JP6401258B2 - エストロゲン受容体阻害剤としてのベンゾチオフェン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、化合物、前記化合物を含有する組成物、組合せ及び医薬品並びにこれらの調製のための方法に関する。本発明はまた、例えば、エストロゲン受容体の分解、エストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態の治療、特に乳がんの治療を含む、エストロゲン受容体の活性の阻害剤としての前記化合物、組合せ、組成物及び医薬品の使用に関する。
エストロゲン受容体(ER)は、核ホルモン受容体ファミリーの1メンバーであり、遺伝子発現の上方調節及び下方調節に関与するリガンド活性化した転写因子として機能する。エストロゲン受容体に対する自然ホルモンはB17-エストラジオール(E2)であり、密接に関連した代謝物である。エストラジオールのエストロゲン受容体への結合は、受容体の二量体化を引き起こし、次にダイマーがDNA上のエストロゲン応答エレメント(ERE)に結合する。ERDNA複合体は、最終的にはタンパク質に変換される、EREからのmRNAへのDNA下流の転写の原因となる他の転写因子を集める。代わりに、ERのDNAとの相互作用は、他の転写因子、最も顕著にはfos及びjunの仲介を介して、間接的であってよい。多くの遺伝子の発現はエストロゲン受容体で調節されているため、さらにエストロゲン受容体は多くの細胞型において発現するため、自然ホルモン又は合成ERリガンドのいずれかの結合を介したエストロゲン受容体のモジュレーションは、生物の生理機能及び病態生理に対して重大な効果を与えることができる。
様々な疾患は、これらの原因及び/又は病態がERで媒介される。これらの疾患は集団でエストロゲン依存性疾患と呼ばれている。エストロゲンは、雌における性的な発育に対して重要な意味を持つ。加えて、エストロゲンは、骨密度、血液脂質レベルの調節の維持において重要な役割を果たし、神経防護作用効果を有するようにみえる。閉経期後の女性におけるエストロゲン生成の低減は、いくつかの疾患、例えば、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、うつ病及び認知障害などに関連している。逆にある特定の種類の増殖性疾患、例えば、乳がん及び子宮がん並びに子宮内膜症などはエストロゲンにより刺激されるので、抗エストロゲン(すなわちエストロゲンアンタゴニスト)は、これらの種類の障害の予防及び治療において有用性がある。
通常α及びβと呼ばれる、2種の異なる形態のエストロゲン受容体は、それぞれ別々の遺伝子(それぞれ、ESR1及びESR2)によってコードされている。
両方のERは異なる組織の種類において広く発現するが、これらの発現パターンにいくつかの注目すべき差が存在する。ERαは、子宮内膜、乳がん細胞、卵巣間質細胞、及び視床下部に見出される。雄では、ERαタンパク質は精巣輸出管の上皮に見出される。ERβタンパク質の発現は、腎臓、脳、骨、心臓、肺、腸管粘膜、前立腺、及び内皮細胞において記録されている。したがって、選択的リガンドの開発はエストロゲンの有利な側面を保つことができる。
乳がんは女性に影響を与える最も一般的な悪性腫瘍であり、世界中で疾患の発生率が増加している。エストロゲンは、特に乳がんの少なくとも3分の1に対して内分泌性増殖因子として作用し、腫瘍からこの刺激を奪うことは、進行した疾患に対して認められている療法である。月経閉止前の女性では、これは、手術、放射線療法、又は医学的手段を介した卵巣機能の切除により達成され、月経の閉止した女性では、これはアロマターゼ阻害剤の使用により達成される。
エストロゲン離脱に対する代替の手法は、抗エストロゲンを用いて、エストロゲンに拮抗することである。これらは、エストロゲン応答組織内に存在するエストロゲン受容体(ER)に結合し、これらと競合する薬物である。従来の非ステロイド性抗エストロゲン、例えば、タモキシフェンなどは、ER結合に効率的に競合するが、これらの有効性は多くの場合、これらが示す部分的アゴニズムにより限定され、これによって、エストロゲン媒介性活性の不完全な遮断をもたらす。ERに対して高親和性を有し、任意のアゴニスト効果を有さない、特異的又は「純度の高い」抗エストロゲンは、従来の非ステロイド性抗エストロゲンよりも、エストロゲン依存性疾患の治療において利点を有し得る。フルベストラントは、新規クラスの強力な高純度の初めての抗エストロゲンであり、タモキシフェンのような現在利用可能な抗エストロゲンに伴うエストロゲン様活性の部分アゴニストとは完全に異なる。
ER受容体と拮抗する他の手法を調べることが望ましい。
1つの手法は、転写若しくはタンパク質レベルのいずれかにおいてERの発現を減少させる選択的ER下方調節剤又は分解剤を開発することである。
タンパク質レベルの操作に対していくつかの方法が使用可能であり、これらは、特定のE3ユビキチンリガーゼと結合するリガンドと結合する標的タンパク質を認識するリガンドを含有するキメラ分子(PROTAC)を標的とするタンパク質分解を含む。ER及びE3ユビキチンリガーゼと同時に結合することができ、ERのユビキチン化を促進させ、プロテオソームによるERの分解をもたらす小分子を有することが望ましい。1つの適切なE3ユビキチンリガーゼはvon Hippel-Lindau腫瘍抑制剤(VHL)である。
本発明の発明者らは、エストロゲン受容体を分解する化合物を含む、エストロゲン受容体機能を阻害することが可能である化合物を同定した。
発明の概要
一態様では、式(I)

(式中、
R1は、OH、OC1〜3アルキル、ハロゲン、Hであり、
R2は、OH、OC1〜3アルキルであり、
Xは、O、COであり、
Lは、最短長さで8〜16個の原子の長さを含む連結基であり、
R3は、直鎖又は分枝のC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルであり、
R4は、4-メチルチアゾール-5-イル、オキサゾール-5-イル、ハロである)
