或-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)10-。
7.权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其中当ULM表示所述式(IV)结构时，所述LIN是-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-CH2-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)2-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)3-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)4-或-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)5-。
8.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其中
R1表示卤素，且R2和R3表示H，以及X表示O；
ULM表示以下式(IV)结构：
其中Z2表示CO；以及
LIN表示-(CH2)n1-N(R5)CO-(CH2)n2-，其中LIN基团主链中碳上的氢可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基和卤素的取代基替代，R5选自H和C1-3烷基，n1表示1、2或3的整数，和n2表示1、2、3、4或5的整数。
9.如权利要求8所述的式(I)化合物或其盐，其中LIN表示
-(CH2)2-N(CH3)CO-CH2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)3-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)4-或-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)5-。
10.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其中
R1表示卤素，且R2和R3表示H，以及X表示O；
ULM表示以下式(II)结构：
其中Y1表示NH，Z1不存在，A1表示CH2或CO，且A2、A3、A4和A5分别独立地表示CH；以及
LIN表示-(CH2)n1-N(R5)CO-(CH2)n2-哌嗪亚基-(CH2)n3-，其中LIN基团主链中碳上的氢可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基和卤素的取代基替代，R5选自H和C1-3烷基，n1表示1、2、3、4或5的整数，n2表示1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数，和n3表示1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数；其中所述哌嗪亚基可选地经由选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、卤素、氨基或羟基的取代基取代。
11.如权利要求10所述的式(I)化合物或其盐，其中ULM表示以下式(III)结构：
其中A1表示CH2或CO，Y1表示NH，以及Z1不存在。
12.如权利要求10或11所述的式(I)化合物或其盐，其中LIN表示
-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-CH2-哌嗪亚基-(CH2)2-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)2-哌嗪亚基-(CH2)3-、-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)3-哌嗪亚基
-(CH2)2-、或-(CH2)2-N(CH3)CO-(CH2)3-哌嗪亚基-(CH2)3-。
13.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其中
R1表示卤素，且R2表示OH，R3表示H，以及X表示O；
ULM表示以下式(II)结构：
其中Y1表示NH，Z1不存在，A1表示CH2或CO，且A2、A3、A4和A5分别独立地表示CH；以及
LIN表示-(CH2)n1-N(R5)CO-(CH2)n2-，其中LIN基团主链中碳上的氢可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基和卤素的取代基替代，R5选自H和C1-3烷基，n1表示1、2、3、4或5的整数，n2表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
14.如权利要求13所述的式(I)化合物或其盐，其中ULM表示以下式(III)结构：
其中A1表示CH2或CO，Y1表示NH，以及Z1不存在。
15.如权利要求13或14所述的式(I)化合物或其盐，其中LIN表示
-(CH2)2-NHCO-CH2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)3-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)4-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)5-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)6-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)7-、
-(CH2)2-NHCO-(CH2)8-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)9-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)10-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)11-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)12-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)13-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)14-、或-(CH2)2-NHCO-(CH2)15-。
16.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其中
R1表示卤素，且R2表示OH，R3表示H，以及X表示O；
ULM表示以下式(IV)结构：
其中Z2表示CO；以及
LIN表示-(CH2)n1-N(R5)CO-(CH2)n2-或-(CH2)n1-哌嗪亚基-CO-(CH2)n2-，其中LIN基团主链中碳上的氢可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基和卤素的取代基替代，R5选自H和C1-3烷基，且n1表示1、2或3的整数，和n2表示1、2、3、4或5的整数；其中所述哌嗪亚基可选地经由选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、卤素、氨基或羟基的取代基替代。
17.如权利要求16所述的式(I)化合物或其盐，其中LIN表示
-(CH2)2-NHCO-CH2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)3-、-(CH2)2-NHCO-(CH2)4-或-(CH2)2-NHCO-(CH2)5-。
18.如权利要求16所述的式(I)化合物或其盐，其中LIN表示
-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-CH2-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)2-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)3-、-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)4-或-(CH2)2-哌嗪亚基-CO-(CH2)5-。
19.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其选自：
(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基乙酰胺；
(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基丁酰胺；
(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基戊酰胺；
(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基己酰胺；
(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基庚酰胺；
(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基丁酰胺；
(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基戊酰胺；
(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基己酰胺；
(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基庚酰胺；
(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基辛酰胺；
N1-(2-(4-((Z)-4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N4-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N1-甲基丁二酰胺；
N1-(2-(4-((Z)-4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N5-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N1-甲基戊二酰胺；
N1-(2-(4-((Z)-4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N6-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N1-甲基己二酰胺；
N1-(2-(4-((Z)-4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N7-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N1-甲基庚二酰胺；
(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-4-((2-(4-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
(Z)-4-((3-(4-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
(Z)-4-((4-(4-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
(Z)-4-((5-(4-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
(Z)-4-((6-(4-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
(Z)-4-((7-(4-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
(Z)-3-(4-((2-(4-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(4-((3-(4-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(4-((4-(4-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(4-((5-(4-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(4-((6-(4-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(4-((7-(4-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(2-(4-((Z)-4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(2-(4-((Z)-4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(2-(4-((Z)-4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-6-氧代己酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-(2-(4-((Z)-4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰胺；
N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰胺；
N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰胺；
N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰胺；
N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酰胺；
N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰胺；
N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰胺；
N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰胺；
N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰胺；
N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰胺；
N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酰胺；
N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰胺；
N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)辛酰胺；
N1-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N4-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)丁二酰胺；
N1-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N5-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)戊二酰胺；
N1-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N6-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)己二酰胺；
N1-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N7-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)庚二酰胺；
N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)丙酰胺；
4-((2-(4-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((3-(4-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((4-(4-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((5-(4-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((6-(4-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((7-(4-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((2-(4-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((3-(4-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((4-(4-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((5-(4-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((6-(4-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((7-(4-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-6-氧代己酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；和
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。
20.一种医药组合物，其包含如权利要求1至19中任一项所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，及至少一种医药学上可接受的载体。
21.如权利要求20所述的医药组合物，进一步包括至少一种额外的治疗剂。
22.如权利要求21所述的医药组合物，所述至少一种额外的治疗剂用于治疗或预防癌症。
23.如权利要求1至19中任一项所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以预防及/或治疗与雌激素受体相关的疾病或病症的药剂。
24.如权利要求23所述的用途，其中所述与雌激素受体相关的疾病或病症选自由以下组成的群组：癌症、骨质疏松症、动脉粥样硬化、萎缩性阴道炎、增生疾病、肿瘤转移、躁郁症、抑郁症和无排卵性不孕症患者中剌激排卵。
25.如权利要求24所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的群组：乳腺癌、子宫癌、卵巢肿瘤和恶性黑色素瘤。
26.如权利要求25所述的用途，其中所述乳腺癌选自由以下组成的群组：ER阳性带有CYP2D6基因缺陷的绝经妇女乳腺癌和淋巴结阳性的乳腺癌和乳腺导管原位癌。
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