ES2697686T3 - Derivados de benzotiofeno como inhibidores del receptor de estrógenos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** En la que R1 es OH, Oalquilo C1-3, halógeno, H, R2 es OH, Oalquilo C1-3 X es O, CO L es un grupo enlazador que comprende un grupo alquileno de 8 a 16 átomos de carbono de cadena lineal, en donde uno o más átomos de carbono del grupo alquileno están sustituidos por un grupo seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en -0-, -NH-, -N(CH3)-,**Fórmula** R3 es un alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C3-6, R4 es 4-metiltiazol-5-ilo, oxazol-5-ilo, o halo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de benzotiofeno como inhibidores del receptor de estrógenos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos, composiciones, combinaciones y medicamentos que contienen dichos compuestos y procesos para su preparación. La invención también se refiere al uso de dichos compuestos, combinaciones, composiciones y medicamentos, por ejemplo como inhibidores de la actividad del receptor de estrógenos, incluyendo la degradación del receptor de estrógenos, compuestos para el uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por el receptor de estrógenos, en particular para uso en el tratamiento del cáncer de mama.
Antecedentes de la invención
El receptor de estrógenos (RE) es un miembro de la familia del receptor nuclear de hormonas y actúa como un factor de transcripción activado por ligando implicado en la regulación por exceso y por defecto de la expresión génica. La hormona natural del receptor de estrógenos es el B17-estradiol (E2) y metabolitos estrechamente relacionados. La unión del estradiol al receptor de estrógenos produce una dimerización del receptor y, a su vez, el dímero se une a los elementos de respuesta al estrógeno (ERE) en el ADN. El complejo ERDNA recluta otros factores de transcripción responsables de la transcripción del ADN después del ERE para formar ARNm que en su caso se traduce en una proteína. Como alternativa, la interacción de ER con el ADN puede ser indirecta a través de la intermediación de otros factores de transcripción, principalmente fos y jun. Puesto que la expresión de un gran número de genes se regula mediante el receptor de estrógenos, y puesto que el receptor de estrógenos se expresa en muchos tipos de células, la modulación del receptor de estrógenos mediante la unión bien de hormonas naturales o ligandos de RE sintéticos pueden tener efectos importantes sobre la fisiología y la patofisiología del organismo. Varias enfermedades puede tener una etiología y/o patología mediadas por el RE. Colectivamente, estas enfermedades se denominan enfermedades dependientes de estrógenos. Los estrógenos son fundamentales para el desarrollo sexual de las hembras. Además, los estrógenos tienen un papel fundamental para mantener la densidad ósea, regulación de los niveles de lípidos en sangre, y parecen tener efectos neuroprotectores. En consecuencia, una disminución de la producción de estrógenos en mujeres postmenopáusicas se asocia con numerosas enfermedades tales como osteoporosis, ateroesclerosis, depresión y trastornos cognitivos. Inversamente, algunos tipos de enfermedades proliferativas tales como cáncer de mama y de útero y la endometriosis se estimulan mediante estrógenos y, por tanto, antiestrógenos (es decir, antagonistas de estrógenos) tienen utilidad en la prevención y el tratamiento de estos tipos de trastornos.
Hay dos formas diferentes del receptor de estrógenos, habitualmente denominados como a y p, codificados cada uno de ellos por un gen independiente [ESR1 y ESR2, respectivamente).
Ambos RE están ampliamente expresados en diferentes tipos de tejidos, sin embargo, hay algunas diferencias notables en sus patrones de expresión. El ERa se encuentra en el endometrio, células de cáncer de mama, células del estroma ovárico, y el hipotálamo. En varones, la proteína ERa se encuentra en el epitelio de los conductos eferentes. La expresión de la proteína ERfi se ha documentado en el riñón, cerebro, hueso, corazón, pulmones, la mucosa intestinal, próstata, y células endoteliales. Por tanto, el desarrollo de ligandos selectivos puede preservar por tanto los aspectos beneficiosos del estrógeno.
El cáncer de mama es la neoplasia maligna más habitual que afectan las mujeres y, en todo el mundo, la incidencia de la enfermedad está aumentando. Los estrógenos, en particular, actúan como factores de crecimiento endocrinos para al menos un tercio de los cánceres de mama, y la privación del tumor de este estimulo es una terapia reconocida de la enfermedad avanzada en mujeres premenopáusicas, esto se consigue mediante la extirpación de la función ovárica mediante cirugía, radioterapia, o medios farmacológicos y, en mujeres postmenopáusicas, mediante el uso de inhibidores de la aromatasa.
Un enfoque alternativo a la retirada de estrógenos es antagonizar el estrógeno con antiestrógenos. Se trata de fármacos que se unen y compiten por los receptores de estrógeno (RE) presentes en los tejidos sensibles a estrógenos. Los antiestrógenos no esteroideos convencionales, como el tamoxifeno, compiten eficazmente por la unión al RE, pero su eficacia está frecuentemente limitada por el agonismo parcial que muestran, que da como resultado un bloqueo incompleto de la actividad mediada por estrógenos. Un antiestrógeno específico o "puro" con elevada afinidad por el r E y sin ningún efecto agonista, puede tener ventajas sobre los antiestrógenos no esteroideos convencionales en el tratamiento de enfermedades dependientes del estrógeno. Fulvestrant es el primer antiestrógeno de una nueva clase de antiestrógenos potentes y puros, y está completamente exento de la actividad agonista parcial análoga a la del estrógeno, asociada con los antiestrógenos actualmente disponibles tales como el tamoxifeno.
Sería deseable investigar otros enfoques para antagonizar el receptor RE.
Un enfoque sería desarrollar reguladores defectivos, o degradadores, del RE que reduzcan la expresión bien del transcrito o del nivel de la proteína.
Están disponibles varios métodos para manipular los niveles de proteína, incluida la proteolisis dirigida a moléculas quiméricas (PROTAC) que contienen un ligando que reconoce la proteína diana unida a un ligando que se une a una ubiquitina ligasa E3 específica. Sería deseable tener una molécula pequeña que pueda unirse simultáneamente al RE y a la ubiquitina ligasa E3 y que fomente la ubiquitinación del RE y conduzca a la degradación del RE mediante el proteosoma. Una ubiquitina ligasa E3 adecuada es el supresor tumoral de von Hippel-Lindau (VHL).
Los presentes inventores han identificado compuestos que pueden inhibir la función del receptor de estrógenos, incluidos compuestos que degradan el receptor de estrógenos.
Sumario de la invención
En un aspecto se proporciona un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
En la que R1 es OH, Oalquilo C1-3, halógeno, H
R2 es -OH, Oalquilo C1-3
X es O, CO
L es un grupo enlazador que comprende un grupo alquileno de 8 a 16 átomos de carbono de cadena lineal, en el que uno o más átomos de carbono del grupo alquileno se han sustituido por un grupo, cada uno de ellos independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -NH-, -N(CH3)-,
Figure imgf000003_0002
R3 es alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C3-6
R4 es 4-metiltiazol-5-ilo, oxazol-5-ilo, halo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia, en particular en el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por el receptor de estrógenos.
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables. También se describe en el presente documento un método para tratar enfermedades y afecciones mediadas por el receptor de estrógenos en un sujeto que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por el receptor de estrógenos.
En un aspecto más se proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional.
En un aspecto más se proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional para su uso en terapia, particularmente para tratar enfermedades y afecciones mediadas por el receptor de estrógenos.
En un aspecto más de la invención se proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional para su uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por el receptor de estrógenos.
En un aspecto más se proporciona un compuesto para su uso en un método para tratar enfermedades y afecciones mediadas por el receptor de estrógenos que comprende administrar a un ser humano que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional.
En un aspecto más se proporciona el uso de a una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades y afecciones mediadas por el receptor de estrógenos.
En un aspecto más se proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente antineoplásico.
En un aspecto más se proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente antineoplásico, para su uso en tratamiento, en particular para enfermedades y afecciones mediadas por el receptor de estrógenos.
En un aspecto más se proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente antineoplásico, para su uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por el receptor de estrógenos.
En un aspecto más se proporciona el uso de una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente antineoplásico, en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades y afecciones mediadas por el receptor de estrógenos.
En un aspecto más se proporciona un compuesto para su uso en un método para tratar enfermedades y afecciones mediadas por el receptor de estrógenos, que comprende administrar a un ser humano que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente antineoplásico.
En un aspecto más se proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional, particularmente al menos un agente antineoplásico y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto más se proporciona un compuesto para su uso en un método para degradar el receptor de estrógenos que comprende administrar a un ser humano que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en el presente documento, "un compuesto de la invención" incluye todos los solvatos, complejos, polimorfos, derivados radiomarcados, estereoisómeros e isómeros ópticos de los compuestos de fórmula (I) y las sales de los mismos.
Como se usa en el presente documento "halo" significa fluoro (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br) o yodo (-I).
Como se usa en el presente documento, el término "cantidad eficaz" significa que la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que se busca, por ejemplo, por un investigador o especialista clínico. Además, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, da como resultado una mejora en el tratamiento, la curación, prevención o mejora de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o una disminución en la tasa de avance de una enfermedad o trastorno. La expresión también incluye dentro de su alcance cantidades eficaces para potenciar la función fisiológica normal.
Como se usa en el presente documento, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y formas farmacéuticas que se encuentran, comprendidos en el alcance del criterio médico establecido, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritaciones, u otros problemas o complicaciones, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma sólida o líquida. En forma sólida, el compuesto de la invención puede existir en un continuum de estados sólidos que varían de completamente amorfo a completamente cristalino. El término 'amorfo' se refiere a un estado en que el material carece de un orden de largo alcance al nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede presentar las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Normalmente dichos materiales no proporcionan modelos de difracción de rayos X distintivos y, aunque presentan las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Tras el calentamiento, se produce un cambio de las propiedades sólidas a líquidas que se caracteriza por un cambio de estado, normalmente de segundo orden ('transición vítrea’). El término 'cristalino' se refiere a una fase sólida en la que el material tiene una estructura interna ordenada regular al nivel molecular y proporciona un modelo de rayos X distintivo con picos definidos. Dichos materiales, cuando se calientan suficientemente, presentarán las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, normalmente de primer orden ('punto de fusión’).
El compuesto de fórmula (I) puede existir en formas solvatadas y sin solvatar. Como se usa en el presente documento, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula (I) o una sal) y un disolvente. Dichos disolventes, para los fines de la invención no pueden interferir con la actividad biológica del soluto. El técnico experto apreciará que los solvatos farmacéuticamente aceptable pueden formarse para compuestos cristalinos en los que se incorporan moléculas de disolvente en la red cristalina durante la cristalización. Las moléculas de disolvente incorporadas pueden ser moléculas acuosas o no acuosas tales como moléculas de etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina, y acetato de etilo. Las redes cristalinas incorporadas con moléculas acuosas se denominan normalmente "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estequiométricos, así como composiciones que contienen cantidades variables de agua. La presente invención incluye todos los mencionados solvatos.
Los compuestos de la invención pueden tener la capacidad de cristalizar en más de una forma, una característica, que es conocida como polimorfismo, y se entiende que dichas formas polimórficas ("polimorfos”) están comprendidas en el alcance de la invención. El polimorfismo se puede producir generalmente como una respuesta a los cambios de temperatura o presión o ambos y puede ser también el resultado de variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos pueden distinguirse por diversas características físicas conocidas en la técnica, tales como patrones de difracción de rayos X, solubilidad y punto de fusión.
Se señala también que los compuestos de fórmula (I) pueden formar tautómeros. Se entiende también que todos los tautómeros y mezclas de tautómeros de los compuestos de la presente invención se incluyen en el alcance de los compuestos de la presente invención.
Como se usa en el presente documento, la expresión "inhibidor del receptor de estrógenos”, o "inhibidor” se refiere a cualquier compuesto o tratamiento capaz de inhibir o reducir la expresión o actividad del receptor de estrógenos. El inhibidor es preferentemente selectivo.
En un aspecto R4 es 4-metiltiazol-5-ilo, oxazol-5-ilo.
En un aspecto R4 es 4-metiltiazol-5-ilo;
En un aspecto R4 es cloro;
En un aspecto R4 es oxazol-5-ilo;
En un aspecto R1 es OH, F, Br, OCH3 o H;
En un aspecto más R1 es OH;
En un aspecto R2 es OH u OCH3;
En un aspecto R2 es OH;
el enlazador es un grupo alquileno de cadena lineal de 8 a 16 átomos de carbono, en el que uno o más átomos de carbono del grupo alquileno están sustituidos por un grupo seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en -0-, -NH-, -N(CH3)-,
Figure imgf000005_0001
En un aspecto, el grupo enlazador es de fórmula (ii)
-(R5CH2CH2)xOCH2 (ii)
En el que cada R5 se selecciona independientemente entre -O-, -NH-, -N(CH3)- o
Figure imgf000005_0002
y x es 2-4
En un aspecto cada R5 es O;
En un aspecto más el enlazador se selecciona entre
(OCH2CH2)4 OCH2
(OCH2CH2)3 OCH2
(OCH2CH2)2 OCH2
Figure imgf000006_0001
OCH2CH2N(CH3)CH2CH2OCH2CH2OCH2
OCH2CH2N(CH3)(CH2)3(OCH2CH2)2OCH2
Figure imgf000006_0002
Aunque se han relacionado generalmente aspectos de cada variable de forma separada para cada variable, la presente invención incluye aquellos compuestos en los que se seleccionan varios o cada aspecto en la fórmula (I) entre cada uno de los aspectos relacionados anteriormente. Por lo tanto, la presente invención pretende incluir todas las combinaciones de aspectos para cada variable.
Los ejemplos de compuestos de la invención preventiva incluyen los siguientes:
(2S,4R)-1-((S)-2-(terc-Butil)-14-(4-((6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi]-4-oxo-6,9,12-trioxa-S-azatetradecan-1-oil]-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida
(2S,4R)-4-Hidroxi-1-((S)-14-(4-((6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il]oxi]fenoxi]-2-isopropil-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil]-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida
(2S,4R)-1-((S)-2-(terc-Butil)-14-(4-((6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-N-(4-(oxazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida
(2S,4R)-1-((S)-2-(terc-Butil)-14-(4-((2-(4-hidroxifenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida
(2S,4R)-1-((S)-2-(terc-Butil)-14-(4-((6-hidroxi-2-fenilbenzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-14-(4-((2-(4-Bromofenil)-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)-2-(terc-butil)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-2-(terc-Butil)-14-(4-((2-(4-fluorofenil)-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3 azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-14-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-4-Hidroxi-1-((S)-14-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-2-metil-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-2-Etil-14-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-4-Hidroxi-1-((S)-14-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-2-isopropil-4-oxo-6.9.12- trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-2-Ciclopropil-14-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-2-Ciclopentil-14-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-4-Hidroxi-1-((S)-14-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-2-isobutil-4-oxo-6.9.12- trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-4-Hidroxi-1-((S)-17-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-2-isopropil-4-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azaheptadecan-1-oil)-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-17-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-4-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azaheptadecan-1-oil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-14-(4-(2-(4-Hidroxifenil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-14-(4-(6-hidroxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-17-(4-(6-hidroxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-4-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azaheptadecan-1-oil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-14-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-W-(4-(oxazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-4-Hidroxi-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etoxi)etoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-14-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-12-metil-4-oxo-6,9-dioxa-3,12-diazatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-18-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-16-metil-4-oxo-6.9.12- trioxa-3,16-diazaoctadecan-1-oil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R)-4-Hidroxi-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenil)piperazin-1-il)etoxi)etoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-4-Hidroxi-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)etoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-4-Hidroxi-1-((S)-2-(2-(4-(1-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenil)piperidin-4-il)piperazin-1-il)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-4-Hidroxi-1-((S)-2-(2-(9-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-4-Hidroxi-1-((S)-2-(2-(2-(9-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)etoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R]-1-((S]-2-(ferc-Butil]-17-(4-(2-(4-hidroxifenil]-6-metoxibenzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-4-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azaheptadecan-1-oil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-14-(4-((6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-W-(4-clorobencil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida
y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Los compuestos de Fórmula (I) pueden estar en forma de una sal. Normalmente, las sales de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales abarcadas en la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención. Para una revisión de las sales adecuadas véase Berge et al, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de adición de ácidos. Una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable puede formarse por reacción de un compuesto de fórmula (I) con un ácido inorgánico u orgánico adecuado (tal como bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, naftalenosulfónico tal como 2-naftalenosulfónico), opcionalmente en un disolvente adecuado tal como un disolvente orgánico, para dar la sal que normalmente se aísla por ejemplo por cristalización y filtración. Una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede comprender o ser, por ejemplo una sal de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, ptoluenosulfonato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, naftalenosulfonato (por ejemplo, 2-naftalenosulfonato).
Se pueden usar otras sales no farmacéuticamente aceptables, por ejemplo trifluoroacetatos, por ejemplo, en el aislamiento de compuestos de la invención, y se incluyen en el alcance de la presente invención.
La invención incluye en su alcance todas las posibles formas estequiométricas y formas no estequiométricas de los compuestos de fórmula (I).
Aunque es posible que, para su uso en tratamiento, el compuesto de la invención pueda administrarse como el compuesto químico bruto, es posible presentar el principio activo como una composición farmacéutica. En consecuencia, la invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. El(los) transportador(es), diluyente(s) o excipiente(s) debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no perjudicial para el receptor de la misma. De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona también un proceso para la preparación de una composición farmacéutica incluyendo el agente, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica puede ser para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de cualquiera de las dolencias descritas en el presente documento.
Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en formas farmacéuticas unitarias que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria. Las composiciones de dosificaciones unitarias preferidas son aquellas que contienen una dosis o subdosis diaria, o una fracción adecuada de la misma, de un principio activo. Dichas dosis unitarias pueden por tanto administrarse una vez o más de una vez al día. Dichas composiciones farmacéuticas pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas pueden adaptarse para la administración mediante cualquier ruta adecuada, por ejemplo, mediante la ruta oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, inhalada, intranasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo administración subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Dichas composiciones pueden prepararse mediante cualquier método conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo, asociando el principio activo con los vehículos o excipientes.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o una cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan reduciendo el compuesto a un tamaño fino adecuado y mezclando con un vehículo farmacéutico preparado de forma similar tal como un hidrato de carbono comestible, tal como, por ejemplo, almidón o manitol. Puede estar también presente un aromatizante, conservante, dispersante y agente colorante. Las cápsulas se producen preparando una mezcla en polvo, como se ha descrito anteriormente y rellenando vainas de gelatina formadas. Se pueden añadir agentes deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido a la mezcla en polvo antes de la operación de carga. Se puede añadir también un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato sódico para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Además, cuando se desee o sea necesario, se pueden incorporar también agentes aglutinantes, emolientes, lubricantes, agentes edulcorantes, aromas, agentes disgregantes y agentes colorantes en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas farmacéuticas incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulando o aglomerando, añadiendo un lubricante y disgregante y ejerciendo presión en comprimidos. Se preparó una mezcla pulverulenta mezclando el compuesto, dilacerado adecuadamente, con un diluyente o base como se ha descrito anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante tal como una carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina, o polivinil pirrolidona, una solución retardante tal como parafina, un acelerador de la resorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse humectándola con un aglutinante, tal como un jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzándolos a través de una criba. Como una alternativa a la granulación, la mezcla pulverulenta se puede procesar a través de la empastilladora y el resultado son piezas brutas formadas imperfectamente rotas en gránulos. Los gránulos pueden lubricarse para impedir que se adhieran a los moldes para la formación de comprimidos mediante la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. A continuación, la mezcla lubricada se comprime formando comprimidos. Los compuestos de la presente invención pueden también combinarse con un vehículo inerte de flujo libre y se comprimen en comprimidos directamente sin pasar por las etapas de granulación o aglomeración. Se puede proporcionar un revestimiento protector transparente u opaco que consiste de un revestimiento sellador de shellac, un revestimiento de azúcar o material polimérico y un revestimiento pulido de cera. Se pueden añadir colorantes a estos revestimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias. Se pueden preparar fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires en una forma farmacéutica unitaria de tal manera que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Se pueden preparar jarabes disolviendo el compuesto en una solución acuosa aromatizada adecuada, mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Se pueden formular suspensiones dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. Pueden añadirse también solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de sorbitol polioxietilenado, conservantes, aditivos aromatizantes tales como aceite de menta piperita o edulcorantes naturales, o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.
