JP2001517664A

JP2001517664A - ベンゾチオフェン類

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Publication number: JP2001517664A
Application number: JP2000512826A
Authority: JP
Inventors: ジェフリー・アラン・ドッジ; マーク・グレゴリー・ストックスデイル
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1997-09-23
Filing date: 1998-09-18
Publication date: 2001-10-09
Also published as: EP0905132B1; EP0905132A1; AU9493698A; WO1999015521A1; CA2304138A1; ATE272629T1; DE69825381D1; DE69825381T2; ES2226072T3

Abstract

(57)【要約】本発明は、閉経後症候群に関連する様々な医学的状態、そしてまた乳房、子宮及び頚部の癌を含むエストロゲン依存性の病気の抑制に有用な式（Ｉ）：【化８】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、１９９７年９月２３日に出願された米国仮特許出願６０／０５９６
２０の利益を主張する。発明の分野本発明は、医薬品化学および有機化学の分野に関し、また閉経後症候群と関連
がある様々な医学的症状、そしてまた乳房、子宮及び頚部の癌を含むエストロゲ
ン依存性の病気の抑制に有用である新規なベンゾチオフェン化合物を提供する。

【０００２】発明の背景「閉経後症候群」は、閉経期として知られている生理学的変態に入った、また
は終えた女性が冒されることの多い様々な病理学的状態を述べるのに使用される
用語である。この用語の使用により多くの病状が意図されるが、閉経後症候群の
３つの主要な医学的状態は、最大の長期にわたる医学的懸念の源である：骨粗鬆
症、高脂血症のような心臓血管作用、並びに乳癌および子宮癌などのエストロゲ
ン依存性癌。

【０００３】骨粗鬆症は、様々な病因から起こる一群の疾患を一般的に含み、単位体積あた
りの骨質量の正味の損失を特徴とする。この骨質量損失の結果、及びその結果と
して起こる骨折は、身体に適切な構造的な支持を与える骨格の欠損である。骨粗
鬆症の最も一般的なタイプの１つは、閉経期と関連がある骨粗鬆症である。大抵
の女性は、月経停止後３〜６年以内に骨の小柱区画で骨質量の約２０％〜約６０
％を失う。この急速な損失は、一般に、骨吸収および形成の増加と関連がある。
しかし、その吸収サイクルがより顕著であって、その結果が正味の骨質量損失で
ある。

【０００４】骨粗鬆症は、閉経後の女性の間での一般的かつ重大な疾患である。この疾患に
冒されている女性は、米国で２５００万人いると概算されている。骨粗鬆症の後
遺症の結果は、個人的には有害であり、また広範囲かつ長期にわたる支持(入院および自宅介護)を必要とする。このことは、より年老いた患者において特に当てはまる。加えて、骨粗鬆症は、一般に、生命を脅かす状態とは考えられないが
、年老いた女性では２０％〜３０％の死亡率が股関節部骨折と関係がある。この
死亡率の大きなパーセンテージは、閉経後骨粗鬆症と直接関連があり得る。

【０００５】閉経後骨粗鬆症の作用に対して、骨で最も易損性の組織は小柱骨である。この
組織は、海綿質または海綿骨と呼ばれることが多く、また特に、骨の末端近くに
(関節近くに)、および脊椎の椎骨に集中している。小柱組織は、互いに相互連結
する小さな骨状構造、さらにはまた、骨の外表面および中心幹を構成する、より
堅固かつ緻密な皮質組織により特徴付けられる。この小柱の相互連結網は、外側
の皮質構造に側方支持を与え、また全体構造の生体力学的強度に重要である。閉
経後骨粗鬆症では、骨の欠損および骨折をもたらすのは、主として、小柱の損失
である。閉経後の女性における小柱の損失を考慮すると、最も一般的な骨折が、
小柱支持に大きく依存する骨、例えば、椎骨、大腿および前腕といったような、
重さを支える骨の頸部と関連がある骨折であることは驚くべきことではない。事
実、股関節部骨折、コリーズ骨折、および椎骨挫傷骨折が閉経後骨粗鬆症の特徴
である。

【０００６】現時点で、閉経後骨粗鬆症の一般的に受溶された処置方法は、エストロゲン代
替療法である（ＥＲＴ）。ＥＲＴは、一般に成功するが、エストロゲン処置は望
ましくない副作用を頻繁に引き起こすことから、その治療に対する患者のコンプ
ライアンスはおおむね低い。

【０００７】閉経期前には、大抵の女性は、同年代の男性より心臓血管疾患の発生率が低い
。しかし、閉経期の後、女性における高脂質血症等の心臓血管疾患の割合は、徐
々に増加して、男性において見られる割合に匹敵する。心臓血管疾患の発生のこ
の急速な増加は、エストロゲンの損失、また特に、血清脂質を調節するエストロ
ゲンの能力の損失にいくぶん関連している。血清脂質を調節するエストロゲンの
能力の性質は十分解明されていないが、現在までの証拠は、エストロゲンが肝臓
の低密度脂質(ＬＤＬ)受容体を上方調節して、過剰のコレステロールを取り除く
ことができることを示している。加えて、エストロゲンは、コレステロールの生
合成にある影響を有し、また心臓血管の健康状態に対して他の有利な作用を有す
るらしい。

【０００８】エストロゲン代替療法を受けている閉経後の女性は、血清脂質レベルが閉経前
の状態の血清脂質レベルの濃度まで回復することが文献で報告されている。従っ
て、エストロゲンは、この状態に対する合理的な処置であるらしい。しかし、Ｅ
ＲＴの副作用は多くの女性に許容され得ないことから、この療法の使用は限定さ
れている。この状態に対する理想的な療法は、エストロゲンが行うように血清脂
質レベルを調節するが、エストロゲン療法に伴う副作用および危険性のない薬剤
であろう。

【０００９】閉経後症候群と関連があるが、それには限定されない第３の主要な病状は、エ
ストロゲン依存性癌、主として乳癌及び子宮癌である。そのような腫瘍は、閉経
後の女性だけに限定されないが、年老いた閉経後の人々により多い。これらの癌
に対する現在の化学療法は、例えば、タモキシフェンのようなエストロゲンのア
ゴニスト／アンタゴニスト化合物の使用に大いに頼っている。そのような混合ア
ゴニスト／アンタゴニストは、これらの癌の処置に有利な作用を有するが、その
エストロゲン様副作用は、急性の生命を脅かす状況でのみ我慢できる。これらの
薬剤は、それらのエストロゲン様(アゴニスト)特性により、子宮内のある癌細胞
群に対して刺激作用を有し、従って、それらは、ある場合には、非増殖性であり
得る。これらの癌の処置のための、より良い療法は、他の生殖組織に対してエス
トロゲンアゴニスト特性を極僅かにしか、または全く有していない癌組織におけ
る抗エストロゲン化合物である薬剤であろう。

【００１０】特に閉経後症候群の症状を軽減することができる新たな薬剤の明らかな必要性
に応じて、本発明は、新規化合物、その医薬組成物、またそのような化合物を閉
経後症候群および本明細書に挙げるようなエストロゲンと関係がある他の病理学
的状態の処置のために使用する方法を提供する。

【００１１】発明の概要本発明は、式Ｉ：

【化６】 [式中、ｍは、０又は１であり；Ｒ及びＲ¹は、独立にヒドロキシ、ハロ、又はＯ−Ｐｇであり；Ｘは，Ｃ＝Ｏ、ＣＨ−ＯＨ、ＣＨ₂、Ｏ、又はＳであり；Ｐｇは、各独立にヒドロキシ保護基であり；、Ｒ²は、置換Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、又はＮ−置換−ピロリジン−２−イル、−ピロリジン−３−イル、−ピペリジン−２−イル、−ピペリジン−３−イル
、−ピペリジン−４−イル、−ヘキサメチレンイミン−３−イル、若しくは−ヘ
キサメチレンイミン−４−イルである（ここに、Ｎ−置換基はＣ₁−Ｃ₆アルキル
又はフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカ−ジ−イルである）。但し、ｍが１なら、Ｒ²は置換Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、−ヘキサメチレンイミン−３−イル、又は−ヘキサメチレンイミン−４−イルではなく、Ｎ−置換基
はＣ₁−Ｃ₆アルキルではない。］の化合物、又はその医薬的な塩若しくは溶媒和物に関する。

【００１２】本発明は更に式Ｉの化合物を含む医薬製剤、及び閉経後症候群の症状、特に骨
粗しょう症、心臓血管関連の病理学的状態、及びエストロゲン依存性の癌の症状
を軽減するためのそのような化合物の使用に関する。