の化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明のさらなる態様では、療法、特にエストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態の治療における使用のための、式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明のさらなる態様では、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、及び賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様では、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む、対象においてエストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態を治療する方法が提供される。
本発明のさらなる態様では、エストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態の治療における使用のための、医薬品の製造における式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
さらなる態様では、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種のさらなる治療剤とを含む組合せが提供される。
さらなる態様では、特にエストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態を治療するための療法における使用のための、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種のさらなる治療剤とを含む組合せが提供される。
本発明のさらなる態様では、エストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態の治療における使用のための、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種のさらなる治療剤とを含む組合せが提供される。
さらなる態様では、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種のさらなる治療剤とを含む組合せの治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、エストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態を治療する方法が提供される。
さらなる態様では、エストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態を治療するための医薬品の製造における、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種のさらなる治療剤とを含む組合せの使用が提供される。
さらなる態様では、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の抗腫瘍剤とを含む組合せが提供される。
さらなる態様では、特にエストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態のための療法における使用のための、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の抗腫瘍剤とを含む組合せが提供される。
さらなる態様では、エストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態の治療における使用のための、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の抗腫瘍剤とを含む組合せが提供される。
さらなる態様では、エストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態を治療するための医薬品の製造における、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の抗腫瘍剤とを含む組合せの使用が提供される。
さらなる態様では、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の抗腫瘍剤とを含む組合せの治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、エストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態を治療する方法が提供される。
さらなる態様では、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種のさらなる治療剤、特に少なくとも1種の抗腫瘍剤とを含む組合せ並びに薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤の1種以上を含む医薬組成物が提供される。
さらなる態様では、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む投与を含む、エストロゲン受容体を分解する方法が提供される。
発明の詳細な説明
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」は、式(I)の化合物のすべての溶媒和物、複合体、多形体、放射標識された誘導体、立体異性体及び光学異性体並びにその塩を含む。
本明細書で使用する場合、「ハロ」とは、フルオロ(-F)、クロロ(-Cl)、ブロモ(-Br)又はヨード(-I)を意味する。