Cuando sea adecuado, las composiciones farmacéuticas unitarias para la administración oral pueden microencapsularse. La composición también puede prepararse para prolongar o mantener la liberación, tal como, por ejemplo, recubriendo o incluyendo el material en partículas en polímeros, cera o similares.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración transdérmica pueden presentarse como parches individuales previstos para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un periodo prolongado de tiempo.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica pueden formularse como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.
Para los tratamientos del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las composiciones se aplican preferentemente como una pomada o crema tópica. Cuando se formula en una pomada, el principio activo puede emplearse con una base de pomada parafínica o miscible en agua. Como alternativa, el principio activo puede formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua o como una base de agua en aceite.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administraciones tópicas al ojo incluyen colirios, en los que el principio activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas para chupar, pastillas y enjuagues bucales.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración rectal pueden presentarse como supositorios o como enemas.
Las formas farmacéuticas para su administración mediante inhalación se pueden preparar convenientemente en forma de aerosoles, soluciones, gotas de suspensiones, geles o polvos secos.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hagan que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones acuosas y no acuosas estériles que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las composiciones pueden presentarse en envases monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados y pueden almacenarse en un estado criodesecado (liofilizado) que requiere solo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Se pueden preparar soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas a partir de polvos, gránulos y comprimidos.
Debe entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las composiciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los adecuados para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Una cantidad terapéuticamente eficaz del agente dependerá de numerosos factores, incluyendo, por ejemplo, la edad y el peso del sujeto, la dolencia precisa que requiere tratamiento y su gravedad, La naturaleza de la formulación y la ruta de administración, y será en última instancia a discreción del médico o veterinario a cargo del tratamiento. En particular, El sujeto a tratar es un mamífero, en particular, un ser humano.
Se puede administrar el agente en una dosis diaria. Esta cantidad puede proporcionarse en una única dosis por día o en un número (tal como dos, tres, cuatro, cinco o seis) de subdosis por día de tal manera que la dosis diaria total es la misma.
De manera adecuada, la cantidad del compuesto de la invención administrado de acuerdo con la presente invención será una cantidad seleccionada entre 0,01 mg a 1 g por día (calculada como compuesto libre o sin sal).
Los inventores han encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o las composiciones farmacéuticas que los contienen, son capaces de degradar el receptor de estrógenos.
En consecuencia, se espera que los compuestos de la presente invención sean agentes potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades o dolencias médicas mediadas solo o en parte por el receptor de estrógenos. Se describen en el presente documento métodos de tratamiento o prevención de enfermedades, trastornos y dolencias mediadas por el receptor de estrógenos. Un método puede comprender administrar a un sujeto, por ejemplo, un sujeto que los necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Por tanto, en un aspecto, se proporciona un compuesto de la invención para uso en terapia.
Por tanto, en un aspecto se proporciona un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos o dolencias mediadas por el receptor de estrógenos.
Por tanto, en un aspecto, se proporciona el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades, trastornos o dolencias mediadas por el receptor de estrógenos.
En un aspecto más, se describe un método de tratamiento de enfermedades, trastornos o dolencias mediadas por el receptor de estrógenos en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
El compuesto de la invención es útil en el tratamiento de dolencias asociadas al receptor de estrógenos. Una "dolencia asociada al receptor de estrógenos," como se usa en el presente documento, representa una dolencia o trastorno que se puede tratar modulando la función o actividad de un receptor de estrógenos en un sujeto, en el que el tratamiento comprende la prevención, el alivio parcial o la cura de la dolencia o trastorno. La modulación puede producirse localmente, por ejemplo, en determinados tejidos del sujeto o más extensamente en un sujeto que está siendo tratado de dicha dolencia o trastorno.
En un aspecto, la enfermedad o la dolencia mediadas por estrógeno es cáncer de mama.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse combinados o que incluyen uno o más agentes terapéuticos diferentes y se pueden administrar tanto de forma secuencial como simultánea mediante cualquier ruta conveniente en composiciones farmacéuticas separadas o combinadas.
La cantidad terapéuticamente eficaz de los agentes terapéuticos adicionales de la presente invención dependerá de numerosos factores, incluyendo, por ejemplo, la edad y el peso del mamífero, la dolencia precisa que requiere tratamiento, la gravedad de la dolencia, la naturaleza de la formulación, y la ruta de administración. En última instancia, la cantidad terapéuticamente eficaz será a la discreción del médico o veterinario a cargo del tratamiento. los calendarios de administración relativos se seleccionarán a fin de conseguir el efecto terapéutico combinado deseado.
Los compuestos de la presente invención y el(los) agente(s) terapéutico(s) adicionales pueden emplearse en combinación mediante administración simultánea en una composición farmacéutica unitaria incluyendo ambos compuestos. Como alternativa, la combinación puede administrarse por separado en composiciones farmacéuticas separadas, incluyendo cada una uno de los compuestos de una manera secuencial en la que, por ejemplo, el compuesto de la invención se administra en primer lugar y el otro en segundo lugar y viceversa. Dicha administración secuencial puede estar próxima en el tiempo (por ejemplo, simultáneamente) o remota en el tiempo. Además, Carece de importancia si los compuestos se administran en la misma forma farmacéutica, por ejemplo, un compuesto puede administrarse por vía tópica y el otro compuesto puede administrarse por vía oral. De manera adecuada, ambos compuestos se administran por vía oral.
Las combinaciones pueden presentarse como un kit combinado. por la expresión "kit combinado" "o kit de partes" como se usa en el presente documento, se entiende la composición o composiciones farmacéuticas que se usa para administrar la combinación de acuerdo con la invención. Cuando ambos compuestos se administran simultáneamente, el kit combinado puede contener ambos compuestos en una única composición farmacéutica, tal como un comprimido, o en composiciones farmacéuticas separadas. Cuando los compuestos no se administran simultáneamente, el kit combinado contendrá cada compuesto en composiciones farmacéuticas separadas tanto en un único envase como en composiciones farmacéuticas separadas en envases separados.
El kit combinado puede proporcionarse también con instrucciones, tales como instrucciones de dosificación y administración. Dichas instrucciones de dosificación y administración pueden ser del tipo que se proporciona a un médico, por ejemplo, mediante una marca de producto farmacéutico, o pueden ser del tipo que proporciona un médico, tal como las instrucciones a un paciente.
Cuando la combinación se administra por separado de una manera secuencial en la que una se administra en primer lugar y la otra en segundo lugar o viceversa, dicha administración secuencial puede ser próxima en el tiempo o remota en el tiempo. Por ejemplo, se incluyen la administración del otros agentes varios minutos a varias docenas de minutos tras la administración del primer agente, y la administración del otro agente varias horas a varios días después de la administración del primer agente, en el que el lapso de tiempo no está limitado, Por ejemplo, se puede administrar un agente una vez al día, y se puede administrar el otro agente 2 o 3 veces al día, o se puede administrar un agente una vez a la semana, y se puede administrar el otro agente una vez al día y similares.
Será evidente para una persona experta en la técnica que, cuando sea adecuado, el(los= otro(s) ingrediente(s) terapéutico(s) se puede(n) usar en forma de sales, por ejemplo, como sales de metales alcalinos o sales de amina o como sales de adición de ácidos, o profármacos, o como ésteres, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, o como solvatos, por ejemplo hidratos, para optimizar la actividad y/o la estabilidad y/o las características físicas, tales como la solubilidad, del ingrediente terapéutico. Será evidente también que, cuando sea adecuado, se pueden usar los ingredientes terapéuticos en forma ópticamente pura.
Cuando se combinan en la misma composición se apreciará que los dos compuestos deben ser estables y compatibles entre sí y los otros componentes de la composición y pueden formularse para la administración. Cuando se formulan por separado pueden proporcionarse en cualquier composición conveniente, de forma conveniente, en la mencionada manera como se conoce para dichos compuestos en la técnica.
Cuando el compuesto de fórmula (I) se usa junto con un segundo agente terapéutico activo contra la misma enfermedad, dolencia o trastorno, la dosis de cada compuesto puede diferir de la de cuando el compuesto se usa solo. Los expertos en la materia apreciarán fácilmente las dosis adecuadas.
En la realización, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede emplearse con otros métodos terapéuticos de tratamiento del cáncer. En particular, en la terapia antineoplásica, está previsto el tratamiento combinado con otros agentes quimioterapéuticos, hormonales, de anticuerpos así como tratamientos quirúrgicos y/o radiación diferentes de los mencionados anteriormente.
Como se indica, se han descrito anteriormente cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La cantidad terapéuticamente eficaz de los agentes terapéuticos adicionales de la presente invención dependerá de numerosos factores, incluyendo, por ejemplo, la edad y el peso del mamífero, la dolencia precisa que requiere tratamiento, la gravedad de la dolencia, la naturaleza de la formulación, y la ruta de administración. En última instancia, la cantidad terapéuticamente eficaz será a la discreción del médico o veterinario a cargo del tratamiento. los calendarios de administración relativos se seleccionarán a fin de conseguir el efecto terapéutico combinado deseado.
En una realización, la terapia anticancerosa adicional es quirúrgica y/o radioterapia.
En una realización, la terapia anticancerosa adicional es al menos un agente antineoplásico adicional.
Cualquier agente antineoplásico que tenga actividad frente a un tumor susceptible de tratarse puede utilizarse en la combinación. Los agentes antineoplásicos típicos útiles incluyen, aunque no de forma limitativa, agentes antimicrotúbulos tales como los diterpenoides y los alcaloides de la vinca; complejos de coordinación de platino; agentes alquilantes tales como mostazas nitrogenadas, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosoureas y triazenos; agentes antimitóticos tales como antraciclinas, actinomicinas y bleomicinas; inhibidores de topoisomerasa II, tales como epipodofilotoxinas; antimetabolitos tales como análogos de purina y pirimidina, y compuestos antifolato; inhibidores de la topoisomerasa I, tales como camptotecinas; hormonas y análogos de hormonas; inhibidores de las rutas de transducción de señales; inhibidores de la angiogénesis de la tirosina no receptores; agentes inmunoterapéuticos; agentes proapoptóticos; e inhibidores de la señalización del ciclo celular.
Agentes antimicrotúbulos o agentes antimitóticos:
Los agentes antimicrotúbulos o antimitóticos son agentes específicos de fase activos frente a los microtúbulos de las células tumorales durante la fase M o la fase de la mitosis del ciclo celular. Los ejemplos de agentes antimicrotúbulos incluyen, aunque no de forma limitativa, diterpenoides y alcaloides de la vinca.
Los diterpenoides, que se obtienen de fuentes naturales, son agentes anticancerosos específicos de fase que funcionan en las fases G2/M del ciclo celular. Se cree que los diterpenoides estabilizan la subunidad p-tubulina de los microtúbulos, mediante la unión a esta proteína. Entonces, el desensamblaje de las proteínas parece estar inhibido, la mitosis detenida, siguiendo la muerte celular. Los ejemplos de diterpenoides incluyen, aunque no de forma limitativa, paclitaxel y su análogo docetaxel.
paclitaxel, 5p,20-epoxi-1,2a,4,7p,10p,13a-hexa-hidroxitax-11-en-9-ona 4,10-diacetato 2-benzoato 13-éster con (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina; es un producto de diterpeno natural aislado del tejo del Pacífico, Taxus brevifolia, y está disponible en el mercado como la solución inyectable TAXOL®. Es un miembro de la familia de taxanos de los terpenos. Paclitaxel se ha homologado en los Estados Unidos para el uso clínico en el tratamiento del cáncer de ovario resistente (Markman et al., 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. Intem, Med., 111:273,1989) y para el tratamiento del cáncer de mama (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991.) es un candidato potencial para el tratamiento de neoplasias en los carcinomas de piel (Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) y cabeza y cuello (Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990). El compuesto también muestra potencial para el tratamiento de la poliquistosis renal (Woo et. al., Nature, 368:750. 1994), el cáncer de pulmón y la malaria. El tratamiento de los pacientes con paclitaxel da como resultado la supresión de la médula ósea (múltiples linajes celulares, Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide. 1998) relacionada con la duración de la dosificación por encima de una concentración umbral (50nM) (Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) págs.16-23, 1995).
Docetaxel, (2R,3S)- N-carboxi-3-fenilisoserina,N-terc-butil éster, 13-ester con 5p-20-epoxi-1,2a,4,7p,10p,13ahexahidroxitax-11-en-9-ona 4-acetato 2-benzoato, trihidrato; está disponible en el mercado como solución inyectable como TAXOTERE®. Docetaxel está indicado para el tratamiento del cáncer de mama. Docetaxel es un derivado semisintético de paclitaxel q.v., preparado utilizando un precursor natural, 10-desacetil-baccatina III, extraído de la acícula del tejo europeo.
Los alcaloides de la vinca son agentes antineoplásicos específicos de fase obtenidos de la vinca. Los alcaloides de la vinca actúan en la fase M (mitosis) del ciclo celular uniéndose de forma específica a la tubulina. Por consiguiente, la molécula de tubulina unida no es capaz de polimerizar a microtúbulos. Se cree que la mitosis está detenida en la metafase con la posterior muerte celular. Los ejemplos de alcaloides de la vinca incluyen, aunque no de forma limitativa, vinblastina, vincristina y vinorelbina.
Vinblastina, sulfato de vincaleucoblastina, está disponible en el mercado como VELBAN®, como solución inyectable. Sin embargo, tiene una posible indicación como una terapia de segunda línea para diversos tumores sólidos, está indicada principalmente en el tratamiento del cáncer de testículos y de diversos linfomas, incluyendo la enfermedad de Hodgkin; y de linfomas linfocíticos e histiocíticos. La mielosupresión es el efecto secundario limitante de la dosis de la vinblastina.
vincristina, vincaleucoblastina, 22-oxo-, sulfato, está disponible en el mercado como ONCOVIN®, como una solución inyectable. La vincristina está indicada para el tratamiento de las leucemias agudas y también ha encontrado uso en los regímenes de tratamiento de los linfomas malignos de Hodgkin y no de Hodgkin. La alopecia y los efectos neurológicos son los efectos secundarios más comunes de la vincristina y, en un menor grado, pueden producirse efectos de mielosupresión y mucositis gastrointestinal.
vinorelbina, 3',4'-dideshidro-4'-desoxi-C'-norvincaleucoblastina [R-(R*,R*)-2,3-dihidroxibutanodioato (1:2)(sal)], disponible en el mercado como una solución inyectable de tartrato de vinorelbina (NAVELBINE®), es un alcaloide semisintético de la vinca. La vinorelbina está indicada como agente único o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, tales como cisplatino, en el tratamiento de diversos tumores sólidos, particularmente los cánceres de pulmón de células microcíticas, de mama avanzado, y de próstata resistente a hormonas. La mielosupresión es el efecto secundario limitante de la dosis más común de la vinorelbina.
Complejos de coordinación de platino:
Los complejos de coordinación de platino son agentes anticancerosos no específicos de fase, que interactúan con el ADN. Los complejos de platino entran en las células tumorales, experimentan, acuación y forman entrecruzamientos intra e intercadenas con el ADN, provocando efectos biológicos adversos para el tumor. Los ejemplos de complejos de coordinación de platino incluyen, aunque no de forma limitativa, oxaliplatino, cisplatino y carboplatino.
El cisplatino, cis-diaminadicloroplatino, está disponible en el mercado como PLATINOL®, como una solución inyectable. El cisplatino está indicado principalmente en el tratamiento del cáncer de testículos y ovárico metastásico, y el cáncer de vejiga avanzado.
carboplatino, platino, diamina [1,1-ciclobutano-dicarboxilato(2-)-O,O'], está disponible en el mercado como PARAPLATIN®, como una solución inyectable. El carboplatino está indicado principalmente en el tratamiento de primera y segunda línea del carcinoma ovárico avanzado.
Agentes alquilantes:
Los agentes alquilantes son agentes específicos anticancerosos no de fase y son fuertes electrófilos. Normalmente, los agentes alquilantes forman enlaces covalentes, mediante alquilación, con el ADN, a través de radicales nucleófilos de las moléculas de ADN, tales como fosfato, amino, sulfhidrilo, hidroxilo, carboxilo y grupos imidazol. Tal alquilación altera las funciones del ácido nucleico, conduciendo a la muerte celular. Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen, aunque no de forma limitativa, mostazas nitrogenadas tales como ciclofosfamida, melfalán y clorambucilo; sulfonatos de alquilo tales como busulfán; nitrosoureas tales como carmustina; y triacenos tales como dacarbazina.
Ciclofosfamida, 2-[bis(2-cloroetil)amino]tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforina 2-óxido monohidrato, está disponible en el mercado como solución inyectable o comprimidos como CYTOXAN®. La ciclofosfamida está indicada como único agente o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, en el tratamiento de linfomas malignos, mieloma múltiple y leucemias.
melfalán, 4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenilalanina, está disponible en el mercado como una solución inyectable o comprimidos como ALKERAN®. El melfalán está indicado para el tratamiento paliativo del mieloma múltiple y del carcinoma de ovario epitelial no resecable. La supresión de la médula ósea es el efecto secundario limitante de la dosis más común del melfalán.
Clorambucilo, ácido 4-[bis(2-cloroetil)amino]bencenobutanoico, está disponible en el mercado como los comprimidos LEUKERAN®. El clorambucilo está indicado para el tratamiento paliativo de la leucemia linfática crónica y los linfomas malignos tales como linfosarcoma, linfoma folicular gigante y enfermedad de Hodgkin.
Busulfán, 1,4-butanodiol dimetanosulfonato, está disponible en el mercado como los COMPRIMIDOS MYLERAN®. El busulfán está indicado para el tratamiento paliativo de la leucemia mielógena crónica.
Carmustina, 1,3-[bis(2-cloroetil)-1-nitrosourea, está disponible en el mercado como viales individuales de material liofilizado como BiCNU®. La carmustina está indicada para el tratamiento paliativo como un único agente o en combinación con otros agentes para tumores cerebrales, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin y linfomas no de Hodgkin.
Dacarbazina, 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazol-4-carboxamida, está disponible en el mercado como viales individuales de material como DTIC-Dome®. La dacarbazina está indicada para el tratamiento del melanoma maligno metastásico y, en combinación con otros agentes, para el tratamiento de segunda línea de la enfermedad de Hodgkin.