【００１３】発明の詳細な記述本明細書で用いる「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、シクロブチル、ｓ−ブチル又は
ｔ−ブチル基を表す。「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」という用語は、ペンチル、イソペン
チル、ヘキシル、２−メチルペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の基
を含むがこれに限定されない５又は６個の炭素原子を有する、一価の、直鎖、分
枝鎖、又は環状の飽和炭化水素に加え、「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」を含む。「Ｃ₁− Ｃ₄アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、及びｓ−ブトキシ基等を表す。「Ｃ₅−Ｃ₇シク
ロアルキル」という用語は、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプ
チル基をいう。「Ｃ₁−Ｃ₆アルカ−ジ−イル」という用語は、１〜６のメチレン単位を含む２
価の直鎖の飽和炭化水素をいう。「ハロ」又は「ハライド」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード
をいう。

【００１４】「アリール」という用語は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、および置換
ベンジル基を示す。「置換Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル」という用語は、ピロリジン−１−イル、ピペ
リジン−１−イル、ヘキサメチレンイミン−１−イル基で一置換されたＣ₅−Ｃ₇ シクロアルキル基をいう。「Ｎ−置換」ピロリジニル、ピペリジニル、又はヘキサメチレンイミニル環と
いう用語は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルカ−ジ−イル）基で
環の１位置が置換された、それぞれ、ピロリジニル、ピペリジニル、又はヘキサ
メチレンイミニル環をいう。

【００１５】「置換フェニル」及び「置換ベンジル」」という用語は、ハロ、ヒドロキシ、
ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリクロロメチル、トリフル
オロメチルよりなる群から選択される１〜３の部分で置換された、それぞれフェ
ニル及びベンジル基を言う。置換フェニル基の例には、４−クロロフェニル、２
,６−ジクロロフェニル、２,５−ジクロロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３,４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、
４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２,４−ジヒドロキシフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２,４−ジニトロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−プロピ
ルフェニル、４−ｎ−ブチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、３−フルオロ
−２−メチルフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェ
ニル、２，６−ジメチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２，４
，６−トリフルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２‐クロロ−
５−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェ
ニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェ
ニル、２−メチル−４−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル等
がある。置換ベンジル基の例には、置換フェニル基について上述したすべてにお
いて「フェニル」という語を「ベンジル」という語で置き換えた場合に命名され
る全ての化合物がある。

【００１６】「ヒドロキシ保護基」という用語は、"Protective Group in Organic Synthes
is, 2nd Edition, T. H. Greene, et al., John Wiley & Sons, New York, 1991
(以下、「Greene」と言う)の第２章に記載されたタイプの、有機化学分野の当業者により理解される基を示す。

【００１７】代表的なヒドロキシ保護基には、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、メ
トキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチル
シリル)メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシ−ベンジルオキシメチル、及びt-ブトキシメチルを含む、例えば、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル及び置換Ｃ ₁ −Ｃ₄アルキル；エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２，２
，２−トリクロロエトキシメチル、及び２−（トリメチルシリル）エチル；フェ
ニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、及び２，４−ジニトロフェ
ニル等のフェニル及び置換フェニル基；ベンジル基；トリメチル−、トリエチル
−及びトリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル及びジエチルイソ
プロピルシリル等の混合アルキルシリル基等のアルキルシリル基；一般式ＣＯＣ ₁ −Ｃ₆アルキル又はＣＯ（アリール）のアシル保護基；一般式ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル又はＣＯ₂（アリール）のエステル、及び一般式ＳＯ₂Ｐｈ（式中、Ｐ
ｈはフェニル又は置換フェニルである）又はＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルのスルホニル基を含む。誘導化されたヒドロキシ基が、中間体分子の他の位置における
後の反応条件に安定であり、他のヒドロキシ保護基を含む分子の残部を崩壊させ
ることなく適当な時点で選択的に除去できる限り、用いるヒドロキシ保護基の種
類は重要ではない。上に引用したＧｒｅｎｎｅにより提供されるガイダンスに従
い、ある反応条件について適当なヒドロキシ保護基を選択することは当業者の知
識の範囲内である。

【００１８】式Ｉの化合物の遊離塩基形を本発明の方法で用いることができるが、医薬的な
塩の形を調製し、使用することが好ましい。典型的な医薬的に許容し得る塩は、
本発明の化合物を無機酸又は有機酸と反応させることにより製造される塩を含む
。そのような塩は酸付加塩として知られている。従って、用語「医薬的な塩」と
は、投与される用量で実質的に非毒性であり、医薬文献で一般的に用いられる式
Ｉの化合物の酸付加塩を言う。例えば、Berge, S. M., Bighley, L. D. and Mo
nkhouse, D. C., J. Pharm. Sci., 66,1,1977 を参照。

【００１９】そのような医薬的な塩の例は、式Ｉの化合物のヨウ化物、酢酸塩、フェニル酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ク
ロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香
酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香
酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、β−ヒド
ロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、ヘキシン−
１,６−二酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸
塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩
、マンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュ
ウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン
酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニ
ルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、
硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸
塩、プロパンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２
−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩
等が含まれる。

【００２０】「医薬製剤」という用語は、式Ｉの化合物を含む製剤中において、担体、希釈
剤、賦形剤及び塩が、その製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害で
ないことを意味する。

【００２１】「溶媒和」という用語は、１以上の溶媒分子を有する、１以上の、一般的式Ｉ
の化合物等の溶質分子を含む会合体を示す。

【００２２】本明細書で用いる「有効量」という用語は、本明細書に記載する様々な病理学
的状態の症状を抑制することのできる本発明の化合物の量を意味する。本明細書で用いる「抑制」又は「抑制する」という用語は、その通常の意味を
有し、進行を禁止し、処置し、軽減し、改善し、停止し、抑さえ、遅らせ、又は
逆転させること、又は閉経後症候群に関連する、又はそれから生ずる病理学的症
状の重篤度を減ずることを含む。

【００２３】Ｒ²部分はキラル中心を有する。従って、ＸがＣＨ−ＯＨでない場合、式Ｉの化合物はエナンチオマー性である。ＸがＣＨ−ＯＨである場合、式Ｉの化合物は
ジアステレオマー性である。単一のエナンチオマー、単一のステレオマー及びそ
れらの混合物は、本発明の範囲内である。すべてのジアステレオマー、エナンチ
オマー、及びそれらの混合物が有用であるが、単一のエナンチオマー、又は単一
のジアステレオマーが好ましい。

【００２４】本発明のすべての化合物が有用であるが、該化合物の幾つかが特に興味があり
好ましい。次のリストは好ましい化合物のいくつかの群を説明する。リストのそ
れぞれを他と組み合わせて好ましい化合物の更なる群をつくり得ることが理解さ
れるであろう。ａａ）ｍが０である；ａｂ）ｍが１である；ａｃ）ＰｇがＣ₁−Ｃ₄アルキルである；ａｄ）Ｐｇがベンジルである；ａｅ）Ｐｇがイソプロピルである；ａｆ）Ｐｇがメチルである；ａｇ）Ｒ及びＲ¹が独立にヒドロキシ又はＯ−Ｐｇである；ａｈ）Ｒ²がＮ−置換−ピペリジン−２−イルである；ａｉ）Ｒ²がＮ−置換−ピペリジン−４−イルである；ａｊ）Ｒ²がＮ−置換−ヘキサメチレンイミン−３−イルである；ａｋ）Ｒ²がピペリジン−１−イルで置換されたシクロヘキシルである；ａｌ）Ｒ²が２位で置換されたシクロヘキシルである；ａｍ）Ｎ−置換がＮ−メチルである；ａｎ）Ｎ−置換がＮ−エチルである；ａｏ）Ｎ−置換がＮ−ｎ−ヘキシルである；ａｐ）Ｎ−置換がＮ−ベンジルである；ａｑ）ＸがＣ＝Ｏである；ａｒ）ＸがＯである；ａｓ）式Ｉの化合物が塩である；ａｔ）式Ｉの化合物が塩酸塩である。

【００２５】本発明の化合物の具体的な製造方法を実施例１−３０に記載する。以下に記載
する方法の改変は個々の置換基の反応性に適応させるため必要であるかもしれな
い。そのような改変は当業者に明らかであり、容易に確かめられるでろう。以下
のスキームは式Ｉの化合物の製造方法を一般的に説明する。