Antibióticos antineoplásicos:
Los antineoplásicos antibióticos son agentes no específicos de fase, que se unen o intercalan con el ADN. Normalmente, tal acción da como resultado complejos de ADN estables o la ruptura de las cadenas, lo que normalmente altera la función de los ácidos nucleicos, conduciendo a la muerte celular. Los ejemplos de agentes antineoplásicos antibióticos incluyen, aunque no de forma limitativa, actinomicinas tales como dactinomicina, antrociclinas tales como daunorrubicina y doxorrubicina; y bleomicinas.
Dactinomicina, también conocida como Actinomicina D, está disponible en el mercado en forma inyectable como COSMEGEN®. La dactinomicina está indicada para el tratamiento del tumor de Wilm y el rabdomiosarcoma.
Daunorrubicina, Clorhidrato de (8S-cis-)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11 -trihidroxi-1-metoxi-5,12 naftacenodiona, disponible en el mercado como una forma inyectable liposomal como DAUNOXOME® o como una inyectable como CERUBIDINE®. La doxorrubicina está indicada para la inducción de la remisión en el tratamiento de la leucemia no linfocítica aguda y el sarcoma de Kaposi asociado con el VIH avanzado.
Doxorrubicina, Clorhidrato de (8S, 10S)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxi-a-L-lyxo-hexopiranosil)oxi]-8-glicoloílo, 7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-5,12 naftacenediona, está disponible en el mercado como una forma inyectable como RUBEX® o ADRIAMYCIN RDF®. Doxorrubicina está principalmente indicada para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda y la leucemia mieloblástica aguda, pero también es un componente útil en el tratamiento de algunos tumores sólidos y linfomas.
Bleomicina, una mezcla de antibióticos glucopeptídicos citotóxicos aislados de una cepa de Streptomyces verticillus, está disponible en el mercado as BLENOXANE®. La bleomicina está indicada como tratamiento paliativo, como agente único o en combinación con otros agentes, de carcinoma escamocelular, linfomas y carcinomas de testículos.
Inhibidores de la topoisomerasa II:
Los inhibidores de la topoisomerasa II incluyen, aunque no de forma limitativa, epipodofilotoxinas.
Las epipodofilotoxinas son agentes antineoplásicos específicos de fase obtenidos de la mandrágora. Normalmente, las epipodofilotoxinas afectan a las células en las fases S y G2 del ciclo celular mediante la formación de un complejo ternario con la topoisomerasa II y el ADN, provocando rupturas de las cadenas de ADN. Las rupturas de las cadenas se acumulan y lo siguiente es la muerte celular. Los ejemplos de epipodofilotoxinas incluyen, aunque no de forma limitativa, etopósido y tenipósido.
Etopósido, 4'-demetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-etiliden-p-D-glucopiranósido], está disponible en el mercado como una solución inyectable o cápsulas como VePESID®, y se conoce habitualmente como VP-16. El etopósido está indicado como único agente o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de los cánceres de testículos y de pulmón no microcíticos.
tenipósido, 4'-demetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-teniliden-p-D-glucopiranósido], está disponible en el mercado como una solución inyectable como VUMON® y se conoce habitualmente como VM-26. El tenipósido está indicado como único agente o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de la leucemia aguda en niños.
Agentes neoplásicos antimetabolitos:
Los agentes neoplásicos antimetabolitos son agentes antineoplásicos específicos de fase que actúan en la fase S (síntesis de ADN) del ciclo celular, inhibiendo la síntesis de ADN o inhibiendo la síntesis de bases púricas o pirimidínicas y, por lo tanto, limitando la síntesis de ADN. Por consiguiente, la fase S no avanza y sigue la muerte celular. Ejemplos de agentes antineoplásicos antimetabolitos incluyen, aunque no de forma limitativa, fluorouracilo, metotrexato, citarabina, mercaptopurina, tioguanina y gemcitabina.
5-fluorouracilo, 5-fluoro-2,4-(1H,3H) pirimidinadiona, está disponible en el mercado como fluorouracilo. La administración de 5-fluorouracilo conduce a la inhibición de la síntesis de timidilato y también se incorpora tanto en el ARN como el ADN. Normalmente el resultado es la muerte celular. El 5-fluorouracilo está indicado como agente único o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de los carcinomas de mama, colon, recto, estómago y páncreas. Otros análogos de fluoropirimidina incluyen 5-fluoro desoxiuridina (floxuridina) y 5-fluorodesoxiuridina monofosfato.
citarabina, 4-amino-1-p-D-arabinofuranosil-2 (1H)-pirimidinona, está disponible en el mercado como CYTOSAR-U® y se lo conoce comúnmente como Ara-C. Se cree que la citarabina presenta especificidad de fase celular en la fase S, inhibiendo la elongación de la cadena de ADN mediante la incorporación terminal de citarabina en la cadena de ADN que se está sintetizando. La citarabina está indicada como único agente o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de la leucemia aguda. Otros análogos de citidina incluyen 5-azacitidina y 2',2'-difluorodesoxicitidina (gemcitabina).
mercaptopurina, 1,7-dihidro-6H-purina-6-tiona monohidrato, está disponible en el mercado como PURINETHOL®. La mercaptopurina presenta especificidad de fase celular en la fase S inhibiendo la síntesis de ADN mediante un mecanismo aún no especificado. La mercaptopurina está indicada como único agente o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de la leucemia aguda. Un análogo de la mercaptopurina útil es la azatioprina.
Tioguanina, 2-amino-1,7-dihidro-6H-purina-6-tiona, está disponible en el mercado como TABLOID®. La tioguanina presenta especificidad de fase celular en la fase S inhibiendo la síntesis de ADN mediante un mecanismo todavía no especificado. La tioguanina está indicada como único agente o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de la leucemia aguda. Otros análogos de purina incluyen pentostatina, eritrohidroxinoniladenina, fosfato de fludarabina y cladribina.
gemcitabina, 2'-desoxi-2', 2'-difluorocitidina monoclorhidrato (p-isómero), está disponible en el mercado como GEMZAR®. La gemcitabina presenta especificidad de fase celular en la fase S y por bloqueo de la progresión de las células a través del límite G1/S. La gemcitabina está indicada en combinación con cisplatino en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado y sola en el tratamiento del cáncer de páncreas localmente avanzado.
Metotrexato, ácido N-[4[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil]metilamino]benzoil]-L-glutamico, está disponible en el mercado como metotrexato de sodio. El metotrexato presenta efectos de fase celular, específicamente en la fase S, inhibiendo la síntesis de ADN, la reparación y/o la replicación, a través de la inhibición de la ácido dihidrofólico reductasa, que es necesaria para la síntesis de los nucleótidos purínicos y el timidilato. El metotrexato está indicado como único agente o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento del coriocarcinoma, la leucemia meníngea, el linfoma de no Hodgkin y carcinomas de mama, cabeza, de cuello, ovario y vejiga.
Inhibidores de la topoisomerasa I:
Las camptotecinas, incluyendo, la camptotecina y los derivados de camptotecina, están disponibles o en desarrollo como inhibidores de la Topoisomerasa I. Se cree que la actividad citotóxica de las camptotecinas está relacionada con su actividad inhibidora de la Topoisomerasa I. Los ejemplos de camptotecinas incluyen, aunque no de forma limitativa, irinotecán, topotecán y las diversas formas ópticas de 7-(4-metilpiperazino-metilen)-10,11-etilendioxi-20-camptotecina, descritas a continuación.
HCl de irinotecán, clorhidrato de (4S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino) carboniloxi]-1H-pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14(4H,12H)-diona, está disponible en el mercado como la solución inyectable CAMPTOSAR®. El irinotecán es un derivado de la camptotecina que se une, junto con su metabolito activo SN-38, al complejo de la topoisomerasa I - ADN. se cree que la citotoxicidad se produce como resultado de roturas bicatenarias irreparables producidas por la interacción de la topoisomerasa I: ADN: irinotecán o complejo ternario den-38 con enzimas de replicación. El irinotecán está indicado para el tratamiento del cáncer metastásico del colon o el recto.
HCl de topotecán, monoclorhidrato de (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroxi-1H-pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14-(4H,12H)-diona, está disponible en el mercado como la solución inyectable HYCAMTIN®. Topotecán es un derivado de la camptotecina que se une al complejo topoisomerasa I -a Dn e impide el religamiento de las roturas monocatenarias provocadas por la Topoisomerasa I en respuesta a la tensión torsional de la molécula de ADN. Topotecán está indicado para el tratamiento de segunda línea del carcinoma metastásico de ovario y el cáncer de pulmón microcítico.
Hormonas y análogos de hormonas:
Las hormonas y los análogos de hormonas son compuestos útiles para el tratamiento de cánceres en los que existe una relación entre la hormona (u hormonas) y el crecimiento, y/o la falta de crecimiento del cáncer. Los ejemplos de hormonas y de análogos de hormonas útiles en el tratamiento del cáncer incluyen, aunque no de forma limitativa, adrenocorticoesteroides tales como prednisona y prednisolona que son útiles en el tratamiento del linfoma maligno y la leucemia aguda en niños; aminoglutetimida y otros inhibidores de la aromatasa, tales como anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano, útiles en el tratamiento del carcinoma corticosuprarrenal y del carcinoma de mama dependiente de hormonas que contiene receptores de estrógenos; progestrinas tales como el acetato de megestrol, útiles en el tratamiento del cáncer de mama dependiente de hormonas y el carcinoma de endometrio; estrógenos, estrógenos, y antiestrógenos tales como fulvestrant, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona y 5areductasas, tales como finasterida y dutasterida, útiles en el tratamiento del carcinoma de próstata y de la hipertrofia prostática benigna; antiestrógenos tales como tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno, así como moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERMS) tales como los descritos en las patentes de Estados Unidos números 5.681.835, 5.877.219, y 6.207.716, útiles en el tratamiento del carcinoma de mama dependiente de hormonas y otros cánceres susceptibles; y la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y análogos de la misma que estimulan la liberación de la hormona luteinizante (LH) y/o la hormona estimulante de folículos (FSH), para el tratamiento del carcinoma de próstata, por ejemplo, los agonistas de LHRH y los antagonistas tales como el acetato de goserelina y luprolida.
Inhibidores de las rutas de transducción de la señal:
Los inhibidores de las rutas de transducción de la señal son aquellos inhibidores, que bloquean o inhiben un proceso químico que suscita un cambio intracelular. Como se usa en el presente documento, este cambio es la proliferación o diferenciación celular. Los inhibidores de la transducción de la señal útiles en la presente invención incluyen inhibidores de las tirosina quinasas receptoras, las tirosina quinasas no receptoras, los bloqueantes del dominio SH2/SH3, las serina/treonina quinasas, las fosfotidil inositol-3 quinasas, la señalización de mio-inositol y los oncogenes Ras.
Varias proteínas tirosina quinasas catalizan la fosforilación de restos tirosil específicos en diversas proteínas implicadas en la regulación del crecimiento celular. Dichas proteínas tirosina quinasas pueden clasificarse de forma amplia como quinasas receptoras o no receptoras.
Las tirosina quinasas receptoras son proteínas transmembrana que tienen un dominio de unión a ligando extracelular, un dominio transmembrana y un dominio tirosina quinasa. Las tirosina quinasas receptoras están implicadas en la regulación del crecimiento celular y en general se denominan receptores de factores de crecimiento. La activación inadecuada o incontrolada de muchas de estas quinasas, es decir, la actividad anómala del receptor del factor de crecimiento de quinasas, por ejemplo por expresión en exceso o mutación, ha mostrado dar como resultado un crecimiento celular incontrolado. En consecuencia, la actividad anómala de tales quinasas se ha vinculado al crecimiento de tejidos malignos. Por consiguiente, los inhibidores de tales quinasas podrían proporcionar métodos de tratamiento para el cáncer. Los receptores de factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFr), receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFr), erbB2, erbB4, ret, receptor del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGFr), tirosina quinasa con dominios de homología al factor de crecimiento epidérmico y análogos a a la inmunoglobulina (TIE-2), receptor del factor de crecimiento insulina-I (IGFI), factor estimulador de colonias de macrófagos (cfms), BTK, ckit, cmet, receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), receptores Trk (TrkA, TrkB, y TrkC), receptores de efrina (eph) y el protoncogén RET. Están en desarrollo varios inhibidores de receptores de crecimiento e incluyen antagonistas de ligandos, anticuerpos, inhibidores de tirosina quinasa y oligonucleótidos de sentido contrario. Se describen receptores de factores de crecimiento y agentes que inhiben la función del receptor de factores de crecimiento, por ejemplo, en Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al DDT Vol 2, N.° 2 febrero de 1997; y Lofts, F. J. et al., "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul y Kerr, David, CRC press 1994, Londres.
Las tirosina quinasas, que son quinasas no receptoras del factor de crecimiento se denominan quinasas no receptoras de la tirosina. Las quinasas no receptoras de la tirosina útiles en la presente invención, que son dianas o posibles dianas de fármacos contra el cáncer, incluyen cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (Quinasa de adhesión focal), la tirosina quinasa de Brutons y Bcr-Abl. Tales quinasas no receptoras y agentes que inhiben la función de las tirosinas quinasas no receptoras se describen en Sinh, S. y Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 - 80; y Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404.
Los bloqueantes de dominio SH2/SH3 son agentes que rompen la unión del dominio SH2 o SH3 en diversas enzimas o de proteínas adaptadoras, que incluyen, la subunidad p85 de PI3-K, la quinasas de la familia Src, moléculas adaptadoras (Shc, Crk, Nck, Grb2) y Ras-GAP. Los dominios SH2/SH3 son dianas para fármacos contra el cáncer y se discuten en Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125­ 32.
Los inhibidores de las serina/treonina quinasas, incluyendo los bloqueantes de la cascada de la quinasa MAP que incluyen los bloqueantes de las quinasas Raf (rafk), la quinasa regulada por mitógeno o por señales extracelulares (las MEK) y las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK); y los bloqueantes de los miembros de la familia de proteínas quinasas C que incluye los bloqueantes de PKC (alfa, beta, gamma, épsilon, mu, lambda, iota, zeta). La familia de las quinasas IkB (IKKa, IKKb), las quinasas de la familia PKB, los miembros de la familia de quinasas akt y las quinasas receptoras de TGF beta. Tales como las serina/treonina quinasas y los inhibidores de las mismas se describen en Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A. y Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A. y Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; patente de Estados Unidos n.° 6.268.391; y Martinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52.
Los inhibidores de los miembros de la familia de las Fosfatidil inositol-3 Quinasas que incluyen bloqueantes de la quinasa PI3, ATM, ADN-PK y Ku, también son útiles en la presente invención. Tales quinasas se discuten en Abraham, R.T. (1996), Current Opinion en Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry y Cell Biology. 29 (7):935-8; y Zhong, H. et al., Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545.
También son útiles en la presente invención los inhibidores de la señalización del mioinositol tales como los bloqueantes de la fosfolipasa C y los análogos del mioinositol. Tales inhibidores de la señal se describen en Powis, G., y Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman y David Kerr, CRC press 1994, Londres.
Otro grupo de inhibidores de las rutas de transducción de señales son los inhibidores del oncogén Ras. Tales inhibidores incluyen inhibidores de la farnesiltransferasa, la geranil-geranil transferasa y las proteasas CAAX, así como oligonucleótidos de sentido contrario, las ribozimas y la inmunoterapia. Se ha demostrado que tales inhibidores bloquean la activación de ras en células que contienen ras mutante de tipo silvestre, actuando, de este modo, como agentes antiproliferación. La inhibición del oncogén Ras se discute en Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion en Lipidology.
9 (2) 99 - 102; y BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30.
Como se ha mencionado anteriormente, los antagonistas de anticuerpo para la unión de ligando de la quinasa receptora también pueden servir como inhibidores de la transducción de señales. Este grupo de inhibidores de las rutas de transducción de señales incluyen el uso de anticuerpos humanizados frente al dominio de unión a ligando extracelular del receptor de tirosina quinasas. Por ejemplo, el anticuerpo específico Imclone C225 EGFR (véase Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286); anticuerpo Herceptin® erbB2 (véase Tyrosine Kinase Signalling en Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183); y el anticuerpo específico VEGFR22CB (véase Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124).
Agentes antiangiogénicos:
(i) Los agentes antiangiogénicos que incluyen inhibidores de la angiogénesis de MEK no receptores pueden ser también útiles. Los agentes antiangiogénicos, tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, (por ejemplo el anticuerpo bevacizumab contra el factor de crecimiento de células endoteliales vascular [Avastin™], y los compuestos que trabajan mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina avp3, endostatina y angiostatina);
Agentes inmunoterapéuticos:
También pueden ser útiles en combinación con los compuestos de fórmula (I) los agentes utilizados en los regímenes inmunoterapéuticos. Las estrategias de inmunoterapia, incluyendo, por ejemplo, las estrategias ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como la transfección con citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos, las estrategias para disminuir la anergia de los linfocitos T, las estrategias que utilizan células inmunitarias transfectadas, tales como células dendríticas transfectadas con citoquinas, las estrategias que utilizan líneas celulares tumorales transfectadas con citoquinas y las estrategias que utilizan anticuerpos antidiotípicos
Agentes proapoptóticos:
Pueden utilizarse también los agentes utilizados en regímenes proapoptóticos (por ejemplo, oligonucleótidos de sentido contrario bcl-2) en la combinación de la presente invención.
Inhibidores de la señalización del ciclo celular
Los inhibidores de la señalización del ciclo celular inhiben moléculas implicadas en el control del ciclo celular. Una familia de proteína quinasas llamada quinasas dependientes de ciclina (las CDK) y su interacción con una familia de proteínas denominadas ciclinas, controla la progresión a través del ciclo celular eucariota. La activación coordinada y la inactivación de distintos complejos ciclina/CDK son necesarias para la progresión normal a través del ciclo celular. Están en desarrollo varios inhibidores de la señalización del ciclo celular. Por ejemplo, los ejemplos de quinasas dependientes de ciclina, incluyendo CDK2, CDK4, y CDK6 y los inhibidores de las mismas se describen en, por ejemplo, Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2): 215-230.
En una realización, la combinación de la presente invención comprende un compuesto de fórmula I o una sal o solvato del mismo y al menos un agente antineoplásico seleccionado entre agentes antimicrotúbulos, complejos de coordinación de platino, agentes alquilantes, agentes antibióticos, inhibidores de la topoisomerasa II, antimetabolitos, inhibidores de la topoisomerasa I, hormonas y análogos de hormonas, inhibidores de rutas de transducción de señales, inhibidores de la angiogénesis de MEK de la tirosina no receptores, agentes inmunoterapéuticos, agentes proapoptóticos, e inhibidores de la señalización del ciclo celular.
En una realización, la combinación de la presente invención comprende un compuesto de fórmula I o una sal o un solvato del mismo y al menos un agente antineoplásico que es un agente antimicrotúbulos seleccionado entre diterpenoides y alcaloides de la vinca.
En una realización adicional, al menos un agente antineoplásico es un diterpenoide.
En una realización adicional, al menos un agente antineoplásico es un alcaloide de la vinca.
En una realización, la combinación de la presente invención comprende un compuesto de fórmula I o una sal o solvato del mismo y al menos un agente antineoplásico, que es un complejo de coordinación de platino.
En una realización adicional, al menos un agente antineoplásico es paclitaxel, carboplatino, o vinorelbina.