【００２６】式Ｉの化合物はスキーム１で説明するように式ＩＩの化合物から製造し得る。
スキーム中、Ｒ’及びＲ¹’は各独立に、ハロ、又はＯ−Ｐｇであり、Ｒ²’は、
置換Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、又はＮ−置換−ピロリジン−２−イル、−ピロリ
ジン−３−イル、−ピペリジン−２−イル、−ピペリジン−３−イル、−ピペリ
ジン−４−イルであり、Ｘ’はＣ＝Ｏ、Ｏ又はＳであり、ｍ及びＲ²は上に定義した通りである。スキーム１

【化７】

【００２７】式Ｉ（ａ）の化合物は式ＩＩ及びＩＩＩの化合物のミツノボの反応により製造
し得る。この変換は、適当な溶媒中に式ＩＩの化合物を溶解又は懸濁させ、式Ｉ
ＩＩの化合物、トリフェニルホスフィン、及びジエチルアゾジカルボキシレート
を加えることにより行なわれる。生じた混合物を２〜２４時間攪拌するが、反応
は典型的には１６〜２０時間で完了する。反応物を好ましくは約１８時間攪拌す
る、適当な溶媒には、塩化メチレン、アセトニトリル、クロロホルム、酢酸エチ
ル、それらの混合物等の無水の溶媒がある。典型的には、無水テトラヒドロフラ
ンが、便利で好ましい溶媒である。式ＩＩＩの化合物、トリフェニルホスフィン
、及びジエチルアゾジカルボキシレートを典型的には、式ＩＩの化合物に対して
モル過剰に用いる。式ＩＩＩの化合物、トリフェニルホスフィン、及びジエチル
アゾジカルボキシレートは、通常約１．８〜２．２モル過剰に用いるが、２．０
モル過剰が典型的には好ましい。ミツノボの反応に有用な条件及び試薬について
の更なる指針については、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１、（１９８１）のミツノボの
の総説を参照。

【００２８】ミツノボの反応を、Ｒ²’が、Ｎ−置換−ピペリジン−２−イル、−ピペリジン−３−イル、又は−ピペリジン−４−イルである式ＩＩＩの化合物について、
上記のように行なうと、生成物の混合物が生ずる。この混合物の化合物はＲ²’ が、Ｎ−置換−ピペリジン−２−イル、−ピペリジン−３−イル、又は−ピペリ
ジン−４−イルである式Ｉ（ａ）の予期される、対応する化合物である。更に、
これらのミツノボの条件下で起こる環拡張の結果として、生成物の混合物の他の
成分は、Ｒ²がヘキサメチレンイミン−３−イル、又はヘキサメチレンイミン− ４−イル環である式Ｉ（ａ）の化合物である。出発物質と生成物の間の対応を表
１に示す。表中Ｒ³はＣ₁−Ｃ₆アルキル又はフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルカ−ジ−イル）である。

【表１】

【００２９】６員環生成物の７員環生成物に対する比は典型的には１：１である。その２つ
の生成物は、分離し、従来のクロマトグラフィー技術により精製し得る。従って
Ｒ²がヘキサメチレンイミニル環である式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物の、式ＩＩＩのＮ−置換ピペリジン−２−イルメタノール、ピペリジン−３−イルメタ
ノール、又はピペリジン−４−イルメタノールとのミツノボ反応により製造しう
る。この環拡張の化学及び生ずる生成物の更なる説明については実施例５〜８を
参照。

【００３０】ＸがＣＨ−ＯＨ又はＣＨ₂である式Ｉの化合物は、ＸがＣ＝Ｏである式Ｉの化合物から、本質的には米国特許第５,４８４,７９８号に記載のように製造し得、
その教示は本明細書の一部を構成する。

【００３１】Ｒ、Ｒ’、Ｒ¹又はＲ¹’のいずれかが、式Ｉ又はＩ（ａ）の化合物においてヒ
ドロキシ保護基である場合には、それらは当業界でよく知られた方法により除去
し、Ｒ及びＲ¹がヒドロキシであ式Ｉの化合物を得ることができる。ヒドロキシ保護基の設置と除去は、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (London and New York, 1973); The Peptides, Vol.1, Schrooder
and Lubke, Academic Press (London and New York, 1965) 及びGrene を含む、多くの標準的な教科書に記載されている。好ましいヒドロキシ保護基はベンジ
ル及びＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、特に好ましいのはメチル及びイソプロピル基で
ある。

【００３２】医薬的な酸付加塩は、典型的には、遊離塩基形にある式Ｉの化合物を、等モル
又は過剰量の酸と反応させることにより形成する。一般に両反応物をメタノール
又は酢酸エチル等の極性有機溶媒中で混合する。塩は通常、１時間〜１０日以内
に溶液から沈殿し、ろ過により単離し得るか、又は溶媒を慣用的な方法により除
去し得る。

【００３３】医薬的な塩は、それらが由来する化合物に比べて高い溶解性を一般に有し、従っ
て医薬製剤での使用になじみやすい。

【００３４】式ＩＩの化合物は多くの周知の経路で製造し得る。例えば、ＸがＣ＝Ｏである
式ＩＩの化合物、及びＸがＯ又はＳである式ＩＩの化合物は、ｍ−メトキシチオ
フェノール及び適当に置換されたα−ブロモアセトフェノンから、米国特許第４
,１３３,８１４号及び第５,５１０,３５７号に教示の方法により製造できる。そ
れらの教示は本明細書の一部を構成する。

【００３５】式ＩＩＩの化合物は商業的に入手できるか、或いは周知の方法により製造し得
る。

【００３６】スキーム１の反応を行なう最適な時間は、従来のクロマトグラフィー技術によ
り反応の進行をモニターすることにより決定し得る。更に、本発明の反応を例え
ばアルゴン、又は特に窒素等の不活性雰囲気下に行なうのが好ましい。溶媒の選
択は、用いる溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、反応物を充分に溶解し
、所望の反応を行なわせる限り、一般には重要ではない。中間体及び最終生成物
は、所望なら再結晶又はシリカゲル又はアルミナ等の固体担体上でのクロマトグ
ラフィー等の一般的技術により精製し得る。

【００３７】本明細書に記載の合成経路の工程を別の方法で組み合わせて式Ｉの化合物を製
造し得る。合成についての議論は本発明の範囲の限定を意図するものではなくそ
のように解釈すべきではない。上記化学を適用することによって式Ｉの化合物の
合成が可能になる。その化合物には以下のものを含むが、それらに限定するもの
ではない

【００３８】６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[１−ヘキシルヘキサメチレンイミン−３−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン；６−ヒドロキシ−２−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（４−[１−ベンジルピペリジン−３−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン；６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−[１−プロピルピロリジン−３−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン；６−ベンジルオキシ−２−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（４−[１ −ヘキシルヘキサメチレンイミン−２−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン；６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−[１−メチルピペリジン−２−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン；６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−[１−ブチルピロリジン−２−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン；６−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）−３−（４−[１−ペンチルヘキサメチレンイミン−４−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン；６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[１−フェネチルピペリジン−４−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン；６−ヒドロキシ−２−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（４−[３−ピロリジン−１−イルシクロヘプトキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン；６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−[２−ピペリジン−１−イルシクロペントキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン；６−ベンジルオキシ−２−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（４−[３ −ヘキサメチレンイミン−１−イルシクロヘキソキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ] チオフェン；６−ヒドロキシ−２−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（４−[（１− ベンジルピペリジン−３−イル）メトキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン；６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−[１−プロピルピロリジン−３−イル）メトキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン；６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−[（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン；６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−[（１−ブチルピロリジン−２−イル）メトキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン；６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[１−フェネチルピペリジン−４−イル）メトキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン；６−ヒドロキシ−２−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（４−[（３− ピロリジン−１−イルシクロヘプチル）メトキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン；６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−[(２−ピペリ
ジン−１−イルシクロペンチル）メトキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン；６−ベンジルオキシ−２−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（４−[（３−ヘキサメチレンイミニルシクロヘキシル）メトキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ
]チオフェン；

【００３９】以下の製造例及び実施例は更に本発明の化合物の合成を説明する。実施例は本
発明の範囲を限定することを意図するものではなく、そのように解釈すべきでは
ない。すべての実験は乾燥窒素の陽圧下に行なった。製造例及び実施例に用いる
用語及び略語は特記しない限りその通常の意味を有する。例えば、「℃」、「Ｎ
」、「ｍｍｏｌ」、「ｇ」、「ｍＬ」、「Ｍ」、「ＨＰＬＣ」、「ＥＡ」、「Ｉ
Ｒ」、及び「１Ｈ−ＮＭＲ」はそれぞれ、摂氏度、規定若しくは規定度、ミリモ
ル、グラム、ミリリッター、モル濃度、高速液体クロマトグラフィー、元素分析
、赤外吸収、プロトン核磁気共鳴をいう。更に、ＩＲスペクトルについての最大
吸収は問題のものについてもののみであり、観測された最大値すべてではない。