En una realización adicional, al menos un agente antineoplásico es carboplatino.
En una realización adicional, al menos un agente antineoplásico es vinorelbina.
En una realización adicional, al menos un agente antineoplásico es paclitaxel.
En una realización, la combinación de la presente invención comprende un compuesto de fórmula I y las sales o solvatos del mismo y al menos un agente antineoplásico que es un inhibidor de la ruta de transducción de la señal. En una realización más el inhibidor de la ruta de transducción de la señal es un inhibidor de una quinasa del receptor del factor de crecimiento VEGFR2, TIE2, PDGFR, BTK, erbB2, EGFr, IGFR-1, TrkA, TrkB, TrkC, o c-fms.
En una realización más el inhibidor de la ruta de transducción de la señal es un inhibidor de una serina/treonina quinasa rafk, akt, o PKC-zeta.
En una realización más el inhibidor de la ruta de transducción de la señal es un inhibidor de una tirosina quinasa no receptora seleccionada entre la familia de quinasas src.
En una realización más el inhibidor de la ruta de transducción de la señal es un inhibidor de c-src.
En una realización más el inhibidor de la ruta de transducción de la señal es un inhibidor del oncogén Ras seleccionado entre inhibidores de la farnesil transferasa y geranilgeranil transferasa.
En una realización más el inhibidor de la ruta de transducción de la señal es un inhibidor de una serina/treonina quinasa seleccionada entre el grupo que consiste en PI3K.
En una realización más el inhibidor de la ruta de transducción de la señal es un inhibidor doble EGFr/erbB2, por ejemplo N-(3-Cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil)-6-[5-(([2-(metanosulfonil) etil]amino)metil)-2-furil]-4-quinazolinamina (estructura siguiente):
Figure imgf000018_0001
En una realización, la combinación de la presente invención comprende un compuesto de fórmula I o una sal o solvato del mismo y al menos un agente antineoplásico que es un inhibidor de la señalización del ciclo celular. En una realización adicional, el inhibidor de la señalización del ciclo celular es un inhibidor de CDK2, CDK4 o CDK6. Los componentes concretos de la terapia combinada incluyen combinaciones con otros antiestrógenos incluyendo tamoxifeno y/o fulvestrant.
En una realización, el mamífero en los métodos y usos de la presente invención es un ser humano.
Métodos de síntesis generales
Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica como se muestra en los Ejemplos específicos descritos a continuación. En todos los métodos, se entenderá bien que se pueden emplear grupos protectores para grupos sensibles o reactivos cuando sea necesario de acuerdo con los principios generales de la química. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con los métodos normalizados de la síntesis orgánica (T. W. Green y P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons). Estos grupos se retiran en una etapa conveniente de síntesis del compuesto usando métodos que son fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. La selección de los procesos, así como las condiciones de reacción y el orden de su ejecución deberán ser consistentes con la preparación de los compuestos de Fórmula (I).
Parte experimental
Abreviaturas:
DCM: diclorometano.
DIPEA: N,N-diisopropiletilamina.
DMF: N,N-dimetilformamida.
h: hora.
HATU: 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato.
HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento.
CLEM: cromatografía líquida-espectrometría de masas
Min: minutos.
RMN: resonancia magnética nuclear.
TR: tiempo de retención.
tBu: ferc-butóxido.
TFA: ácido trifluoroacético.
THF: tetrahidrofurano.
TMSCl: cloruro de trimetilsililo.
Método CLEM:
El análisis se llevó a cabo en una columna Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2,1 mm de diámetro interno 1,7 |jm de diámetro de empaquetamiento) a 40 °C.
Los disolventes utilizados fueron:
A = Solución de ácido fórmico al 0,1 % v/v en agua.
B = Solución de ácido fórmico al 0,1 % v/v en acetonitrilo.
El gradiente utilizado fue el siguiente:
Figure imgf000019_0001
La detección UV fue una señal promediada entre las longitudes de onda de 210 nm a 350 nm y los espectros de masas se registraron en un espectrómetro de masas que usaba un barrido alternante con ionización por electropulverización en modo positivo y negativo.
A continuación se ilustran las fases móviles y los gradientes utilizados cuando los compuestos se someten a purificación por HPLC autopreparativa dirigida por masas.
HPLC autopreparativa dirigida por masas (ácido fórmico como modificador)
El análisis mediante HPLC se llevó a cabo en una columna Sunfire C18 (150 mm x 30 mm de diámetro interno, 5 jm diámetro de empaquetamiento) a temperatura ambiente.
Los disolventes utilizados fueron:
A = Solución de ácido fórmico al 0,1 % v/v en agua.
B = Solución de ácido fórmico al 0,1 % v/v en acetonitrilo.
HPLC autopreparativa dirigida por masas (bicarbonato de amonio como modificador)
El análisis mediante HPLC se llevó a cabo en una columna XBridge C18 (150 mm x 30 mm de diámetro interno, 5 jm diámetro de empaquetamiento) a temperatura ambiente.
Los disolventes utilizados fueron:
A = bicarbonato de amonio 10 mM en agua ajustado a pH 10 con una solución amoniacal.
B = acetonitrilo.
Para cada una de las purificaciones autopreparativas dirigidas por masas, independientemente del modificador usado, el gradiente utilizado era dependiente del tiempo de retención del compuesto en particular que se somete a purificación, como se registra en la CLEM analítica, y era de la siguiente forma:
Para compuestos con un tiempo de retención en CLEM analítica inferior a 0,6 minutos se usó el siguiente gradiente:
Figure imgf000020_0002
Para compuestos con un tiempo de retención en CLEM analítica entre 0,6 y 0,9 minutos se usó el siguiente gradiente:
Figure imgf000020_0001
Para compuestos con un tiempo de retención en CLEM analítica entre 0,9 y 1,2 minutos se usó el siguiente gradiente:
Figure imgf000020_0003
Para compuestos con un tiempo de retención en CLEM analítica entre 1,2 y 1,4 minutos se usó el siguiente gradiente:
Figure imgf000020_0005
Para compuestos con un tiempo de retención en CLEM analítica mayor de 1,4 minutos (método CLEM A) o mayor de 3,6 minutos (método CLEM B) se usó el siguiente gradiente:
Figure imgf000020_0004
La detección UV fue una señal promediada entre las longitudes de onda de 210 nm a 350 nm y los espectros de masas se registraron en un espectrómetro de masas que usaba un barrido alternante con ionización por electropulverización en modo positivo y negativo.
Los nombres químicos se generaron usando ACD Name Pro versión 6.02 de Advanced Chemistry Development, Inc.
Figure imgf000021_0001
4-((6-Metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenol puede prepararse de acuerdo con el proceso descrito en Palkowitz, Alan David, US5492922A.
Figure imgf000021_0002
El 1-óxido de 3-bromo-2-(4-bromofenil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno puede prepararse de acuerdo con el proceso descrito en Zhihui Qin et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 2682-2692.
Figure imgf000021_0003
El 1-óxido de 3-bromo-2-(4-fluorofenil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno puede prepararse de acuerdo con el proceso descrito en Hong Liu et al. Chem. Res. Toxicol. 2005, 18, 162-173.
2-(2-(benciloxi) etoxi) acetato de tere-butilo
Figure imgf000021_0004
KOtBu (3,24 g, 29 mmol) se añadió a una solución agitada de 2-(benciloxi)etanol (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (4 g, 26 mmol) en tBuOH (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación se añadió 2-bromoacetato de terc-butilo (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (7 ml, 47 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con agua (2x50 ml) y después salmuera (2 x 50 ml). El extracto orgánico se secó usando una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (cartucho de 330 g) usando a gradiente de elución de 0% al 100% de metil terc-butil éter en ciclohexano para proporcionar el compuesto del título (724 mg, 2,3 mmol, rendimiento del 9 %). CLEM TR= 1,10 min, ES+ve m/z 267,4 [M+H]+
2-(2-hidroxietoxi)acetato de tere-butilo
Figure imgf000021_0005
Una mezcla de 2-(2-(benciloxi) etoxi) acetato de terc-butilo (724 mg, 2,3 mmol) y paladio 10 % p/p sobre carbono (365 mg, 0,34 mmol) en etanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 1,5 horas. El paladio sobre carbono se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (349 mg, 1,8 mmol, rendimiento del 78 %). ClEm TR = 0,61 min, ES+ve m/z 263,4 [M+H]+.
2-(2-(Tosiloxi) etoxi)acetato de ferc-butilo
Figure imgf000022_0001
Se añadió cloruro de tosilo (578 mg, 3,0 mmol) a una solución enfriada (0°C) de 2-(2-hidroxietoxi)acetato de terc-butilo (349 mg, 1,8 mmol) en piridina (4 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y una solución acuosa de HCl 2 M (40 ml). El extracto orgánico se separó, se lavó con una solución acuosa de HCl 2 M (40 ml), seguido de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y salmuera (50 ml). El extracto orgánico después se secó (frita hidrófoba) y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (618 mg, 1,50 mmol, rendimiento del 84 %). CLEM TR = 1,14 min, ES+ve m/z 348,0 [M+NH4]+.
2-(2-(2-(Benciloxi) etoxi) etoxi)acetato de ferc-butiio
Figure imgf000022_0002
KCtBu (20 ml, 20 mmol) se añadió a una solución agitada de 2-(2-(benciloxi)etoxi)etanol (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (2,74 ml, 15 mmol) en tBuOH (30 ml) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se añadió 2-bromoacetato de terc-butilo (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (4 ml, 28 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla de reacción se concentró, y se repartió entre agua (50 ml) y DCM (50 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron usando una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de elución de 0% al 100% de metil terc-butil éter en ciclohexano para proporcionar el compuesto del título (3,56 g, 11 mmol, rendimiento del 74 %). CLEM TR= 1,11 min, ES+ve m/z 311,4 [M+H]+, 328,4 [M+NH4]+.
2-(2-(2-Hidroxietoxi)etoxi)acetato de ferc-butiio
Figure imgf000022_0003
Una mezcla de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)etoxi)acetato de terc-butilo (7,97 g, 25 mmol) y paladio 10 % p/p sobre carbono (2,68 g, 2,5 mmol) en etanol (100 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 1,5 horas. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (5,45 g, 22 mmol, rendimiento del 88 %). CLEM TR= 0,65 min, ES+ve m/z 238,1 [M+NH4]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 = 3,98 (s, 2H), 3,74 - 3,64 (m, 6H), 3,62 - 3,55 (m, 2H), 2,77 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H).
2-(2-(2-(tosiloxi) etoxi) etoxi)acetato de ferc-butiio
Figure imgf000022_0004
Se añadió cloruro de tosilo (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (3,60 g, 19 mmol) a una solución enfriada (0 °C) de 2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)acetato de terc-butilo (2,72 g, 11 mmol) en piridina (25 ml). La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y una solución acuosa de HCl 2 M (30 ml). El extracto orgánico se separó, se lavó con una solución acuosa de HCl 2 M (30 ml), se secó usando una frita hidrófoba, y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía sobre sílice (cartucho de 330 g) usando a gradiente de elución de 0% al 100% de metil terc-butil éter en ciclohexano para proporcionar el compuesto del título (1,71 g, 4,5 mmol, rendimiento del 40 %). CLEM TR = 1,13 min, ES+ve m/z 375,3 [M+H]+.
1-Fenil-2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-oato de ferc-butilo
Figure imgf000023_0001
Se añadió terc-butóxido de potasio (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (7,71 g, 69 mmol) a una solución agitada de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)etoxi)etanol (disponible en el mercado de por ejemplo Fluorochem) (15 g, 62 mmol) en terc-butanol (200 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se añadió 2-bromoacetato de terc-butilo (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (17 ml, 112 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió DCM (300 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (300 ml) y después salmuera (2 x 200 ml). El extracto orgánico se secó usando una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo. El producto se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de elución de 0% al 100% de metil terc-butil éter en ciclohexano para proporcionar el compuesto del título (13,3 g, 38 mmol, rendimiento del 60 %). CLEM TR= 1,10 min, ES+ve m/z 372,4 [M+NH4]+.
2-(2-(2-(2-Hidroxietoxi) etoxi) etoxi)acetato de ferc-butiio
Figure imgf000023_0002
Una mezcla de 1-fenil-2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-oato de terc-butilo (13,3 g, 38 mmol) y paladio sobre carbono (10% p/p, 11,4 g, 11 mmol) en etanol (200 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 1,5 h. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (9,74 g, 37 mmol, rendimiento del 98 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 = 4,54 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,60 - 3,40 (m, 12H), 1,43 (s, 9H).
2-(2-(2-(2-(Tosiloxi) etoxi) etoxi) etoxi)acetato de ferc-butiio
Figure imgf000023_0003
Se añadió cloruro de tosilo (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (11,9 g, 63 mmol) a una solución enfriada (0 °C) de 2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)acetato de terc-butilo (9,74 g, 37 mmol) en piridina (150 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y solución acuosa de HCl (2 M, 300 ml). El extracto orgánico se lavó con más solución acuosa de HCl (2 M, 300 ml), salmuera saturada de K2CO3 (100 ml) y salmuera (100 ml). El extracto orgánico se secó usando MgSO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (10,3 g, 25 mmol, rendimiento del 67 %) en forma de un aceite de color amarillo. CLEM TR= 1,14 min, ES+ve 436,2 [M+NH4]+.
2-(2-(3-(Benciloxi)propoxi)etoxi)etanol
Figure imgf000023_0004
Se añadió hidruro de sodio (60% p/p en aceite mineral) (350 mg, 8,8 mmol) a una mezcla de 2,2'-oxidietanol (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (2,32 g, 22 mmol) y ((3-bromopropoxi)metil)benceno (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (0,77 ml, 4,4 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió una alícuota adicional de hidruro sódico, (60% p/p en aceite mineral) (350 mg, 8,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó usando una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía sobre sílice (cartucho de 50 g) usando un gradiente de elución de MeOH 0% al 25% en DCM para proporcionar el compuesto del título (648 mg, 2,6 mmol, rendimiento del 58 %). CLEM TR= 0,78 min, ES+ve m/z 255,1 [M+H]+
1-fenil-2,6,9,12-tetraoxatetradecan-14-oato de ferc-butilo
Figure imgf000024_0001
Se añadió KOtBu (315 mg, 2,8 mmol) a una solución agitada de 2-(2-(3-(benciloxi]propoxi]etoxi]etanol (648 mg, 2,6 mmol) en tBuOH (8 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió 2-bromoacetato de terc-butilo (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (0,68 ml, 4,6 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron alícuotas adicionales de KOtBu (315 mg, 2,8 mmol) y 2-bromoacetato de terc-butilo (0,68 ml, 4,6 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió una alícuota final de 2-bromoacetato de terc-butilo (0,68 ml, 4,6 mmol) y la reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua (50 ml) y DCM (70 ml). La capa orgánica se separó, se secó usando una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de elución de 0% al 100% de metil terc-butil éter en ciclohexano, seguido de MeOH 0% al 20% en ciclohexano para proporcionar el compuesto del título (438 mg, 1,2 mmol, rendimiento del 47 %). CLEM TR= 1,16 min, ES+ve m/z 369,5 [M+H]+
2-(2-(2-(3-Hidroxipropoxi) etoxi)etoxi)acetato de ferc-butiio
Figure imgf000024_0002
Una mezcla de1-fenil-2,6,9,12-tetraoxatetradecan-14-oato de terc-butilo (418 mg, 1,13 mmol) y paladio 10% p/p sobre carbono (0,05 g, 0,47 mmol) en etanol (5 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (314 mg, 1,1 mmol, rendimiento del 99 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 = 4,03 (s, 2H), 3,84 - 3,75 (m, 2H), 3,74 -3,58 (m, 10H), 2,58 - 2,43 (m, 1H), 1,87 -1,78 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
2-(2-(2-(3-(Tosiloxi)propoxi)etoxi)etoxi)acetato de ferc-butiio
Figure imgf000024_0003
Se añadió cloruro de tosilo (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (430 mg, 2,3 mmol) a una solución enfriada (0 °C) de 2-(2-(2-(3-hidroxipropoxi)etoxi)etoxi)acetato de terc-butilo (314 mg, 1,1 mmol) en piridina (5 ml). La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 ml). El extracto orgánico se lavó con más cantidad de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml), se secó usando una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de elución de 0% al 100% de metil terc-butil éter en ciclohexano para proporcionar el compuesto del título (310 mg, 0,72 mmol, rendimiento del 64 %). CLEM TR = 1,14 min, ES+ve m/z 450,3 [M+NH4]+.
(2S,4R)-2-((4-bromobencil)carbamoil)-4-hidroxipirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butiio
Figure imgf000025_0001
Una mezcla enfriada en hielo de ácido (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (7,95 g, 34 mmol) y (4-bromofenil)metanamina (disponible en el mercado de por ejemplo FluroChem) (6,4 g, 34 mmol) en DMF (200 ml) se trató con DIPEA (18 ml, 103 mmol) y después con HATU (14,4 g, 38 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se interrumpió con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 300 ml), agua (100 ml) y salmuera (200 ml), se secó con sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. El producto se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de elución de metanol 0% al 10% en DCM para proporcionar el compuesto del título (12,9 g, 32 mmol, rendimiento del 94 %). CLEM TR= 0,87 min, ES+ve m/z 399,2/401.2 [M+H]+.
(2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000025_0002
Una mezcla de (2S,4R)-2-((4-bromobencil)carbamoil)-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo(12,9 g, 32 mmol), 4-metiltiazol (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (5.9 ml, 65 mmol), acetato de paladio (II) (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (0,145 g, 0,65 mmol) y acetato potásico (6,34 g, 65 mmol) en N-metil-2-pirrolidona (80 ml) se agitó a 120 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Se añadió agua (100 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (4 x 300 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 x 200 ml), se secó con sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. El producto se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de elución de metanol 0% al 10% en DCM para proporcionar el compuesto del título (8 g, 19 mmol, rendimiento del 59 %). CLEM TR= 0,75 min, ES+ve m/z 418,4 [M+H]+.
(2S,4R)-4-Hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato
Figure imgf000025_0003
(2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo(8 g, 19 mmol) se disolvió en metanol (30 ml) y DCM (20 ml) y se trató con HCl en dioxano (4 M, 8 ml, 32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se trituró con DCM, se filtró y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (6,7 g, 19 mmol, rendimiento del 99 %). CLEM TR= 0,49 min, ES+ve m/z 318,3 [M+H]+.
((S)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000026_0001
Una mezcla agitada de (2S,4R)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato (125 mg, 0,35 mmol) y ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoico (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (77 mg, 0,35 mmol) en DMF (0,9 ml) se trató con DIPEA (0,22 ml, 1,3 mmol) y después con HATU (134 mg, 0,35 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico ) para proporcionar el compuesto del título (120 mg, 0,23 mmol, rendimiento del 72 %). CLEM TR= 0,87 min, ES+ve m/z 517,3 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-Amino-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato
Figure imgf000026_0002
Una solución de ((S)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de terc-butilo (287 mg, 0,56 mmol) en THF (5 ml) se trató con HCl en 1,4-dioxano (4 M, 10 ml, 40 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (224 mg, 0,49 mmol, cuantitativo). CLEM TR= 0,55 min, ES+ve m/z 417,3 [M+H]+.
((S)-1-ciclopentil-2-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metiltiazol-5-il)bencil) carbamoil) pirrolidin-1-il)-2-oxoetil) carbamato de íerc-butilo
Figure imgf000026_0003
Se añadió HATU (260 mg, 0,68 mmol) a una solución de (2S,4R)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato (200 mg, 0,57 mmol), ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-ciclopentilacético (disponible en el mercado de por ejemplo Fluorochem) (180 mg, 0,74 mmol) y DIPEA (0,40 ml, 2,3 mmol) en DMF (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico ) para proporcionar el compuesto del título (200 mg, 0,37 mmol, rendimiento del 65 %). CLEM TR= 0,94 min, ES+ve m/z 543,4 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-Amino-2-ciclopentilacetil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato
Figure imgf000027_0001
Una solución de ((S)-1-ciclopentil-2-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)carbamato de tere-butilo (200 mg, 0,37 mmol) se suspendió en DCM (1 ml) y se trató con HCl en dioxano (4 M, 1 ml, 4,0 mmol), seguido de MeOH (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó a sequedad para proporcionar el eompuesto del título (160 mg, 0,33 mmol, rendimiento del 89 %). CLEM TR= 0,61 min, ES+ve m/z 443,6 [M+H]+.
(25,4R)-1-((S)-2-Amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato
Figure imgf000027_0002
Una mezcla agitada de (2S,4R)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato (70 mg, 0,20 mmol) y ácido (S)-2-((tere-butoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoico (disponible en el mercado de por ejemplo Fluka) (50 mg, 0,22 mmol) en DMF (1 ml) se trató con DIPEA (0,14 ml, 0,79 mmol) y después con HATU (90 mg, 0,24 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para dar el producto intermedio protegido con boc. El intermedio se disolvió a continuación en una mezcla de diclorometano (0,5 ml) y metanol (0,1 ml) y se trató con HCl en 1,4-dioxano (4 M, 0,25 ml, 1,0 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se trituró hasta un sólido con diclorometano y se secó al vacío para proporcionar el eompuesto del título (76 mg, 0,16 mmol, rendimiento del 82 %). CLEM TR= 0,58 min, ES+ve m/z 431,2 [M+H]+.
4-(Oxazol-5-il)benzonitrilo
Figure imgf000027_0003
Una mezcla de 4-formilbenzonitrilo (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (5,32 g, 41 mmol), 1­ ((isocianometil)sulfonil)-4-metilbenceno (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (8,83 g, 45 mmol) y carbonato potásico (7,3 g, 53 mmol) en metanol (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 80 minutos. A continuación, la mezcla se evaporó a sequedad; el residuo se trató con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (75 ml), se pasaron a través de una frita hidrófoba y después se evaporaron a sequedad para proporcionar el eompuesto del título (7,19 g, 42 mmol, cuantitativo). CLEM TR= 0. 75 min, ES+ve m/z 171 [M+H]+.
(4-(Oxazol-5-il)fenil)metanamina
Figure imgf000028_0001
Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla enfriada en hielo de 4-(oxazol-5-il)benzonitrilo (900 mg, 5,29 mmol) y cloruro de cobalto (II) hexahidrato (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (1,8 g, 7,9 mmol) en metanol (50 ml) se trató en porciones durante 5 minutos con borohidruro sódico (1 g, 26 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos y después se trató con agua (50 ml) y solución acuosa concentrada de amoniaco (20 ml). La mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 150 ml), los extractos orgánicos combinados se evaporaron a sequedad y el producto se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de elución de metanol 0% al 30% en diclorometano (+ trietilamina al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título (580 mg, 3,3 mmol, rendimiento del 63 %). CLEM TR= 0,35 min, ES+ve m/z 175 [M+H]+.
(2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(oxazol-5-il)bencil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000028_0002
A una solución agitada de ácido (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (0,66 g, 2,9 mmol) en DMF seca (20 ml) se añadieron (4-(oxazol-5-il)fenil)metanamina (0,5 g, 2,9 mmol) y DIPEA (1 ml, 5,7 mmol). Esta solución se enfrió seguidamente en hielo y se añadió HATU (1,09 g, 2,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó con refrigeración durante una hora más, y después se trató con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (60 ml) y salmuera (60 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a sequedad. El producto se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de elución de metanol 0 % al 25 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (758 mg, 1,96 mmol, rendimiento del 68 %). CLEM TR= 0,73 min, ES+ve m/z 388 [M+H]+.
(25,4R)-4-Hidroxi-N-(4-(oxazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato
Figure imgf000028_0003
Una solución de (2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(oxazol-5-il)bencil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,74 g, 7,1 mmol) en metanol (10 ml) y diclorometano (15 ml) se trató con ácido clorhídrico (4 M en 1,4-dioxano) (8,8 ml, 35 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se evaporó a sequedad. El residuo se suspendió en metanol, se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (2,24 g, 6,9 mmol, rendimiento del 98 %). CLEM TR= 0,44 min, ES+ve m/z 288 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-Amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(oxazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato
Figure imgf000029_0001
Se añadió HATU (141 mg, 0.371 mmol) a una solución de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoico (86 mg, 0,37 mmol), (2S,4R)-4-hidroxi-N-(4-(oxazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato (100 mg, 0,31 mmol) y DIPEA (0,162 ml, 0,93 mmol) en DMF (4 ml). La reacción se agitó durante 45 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (20 ml) y agua (20 ml). La fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de elución de metanol 0 % al 10 % en diclorometano para dar el intermedio necesario (132 mg). HCl en dioxano (4 M, 0,386 ml, 1,54 mmol) se añadió a una solución del intermedio (132 mg) disuelto en DCM (2 ml) y MeOH (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y a continuación se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (95 mg, 0,22 mmol, rendimiento del 70 %) en forma de un sólido de color beige. ClEM TR= 0,53 min, ES+ve m/z 401,4 [M+H]+.
2-(2-(2-(2-(4-((6-Metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi) etoxi) etoxi) etoxi)acetato de ferc-butilo
Figure imgf000029_0002
Una mezcla de 4-((6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenol (200 mg, 0,53 mmol), 2-(2-(2-(2-(tosiloxi)etoxi)etoxi)etoxi)acetato de terc-butilo (265 mg, 0,63 mmol), K2CO3 (219 mg, 1,59 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 85 °C durante 16 h. Se añadió una alícuota adicional de 2-(2-(2-(2-(tosiloxi)etoxi)etoxi)etoxi)acetato de terc-butilo (265 mg, 0,63 mmol) y la reacción se calentó a 85° C durante 24 h más. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc (25 ml] y agua (25 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera (25 ml), se secó usando una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de elución de EtOAc 0 % al 50 % en ciclohexano para proporcionar el compuesto del título (245 mg, 0,39 mmol, rendimiento del 74 %). CLEM TR= 1,48 min, ES+ve m/z 625,4 [M+H]+.
ácido 2-(2-(2-(2-(4-((6-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)acético
Figure imgf000029_0003
Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución enfriada en hielo de 2-(2-(2-(2-(4-((6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)acetato de terc-butilo (245 mg, 0,39 mmol) en diclorometano seco (5 ml) se trató con propano-1-tiol (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (0.178 ml, 1,97 mmol) y después con cloruro de aluminio (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (418 mg, 3,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron una alícuota adicional de propano-1-tiol (0.178 ml, 1,96 mmol) y cloruro de aluminio (418 mg, 3,1 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h más. Se añadió una solución acuosa de HCl (2 M, 20 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (2x25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron usando una frita hidrófoba concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por SPE en aminopropilo (NH2): la columna se lavó en primer lugar con MeOH (3 volúmenes de columna) y el producto se liberó por elución con amoniaco en metanol (2 M, 3 volúmenes de columna). La fracción de amoniaco se concentró a presión reducida. El producto se sometió a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (33 mg, 0,061 mmol, rendimiento del 16 %) en forma de un vidrio incoloro. CLEM TR= 0,90 min, ES+ve m/z 541,2 [M+H]+.
Ejemplo 1:
(2S,4fi)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-14-(4-((6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000030_0001
Se añadió HATU (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (19 mg, 0,050 mmol) a una mezcla de ácido 2-(2-(2-(2-(4-((6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)acético (22 mg, 0,041 mmol), (2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato (23 mg, 0,049 mmol) y DIPEA (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (0,05 ml, 0,29 mmol) en DMF (0.8 ml). La reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante 25 minutos. La mezcla de reacción se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (8 mg, 0.008 mmol, rendimiento del 21 %) en forma de un vidrio incoloro. CLEM TR= 1,02 min, ES+ve m/z 953,5 [M+H]+.
Ejemplo 2:
(2S,4R)-4-Hidroxi-1-((S)-14-(4-((6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)-2-isopropil-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000030_0002
Se añadió HATU (20 mg, 0.053 mmol) a una mezcla de ácido 2-(2-(2-(2-(4-((6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)acético (20 mg, 0,037 mmol) (2S,4R)-1-((S)-2-amino-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato (20 mg, 0,044 mmol) y DIPEA (0,05 ml, 0,29 mmol) en DMF (0,8 ml). La reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante 25 minutos. La mezcla de reacción se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (9 mg, 0,0096 mmol, rendimiento del 26 %) en forma de un vidrio incoloro. CLEM TR= 0,98 min, ES+ve m/z 939,5 [M+H]+.
Ejemplo 3:
(2S,4fi)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-14-(4-((6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-W-(4-(oxazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000031_0001
Se añadió HATU (16 mg, 0,042 mmol) a una mezcla de (2S,4ft)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-W-(4-(oxazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato (18 mg, 0,041 mmol), ácido 2-(2-(2-(2-(4-((6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)acético (15 mg, 0.028 mmol) y DIPEA (0,024 ml, 0,14 mmol) en DMF (0,8 ml). La reacción se agitó durante 45 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (3 mg, 0,003 mmol, rendimiento del 12 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM TR= 0,98 min, ES+ve m/z 923,2, 924,3 [M+H]+.
Ejemplo 4:
(25,4R)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-14-(4-((2-(4-hidroxifenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000031_0002
Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución enfriada en hielo de 2-(2-(2-(2-(4-((6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)acetato de terc-butilo (290 mg, 0,46 mmol) en diclorometano seco (15 ml) se trató con propano-1-tiol (0,210 ml, 2,3 mmol) y cloruro de aluminio (495 mg, 3,7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Se añadió una solución acuosa de HCl (1 M, 10 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (50 ml). El extracto orgánico se secó usando una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por SPE en aminopropilo (NH2): la columna se lavó en primer lugar con MeOH (3 volúmenes de columna) y el producto se liberó por elución con amoniaco en metanol (2 M, 4 volúmenes de columna). La fracción de amoniaco se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc (25 ml) y solución acuosa de HCl (1 M, 25 ml). El extracto orgánico se secó usando una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar un residuo de color amarillo (130 mg).
70 mg del residuo obtenido se disolvieron en DMF (0.8 ml) y se trataron con (2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato (73 mg, 0,16 mmol) y DIPEA (0,15 ml, 0,859 mmol). Se añadió HATU (60 mg, 0,16 mmol) a la mezcla de reacción agitada y la reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante 25 minutos. La solución se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 0,021 mmol, rendimiento del 5 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM TR= 1,19 min, ES+ve m/z 967,4 [M+H]+.
4-((6-Metoxi-2-fenilbenzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenol
Figure imgf000032_0001
Hidroquinona (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (133 mg, 1.207 mmol) se disolvió en DMF (2 ml). se añadió lentamente NaH (60 % p/p en aceite mineral) (20 mg, 0,5 mmol) seguido de 1-óxido de 3-bromo-2-(4-bromofenil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno (100 mg, 0,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió agua (10 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (30 ml). El extracto orgánico se secó usando una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo 0% al 100% en ciclohexano seguido de un gradiente de elución de metanol 0% al 20% en acetato de etilo para proporcionar un sólido de color amarillo (186 mg). Este sólido se disolvió en THF (5 ml) y se trató con LiAlH4 en THF (1 M, 1,3 ml, 1,3 mmol).
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió cuidadosamente una solución acuosa de NaOH (50%, 50 ml) y la mezcla se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). Se añadió HCl 2 M para alcanzar pH 1 en la fase acuosa. El extracto orgánico se secó usando una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo 0 % al 100 % en ciclohexano para proporcionar el compuesto del título (90 mg, 0,26 mmol, 80% puro, rendimiento del 86 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM TR= 1,29 min, ES+ve m/z 349,3 [M+H]+.
2-(2-(2-(2-(4-((6-Metoxi-2-fenilbenzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi) etoxi) etoxi) etoxi)acetato de ferc-butilo
Figure imgf000032_0002
Una mezcla de 4-((6-metoxi-2-fenilbenzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenol (90 mg, 0,26 mmol), 2-(2-(2-(2-(tosiloxi)etoxi)etoxi)etoxi)acetato de terc-butilo (216 mg, 0,517 mmol), K2CO3 (107 mg, 0,78 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 85° C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc (30 ml) y agua (30 ml). La capa orgánica se secó usando una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo 0 % al 50% en ciclohexano para proporcionar el compuesto del título (104 mg, 0,18 mmol, rendimiento del 68 %) en forma de un aceite de color amarillo. CLEM TR= 1,50 min, ES+ve m/z 617,3 [M+Na]+.
Ejemplo 5
(2S,4fi)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-14-(4-((6-hidroxi-2-fenilbenzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-Ñ-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000033_0001
Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución enfriada en hielo de 2-(2-(2-(2-(4-((6-metoxi-2-fenilbenzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)acetato de tere-butilo (104 mg, 0.175 mmol) en diclorometano seco (10 ml) se trató con propano-1-tiol (0,048 ml, 0,525 mmol) seguido de cloruro de aluminio (117 mg, 0,87 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió una alícuota adicional de propano-1-tiol (0.048 ml, 0,53 mmol) y cloruro de aluminio (117 mg, 0,874 mmol) y la suspensión se sonicó durante 10 minutos para ayudar a solubilizar los reactivos. La reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió una solución acuosa de HCl (1 M, 10 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (50 ml). El extracto orgánico se secó usando una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por SPE en aminopropilo (NH2): la columna se lavó en primer lugar con MeOH (3 volúmenes de columna) y el producto se liberó por elución con amoniaco en metanol (2 M, 4 volúmenes de columna). La fracción de amoniaco se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc (25 ml) y solución acuosa de HCl (1 M, 25 ml). El extracto orgánico se secó usando una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar un residuo de color amarillo (44 mg). Este residuo se disolvió en DMF (0.8 ml) y se trató con (2S,4ft)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato (59 mg, 0,13 mmol) y DIPEA (0,1 ml, 0,57 mmol). añadió HATU (47 mg, 0,12 mmol) sea la solución que se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La solución se sometió directamente después a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (gradiente de modificador de ácido fórmico) para proporcionar el eompuesto del título (10 mg, 10,7 |jmol, rendimiento del 6 %) en forma de in vidrio incoloro. CLEM TR= 1,20 min, ES+ve m/z 937,6 [M+H]+.
1 -óxido de 2-(4-Bromofenil)-3-(4-(ferc-butoxi)fenoxi)-6-metoxibenzo[b]tiofeno
Figure imgf000033_0002
4-(tere-Butoxi)fenol (2,56 g, 15,41 mmol) se disolvió en DMF (70 ml). NaH, en aceite mineral (60 % p/p, 0,840 g, 21 mmol) se añadió lentamente seguido de 1-óxido de 3-bromo-2-(4-bromofenil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (5,8 g, 14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadieron agua (100 ml) seguido de solución acuosa de HCl (2 M, 20 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (200 ml). El extracto orgánico se secó usando MgSO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (5,8 g, 11,6 mmol, rendimiento del 83 %). CLEM TR= 1,41 min, ES+ve m/z 499,1/501.1 [M+H]+.
4-((2-(4-Bromofenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenol
Figure imgf000034_0001
TMSCI (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (3,84 ml, 30 mmol) se añadió a una solución de 1-óxido de 2-(4-bromofenil)-3-(4-(terc-butoxi)fenoxi)-6-metoxibenzo[b]tiofeno (1,5 g, 3 mmol) y trifenilfosfina (2,75 g, 10,5 mmol) en THF (30 ml). La mezcla de reacción se agitó en condiciones de temperatura de reflujo durante 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (100 ml). El intermedio se extrajo con EtOAc (200 ml). El extracto orgánico se secó usando una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El intermedio se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo 0% al 50% en ciclohexano para proporcionar un aceite de color amarillo. El aceite se disolvió en DCM (15 ml) y se trató con HCl en dioxano (4 M, 7,5 ml, 30 mmol). La reacción se calentó durante 3 h a 40 °C. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc (150 ml) y salmuera (150 ml). El extracto orgánico se secó usando una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo 0 % al 35 % en ciclohexano para proporcionar el compuesto del título (1 g, 2,3 mmol, rendimiento del 78 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM TR= 1,41 min, ES+ve m/z 427,1/429.1 [M+H]+.
2-(2-(2-(2-(4-((2-(4-bromofenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il) oxi)fenoxi) etoxi) etoxi) etoxi)acetato de ferc-butilo
Figure imgf000034_0002
Una mezcla de 4-((2-(4-bromofenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenol (1 g, 2,340 mmol), 2-(2-(2-(2-(tosiloxi)etoxi)etoxi)etoxi)acetato de terc-butilo (2 g, 4,8 mmol), K2CO3 (1 g, 7,2 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 85° C durante 48 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc (100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se secó usando una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo 0 % al 50% en ciclohexano para proporcionar el compuesto del título (1,41 g, 2,1 mmol, rendimiento del 89 %) en forma de un aceite de color amarillo. CLEM TR= 1,61 min, ES+ve m/z 690,4/692,4 [M+NH4]+.
Ejemplo 6
(2S,4fi)-1-((S)-14-(4-((2-(4-Bromofenil)-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)-2-(ferc-butil)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000034_0003
Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución enfriada en hielo de 2-(2-(2-(2-(4-((2-(4-bromofenil)-6 metoxibenzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)acetato de tere-butilo (225 mg, 0,33 mmol) en DCM seco (10 ml) se trató con propano-1-tiol (0.091 ml, 1,0 mmol) seguido de cloruro de aluminio (223 mg, 1,7 mmol). La reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió una solución acuosa de HCl (1 M, 10 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (50 ml). El extracto orgánico se secó usando una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (3 ml) y se trató con DIPEA (0.3 ml, 1,718 mmol) y (2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato (234 mg, 0,5 mmol). Se añadió HATU (191 mg, 0,5 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La solución se sometió directamente a continuación a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico ) para proporcionar el eompuesto del título (72 mg, 0.071 mmol, rendimiento del 21 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM TR= 1,30 min, ES+ve m/z 1015,3/1017.3 [M+H]+.
1 -óxido de 3-(4-(ferc-Butoxi)fenoxi)-2-(4-fluorofenil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno
Figure imgf000035_0001
4-(tere-Butoxi)fenol (393 mg, 2,37 mmol) se disolvió en DMF (15 ml). NaH en aceite mineral (60 % p/p, 172 mg, 4,3 mmol) se añadió lentamente seguido de 1-óxido de 3-bromo-2-(4-fluorofenil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno (760 mg, 2,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se añadió agua (200 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (200 ml). Se añadió una solución acuosa de HCl (2 M) hasta que el pH de la fase acuosa fue 1 y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron usando una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo 0 % al 50 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (815 mg, 1,86 mmol, rendimiento del 86 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM TR= 1,32 min, ES+ve m/z 439,3 [M+H]+.