【００４０】

【実施例】

製造例製造例１４‐ヒドロキシ−１−ヘキシルピペリジン４−ヒドロキシピペリジン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのメチル
エチルケトンに溶解した。この攪拌した混合物に２−ヨードヘキサン（１．５ｍ
Ｌ，１０ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を還流下１．５時間加熱した。混合物を
冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で次に洗浄した（３ｘ７５ｍＬ）。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣を真空乾燥機で一晩乾
燥し、１．１８４ｇ（６４％）の標記化合物を得、更に精製することなく用いた
。¹H ＮＭＲは所望の生成物と一致した。ＭＳ（ＦＤ）１８６（Ｍ＋）

【００４１】製造例２１−ヘキシル−２−ピペリジンメタノール２−ピペリジンメタノール（２．３０ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び１−ヨードヘキ
サン（１．５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を製造例１の方法により生成物に変換し、２
．０４８ｇ（５１％）の標記化合物を得た。¹H ＮＭＲは所望の生成物と一致し
た。

【００４２】製造例３１−ヘキシル−３−ピペリジンメタノール３−ピペリジンメタノール（２．３０ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び１−ヨードヘキ
サン（１．５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を製造例１の方法により生成物に変換し、１
．８６６ｇ（４７％）の標記化合物を得、更に精製することなく用いた。¹H Ｎ
ＭＲは所望の生成物と一致した

【００４３】製造例４１−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロリジンシクロヘキセンオキサイド（９８２ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、ピロリジン（２．
１３４ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び１．８ｍＬの水を９０℃で１８時間加熱した。反
応を次に冷却し、７５ｍＬのジエチルエーテルで希釈した。その混合物を炭酸水
素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、ブライン（２ｘ１５ｍＬ）で次に洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、１．４９９ｇ（９８％）の標記化
合物を得た。

【００４４】製造例５１−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペリジンピペリジン塩酸塩（３．６４８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、４．０ｍＬの水及び４
．１６４ｇの炭酸カリウムの混合物中で攪拌した。この混合物を９０℃で加熱し
、シクロヘキセンオキサイド（１．０１ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた
混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応を冷却し、次に濾過し、炭酸塩を除
いた。フィルターケーキを２５ｍＬのジエチルエーテル及び５０ｍＬの酢酸エチ
ルで洗浄した。濾液及び洗浄液を一緒にし、ブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過かし、蒸発させて、１．８７５ｇ（>１００％）の標記化合物を得、さらに精製することなく用いた。¹H ＮＭＲは所望の生
成物と一致した。

【００４５】実施例１６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[１−メチルピペリジン−４−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンゾ
イル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（１．１７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロ
キシ−１−メチルピペリジン（６９１ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの無
水テトラヒドロフランに溶解した。この溶液を攪拌し、トリフェニルホスフィン
(１．５７ｇ、６．００ｍｍｏｌ)及びジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡ
Ｄ）（６．００ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で１８時間攪拌した。溶
媒を減圧下に除去し、生じた混合物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ（溶
出液：７：３酢酸エチル：メタノール）、８３４ｍｇの標記化合物を得た。収
率５７％。ＭＳ（ＦＤ）４８８（Ｍ＋）。Ｃ₂₉Ｈ₂₉ＮＯ₄Ｓについての元素分析計算値：Ｃ，７１．４３；Ｈ，５．９９；Ｎ，２．８７測定値：Ｃ，７１．１４；Ｈ，５．９３；Ｎ，２．６１

【００４６】実施例２６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[１−エチルピペリジン−４−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンゾ
イル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（１．１７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキ
シ−１−エチルピペリジン（７７５ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホ
スフィン(１．５７ｇ、６．００ｍｍｏｌ)及びＤＥＡＤ（６．００ｍｍｏｌ）を
実施例１の方法によって変換し、８２７ｍｇの標記化合物を得た。収率５５％。
ＭＳ（ＦＤ）５０１（Ｍ＋）。Ｃ₃₀Ｈ₃₁ＮＯ₄Ｓについての元素分析計算値：Ｃ，７１．８３；Ｈ，６．２３；Ｎ，２．７９測定値：Ｃ，７１．６１；Ｈ，５．９４；Ｎ，２．６９

【００４７】実施例３６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[１−ベンジルピペリジン−４−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンゾ
イル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（１．１７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキ
シ−１−ベンジルピペリジン（１．１５ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、トリフェニル
ホスフィン(１．５７ｇ、６．００ｍｍｏｌ)及びＤＥＡＤ（６．００ｍｍｏｌ）
を実施例１の方法によって変換し、１．３３ｇの標記化合物を得た。収率７９％
。ＭＳ（ＦＤ）５６３（Ｍ＋）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νmax ３０３０、３０１１、２９５５、２８４６、１６４５、１５９７、１４７６、１２５４、１
１６６。

【００４８】実施例４６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[１−ヘキシルピペリジン−４−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンゾ
イル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（８９５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキ
シ−１−ヘキシルピペリジン（８５０ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、トリフェニル
ホスフィン(１．２０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ)及びＤＥＡＤ（４．５９ｍｍｏｌ）
を実施例１の方法によって変換し、６５３ｍｇの標記化合物を得た。収率５１％
。ＭＳ（ＦＤ）５５７（Ｍ＋）。Ｃ₃₄Ｈ₃₉ＮＯ₄Ｓについての元素分析計算値：Ｃ，７３．２１；Ｈ，７．０５；Ｎ，２．５１測定値：Ｃ，７３．４６；Ｈ，７．２６；Ｎ，２．５７

【００４９】実施例５及び６６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン及び６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[１−メチルヘキサメチレンイミン−３−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンゾ
イル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（１．１７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、１−メチル−
２−ピペリジンメタノール（７７５ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホ
スフィン(１．５７ｇ、６．００ｍｍｏｌ)及びＤＥＡＤ（６．００ｍｍｏｌ）を
実施例１の方法によって変換し、４９６ｍｇ（３３％）のピペリジン標記化合物
（ＭＳ（ＦＤ）５０１（Ｍ＋）；Ｃ₃₀Ｈ₃₁ＮＯ₄Ｓについての元素分析、計算値：Ｃ，７１．８３；Ｈ，６．２３；Ｎ，２．７９；測定値：Ｃ，７２．０７；Ｈ
，６．４０；Ｎ，２．６９）、及び１．０８ｇ（３８％）の環拡張標記化合物（
ＭＳ（ＦＤ）５７１（Ｍ＋）；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νmax ３０３１、３０１０、
２９４１、２８５０、１６４６、１５９７、１４７６、１２５３、１１７９、１
１６６）を得た。１６６．

【００５０】実施例７及び８６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[１−ヘキシルピペリジン−２−イル）メトキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン及び６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[１−ヘキシルヘキサメチレンイミン−３−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンゾ
イル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（９１３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、１−ヘキシル
−２−ピペリジンメタノール（１．６６ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、トリフェニル
ホスフィン(１．２３ｇ、４．７ｍｍｏｌ)及びＤＥＡＤ（４．７ｍｍｏｌ）を実
施例１の方法によって変換し、６１６ｍｇ（４６％）のピペリジン標記化合物（
ＭＳ（ＦＤ）５７２（Ｍ＋）；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νmax ３０１５、２９７１、
２９３７、１６４６、１６００、１４７６、１２５４、１１６７）、及び４６８
ｍｇの環拡張標記化合物（ＭＳ（ＦＤ）５７１（Ｍ＋）；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νm
ax ３００９、２９３６、２８６１、１６４６、１５９７、１４７６、１２５３
、１１６６）を得た。

【００５１】実施例９６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[（１−ヘキシルピペリジン−３−イル）メトキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンゾ
イル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（１．１７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、１−ヘキシル
−３−ピペリジンメタノール（１．６９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、トリフェニル
ホスフィン(１．５７ｇ、６．００ｍｍｏｌ)及びＤＥＡＤ（６．０ｍｍｏｌ）を
実施例１の方法によって変換し、１．４１ｇの標記化合物を得た。収率８２％。
ＭＳ（ＦＤ）５７２（Ｍ＋）。Ｃ₃₅Ｈ₄₁ＮＯ₄Ｓについての元素分析計算値：Ｃ，７３．５２；Ｈ，７．２３；Ｎ，２．４５測定値：Ｃ，７３．２５；Ｈ，７．０８；Ｎ，２．７１