3-(4-(ferc-Butoxi)fenoxi)-2-(4-fluorofenil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno
Figure imgf000035_0002
LiAlH4 en THF (1 M, 3,72 ml, 3,7 mmol) se añadió a una mezcla de 1-óxido de 3-(4-(tere-butoxi)fenoxi)-2-(4-fluorofenil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno (815 mg, 1,86 mmol) en THF (15 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadió cuidadosamente una solución acuosa de NaOH (50%, 10 ml) y la mezcla se repartió entre EtOAc (100 ml) y agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron usando una frita hidrófoba concentraron a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de elución de diclorometano 0 % al 50 % en ciclohexano para proporcionar el eompuesto del título (560 mg, 1,33 mmol, rendimiento del 71 %) en forma de una goma incolora. CLEM TR= 1,61 min, ES+ve m/z 423,0 [M+H]+.
4-((2-(4-Fluorofenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenol
Figure imgf000036_0001
3-(4-(terc-Butoxi)fenoxi)-2-(4-fluorofenil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno (560 mg, 1,33 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (5 ml). HCl en dioxano (4 M, 5 ml, 20 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a 60 °C. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (450 mg, 1,2 mmol, rendimiento del 93 %). CLEM TR= 1,30 min, ES+ve m/z 367,2 [M+H]+.
2-(2-(2-(2-(4-((2-(4-fluorofenil)-6-metoxibenzo[b] tiofen-3-il) oxi)fenoxi) etoxi) etoxi) etoxi)acetato de ferc-butilo
Figure imgf000036_0002
Una mezcla de 4-((2-(4-fluorofenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenol (450 mg, 1,228 mmol), 2-(2-(2-(2-(tosiloxi)etoxi)etoxi)etoxi)acetato de terc-butilo (1,028 g, 2,46 mmol), K2CO3 (509 mg, 3,68 mmol) en DMF (6 ml) se calentó a 80 °C durante 72 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera (50 ml), se secó usando una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo 0 % al 50 % en ciclohexano para proporcionar el compuesto del título (600 mg, 0,98 mmol, rendimiento del 80 %) en forma de una goma incolora. CLEM TR= 1,51 min, ES+ve m/z 635 [M+Na]+.
Ejemplo 7
(2S,4fi)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-14-(4-((2-(4-fluorofenil)-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000036_0003
Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución enfriada en hielo de 2-(2-(2-(2-(4-((2-(4-fluorofenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)acetato de terc-butilo (240 mg, 0,39 mmol) en DCM seco (10 ml) se trató con propano-1-tiol (0.107 ml, 1,18 mmol) seguido de cloruro de aluminio (261 mg, 1,96 mmol). Después, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió una alícuota adicional de cloruro de aluminio (130 mg, 0,98 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora más. Se añadió una solución acuosa de HCl (1 M, 10 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (50 ml). El extracto orgánico se secó usando una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por SPE en aminopropilo (NH2): la columna se lavó en primer lugar con MeOH (3 volúmenes de columna) y el producto se liberó por elución con amoniaco en metanol (2 M, 4 volúmenes de columna). La fracción de amoniaco se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc (25 ml) y solución acuosa de HCl (1 M, 25 ml). El extracto orgánico se secó usando una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar un residuo de color amarillo (126 mg). Este residuo se disolvió en DMF (1,6 ml) y se trató con DIPEA (0.342 ml, 1,96 mmol) y (2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato (163 mg, 0,35 mmol). Se añadió HATU (132 mg, 0.347 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La solución se sometió directamente a continuación a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (47 mg, 0,049 mmol, rendimiento del 13 %) en forma de un sólido de color blanquecino. CLEM TR= 1,21 min, ES+ve m/z 955,6 [M+H]+.
(4-Fluorofenil)(6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)metanona
Figure imgf000037_0001
Bajo una atmósfera de nitrógeno, una suspensión enfriada en hielo de 6-metoxi-2-(4-metoxifenil]benzo[b]tiofeno (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (10 g, 37 mmol) en diclorometano anhidro (250 ml) se trató con cloruro de aluminio (5,9 g, 44 mmol) y después con cloruro de 4-fluorobenzoilo (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (5,2 ml, 44 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 3 días y después se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M (200 ml) y se agitó durante 20 minutos. La mezcla posteriormente se trató con diclorometano (200 ml) y solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M (200 ml) y se separó. La fase acuosa se extrajo con más diclorometano (2 x 150 ml) y las fracciones orgánicas se combinaron y se evaporaron a sequedad. El producto se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo 0 % al 25 % en ciclohexano para proporcionar el compuesto del título (12,7 g, 32 mmol, rendimiento del 87 %). CLEM TR = 1,40 min, ES+ve m/z 393,3 [M+H]+.
(4-(2-(2-(2-Hidroxietoxi) etoxi) etoxi) fenil) (6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)metanona
Figure imgf000037_0002
Se añadió hidruro de sodio (60% p/p en aceite mineral) (64 mg, 1,6 mmol) a una solución enfriada con hielo de 2,2'-(etano-1,2-diilbis(oxi))dietanol (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (670 mg, 4,5 mmol) en DMF (3,5 ml). La reacción se agitó a 0 °C durante 15 min y se añadió a continuación (4-fluorofenil)(6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)metanona (350 mg, 0,89 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas más. La mezcla de reacción se repartió entre DCM (40 ml) y agua (40 ml). La mezcla se separó y la fase acuosa se extrajo con más DCM (40 ml). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron a sequedad y el producto se purificó por cromatografía sobre sílice (cartucho de 50 g) usando un gradiente de elución de MeOH 0% al 25% en DCM para proporcionar el compuesto del título (453 mg, 0,87 mmol, rendimiento del 93 %). CLEM TR = 1,17 min, ES+ve m/z 523,3 [M+H]+.
(4-(2-(2-(2-(2-Hidroxietoxi)etoxi) etoxi)etoxi)fenil) (6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo [b]tiofen-3-il) metanona
Figure imgf000038_0001
Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución enfriada en hielo de (4-fluorofenil)(6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)metanona (1,72 g, 4,4 mmol) y 2,2'-((oxibis(etano-2,1-diil))bis(oxi))dietanol (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (4,26 g, 22 mmol) en DMF seca (20 ml) se trató con hidruro sódico (60% p/p en aceite mineral) (316 mg, 7,9 mmol) y la mezcla se agitó con enfriamiento por hielo durante 15 minutos, después se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas la mezcla se trató con agua (50 ml) y diclorometano (70 ml). La mezcla se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron a sequedad y el producto se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de elución de metanol 0 % al 25 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (2,34 g, 4,1 mmol, rendimiento del 94 %). CLEM TR = 1,18 min, ES+ve m/z 567 [M+H]+.
2-(2-(2-(2-(4-(6-Metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etoxi)etoxi) etoxi) acetato de terc-butilo
Figure imgf000038_0002
Hidruro sódico, 60% p/p en aceite mineral (69 mg, 1,7 mmol) se añadió a una solución enfriada con hielo de (4-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)(6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)metanona (450 mg, 0,86 mmol) en DMF (3,3 ml). La reacción se agitó a 0° C durante 1 hora y se añadió 2-bromoacetato de terc-butilo (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (0,25 ml, 1,7 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas más. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (30 ml), se pasó a través de una frita hidrófoba y se evaporó a sequedad. El producto se purificó por cromatografía sobre sílice (cartucho de 50 g) usando un gradiente de elución de acetato de etilo 0 % al 100 % en ciclohexano para proporcionar el compuesto del título (330 mg, 0,52 mmol, rendimiento del 60 %). CLEM TR = 1,40 min, ES+ve m/z 637,3 [M+H]+, 659,3 [M+Na]+.
Ácido 2-(2-(2-(2-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)acético,
Ácido 2-(2-(2-(2-(4-(6-hidroxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)acético,
Ácido 2-(2-(2-(2-(4-(2-(4-hidroxifenil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)acético
Figure imgf000039_0001
Una solución enfriada (0° C) de 2-(2-(2-(2-(4-(6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)acetato de tere-butilo (330 mg, 0,518 mmol) en DCM seco (7 ml) se trató con propano-1-tiol (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (0,188 ml, 2,1 mmol) y después con cloruro de aluminio (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (290 mg, 2,2 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 3 horas. Se añadió una alícuota adicional de cloruro de aluminio (290 mg, 2,2 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se trató cuidadosamente con una solución acuosa de HCl 2 M (10 ml) y THF (20 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron usando una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se disolvió en DMSO (4 ml) y se sometió a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar los tres productos:
ácido 2-(2-(2-(2-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)acético (140 mg, 0,25 mmol, rendimiento del 49 %). CLEM TR = 0,84 min, ES+ve m/z 553,3 [M+H]+.
ácido 2-(2-(2-(2-(4-(6-hidroxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)acético (16 mg, 0,028 mmol, rendimiento del 5%). CLEM TR = 0,99 min, ES+ve m/z 567,3 [M+H]+.
ácido 2-(2-(2-(2-(4-(2-(4-hidroxifenil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)acético (58 mg, 0,10 mmol, rendimiento del 20 %). CLEM TR = 1,04 min, ES+ve m/z 567,3 [M+H]+.
Ácido 14-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-oico,
Ácido 14-(4-(6-hidroxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-oico,
Ácido 14-(4-(2-(4-hidroxifenil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-oico
Figure imgf000040_0001
Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución enfriada en hielo de 14-(4-(6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-oato de tere-butilo (480 mg, 0,71 mmol) en diclorometano seco (10 ml) se trató con propano-1-tiol (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (0,319 ml, 3,5 mmol) y después con cloruro de aluminio (564 mg, 4,2 mmol). Después de 3 horas la mezcla se trató cuidadosamente con una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M (10 ml) y después se evaporó a sequedad. El producto se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar los tres eompuestos del título:
ácido 14-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-oico (220 mg, 0,37 mmol, rendimiento del 52 %). CLEM TR = 0,87 min, ES+ve m/z 597 [M+H]+.
ácido 14-(4-(6-hidroxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-oico (24 mg, 0,039 mmol, rendimiento del 5,6%). CLEM TR = 0,99 min, ES+ve m/z 610 [M+H]+.
ácido 14-(4-(2-(4-hidroxifenil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-oico (53 mg, 0,087 mmol, rendimiento del 12 %). CLEM TR = 1,05 min, ES+ve m/z 610 [M+H]+.
Ejemplo 8
(2S,4fi)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-14-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000041_0001
Se añadió HATU (27 mg, 0,071 mmol) a una mezcla de (2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato (38 mg, 0,081 mmol), ácido 2-(2-(2-(2-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)acético (30 mg, 0,054 mmol) y DIPEA (0,095 ml, 0,54 mmol) en d MF (0,8 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y a continuación se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico ) para proporcionar el compuesto del título (16 mg, 0,017 mmol, rendimiento del 31 %). CLEM TR = 0,97 min, ES+ve m/z 966,4 [M+H]+.
Usando un método análogo al usado para (2S,4R)-1-((S)-2-(terc-butil)-14-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida se prepararon los siguientes compuestos:
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0003
Figure imgf000042_0003
Ejemplo 15
(2S,4fi)-4-Hidroxi-1-((S)-17-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-2-isopropil-4-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azaheptadecan-1-oil)-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000042_0001
Una solución de ácido 14-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-oico (18 mg, 0,030 mmol) en DMF (0,7 ml) se trató con DIPEA (0.021 ml, 0,12 mmol) y (2S,4R)-1-((S)-2-amino-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato (22 mg, 0.048 mmol) y después con HATU (14 mg, 0.036 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El producto se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (25 mg, 0,025 mmol, rendimiento del 83 %). CLEM TR = 0,94 min, ES+ve m/z 995,5 [M+H]+.
Ejemplo 16
(2S,4fi)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-17-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-4-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azaheptadecan-1-oil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000042_0002
Una solución de ácido 14-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-oico (18 mg, 0,030 mmol) en DMF (0.7 ml) se trató con DIPEA (0.021 ml, 0,12 mmol) y (2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato (23 mg, 0.048 mmol) y después con HATU (14 mg, 0.036 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El producto se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (22 mg, 0,022 mmol, rendimiento del 72 %). CLEM TR = 0,98 min, ES+ve m/z 1009,5 [M+H]+.
Ejemplo 17
(2S,4R)-1-((S)-2-(ferc-Butii) -14-(4-(2-(4-hidroxifenil)-6-metoxibenzo [b] tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000043_0001
Se añadió HATU (27 mg, 0.071 mmol) a una mezcla de (2S,4ft)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato) (38 mg, 0,081 mmol), ácido 2-(2-(2-(2-(4-(2-(4-hidroxifenil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)acético (31 mg, 0.054 mmol) y DIPEA (0,095 ml, 0,54 mmol) en DMF (0,8 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y a continuación se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 0,015 mmol, rendimiento del 28 %). CLEM TR = 1,14 min, ES+ve m/z 979,5 [M+H]+.
Ejemplo 18
(2S,4fi)-1-((S)-2-(7erc-butil)-14-(4-(6-hidroxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000043_0002
Se añadió HATU (11 mg, 0,028 mmol) a una mezcla de (2S,4ft)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato (15 mg, 0,032 mmol), ácido 2-(2-(2-(2-(4-(6-hidroxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)acético (13 mg, 0,022 mmol) y DIPEA (0.038 ml, 0,22 mmol) en DMF (0,6 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y a continuación se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (9 mg, 0,009 mmol, rendimiento del 43 %). CLEM TR = 1,09 min, ES+ve m/z 979,5 [M+H]+.
Ejemplo 19
(2S,4R)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-17-(4-(6-hidroxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-4-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azaheptadecan-1-oil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida Una mezcla de ácido 14-(4-(2-(4-hidroxifenil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-oico (20 mg, 0.033 mmol) y (2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato (23 mg, 0.049 mmol) en DMF (0,7 ml) se trató con DIPEA (0,023 ml, 0,13 mmol) y después con HATU (15 mg, 0,039 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El producto se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (14 mg, 0,014 mmol, rendimiento del 42 %). CLEM TR = 1,09 min, ES+ve m/z 1023,5 [M+H]+.
Ejemplo 20
(2S,4fi)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-14-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-W-(4-(oxazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000044_0001
Se añadió HATU (21 mg, 0,056 mmol) a una mezcla de (2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-W-(4-(oxazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato (29 mg, 0,065 mmol), ácido 2-(2-(2-(2-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)acético (24 mg, 0,043 mmol) y DIPEA (0,076 ml, 0,43 mmol) en d MF (0,8 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y a continuación se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (26 mg, 0,028 mmol, rendimiento del 64 %). CLEM TR = 0,94 min, ES+ve m/z 935,6 [M+H]+.
(4-Fluorofenil)(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo [b] tiofen-3-il)metanona
Figure imgf000044_0002
Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución enfriada en hielo de (4-fluorofenil)(6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)metanona (5 g, 13 mmol) en DCM seco (50 ml) se trató cuidadosamente con tribromuro de boro en DCM (1 M, 38 ml, 38 mmol), y la mezcla se agitó con refrigeración durante 2 horas. La mezcla se trató cuidadosamente con agua (100 ml) y después con DCM (50 ml) y MeOH (15 ml). La mezcla se repartió y la fase acuosa se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron a sequedad y el producto se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo 0 % al 100 % en DCM para proporcionar el compuesto del título (3,95 g, 11 mmol, rendimiento del 85 %). CLEM TR = 0,98 min, ES+ve m/z 365,2 [M+H]+.
(6-(Benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)benzo[b] tiofen-3-il) (4-fluorofenil) metanona
Una solución de (4-fluorofenil)(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)metanona (2,58 g, 7,1 mmol) en DMF (25 ml) se trató con carbonato sódico (3,00 g, 28,3 mmol) y después con bromuro de bencilo (2,53 ml, 21 mmol). La mezcla se calentó gradualmente to 75 °C y se calentó a dicha temperatura durante 6 horas, después a 60 °C durante una noche. La mezcla enfriada se trató con DCM (150 ml) y agua (100 ml) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con más DCM (50 ml) y las capas orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. El producto se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo 0 % al 20 % en ciclohexano para proporcionar el compuesto del título (2,97 g, 5,5 mmol, rendimiento del 77 %). CLEM TR = 1,59 min, ES+ve m/z 545,2 [M+H]+.
(6-(Benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)(4-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)fenil)metanona
Figure imgf000045_0001
Hidruro sódico, 60% p/p en aceite mineral (40 mg, 0,99 mmol) se añadió a una solución enfriada con hielo de 2,2'-oxidietanol (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (292 mg, 2,8 mmol) en DMF seca (3 ml), y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió (6-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)(4-fluorofenil)metanona (300 mg, 0,55 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 18 horas más. La mezcla se trató con agua (50 ml) y DCM (50 ml), y la fase orgánica se separó. la fase acuosa se extrajo con más DCM (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron a sequedad y el producto se purificó por cromatografía sobre sílice (cartucho de 50 g) usando un gradiente de elución de MeOH 0% al 25% en DCM para proporcionar el compuesto del título (260 mg, 0,41 mmol, rendimiento del 75 %). CLEM TR = 1,45 min, ES+ve m/z 631,4 [M+H]+.
2-(2-(2-(4-(6-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etoxi)etoxi)acetato de terc-butilo
Figure imgf000045_0002
Hidruro sódico, 60% p/p en aceite mineral (25 mg, 0.634 mmol) se añadió a una solución enfriada (0 °C) de (6­ (benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)(4-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)fenil)metanona (200 mg, 0,32 mmol) en DMF (1,2 ml). La reacción se agitó a 0° C durante 1 hora y se añadió 2-bromoacetato de terc-butilo (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (0,094 ml, 0,63 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (30 ml), se secó usando una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía sobre sílice (cartucho de 50 g) usando un gradiente de elución de acetato de etilo 0 % al 100 % en ciclohexano para proporcionar el compuesto del título (200 mg, 0,23 mmol, rendimiento del 74 %). CLEM TR = 1,59 min, ES+ve m/z 745,5 [M+H]+.
ácido 2-(2-(2-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etoxi)etoxi)acético
Figure imgf000046_0001
Una mezcla de 2-(2-(2-(4-(6-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etoxi)etoxi)acetato de tere-butilo (200 mg, 0,27 mmol), 10% p/p paladio sobre carbono (29 mg, 0,027 mmol), formiato amónico (339 mg, 5,4 mmol) y agua (0,19 ml, 11 mmol) en DMF (2,6 ml) se calentó a 50° C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con acetato de etilo, y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se disolvió en TFA (1,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró, y se añadió una mezcla 1:1 de solución acuosa de HCl al 25 % en THF (3 ml). La mezcla en bruto se sometió directamente después a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el eompuesto del título (51 mg, 0,10 mmol, rendimiento del 37 %). CLEM TR = 0,84 min, ES+ve m/z 509,3 [M+H]+.
Ejemplo 21
(2S,4fi)-4-Hidroxi-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etoxi)etoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000046_0002
Se añadió HATU (25 mg, 0,066 mmol) a una mezcla de (2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato (31 mg, 0,066 mmol), ácido 2-(2-(2-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etoxi)etoxi)acético (26 mg, 0,051 mmol) y DIPEA (0,089 ml, 0,51 mmol) en DMF (0,6 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y se sometió directamente después a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el eompuesto del título (33 mg, 0,035 mmol, rendimiento del 69 %) CLEM TR = 0,96 min, ES+ve m/z 921,4 [M+H]+.
(2-(4-(6-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo Hidruro sódico, 60% p/p en aceite mineral (54 mg, 1,35 mmol) se añadió a una solución enfriada (0° C) de (2-hidroxietil) (metil)carbamato de tere-butilo (disponible en el mercado de por ejemplo Chemimpex) (225 mg, 1,29 mmol) en DMF (3 ml) y la mezcla se agitó a 0°C durante 15 min. Se añadió (6-(Benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)(4-fluorofenil)metanona (350 mg, 0,64 mmol) y la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla se trató cuidadosamente con agua (40 ml) y acetato de etilo (40 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo (40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (40 ml) y salmuera (40 ml) y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el eompuesto del título (445 mg, 0,64 mmol, rendimiento del 99 %). CLEM TR = 1,63 min, ES+ve m/z 700,5 [M+H]+, 722,3 [M+Na]+.
(6-(Benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)benzo[b]tiofen-3-il) (4-(2-(metilamino)etoxi)fenil)metanona, clorhidrato
Figure imgf000047_0001
HCl en dioxano (4 M, 1,6 ml, 6,4 mmol) se añadió a una solución de (2-(4-(6-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etil)(metil)carbamato de tere-butilo (445 mg, 0,64 mmol) en DCM (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el eompuesto del título (400 mg, 0,63 mmol, rendimiento del 98 %). CLEM TR = 1,16 min, ES+ve m/z 600,3 [M+H]+.
2-(2-(2-((2-(4-(6-(Benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etil)(metil)amino)etoxi)etoxi)acetato de tere-butilo
Figure imgf000047_0002
Un vial se cargó con (6-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)(4-(2-(metilamino)etoxi)fenil)metanona, clorhidrato (140 mg, 0,22 mmol), 2-(2-(2-(tosiloxi)etoxi)etoxi)acetato de tere-butilo (99 mg, 0,26 mmol), DIPEA (0,15 ml, 0,88 mmol) y DMF (1,5 ml). El vial se cerró herméticamente y la reacción se calentó a 80° C durante 18 horas. Se añadió más cantidad de 2-(2-(2-(tosiloxi)etoxi)etoxi)acetato de tere-butilo (99 mg, 0,26 mmol) y la reacción se agitó a 80 °C durante 24 horas más. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se sometió directamente después a purificación por HPLC preparativa automatizad dirigida por masas (modificador de bicarbonato de amonio) para proporcionar el eompuesto del título (85 mg, 0,11 mmol, rendimiento del 48 %). CLEM TR = 1,31 min, ES+ve m/z 802,4 [M+H]+.
Ácido 2-(2-(2-((2-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo [b] tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etil)(metil)amino)etoxi)etoxi)acético, clorhidrato
Figure imgf000048_0001
Una mezcla de 2-(2-(2-((2-(4-(6-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etil)(metil)amino)etoxi)etoxi)acetato de tere-butilo (80 mg, 0,1 mmol), paladio 10% p/p sobre carbono (11 mg, 0,01 mmol), formiato amónico (126 mg, 2 mmol) y agua (0.072 ml, 4 mmol) en DMF (1 ml) se calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con acetato de etilo, y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se disolvió a continuación en TFA (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró, y se añadió una mezcla 1:1 de solución acuosa de HCl al 25 % en THF (3 ml). La mezcla en bruto se sometió directamente después a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el eompuesto del título (37 mg, 0,061 mmol, rendimiento del 62 %). CLEM TR = 0,68 min, ES+ve m/z 566,3 [M+H]+.
Ejemplo 22
(2S,4fi)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-14-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-12-metil-4-oxo-6,9-dioxa-3,12-diazatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000048_0002
Se añadió HATU (25 mg, 0,066 mmol) a una mezcla de (2S,4ft)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato (35 mg, 0,075 mmol), ácido 2-(2-(2-((2-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo [b] tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etil)(metil)amino)etoxi)etoxi)acético, clorhidrato (30 mg, 0,050 mmol) y DIPEA (0,087 ml, 0,5 mmol) en DMF (0,8 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y se sometió directamente después a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico). El producto contenía una pequeña cantidad de impurezas, y por tanto se disolvió en una mezcla 1:1 de MeOH y DMSO (1 ml), y se sometió a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas usando un modificador de bicarbonato de amonio para proporcionar el eompuesto del título (24 mg, 0,025 mmol, rendimiento del 49 %). CLEM TR = 0,80 min, ES+ve m/z 978,5 [M+H]+.
15-(4-(6-(Benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-13-metil-3,6,9-trioxa-13-azapentadecan-1-oato de ferc-butilo
Un vial se cargó con (6-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)(4-(2-(metilamino)etoxi)fenil)metanona, clorhidrato (150 mg, 0,24 mmol), 2-(2-(2-(3-(Tosiloxi)propoxi)etoxi)etoxi)acetato de tere-butilo (143 mg, 0,33 mmol), DIPEA (0,165 ml, 0,94 mmol) y DMF (1,4 ml). El vial se cerró herméticamente y la reacción se calentó a 80° C durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se sometió directamente después a purificación por HPLC preparativa automatizad dirigida por masas (modificador de bicarbonato de amonio) para proporcionar el eompuesto del título (90 mg, 0,11 mmol, rendimiento del 44 %). CLEM TR = 1,32 min, ES+ve m/z 860,5 [M+H]+.
ácido 15-(4-(6-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-13-metil-3,6,9-trioxa-13-azapentadecan-1 -oico, clorhidrato
Figure imgf000049_0001
Una mezcla de 15-(4-(6-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-13-metil-3,6,9-trioxa-13-azapentadecan-1-oato de tere-butilo (90 mg, 0,11 mmol), paladio 10% p/p sobre carbono (11 mg, 0,01 mmol), formiato amónico (132 mg, 2,1 mmol) y agua (0.075 ml, 4,2 mmol) en DMF (1 ml) se calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con acetato de etilo, y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se disolvió en TFA (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró, y se añadió una mezcla 1:1 de solución acuosa de HCl al 25 % en THF (2 ml). La mezcla en bruto se sometió directamente después a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el eompuesto del título (60 mg, 0,091 mmol, rendimiento del 87 %). CLEM TR = 0,69 min, ES+ve m/z 624,4 [M+H]+.
Ejemplo 23
(2S,4fi)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-18-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-16-metil-4-oxo-6,9,12-trioxa-3,16-diazaoctadecan-1-oil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000049_0002
Se añadió HATU (37 mg, 0,098 mmol) a una mezcla de (2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato (53 mg, 0,11 mmol), ácido 15-(4-(6-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-13-metil-3,6,9-trioxa-13-azapentadecan-1 -oico, clorhidrato (50 mg, 0,076 mmol) y DIPEa (0,132 ml, 0,76 mmol) en DMF (0,8 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y se sometió directamente después a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico). El producto contenía una pequeña cantidad de impurezas, y por tanto se disolvió en una mezcla 1:1 de MeOH y DMSO (1 ml), y se sometió a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas usando un modificador de bicarbonato de amonio para proporcionar el eompuesto del título (38 mg, 0,037 mmol, rendimiento del 48 %). CLEM TR = 0,82 min, ES+ve m/z 1036,5 [M+H]+.
(6-(Benciloxi) -2-(4-(benciloxi)fenil)benzo [b] tiofen-3-il)(4-(4-(2-(2-hidroxietoxi)etil)piperazin-1 -il)fenil)metanona
Figure imgf000050_0001
Una solución de (6-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)(4-fluorofenil)metanona (320 mg, 0,59 mmol) en NMP (3 ml) se cerró herméticamente y se calentó en un horno microondas Biotage Initiator a 160 °C durante 1 h. El producto enfriado se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (181 mg, 0,26 mmol, rendimiento del 44 %). CLEM TR = 1,19 min, ES+ve m/z 699 [M+H]+.
2-(2-(2-(4-(4-(6-(Benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenil)piperazin-1-il)etoxi)etoxi)acetato de ferc-butilo
Figure imgf000050_0002
Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de (6-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)(4-(4-(2-(2-hidroxietoxi)etil)piperazin-1-il)fenil)metanona (120 mg, 0,17 mmol) en DMF (5 ml) se trató con bromoacetato de terc-butilo (0,1 ml, 0,69 mmol) y después con hidruro sódico (al 60% en aceite mineral) (41 mg, 1,03 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se trató con solución acuosa de cloruro de amonio al 5 % (30 ml) y se extrajo con diclorometano (30 ml). La fracción orgánica se evaporó a sequedad y el producto se sometió a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (80 mg, 0,098 mmol, rendimiento del 57 %). ClEM TR = 1,28 min, ES+ve m/z 813 [M+H]+.
Ácido 2-(2-(2-(4-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenil)piperazin-1-il)etoxi)etoxi)acético
Figure imgf000050_0003
Una solución de 2-(2-(2-(4-(4-(6-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenil)piperazin-1-il)etoxi)etoxi)acetato de terc-butilo (80 mg, 0,098 mmol) en una mezcla de DMF (2 ml) y agua (0,2 ml) se trató con formiato amónico (62 mg, 0,98 mmol) y paladio sobre carbono (10% tipo degussa) (18 mg, 0,017 mmol) y se agitó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla enfriada se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se trató con TFA (5 ml), se agitó durante 1 hora y después se evaporó a sequedad. El producto se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (34 mg, 0,059 mmol, rendimiento del 60 %). CLEM TR = 0,67 min, ES+ve m/z 577 [M+H]+.
Ejemplo 24
(2S,4R)-4-Hidroxi-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenil)piperazin-1-il)etoxi)etoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000051_0001
Una mezcla de ácido 2-(2-(2-(4-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenil)piperazin-1-il)etoxi)etoxi)acético (25 mg, 0,036 mmol) y (2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato (26 mg, 0.055 mmol) en DMF (0,7 ml) se trató con DIPEA (0.045 ml, 0,26 mmol) y después con HATU (17 mg, 0,044 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El producto se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 0,012 mmol, rendimiento del 33 %). CLEM TR = 0,84 min, ES+ve m/z 989 [M+H]+.
(6-(Benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)benzo [b] tiofen-3-il)(4-(2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)etoxi)fenil)metanona
Figure imgf000051_0002
Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de (6-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)(4-fluorofenil)metanona (300 mg, 0,55 mmol) en DMF (1 ml) se trató con 2,2'-(piperazina-1,4-diil)dietanol (384 mg, 2,2 mmol) y después con hidruro sódico (al 60% en aceite mineral) (44 mg, 1,1 mmol) y la mezcla se calentó a 50 °C durante una noche. La mezcla enfriada se trató con HCl 4 M en 1,4-dioxano (0.1 ml) y después el producto se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (177 mg, 0,25 mmol, rendimiento del 46 %). CLEM TR = 1,21 min, ES+ve m/z 699 [M+H]+.
2-(2-(4-(2-(4-(6-(Benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)etoxi)acetato de ferc-butilo
Figure imgf000052_0001
Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de (6-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)(4-(2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)etoxi)fenil)metanona (120 mg, 0,17 mmol) en DMF (3 ml) se trató con bromoacetato de fercbutilo (0,051 ml, 0,34 mmol) y después con hidruro sódico (al 60% en aceite mineral) (28 mg, 0,69 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se trató con solución acuosa de cloruro de amonio al 5 % (20 ml) y se extrajo con diclorometano (30 ml). La fase orgánica se evaporó a sequedad y el producto se sometió a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (88 mg, 0,11 mmol, rendimiento del 63 %). CLEM TR = 1,30 min, ES+ve m/z 813 [M+H]+.
Ácido 2-(2-(4-(2-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)etoxi)acético
Figure imgf000052_0002
Una solución de 2-(2-(4-(2-(4-(6-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)etoxi)acetato de terc-butilo (80 mg, 0,098 mmol) en una mezcla de DMF (2 ml) y agua (150 pl) se trató con formiato amónico (62 mg, 0,98 mmol) y paladio sobre carbono (10% tipo degussa) (18 mg, 0,017 mmol) y se agitó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla enfriada se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se trató con TFA (5 ml), se agitó durante 1 hora y después se evaporó a sequedad. El producto se sometió a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (22 mg, 0,038 mmol, rendimiento del 39 %). CLEM TR = 0,67 min, ES+ve m/z 577 [M+H]+.
Ejemplo 25
(2S,4fi)-4-Hidroxi-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)etoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000052_0003
Una mezcla de ácido 2-(2-(4-(2-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)etoxi)acético (25 mg, 0.036 mmol) y (2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5 il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato (26 mg, 0.055 mmol) en DMF (0,7 ml) se trató con DIPEA (0.045 ml, 0,26 mmol) y después con HATU (17 mg, 0,044 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El producto se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (18 mg, 0,018 mmol, rendimiento del 50 %). CLEM TR = 0,91 min, ES+ve m/z 989 [M+H]+.
4-(1-(4-(6-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenil)piperidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000053_0001
Una solución de (4-fluorofenil)(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)metanona (300 mg, 0,82 mmol) en N-metil-2-pirrolidona (4 ml) se cerró herméticamente y se calentó en un horno microondas Biotage "Initiator" a 140 °C durante 90 min. El producto se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico ) para proporcionar el compuesto del título (221 mg, 0,36 mmol, rendimiento del 44 %). CLEM TR = 0,81 min, ES+ve m/z 614 [M+H]+.
(6-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)(4-(4-(piperazin-1-il)piperidin-1-il)fenil)metanona, clorhidrato
Figure imgf000053_0002
4-(1-(4-(6-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenil)piperidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (221 mg, 0,36 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (4 ml). Después de 30 minutos la solución se evaporó a sequedad, el residuo se recogió en THF (10 ml), se trató con HCl 4 M en 1,4-dioxano (2 ml) y se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (174 mg, 0,32 mmol, rendimiento del 89 %). CLEM TR = 0,64 min, ES+ve m/z 514 [M+H]+.
2-(4-(1-(4-(6-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenil)piperidin-4-il)piperazin-1-il)acetato de ferc-butilo
Figure imgf000053_0003
Una solución de (6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)(4-(4-(piperazin-1 -il)piperidin-1-il)fenil)metanona (300 mg, 0,58 mmol) en DMF (1 ml) se trató con bicarbonato sódico (245 mg, 2,9 mmol) y bromoacetato de terc-butilo (0,129 ml, 0,88 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El producto se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (160 mg, 0,26 mmol, rendimiento del 44 %). CLEM TR = 0,79 min, ES+ve m/z 628 [M+H]+.
Ácido 2-(4-(1 -(4-(6-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo [b] tiofeno-3-carbonil)fenil)piperidin-4-il)piperazin-1 -il)acético, 3 clorhidrato
Figure imgf000054_0001
Una solución de 2-(4-(1 -(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenil)piperidin-4-il)piperazin-1 -il)acetato de terc-butilo (160 mg, 0,26 mmol) en THF (10 ml) y se trató con una solución acuosa de HCl al 25 % (5 ml) y después de 1 hora se sopló hasta sequedad en una corriente de nitrógeno para proporcionar el compuesto del título (164 mg, 0,24 mmol, rendimiento del 92 %). CLEM TR = 0,65 min, ES+ve m/z 572 [M+H]+.
Ejemplo 26
(2S,4fi)-4-hidroxi-1-((S)-2-(2-(4-(1-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenil)piperidin-4-il)piperazin-1-il)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000054_0002
Una mezcla de ácido 2-(4-(1-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenil)piperidin-4-il)piperazin-1-il)acético, 3 clorhidrato (37 mg, 0,054 mmol) y (2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato (38 mg, 0.081 mmol) en DMF (0,7 ml) se trató con DIPEA (0.066 ml, 0,38 mmol) y después con HATU (25 mg, 0,065 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El producto se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (22 mg, 0,022 mmol, rendimiento del 41 %). CLEM TR = 0,83 min, ES+ve m/z 984 [M+H]+.
9-(4-(6-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000055_0001
Una mezcla de (4-fluorofenil)(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)metanona (200 mg, 0,55 mmol) y 3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de tere-butilo (disponible en el mercado de por ejemplo Matrix Scientific) (279 mg, 1,1 mmol) se calentó en un horno microondas Biotage a 130° C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DMF (3 ml), y se sometió directamente después a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el eompuesto del título (215 mg, 0,36 mmol, rendimiento del 65 %). CLEM TR = 1,22 min, ES+ve m/z 599,5 [M+H]+.
(4-(3,9-Diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)metanona, 2 clorhidrato
Figure imgf000055_0002
HCl en dioxano (4 M, 1,5 ml, 6,0 mmol) se añadió a una solución de 9-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de tere-butilo (215 mg, 0,36 mmol) en una mezcla de DCM (1 ml) y MeOH (0,5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el eompuesto del título (190 mg, 0,33 mmol, rendimiento del 93 %). CLEM TR = 0,72 min, ES+ve m/z 499,1 [M+H]+.
2-(9-(4-(6-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)acetato de tere-butilo, sal de ácido fórmico
Figure imgf000055_0003
Se cargó un vial con (4-(3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)metanona, 2 clorhidrato (43 mg, 0,075 mmol), 2-bromoacetato de tere-butilo (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (0,013 ml, 0,09 mmol) y bicarbonato sódico (32 mg, 0,38 mmol) en DMF (0,6 ml). El vial se cerró herméticamente y la reacción se calentó a 50° C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico ) para proporcionar el eompuesto del título (37 mg, 0,056 mmol, rendimiento del 75 %). CLEM TR = 0,84 min, ES+ve m/z 613,4 [M+H]+.
Ácido 2-(9-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)acético, 2 clorhidrato
Figure imgf000056_0001
2-(9-(4-(6-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)acetato de terc-butilo, sal de ácido fórmico (37 mg, 0,056 mmol) se trató cuidadosamente con TFA (0.5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró, se trató con HCl en dioxano (4 M, 2 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 0.056 mmol, rendimiento del 100 %). CLEM TR = 0,74 min, ES+ve m/z 557,1 [M+H]+.
Ejemplo 27
(2S,4fi)-4-HidroxM-((S)-2-(2-(9-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, sal de ácido fórmico
Figure imgf000056_0002
Se añadió HATU (24 mg, 0,062 mmol) a una mezcla de (2S,4ft)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato (33 mg, 0,071 mmol), Ácido 2-(9-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)acético, 2 clorhidrato (30 mg, 0,048 mmol) y DIPEA (0,083 ml, 0,476 mmol) en DMF (0,6 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y a continuación se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 0,02 mmol, rendimiento del 41 %). CLEM TR = 0,85 min, ES+ve m/z 969,4 [M+H]+.
2-(2-(9-(4-(6-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo [b] tiofeno-3-carbonil)fenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)etoxi)acetato de ferc-butilo, sal de ácido fórmico
Figure imgf000057_0001
Se cargó un vial con (4-(3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)metanona, 2 clorhidrato (43 mg, 0,075 mmol), 2-(2-(tosiloxi)etoxi)acetato de tere-butilo (0,028 ml, 0,11 mmol) y bicarbonato sódico (32 mg, 0,38 mmol) en DMF (0,6 ml). El vial se cerró herméticamente y la reacción se calentó a 60° C durante 20 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el eompuesto del título (34 mg, 0,048 mmol, rendimiento del 64 %). ClEM TR = 0,88 min, ES+ve m/z 657,4 [M+H]+.