【００５２】実施例１０６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[１−ベンジルピロリジン−３−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンゾ
イル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（１．１７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、１−ベンジル
−３−ヒドロキシピロリジン（１．０６ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、トリフェニル
ホスフィン(１．５７ｇ、６．００ｍｍｏｌ)及びＤＥＡＤ（６．０ｍｍｏｌ）を
実施例１の方法によって変換し、１．５７ｇの標記化合物を得た。収率９５．３
％。ＭＳ（ＦＤ）５４９（Ｍ＋）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νmax ３０３３、３０１０、
２９７１、２８４２、１６４６、１５９９、１４７６、１２５４、１１６７。

【００５３】実施例１１６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンゾ
イル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（１．１７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び１−メチル
−ピペリジンメタノール（０．７７５ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を無水テトラヒド
ロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。攪拌したこの溶液にトリフェニルホスフィン
(１．５７ｇ、６．００ｍｍｏｌ)、次にジエチルアゾジカルボキシレート（０．
９４５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、その反応混合物を室温で１
８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、生じた混合物をフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけ（溶出液：７：３酢酸エチル：メタノール）、１．１７６（７
８％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＦＤ）５０１（Ｍ＋）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νmax ３０３０、３０１１、
２９４１、２８４６、２７９５、１６４６、１５９９、１４７６、１２５４、１
１６６。

【００５４】実施例１２６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[１−メチルピペリジン−３−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンゾ
イル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（１．１７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、１−メチル−
３−ヒドロキシピペリジン（６９１ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホ
スフィン(１．５７ｇ、６．００ｍｍｏｌ)及びＤＥＡＤ（６．０ｍｍｏｌ）を実
施例１１の方法によって変換し、３０７ｍｇの標記化合物を得た。収率２１％。
ＭＳ（ＦＤ）４８７（Ｍ＋）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νmax ３０１０、２９４７、
２８４０、２７９５、１６４６、１５９９、１４７６、１２５４、１１６６。

【００５５】実施例１３６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[１−エチルピペリジン−３−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンゾ
イル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（１．１７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、１−エチル−
３−ヒドロキシピペリジン（７７５ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホ
スフィン(１．５７ｇ、６．００ｍｍｏｌ)及びＤＥＡＤ（６．０ｍｍｏｌ）を実
施例１１の方法によって変換し、２５６ｍｇの標記化合物を得た。収率２１％。
ＭＳ（ＦＤ）５０１（Ｍ＋）。Ｃ₃₀Ｈ₃₁ＮＯ₄Ｓについての元素分析計算値：Ｃ，７１．８３；Ｈ，６．２３；Ｎ，２．７９測定値：Ｃ，７２．１０；Ｈ，６．４７；Ｎ，３．０７

【００５６】実施例１４６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[２−ピペリジン− １−イルシクロヘキソキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンゾ
イル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（１．１７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、trans-２−ピ
ペリジニルシクロヘキサノール（１．１０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、トリフェニ
ルホスフィン(１．５７ｇ、６．００ｍｍｏｌ)及びＤＥＡＤ（６．０ｍｍｏｌ）
を実施例１１の方法によって変換し、１．０８ｇの標記化合物を得た。収率６５
％。ＭＳ（ＦＤ）５５５（Ｍ＋）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νmax ３０１４、２９３８、
２８６０、１６４４、１５９５、１４７６、１２５４、１１６５。

【００５７】実施例１５６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[２−ピロリジン− １−イルシクロヘキソキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンゾ
イル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（１．２７ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、trans-２−ピ
ロリジニルシクロヘキサノール（１．１０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、トリフェニ
ルホスフィン(１．７０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ)及びＤＥＡＤ（６．５０ｍｍｏｌ
）を実施例１１の方法によって変換し、６１５ｍｇの標記化合物を得た。収率３
５％。ＭＳ（ＦＤ）５４１（Ｍ＋）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νmax ３００９、２９４０１
６４５、１５９７、１４７６、１２５４、１１６６．

【００５８】実施例１６６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−[１−メチルピペリジン−４−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[１−メチルピペリジン−４−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（７４９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの塩化メチレンに溶解した。この溶液を攪拌し、エタン
チオール（７．６８ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（１．２３ｇ、９．２２ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間激しく攪拌しし、ブライン及び飽和炭
酸水素ナトリウムでクエンチした。生じた残渣を、メタノール及び酢酸エチルの
添加により溶解した。ｐHをそれが僅かに塩基性になるように調節し、混合物を１５０ｍLの酢酸エチルで希釈した。水層を分離した後、有機層を７５ｍLの酒石
酸カリウムナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、減圧下に蒸発させた。残渣をロータリークロマトグラフィーにかけ（４
ｍｍプレート、溶出溶媒４：１酢酸エチル：メタノール）、４５２ｍｇ（６４
％）の標記化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＦＤ）４５９（Ｍ＋）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νmax ３２２１、２９６０１
５９８、１４６７、１２４１、１１６６。

【００５９】実施例１７６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−[１−エチルピペリジン−４−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[１−エチルピペリジン−４−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（５０２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、エタンチオール（５．００ｍｍｏｌ）、及び塩化アルミニウム（
８００ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を実施例１６の方法によって変換し、３４１ｍ
ｇ（７２％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＦＤ）５７１（Ｍ＋）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νmax ３３００、２９７１、
１５９８、１２４９、１１６５。

【００６０】実施例１８６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−[１−ベンジルピペリジン−４−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[１−ベンジルピペリジン−４−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（８４６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、エタンチオール（７．５０ｍｍｏｌ）、及び塩化アルミニウム
（１．２ｇ、９．００ｍｍｏｌ）を実施例１６の方法によって変換し、４５０ｍ
ｇ（５６％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＦＤ）５３６（Ｍ＋）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νmax ３３１１、３０２３３
０１１、２９５３、１７２１、１５９６、１４６９、１２５７、１１６６。

【００６１】実施例１９６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−[１−ヘキシルピペリジン−４−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[１−ヘキシルピペリジン−４−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（３７５ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）、エタンチオール（３．３６ｍｍｏｌ）、及び塩化アルミニウ
ム（５３８ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を実施例１６の方法によって変換し、２０
９ｍｇ（４２％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＦＤ）５２９（Ｍ＋）。Ｃ₃₂Ｈ₃₅ＮＯ₄Ｓについての元素分析計算値：Ｃ，７２．５６；Ｈ，６．６６；Ｎ，２．６４測定値：Ｃ，７２．３３；Ｈ，６．８９；Ｎ，２．５２

【００６２】実施例２０６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−[（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（３３９ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）、エタンチオール（８．７５ｍｍｏｌ）、及び塩化ア
ルミニウム（５４１ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を実施例１６の方法によって変換
し、１９５ｍｇ（６１％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＦＤ）４７３（Ｍ＋）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νmax ３４１４、３１７９、
１６０５、１４６８、１２６１、１１７０。

【００６３】実施例２１６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−[（１−ヘキシルピペリジン−２−イル）メトキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[（１−ヘキシルピペリジン−２−イル）メトキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（４６４ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、エタンチオール（４．０６ｍｍｏｌ）、及び塩化
アルミニウム（６４９ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を実施例１６の方法によって変
換し、１９４ｍｇ（４４％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＦＤ）５４４（Ｍ＋）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νmax ３３８０、２９３０、
２８５８、１５９８、１４６７、１２５６、１１６６。

【００６４】実施例２２６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−[（１−ヘキシルピペリジン−３−イル）メトキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[（１−ヘキシルピペリジン−３−イル）メトキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（１．２４ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、エタンチオール（１０．８ｍｍｏｌ）、及び塩化ア
ルミニウム（１．７３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を実施例１６の方法によって変換
し、２２４ｍｇ（１９％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＦＤ）５４４（Ｍ＋）。Ｃ₃₃Ｈ₃₇ＮＯ₄Ｓについての元素分析計算値：Ｃ，７２．９０；Ｈ，６．８６；Ｎ，２．５８測定値：Ｃ，７３．１４；Ｈ，７．０４；Ｎ，２．５２

【００６５】実施例２３６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−[１−ベンジルピロリジン−３−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[１−ベンジルピロリジン−３−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（１．５７ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、エタンチオール（１４．３ｍｍｏｌ）、及び塩化アルミニウム
（２．２９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を実施例１６の方法によって変換し、５６６
ｍｇ（３８％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＦＤ）５２１（Ｍ＋）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νmax ３３００、３０２７、
３０１２、２９８１、１７３２、１５９９、１４６９、１２５７、１１６７。

【００６６】実施例２４６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−[（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（８７８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、エタンチオール（８．７５ｍｍｏｌ）、及び塩化アル
ミニウム（１．４０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を実施例１６の方法によって変換し
、４４７ｍｇ（５４％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＦＤ）４７３（Ｍ＋）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νmax ３２０５、２９５４１
５９９、１４６７、１２６６、１１７１。

【００６７】実施例２５６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−[１−メチルピペリジン−３−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[１−メチルピペリジン−３−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（３１０ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）、エタンチオール（３．１８ｍｍｏｌ）、及び塩化アルミニウム
（５０８ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を実施例１６の方法によって変換し、２１１
ｍｇ（７２％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＦＤ）４６０（Ｍ＋）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νmax ３４００、３１４９、
２９４７、１５９８、１４６７、１２５４、１１６４。

【００６８】実施例２６６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−[１−エチルピペリジン−３−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[１−エチルピペリジン−３−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（２２６ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、エタンチオール（２．２５ｍｍｏｌ）、及び塩化アルミニウム
（３６０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を実施例１６の方法によって変換し、１９２
ｍｇ（９０％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＦＤ）４７４（Ｍ＋）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νmax ３３８０、２９７０、
１５９７、１４６７、１２５５、１１６５。

【００６９】実施例２７６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−[２−ピペリジン−１−イルシクロヘキソキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[２−ピペリジン −１−イルシクロヘキソキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（５６２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、エタンチオール（５．１９ｍｍｏｌ）、及び塩化アルミ
ニウム（８２９ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を実施例１６の方法によって変換し、
４８１ｍｇ（９０％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＦＤ）５１４（Ｍ＋）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νmax ３３８６、２９３５、
２８６１、１５９５、１２５６、１１６５。

【００７０】実施例２８６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−[２−ピロリジン−１−イルシクロヘキソキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[２−ピロリジン −１−イルシクロヘキソキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（６１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、エタンチオール（５．５０ｍｍｏｌ）、及び塩化アルミ
ニウム（８８０ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を実施例１６の方法によって変換し、
５２３ｍｇ（９０％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＦＤ）５２８（Ｍ＋）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νmax ３３７７、２９３４、
２８５７、１５９５、１４６７、１２５８、１１６４。

【００７１】実施例２９６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−[１−メチルヘキサメチレンイミン−３−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[１−メチルヘキサメチレンイミン−３−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（４７２ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）、エタンチオール（４．７０ｍｍｏｌ）、及び塩化ア
ルミニウム（７５３ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を実施例１６の方法によって変換
し、３６１ｍｇ（８１％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＦＤ）４７４（Ｍ＋）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νmax ３３００、３００８、
２９７７、２９４１、１５９８、１４６９、１２５６、１１６８。

【００７２】実施例３０６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−[１−ヘキシルヘキサメチレンイミン−３−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−[１−ヘキシルヘキサメチレンイミン−３−オキシ]ベンゾイル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（３９６ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）、エタンチオール（３．４６ｍｍｏｌ）、及び塩化
アルミニウム（５５４ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を実施例１６の方法によって変
換し、２９０ｍｇ（７７％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＦＤ）５４４（Ｍ＋）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νmax ３３００、３０１０、
２９３４、２８６１、１５９７、１４６９、１２５９、１１６６。

【００７３】本発明の代表的な化合物を、閉経後の症候群の効果を抑制するするそれらの効
力を証明するために生物学的に試験した。

【００７４】エストロゲン性：４日卵巣除去ラットモデル７５日齢の雌のＳprague Ｄawleyのラット(体重２２５〜２７５ｇ)をＣharle
s Ｒiver Ｌaboratories(Ｐortage、ＭＩ)から入手した。その動物は、Ｃharles
Ｒiver Ｌaboratoriesで左右の卵巣を摘出する(ＯＶＸ)か、またはＳhamの外科
的処置を受けた後、一週間後に送られた。到着したら、それらを１ケージにつき
３または４匹のグループで金属製の懸垂ケージに収容し、食物(Teklad Diet,TD8
9222、約０.５％カルシウム、０．４％リン、マヂソン、ＷＩ)および水を無制限
に与えた。最低相対湿度４０％で、室温を２２.２±１.７℃に維持した。室内の
光周期は、１２時間明転し、また１２時間暗転させた。比較データを、非処置の
卵巣除去ラット、１７α―エチニルエストラジオール（ＥＥ₂）で処置した卵巣除去ラット、及び本発明の代表的な化合物で処置した卵巣除去ラットの間で得た
。

【００７５】一週間の新環境順応期間後(ＯＶＸの二週間後)、試験化合物及び１７α―エチ
ニルエストラジオールを毎日投与し始める。特にことわらない限り、試験化合物
又は１７ａ−エチニルエストラジオール（Sigma Chemical Co., St. Louis, MO ）を１％カルボキシメチルセルロース中の懸濁液として、または２０％シクロ
デキストリンに溶解して経口により与えた。動物に４日間毎日投与した。投与レ
ジメの後、動物の体重を測って、ケタミン：キシラジン(２：１，容積：容積)混
合物で麻酔し、血液試料を心臓穿刺により集めた。次いで、動物をＣＯ₂で窒息させることにより屠殺し、子宮を正中切開により摘出して、子宮の湿重量を測定
した。

【００７６】血清コレステロール分析上記のようにして集めた血液試料を室温で２時間凝固させて、３０００rpmで１０分間遠心分離した後、血清を得た。高性能コレステロールアッセイ（Ｂoehr
inger Ｍannheim Ｄiagnostics, Indianapolis, IN）を用いて、血清コレステロ
ールを測定した。簡単に言えば、コレステロールを酸化して、コレステ−４−エ
ン−３−オンおよび過酸化水素とした。次いで、その過酸化水素をペルオキシダ
ーゼの存在下にフェノールおよび４−アミノフェナゾンと反応させて、p−キノンイミン色素を生成させ、これを分光光度分析により５００nmで読み取った。次
いで、標準曲線を対照として、コレステロール濃度を計算した。

【００７７】子宮好酸球ペルオキシダーゼ(ＥＰＯ)アッセイ酵素分析の時まで、子宮を４℃で保持した。次いで、その子宮を、０.００５％Ｔriton Ｘ−１００を含む５０ｎＭトリス緩衝液(pＨ８.０)５０体積中でホモジナイズした。トリス緩衝液中の０.０１％過酸化水素および１０ｎＭｏ −フェニレンジアミン(最終濃度)を加えて、吸光度の増加を４５０nmで１分間モ
ニターした。子宮における好酸球の存在は、化合物のエストロゲン様活性の指標
であった。反応曲線の最初の直線部分から、１５秒間隔の最高速度を測定した。

【００７８】ＥＥ₂は、０．１ｍｇ／ｋｇ／日で経口投与した場合、血清コレステロールの減少を引き起こしたが、子宮に刺激作用も引き起こし、従ってＥＥ₂子宮重量は、未処置の卵巣を摘出した試験動物の子宮重量よりかなり大きかった。エストロ
ゲンに対するこの子宮の反応はよく知られている。本発明の代表的な化合物は、
卵巣を摘出した対照動物と比べて、血清コレステロールを減少させた。また、Ｅ
Ｅ₂と比較して、本発明の代表的な化合物は子宮重量について減少作用を有する。公知のエストロゲン化合物と比較して、子宮重量に対する悪作用なしに血清コ
レステロールを減少させるという利点はまれであり、望ましい。好酸球の浸透の相当な、予期される増加を引き起こすＥＥ₂に比べ、本発明の代表的な化合物は好酸球の浸透を増加させず、たいていの場合、顕著な減少効果
を有していた。本発明の代表的な化合物のこれらの証明した利点に加え、特にエストラジオー
ルと比較した場合、試験した化合物は、エストロゲンの模倣物ではなかった。