Ácido 2-(2-(9-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)etoxi)acético, 2 clorhidrato
Figure imgf000057_0002
2-(2-(9-(4-(6-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo [b]tiofeno-3-carbonil)fenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)etoxi)acetato de tere-butilo, sal de ácido fórmico (34 mg, 0,048 mmol) se trató cuidadosamente con t Fa (0.5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró, se trató con HCl en dioxano (4 M, 2 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el eompuesto del título (32 mg, 0.048 mmol, rendimiento del 100 %). CLEM TR = 0,77 min, ES+ve m/z 601,3 [M+H]+.
Ejemplo 28
(2S,4fi)-4-Hidroxi-1-((S)-2-(2-(2-(9-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo [b] tiofeno-3-carbonil)fenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)etoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, 2 sal de ácido fórmico
Figure imgf000058_0001
Se añadió HATU (13 mg, 0,035 mmol) a una mezcla de (2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato (16 mg, 0,035 mmol), ácido 2-(2-(9-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)etoxi)acético, 2 clorhidrato (18 mg, 0,027 mmol) y DIPEa (0,047 ml, 0,27 mmol) en DMF (0,6 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y a continuación se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (3,3 mg, 3,0 pmol, rendimiento del 11 %), CLEM TR = 0,84 min, ES+ve m/z 1013,5 [M+H]+, 507,7 [M/2+H]+.
Ejemplo 29
(2S,4fi)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-17-(4-(2-(4-hidroxifenil)-6-metoxibenzo [b] tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-4-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azaheptadecan-1-oil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000058_0002
Una mezcla de ácido 14-(4-(6-hidroxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-oico (20 mg, 0,033 mmol) y (2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato (23 mg, 0.049 mmol) en DMF (0,7 ml) se trató con DIPEA (0,023 ml, 0,13 mmol) y después con HATU (15 mg, 0,039 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El producto se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 0,014 mmol, rendimiento del 36 %). CLEM TR = 1,14 min, ES+ve m/z 1023,5 [M+H]+.
Figure imgf000058_0003
3-Bromo-6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno puede prepararse de acuerdo con el proceso descrito en Palkowitz, Alan David, US5492922A.
3-Bromo-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-6-ol
Figure imgf000059_0001
BBr3 (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (2,274 ml, 24,05 mmol) se añadió a una suspensión de 3-bromo-6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno (2,8 g, 8,02 mmol) en diclorometano (100 ml) con agitación a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 2 horas a dicha temperatura. Se añadió agua (100 ml) cuidadosamente y el producto se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (200 ml) y a continuación las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 200 ml), se secó con MgSO4 y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (2,34 g, 7,29 mmol, rendimiento del 91 %) en forma de un sólido de color beige. CLEM TR= 0,97 min, ES+ve m/z 320,5/322.1 [M+H]+.
1 -óxido de 6-(Benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)-3-bromobenzo[b]tiofeno
Figure imgf000059_0002
3-Bromo-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-6-ol (2,12 g, 6,60 mmol) se disolvió en W,W-dimetilformamida (50 ml) y se agitó a 0°C. NaH, 60% p/p en aceite mineral (0.792 g, 19,80 mmol) se añadió y la reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos. Se añadió (bromometil)benceno (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (2,4 ml, 20,18 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una solución saturada de NH4Cl (10 ml) se añadió cuidadosamente seguido de agua (100 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml) y se concentró. El intermedio se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo 0% al 50% en ciclohexano. Se evaporó una fracción adecuada para dar el producto intermedio bruto necesario (2 g). A una solución del compuesto obtenido (2 g) en diclorometano (20 ml) se añadió ácido trifluoroacético (20 ml). La reacción se enfrió a 0 °C, y después de 5 minutos de agitación, se añadió H2O2, 30% p/p en agua (0,489 ml, 4,79 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió cuidadosamente bisulfito sódico (0,265 g) sólido a la solución oscura seguido de 3 ml de agua. La mezcla se agitó vigorosamente durante 15 minutos y después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre diclorometano (80 ml) y solución saturada de NaHCO3 (80 ml). Las capas se separaron, y la fase orgánica se extrajo con solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica después se secó usando una frita hidrófoba y se concentró al vacío. El sólido obtenido se trituró con Et2O/EtOAc y el sólido de color marrón se filtró para proporcionar el compuesto del título (780 mg, 1.507 mmol, rendimiento del 23 %). CLEM TR= 1,47 min, ES+ve m/z 517,2/519.1 [M+H]+.
6-(Benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)-3-(4-(ferc-butoxi)fenoxi)benzo[b]tiofeno
Figure imgf000059_0003
4-(terc-Butoxi)fenol (302 mg, 1.815 mmol) se disolvió en W,W-dimetilformamida (15 ml). NaH, 60% p/p en aceite mineral (132 mg, 3,30 mmol) se añadió lentamente seguido de 1-óxido de 6-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)-3-bromobenzo[b]tiofeno (854 mg, 1.650 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadió agua (300 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (300 ml). Se añadió una solución acuosa de HCl 2 M hasta que el pH de la fase acuosa fue 1 y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (400 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron usando una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida para dar el producto intermedio (1,08 g) en forma de un sólido de color pardo. LÍAIH4 en THF (1 M, 4,48 ml, 4,48 mmol) se añadió a una mezcla del intermedio obtenido (1,08 g) en tetrahidrofurano (20 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadió cuidadosamente una solución acuosa de NaOH (50%, 15 ml) y la mezcla se repartió entre EtOAc (100 ml) y agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron usando una frita hidrófoba concentraron a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de elución de diclorometano 0% al 50% en ciclohexano seguido de un lavado de la columna con 100% de diclorometano para proporcionar el compuesto del título (440 mg, 0,75 mmol, rendimiento del 45 %). CLEM TR= 1,71 min, ES+ve m/z 587,3 [m +H]+.
4-((6-(Benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenol
Figure imgf000060_0001
6-(Benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)-3-(4-(terc-butoxi)fenoxi)benzo[b]tiofeno (440 mg, 0,750 mmol) se disolvió en 1,4­ dioxano (20 ml). HCl en dioxano (4 M, 1,875 ml, 7,50 mmol) se añadió y la reacción se agitó a 40 °C durante 60 h. Se añadió una alícuota adicional de HCl en dioxano (4 M, 1,875 ml, 7,50 mmol) se añadió y la reacción se agitó a 60 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (405 mg, 0,763 mmol, rendimiento > 100 %). CLEM TR= 1,53 min, ES+ve m/z 531,2 [M+H]+
2-(2-(2-(2-(4-((6-(Benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi) etoxi) etoxi) etoxi)acetato de terc-butilo
Figure imgf000060_0002
Una mezcla de 4-((6-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenol (4,03 g, 7,59 mmol), 2-(2-(2-(2-(tosiloxi)etoxi)etoxi)etoxi)acetato de terc-butilo (5,40 g, 12,91 mmol), K2CO3 (316 mg, 2.290 mmol) en N,N-dimetilformamida (60 ml) se calentó a 85° C durante 48 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc (600 ml) y agua (600 ml). El extracto orgánico se secó con MgSO4, se filtró usando una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de elución de TBME 0 a 50% en ciclohexano para proporcionar el compuesto del título (2 g, 2,57 mmol, rendimiento del 34 %) en forma de un aceite de color pardo. CLEM TR= 1,64 min, ES+ve m/z 799,6 [M+Na]+
2-(2-(2-(2-(4-((6-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo [b]tiofen-3-il) oxi)fenoxi) etoxi) etoxi) etoxi)acetato de terc-butilo
Figure imgf000061_0001
Una mezcla de 2-(2-(2-(2-(4-((6-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)acetato de tere-butilo (2 g, 2,57 mmol) y paladio sobre carbono (10% p/p, 1,096 g, 1.030 mmol) en acetato de etilo (100 ml) y HCl en EtOH (1%, 15,67 ml, 5,16 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El aceite resultante se evaporó a alto vacío durante una noche para proporcionar el eompuesto del título (1,478 g, 2,477 mmol, rendimiento del 96 %). CLEM TR= 1,12 min, ES+ve m/z 619,3 [M+Na]+.
Ejemplo 1 (síntesis alternativa)
(2S,4fi)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-14-(4-((6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000061_0002
2-(2-(2-(2-(4-((6-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)acetato de tere-butilo (100 mg, 0,168 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (2 ml). HCl en dioxano (4 M, 0,210 ml, 0.840 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a 40 QC durante 3 h. Se añadió una alícuota adicional de HCl en dioxano (4 M, 0,210 ml, 0,840 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo y se concentró a presión reducida (este proceso se realizó dos veces para dar el ácido carboxílico intermedio (80 mg). Se añadieron HATU (77 mg, 0,203 mmol) a una solución del intermedio obtenido (80 mg), DIPEA (0,2 ml, 1,145 mmol) y (2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida (94 mg, 0.218 mmol) en W,W-dimetilformamida (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 45 min a temperatura ambiente. La mezcla en bruto se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el eompuesto del título (50 mg, 0,052 mmol, rendimiento del 31 %). CLEM TR= 1,04 min, ES+ve m/z 953,7 [m +H]+.
(2S,4ft)-N-(4-Clorobencil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato
Figure imgf000061_0003
HATU (1676 mg, 4,41 mmol) se añadió en porciones a una solución de ácido (2S,4R)-1-(tere-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (1,019 g, 4,41 mmol), (4-clorofenil)metanamina (disponible en el mercado de por ejemplo Aldrich) (520 mg, 3,67 mmol) y DIPEA (1,924 ml, 11,02 mmol) en DMF (20 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (100 ml) y agua (100 ml). La fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc (100 ml) y la fase orgánica se secó con MgSO4. Los extractos orgánicos combinados se secaron usando una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de elución de MeOH 0 a 50 % en TBME para proporcionar el intermedio necesario (1,053 g). El compuesto obtenido se disolvió en HCl en dioxano (4 M, 10 ml, 40 mmol) y la solución se agitó durante 30 min. Se añadió MeOH (10 ml) para solubilizar la suspensión de color blanco y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min más. El disolvente se concentró a presión reducida para dar un sólido de color blanco. Se añadió MeOH se añadió y el producto se concentró a presión reducida (este proceso se realizó dos veces) para proporcionar el compuesto del título (895 mg, 3,07 mmol, rendimiento del 84 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM TR= 0,54 min, ES+ve m/z 255,2 [M+H]+.
(2S,4fi)-1-((S)-2-Amino-3,3-dimetilbutanoil)-W-(4-clorobencil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato
Figure imgf000062_0001
Se añadió HATU (1,603 g, 4,22 mmol) en porciones a una solución de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoico (975 mg, 4,22 mmol), (2S,4R)-W-(4-clorobencil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato (895 mg, 3,07 mmol) y DIPEA (1,841 ml, 10,54 mmol) en DMF (40 ml). La reacción se agitó durante 45 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (200 ml) y agua (200 ml). La fase acuosa volvió a extraer con EtOAc (200 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml). La fase orgánica se secó usando una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de elución de MeOH 0 a 25% en metil terc-butil éter para proporcionar el intermedio necesario (500 mg). El compuesto obtenido se agitó en HCl en dioxano (4 M, 10 ml, 40 mmol) a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se secó a alto vacío durante 48 h para proporcionar el compuesto del título (396 mg, 0,979 mmol, rendimiento del 32 %), en forma de un sólido de color blanco. CLEM TR= 0,63 min, ES+ve m/z 368,2 [M+H]+.
Ejemplo 30
(2S,4R)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-14-(4-((6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-N-(4-clorobencil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000062_0002
2-(2-(2-(2-(4-((6-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)acetato de terc-butilo (100 mg, 0.168 mmol) se disolvió en HCl en dioxano (4 M, 2 ml, 8 mmol). La reacción se agitó 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo y después se concentró a presión reducida (este proceso se realizó dos veces para dar el ácido carboxílico intermedio (80 mg). Se añadieron HATU (70 mg, 0,184 mmol) a una solución del intermedio obtenido (80 mg), DIPEA (0.2 ml, 1.145 mmol) y (2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-N-(4-clorobencil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida, clorhidrato (70 mg, 0.173 mmol) en DMF (1.5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla en bruto se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida por masas (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 0,056 mmol, rendimiento del 34 %). CLEM TR= 1,11 min, ES+ve m/z 889,0 [M-H]-.
Degradación del receptor de estrógenos alfa (ERa) y ensayo de formación de imágenes por recuento celular
Se evaluaron los compuestos para los efectos de degradación de ERa y el recuento celular en una línea de células MCF-7 usando formación de imágenes de alto contenido. se dispensaron 50 ul de una suspensión de células MCF-7 en medio a cada pocillo de paredes negras, de fondo trasparente, de placas revestidas con PDL, que contienen una concentración definida de compuesto de ensayo disuelto en DMSO que cubre el intervalo de concentración de 0,03 uM a 30 uM. Se incubaron las células en presencia de compuesto durante 24 horas a 37 °C, CO2 al 5% antes de que se fijaran las células. Después de la incubación con la solución fijadora (formaldehído al 4%), se aspiraron los pocillos y se añadió una solución que contenía detergente para permeabilizar las células seguido de la adición de solución bloqueante que contenía BSA al 1% (albúmina de suero bovino) para bloquear los sitios de unión no específicos. Después de una incubación adicional durante 1 hora, se aspiró esta solución de los pocillos y se añadió el anticuerpo específico de ERa se diluyó en solución de bloqueo a una concentración de 1 ug/ml (anticuerpo dirigido contra ERa, n.° de cat sc-543, Santa Cruz). Tras la incubación con el anticuerpo durante 2 horas, las células se lavaron con una solución basada en PBS antes de la adición de un anticuerpo secundario de cabra dirigido contra Ig de conejo marcado de forma fluorescente con Alexa Fluor 488 a una concentración de 2 ug/ml (n.° de cat. 11008, Invitrogen) y un colorante de tinción natural Hoechst33342 a una concentración de 1 ug/ml (n.° de cata H3570, invitrogen). Tras una incubación adicional durante 1 hora las células se lavaron de nuevo con la solución basada en PBS. A continuación se obtuvieron imágenes de las placas y se midió la intensidad de la tinción de ERa en el núcleo y el recuento celular. Se expresó la actividad de degradación de ERa con respecto a DMSO, proporcionando una degradación del 0%, y una molécula degradadora propia clasificada como proporcionando una actividad del 100%. La reducción del recuento celular se expresó con respecto a DMSO, clasificada como una reducción del 0%.
Los ejemplos mostraron evidencias de la degradación de ERa en este ensayo con respecto al control de DMSO a una concentración 1 uM.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000064_0001
En la que R1 es OH, Oalquilo C1-3, halógeno, H, R2 es OH, Oalquilo C1-3
X es O, CO
L es un grupo enlazador que comprende un grupo alquileno de 8 a 16 átomos de carbono de cadena lineal, en donde uno o más átomos de carbono del grupo alquileno están sustituidos por un grupo seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en -0-, -NH-, -N(CH3)-,
Figure imgf000064_0002
R3 es un alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C3-6, R4 es 4-metiltiazol-5-ilo, oxazol-5-ilo, o halo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R4 es 4-metiltiazol-5-ilo, oxazol-5-ilo.
3. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 2 en el que R4 es 4-metiltiazol-5-ilo.
4. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R4 es cloro.
5. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 2 en el que R4 es oxazol-5-ilo.
6. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1-5 en el que R1 es OH, F, Br, OCH3 o H.
7. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 6 en el que R1 es OH.
8. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1-7 en el que R2 es Oh u OCH3.
9. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 8 en el que R2 es OH.
10. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1-9 en el que el grupo enlazador es de fórmula (ii)
-(R5CH2CH2)xOCH2 (ii)
en el que cada R5 se selecciona independientemente entre -O-, -NH-, -N(CH3)- o
Figure imgf000065_0001
y x es 2-4.
11. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1-10 en el que el enlazador se selecciona entre
(OCH2CH2)4OCH2
(OCH2CH2)3 OCH2
(OCH2CH2)2OCH2
Figure imgf000065_0002
OCH2CH2N(CH3)CH2CH2OCH2CH2OCH2
OCH2CH2N(CH3)(CH2)3(OCH2CH2)2OCH2
Figure imgf000065_0003
12. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 que es
(2S,4R)-1-((S)-2-(terc-Butil)-14-(4-((6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-4-Hidroxi-1-((S)-14-(4-((6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)-2-isopropil-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-2-(terc-Butil)-14-(4-((6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-N-(4-(oxazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-2-(terc-Butil)-14-(4-((2-(4-hidroxifenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-2-(terc-Butil)-14-(4-((6-hidroxi-2-fenilbenzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-14-(4-((2-(4-Bromofenil)-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)-2-(terc-butil)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-2-(terc-Butil)-14-(4-((2-(4-fluorofenil)-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-2-(terc-Butil)-14-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-4-Hidroxi-1-((S)-14-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-2-metil-4-oxo-6,9,12 trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-2-Etil-14-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-4-Hidroxi-1-((S)-14-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-2-isopropil-4-oxo-6.9.12- trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-2-Ciclopropil-14-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-2-Ciclopentil-14-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-4-Hidroxi-1-((S)-14-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-2-isobutil-4-oxo-6.9.12- trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-4-Hidroxi-1-((S)-17-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-2-isopropil-4-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azaheptadecan-1-oil)-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-17-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-4-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azaheptadecan-1-oil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-14-(4-(2-(4-Hidroxifenil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-14-(4-(6-hidroxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-17-(4-(6-hidroxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-4-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azaheptadecan-1-oil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-14-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-W-(4-(oxazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-4-Hidroxi-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etoxi)etoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-14-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-12-metil-4-oxo-6,9-dioxa-3,12-diazatetradecan-1-oil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-18-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-16-metil-4-oxo-6.9.12- trioxa-3,16-diazaoctadecan-1-oil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R)-4-Hidroxi-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenil)piperazin-1-il)etoxi)etoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-4-Hidroxi-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)etoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-4-Hidroxi-1-((S)-2-(2-(4-(1-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenil)piperidin-4-il)piperazin-1-il)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-4-Hidroxi-1-((S)-2-(2-(9-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-4-Hidroxi-1-((S)-2-(2-(2-(9-(4-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)etoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-17-(4-(2-(4-hidroxifenil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno-3-carbonil)fenoxi)-4-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azaheptadecan-1-oil)-4-hidroxi-W-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-((S)-2-(ferc-Butil)-14-(4-((6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenoxi)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-1-oil)-W-(4-clorobencil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
13. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1-12 para uso en terapia, en particular en el tratamiento de enfermedades y dolencias mediadas por estimulación del receptor de estrógenos.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1-12 y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.
15. Una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1-12 y al menos un agente terapéutico adicional.
16. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 15 para uso en terapia, particularmente para tratar enfermedades y dolencias mediadas por estimulación del receptor de estrógenos.
17. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de acuerdo con la reivindicación 15 y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.
18. Una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1-12 y al menos un agente antineoplásico.
19. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 18 para uso en terapia particularmente para tratar enfermedades y dolencias mediadas por estimulación del receptor de estrógenos.
20. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de acuerdo con la reivindicación 18 y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.
21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para su uso en un método de degradación del receptor de estrógenos, que comprende administrar a un ser humano que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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