【００７９】ＭＣＦ−７増殖アッセイエストロゲン受容体に対する本発明の化合物の代表的な試料の親和性を、ＭＣ
Ｆ−７受容体増殖アッセイで試験した。ＭＣＦ−７胸部腺癌細胞(ＡＴＣＣＨ
ＴＢ２２)を、１０％ウシ胎児血清(ＦＢＳ)(Ｖ／Ｖ)、Ｌ−グルタミン(２mＭ)
、ピルビン酸ナトリウム(１mＭ)、ＨＥＰＥＳ[Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジン−Ｎ'−２−エタンスルホン酸１０mＭ}、非必須アミノ酸およびウシインスリン(１ug／ml)(維持培地)を補ったＭＥＭ(最少必須培地、フェノールレッド不含有、Ｓigma、Ｓt.Ｌouis、ＭＯ)中で維持した。アッセイの１０日前に、ＭＣＦ−７細胞を、１０％ＦＢＳの代わりに、１０％デキストランで被覆され
た木炭でストリップしたウシ胎児血清(ＤＣＣ−ＦＢＳ)アッセイ培地を補った維
持培地に移し変えて、ステロイドの内部貯蔵を使い果たした。細胞解離培地(１０mＭＨＥＰＥＳおよび２mＭＥＤＴＡを補ったＣａ⁺⁺／Ｍg⁺⁺不含有ＨＢＳＳ(
フェノールレッド不含有))を用いて、ＭＣＦ−７細胞を維持フラスコから取り除
いた。細胞をアッセイ培地で２回洗浄して、８０,０００細胞／mlに調節した。約１００μl(８,０００細胞)を平底微量培養ウェル(Ｃostar ３５９６)に加え、
５％ＣＯ₂ 湿潤した(humidified)インキュベーター中、３７℃で４８時間インキュベートし、移しかえた後、細胞を付着させて、平衡にした。薬物の一連の希
釈液または希釈液対照としてのＤＭＳＯをアッセイ培地中で調製し、５０μlを３つの微量培養に移した後、最終体積が２００mlとなるよう、アッセイ培地５０
μlを移した。５％ＣＯ₂ 湿潤したインキュベーター中、３７℃でさらに４８時
間インキュベートした後、微量培養にトリチウム化(tritiated)チミジン(１μＣ
i／ウェル)で４時間パルスした(pulsed)。−７０℃で２４時間凍結した後、解凍
し、Ｓkatron Ｓemiautomatic Ｃell Ｈarvesterを用いて微量培養を回収するこ
とにより、培養を終えた。Ｗallac ＢetaＰlace β カウンターを用いる液体シンチレーションにより、試料を計数した。ＭＣＦの増殖に及ぼす１７ｂ−エスト
ラヂオールの公知の影響に比べ、本発明の代表的な化合物は、顕著に小さい刺激
活性を示した。ほとんどの場合、阻害効果が認められた。

【００８０】骨スペアリング（sparing）：５週卵巣除去ラットモデル７５日齢の雌のＳprague Ｄawleyのラット(体重２７５〜３５０ｇ)をＣharle
s Ｒiver Ｌaboratories(Ｐortage、ＭＩ)から入手した。その動物は、Ｃharles
Ｒiver Ｌaboratoriesで左右の卵巣を摘出する(ＯＶＸ)か、またはＳhamの外科
的処置を受けた後、その翌日に送られた。到着したら、それらを１ケージにつき
３または４匹のグループで金属製の懸垂ケージに収容し、食物(Teklad Diet,TD8
9222、約０.５％カルシウム、０．４％リン、マヂソン、ＷＩ)および水を無制限
に与えた。最低相対湿度４０％で、室温を２２.２±１.７℃に維持した。室内の
光周期は、１２時間明転し、また１２時間暗転させた。

【００８１】試験化合物は、エストロゲン性試験に記載したのと同じであった。１日の新環
境順応期間後(ＯＶＸの二日後)、試験化合物を投与し始めた。経口ガバージュ２
０％ＣＤＸ，本発明の代表的化合物（０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ）、又は１７α
−エチニルエストラジオール（１００μｇ／ｋｇ）を連続３５日毎日運搬した。
最後の投与後の夕方に、その動物を絶食させた。次の朝、その動物をケタセット
（登録商標）及びロンパン（登録商標）（それぞれ６７及び６．７ｍｇ／ｋｇ）
の混合物で麻酔にかけた。その動物を２酸化炭素で窒息させ、左大腿骨を各動物
から取り除き、清浄にし、次のＸ線評価のため凍結した。

【００８２】骨試験大腿骨の遠位末端をノーランドＮＸＲ−１２００Ｘ線装置を用い、電圧４７ｋ
Ｖ及び４．５のコントラストでＸ線にかけた。デジタル化したＸ線イメージをコ
ンピューターステーションに移し、Ｘ線スキャンのイメージ分析を行なった。成
長板に近位の問題の標準領域におけるピクセルの全数を０〜６０のグレイスケー
ル範囲にわたって測定することによって定量化を行なった。上記試験を１ｍｇ／ｋｇの用量で実施例１６の化合物について行なった場合、
該Ｘ線評価により骨損失からの大腿骨の２９．４％保護をもたらすことがわかっ
た。本発明の方法の大部分について、式１の化合物毎日１〜３回連続して投与す
る。

【００８３】本発明により投与される化合物の具体的な用量は、勿論、例えば、投与される
化合物、投与経路、患者の状態、および処置する病理学的状態を含め、その病気
を取り巻く個々の状況により決定されるであろう。典型的な１日の用量は、本発
明の化合物の約５mg〜約６００mg／日という非毒性投与量レベルを含むであろう
し、好ましい１日用量は、一般に約１５mg〜約１００mg／日であろう。

【００８４】本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内
を含め、様々な経路により投与することができ、その選択は担当医により決定さ
れるであろう。これらの化合物は投与する前に製剤化するのが好ましい。従って
、本発明の別の態様は、有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的な塩、および医
薬的な担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬製剤である。そのような製剤中
の全活性成分は、その製剤の０.１重量％〜９９.９重量％を含む。

【００８５】本発明の医薬製剤は、周知かつ容易に入手できる成分を用いて、当業界におい
て知られている方法により製造することができる。例えば、式Ｉの化合物は、一
般的な賦形剤、希釈剤、または担体と共に製剤化して、錠剤、カプセル剤、懸濁
剤、粉末剤等に形成することができる。そのような製剤に適当な賦形剤、希釈剤
、および担体の例には、次のものが含まれる：デンプン、糖類、マンニトール、
およびケイ酸誘導体といったような充填剤および増量剤；カルボキシメチルセル
ロースおよび他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニ
ルピロリドンといったような結合剤；グリセロールのような湿潤剤；炭酸カルシ
ウムおよび重炭酸ナトリウムといったようなの崩壊剤；パラフィンのような溶解
を遅延させるための物質；第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；セチ
ルアルコール、グリセロールモノステアレートといったような界面活性剤；カオ
リンおよびベントナイトといったような吸着担体；並びにタルク、ステアリン酸
カルシウムおよびステアリン酸マグネシウム、および固体のポリエチルグリコー
ルといったような滑沢剤。

【００８６】該化合物はまた、便利な経口投与用のエリキシル剤もしくは溶液剤として、ま
たは、例えば、筋肉内、皮下もしくは静脈内経路による非経口投与に適当な溶液
剤として製剤化することもできる。加えて、該化合物は、徐放性投与形態等とし
ての製剤に十分適している。その製剤は、ある特定の生理学的部位においてのみ
、または好ましくはある特定の生理学的部位において、一定時間にわたり活性成
分を放出するよう構築することができる。コーティング、エンベロープ、および
保護マトリックスは、例えば、高分子物質またはワックスから製造することがで
きる。

【００８７】次の製剤例は、単に説明するだけのものであって、本発明の範囲を限定するこ
とを意図するものではない。

【００８８】製剤例次の製剤例において、「活性成分」とは、式Ｉの化合物、またはその塩を意味
する。

【００８９】製剤例１次のものを使用して、ゼラチン硬カプセル剤を製造する。

【表２】ゼラチンカプセル剤その製剤は、与えられた妥当な変化に応じて変更することができる。

【００９０】以下の成分を使用して、錠剤を製造する。製剤例２

【表３】錠剤各成分を混合し、圧縮して、錠剤を形成する。

【００９１】あるいはまた、活性成分を各々２.５−１０００mg含む錠剤を次のように製造する。製剤例３

【表４】錠剤活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけて、完全に混合する。その結果得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混
合した後、これをＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.の篩にかける。このようにして製造した顆粒を５０−６０℃で乾燥させて、Ｎo.１８メッシュＵ.Ｓ.の篩にかける。次いで、予めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に加え、
混合した後、これを打錠機で圧縮して、錠剤を得る。

【００９２】５ml用量につき、薬物を各々０.１−１０００mg含む懸濁液剤を次のように製造する。製剤例４

【表５】懸濁液剤薬物をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけ、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香
料、および着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次いで、十分水
を加え、必要な体積とする。

【００９３】次の成分を含むエアゾール溶液剤を製造する。製剤例５

【表６】エアゾール剤活性成分をエタノールと混合して、その混合物をプロペラント２２の一部に加え、３０℃まで冷却して、充填装置に移す。次いで、必要な量をステンレススチ
ール製の容器に入れ、残りのプロペラントで希釈する。次いで、その容器にバル
ブ装置を取り付ける。

【００９４】坐剤を次のように製造する。製剤例６

【表７】坐剤活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけ、必要最小限の熱を使用して、予め溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、その混合物を
呼称２ｇ容量の坐薬型に流し込んで、放冷する。

【００９５】静脈内製剤を次のようにして製造する。製剤例７

【表８】静脈内溶液剤活性成分の溶液を１分間あたり約１mlの速度で患者に静脈内投与する。

【００９６】製剤例８

【表９】配合カプセル剤Ｉ

【００９７】製剤例９

【表１０】配合カプセル剤 II

【００９８】製剤例１０

【表１１】配合錠剤

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 15/00 Ａ６１Ｐ 15/00 15/12 15/12 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 409/12 Ｃ０７Ｄ 409/12 (81)指定国ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者マーク・グレゴリー・ストックスデイルアメリカ合衆国17815ペンシルベニア州ブルームズバーグ、コロニアル・アベニュー 126番Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC94 DD03 DD10 DD19 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BB03 BC07 BC21 BC31 GA04 MA01 NA14 ZA36 ZA97 ZB26 ZC11

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】 [式中、ｍは、０又は１であり；Ｒ及びＲ¹は、各独立にヒドロキシ、ハロ、又はＯ−Ｐｇであり；Ｘは，Ｃ＝Ｏ、ＣＨ−ＯＨ、ＣＨ₂、Ｏ、又はＳであり；Ｐｇは、独立にヒドロキシ保護基であり；、Ｒ²は、置換Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、又はＮ−置換−ピロリジン−２−イル、−ピロリジン−２−イル、−ピペリジン−２−イル、−ピペリジン−３−イル
、−ピペリジン−４−イル、−ヘキサメチレンイミン−３−イル、若しくは−ヘ
キサメチレンイミン−４−イルである（ここに、Ｎ−置換基はＣ₁−Ｃ₆アルキル
又はフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカ−ジ−イルである）。但し、ｍが１なら、Ｒ²は置換Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、−ヘキサメチレンイミン−３−イル、又は−ヘキサメチレンイミン−４−イルではなく、Ｎ−置換基
はＣ₁−Ｃ₆アルキルではない。] の化合物、又はその医薬的な塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】ＸがＣ＝Ｏであり、ｍが０であり、Ｒ²がＮ−メチル、Ｎ− エチル、Ｎ−ヘキシル、又はＮ−ベンジル−ピペリジン−４−イル、−ヘキサメ
チレンイミン−３−イル、又は−ヘキサメチレンイミン−４−イルである請求項
１に記載の化合物。
【請求項３】Ｒ及びＲ¹が独立にヒドロキシ又はＯ−Ｐｇであり、Ｐｇは各独立にメチル、エチル、t-ブチル、フェニル又はベンジルである請求項２に記
載の化合物。
【請求項４】Ｒ及びＲ¹の両方がヒドロキシである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】ＸがＣ＝Ｏであり、ｍが１であり、Ｒ²がＮ−メチル、Ｎ− エチル、又はＮ−ベンジル−ピペリジン−２−イルである請求項１に記載の化合
物。
【請求項６】Ｒ及びＲ¹が独立にヒドロキシ又はＯ−Ｐｇであり、Ｐｇは独立にメチル、エチル、t-ブチル、フェニル又はベンジルである請求項５に記載
の化合物。
【請求項７】Ｒ及びＲ¹の両方がヒドロキシである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】ＸがＣ＝Ｏであり、ｍが０であり、Ｒ²がＮ−ヘキシル又はＮ−ベンジル−ピペリジン−３−イルである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】Ｒ及びＲ¹が独立にヒドロキシ又はＯ−Ｐｇであり、Ｐｇは各独立にメチル、エチル、t-ブチル、フェニル又はベンジルである請求項８に記
載の化合物。
【請求項１０】Ｒ及びＲ¹の両方がヒドロキシである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】ＸがＣ＝Ｏであり、ｍが０であり、Ｒ²が置換シクロヘキシルであり、シクロヘキシル基はピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イ
ルで置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】Ｒ及びＲ¹が独立にヒドロキシ又はＯ−Ｐｇであり、Ｐｇは各独立にメチル、エチル、t-ブチル、フェニル又はベンジルである請求項１１
に記載の化合物。
【請求項１３】Ｒ及びＲ¹の両方がヒドロキシである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】請求項１に記載の化合物、及び医薬的な担体、希釈剤又は
賦形剤を含む医薬製剤。
【請求項１５】ＸがＣ＝Ｏである請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】閉経後症候群の症状を抑制する方法であって、式I: 【化２】 [式中、ｍは、０又は１であり；Ｒ及びＲ¹は、独立に水素、ヒドロキシ、ハロ、又はＯ−Ｐｇであり；Ｘは，Ｃ＝Ｏ、ＣＨ−ＯＨ、ＣＨ₂、Ｏ、又はＳであり；Ｐｇは、各独立にヒドロキシ保護基であり；、Ｒ²は、置換Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、又はＮ−置換−ピロリジン−２−イル、−ピロリジン−３−イル、−ピペリジン−２−イル、−ピペリジン−３−イル
、−ピペリジン−４−イル、−ヘキサメチレンイミン−３−イル、若しくは−ヘ
キサメチレンイミン−４−イルである（ここに、Ｎ−置換基はＣ₁−Ｃ₆アルキル
又はフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカ−ジ−イルである）。但し、ｍが１なら、Ｒ²は置換Ｃ₅−Ｃ₇シクロヘキシル、−ヘキサメチレンイミン−３−イル、又は−ヘキサメチレンイミン−４−イルではなく、Ｎ−置換基
はＣ₁−Ｃ₆アルキルではない。] の化合物、又はその医薬的な塩若しくは溶媒和物の有効量をそのような抑制を必
要とする女性に投与することを含む方法。
【請求項１７】ＸがＣ＝Ｏである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】閉経後症候群のの病理学的状態が骨粗しょう症である請求
項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】閉経後症候群の病理学的状態が心臓血管病である請求項１
６又は１７に記載の方法。
【請求項２０】閉経後症候群の病理学的状態がエストロゲン関連性の乳癌
である請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項２１】式I: 【化３】 [式中、ｍは、０又は１であり；Ｒ及びＲ¹は、独立に水素、ヒドロキシ、ハロ、又はＯ−Ｐｇであり；Ｘは，Ｃ＝Ｏ、ＣＨ−ＯＨ、ＣＨ₂、Ｏ、又はＳであり；Ｐｇは、各独立にヒドロキシ保護基であり；、Ｒ²は、置換Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、又はＮ−置換−ピロリジン−２−イル、−ピロリジン−３−イル、−ピペリジン−２−イル、−ピペリジン−３−イル
、−ピペリジン−４−イル、−ヘキサメチレンイミン−３−イル、若しくは−ヘ
キサメチレンイミン−４−イルである（ここに、Ｎ−置換基はＣ₁−Ｃ₆アルキル
又はフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカ−ジ−イルである）。但し、ｍが１なら、Ｒ²は置換Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、−ヘキサメチレンイミン−３−イル、又は−ヘキサメチレンイミン−４−イルではなく、Ｎ−置換基
はＣ₁−Ｃ₆アルキルではない。] の化合物又はその医薬的な塩若しくは溶媒和物の製造方法であって、ａ）式ＩＩ：【化４】［式中、Ｒ’及びＲ¹’は、独立にハロ、又はＯ−Ｐｇであり；Ｘは，Ｃ＝Ｏ、Ｏ、又はＳであり；Ｐｇは、各独立にヒドロキシ保護基である）の化合物を、式：【化５】ＨＯ（ＣＨ₂）_mＲ²’ （式中、Ｒ²’は、置換Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、又はＮ−置換−ピロリジン− ２−イル、−ピロリジン−３−イル、−ピペリジン−２−イル、−ピペリジン−
３−イル、又は−ピペリジン−４−イルである（ここに、Ｎ−置換基はＣ₁−Ｃ₆ アルキル又はフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカ−ジ−イルである）。但し、ｍが１なら、Ｒ²は置換Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、−ヘキサメチレンイミン−３−イル、又は−ヘキサメチレンイミン−４−イルではなく、Ｎ−置換基
はＣ₁−Ｃ₆アルキルではない。］の化合物と、適当な溶媒、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキ
シレート存在下に反応させ；ｂ）Ｘ’がＣ＝Ｏである場合には、工程ａ）の生成物を場合により還元し；ｃ）場合により工程ａ）又はｂ）の生成物を脱保護し；そしてｄ）場合により工程ａ）ｂ）又はｃ）の生成物を塩化する；ことを含む方法。
【請求項２２】実施例のいずれかに実質的に記載の化合物。
【請求項２３】実施例のいずれかに実質的に記載の式Ｉの化合物の製造方
法。