本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、例えば、研究者又は臨床医により探究されている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する薬物又は医薬物質の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、このような量を与えられていない対応する対象と比較した場合、疾患、障害、若しくは副作用の治療、治癒、予防、若しくは回復の改善、又は疾患若しくは障害の進行速度の低減をもたらす任意の量を意味する。この用語はまたその範囲内に、正常な生理機能を増強するのに有効な量も含む。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、若しくは他の問題又は合併症を起こすことなく、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適切である、妥当な損益比に見合うような化合物、材料、組成物、及び剤形を指す。
本発明の化合物は、固体又は液体の形態で存在してもよい。固体形態では、本発明の化合物は、完全に非晶質から完全に結晶までの範囲の固体の連続体で存在し得る。「非晶質」という用語は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体又は液体の物理的特性を示すことができる状態を指す。通常、このような材料は、特色のあるエックス線回折パターンを生じず、固体の特性を示しつつ、より正式には液体として記載される。加熱すると、固体から液体への特性の変化が生じ、これは、状態の変化、通常、第2次(「ガラス転移」)として特徴付けられる。「結晶性」という用語は、材料が分子レベルで標準の秩序化した内部構造を有し、確定したピークを有する独特のエックス線回折パターンが得られる固相を指す。このような材料は、十分に加熱すると液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、通常第1次の相変化(「融点」)により特徴付けられる。
式(I)の化合物は、溶媒和形態及び非溶媒和形態で存在し得る。本明細書で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、溶質(本発明において、式(I)の化合物又は塩)及び溶媒により形成される可変の化学量論比の複合体を指す。本発明の目的のためのこのような溶媒は、溶質の生物活性に支障をきたす可能性はない。当業者であれば、薬学的に許容される溶媒和物は、溶媒分子が結晶化の間に結晶格子に組み込まれる結晶性化合物に対して形成され得ることを十分理解している。組み込まれる溶媒分子は水分子又は非水性の、例えば、エタノール、イソプロパノール、DMSO、酢酸、エタノールアミン、及び酢酸エチル分子であってよい。水分子を組み込んだ結晶格子は通常「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物並びに可変の量の水を含有する組成物を含む。本発明はすべてのこのような溶媒和物を含む。
本発明の化合物は、2種以上の形態、すなわち、多形性として公知の特徴の形態で結晶化する能力を有することができ、このような多形形態(「多形体」)は本発明の範囲内であることが理解されている。多形性は一般的に、温度又は圧力又は両方の変化に対する応答として生じることができ、また結晶化プロセスにおける変化形から生じこともできる。多形体は、当技術分野で公知の様々な物理的特徴、例えば、エックス線回折パターン、溶解度及び融点などにより区別することができる。
式(I)の化合物が互変異性体を形成してもよいこともまた述べられている。本発明の化合物のすべての互変異性体及び互変異性体の混合物が本発明の化合物の範囲内に含まれていることは理解されている。
本明細書で使用する場合、「エストロゲン受容体阻害剤」、又は「阻害剤」という用語は、エストロゲン受容体の発現又は活性を阻害又は減少させることが可能な任意の化合物又は治療を指す。阻害剤は好ましくは選択的である。
一態様ではR4は4-メチルチアゾール-5-イル、オキサゾール-5-イルである。
一態様では、R4は4-メチルチアゾール-5-イルである。
一態様ではR4はクロロである。
一態様ではR4はオキサゾール-5-イルである。
一態様ではR1は、OH、F、Br、OCH3又はHである。
さらなる態様ではR1はOHである。
一態様ではR2は、OH又はOCH3である。
一態様ではR2はOHである。
一態様では、リンカー基は、1個以上の炭素原子が、
-O-、-NH-、-N(CH3)-、
からそれぞれ独立して選択される基で置き換えられている、8〜16個の炭素原子の直鎖アルキレン基である。
1つの態様では、リンカー基は、式(ii)
-(R5CH2CH2)XOCH2
(式中、
各R5は、独立して、-O-、-NH-、-N(CH3)-又は
から選択され、
xは2〜4である)
の基である。
一態様では各R5はOである。
さらなる態様では、リンカーは、
(OCH2CH2)4OCH2
(OCH2CH2)3OCH2
(OCH2CH2)2OCH2
OCH2CH2N(CH3)CH2CH2OCH2CH2OCH2
OCH2CH2N(CH3)(CH2)3(OCH2CH2)2OCH2
から選択される。
各変数に対する態様は一般的に、各変数に対して上記に別々に列挙されているが、本発明は、式(I)におけるいくつかの又は各態様が上記に列挙された態様のそれぞれから選択されるような化合物を含む。したがって、本発明は、各変数に対する態様のすべての組合せを含むことを意図する。
本発明の化合物の例としては、以下:
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-2-イソプロピル-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-フェニルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-14-(4-((2-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-2-(tert-ブチル)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-2-メチル-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-エチル-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-2-イソプロピル-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-シクロプロピル-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-シクロペンチル-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-2-イソブチル-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-17-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-2-イソプロピル-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカン-1-オイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-17-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-17-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-12-メチル-4-オキソ-6,9-ジオキサ-3,12-ジアザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-18-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-16-メチル-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3,16-ジアザオクタデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(4-(1-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(9-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(9-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-17-(4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド
及び薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
式(I)の化合物は塩の形態であってよい。通常、本発明の塩は薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」という用語の中に包含される塩とは、本発明の化合物の無毒性塩を指す。適切な塩についての概説は、Bergeら, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照されたい。
適切な薬学的に許容される塩は酸付加塩を含むことができる。薬学的に許容される酸付加塩は、式(I)の化合物を、適切な無機酸又は有機酸(例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、例えば、2-ナフタレンスルホン酸など)と、任意選択で有機溶媒などの適切な溶媒中で反応させて塩を得ることができ、これを通常、例えば結晶化及び濾過で単離することによって形成する。式(I)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩(例えば2-ナフタレンスルホン酸塩)などの塩を含むことができるか、又はこれらであることができる。
他の非薬学的に許容される塩、例えばトリフルオロ酢酸塩は、例えば、本発明の化合物の単離において使用することができ、本発明の範囲内に含まれている。
本発明は、その範囲内にすべての可能な化学量論的及び非化学量論的形態の式(I)の化合物を含む。
療法における使用のために、本発明の化合物を生の化学物質として投与することは可能であるが、活性成分を医薬組成物として提示することが可能である。したがって、本発明は、本発明の化合物と、1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物をさらに提供する。担体（複数可）、希釈剤（複数可）又は賦形剤（複数可）は、組成物の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに対して有害ではないという意味で許容されなければならない。本発明の別の態様に従い、薬剤、又は薬学的に許容されるその塩を、1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と共に含む医薬組成物の調製のための方法もまた提供される。医薬組成物は、本明細書に記載されている状態のいずれかの治療及び/又は予防法における使用のためのものであることができる。
医薬組成物は、1単位用量当たり既定の量の活性成分を含有する単位用量形態で提示されてもよい。好ましい単位投与量組成物は、活性成分の1日用量若しくは分割用量、又はその適当な画分を含有するものである。したがって、このような単位用量は、1日1回又は1回超投与してもよい。このような医薬組成物は、薬学技術において周知の方法のいずれかにより調製することができる。
医薬組成物は、任意の適当な経路、例えば、経口(頬側又は舌下を含む)、直腸、吸入、鼻腔内、局所的(頬側、舌下又は経皮を含む)、膣内又は非経口(皮下、筋肉内、静脈内又は皮内を含む)経路による投与に適応し得る。このような組成物は、薬学の分野で公知の任意の方法、例えば、活性成分を担体又は賦形剤と一緒にすることによって調製することができる。
経口投与に適応した医薬組成物は、別々の単位、例えば、カプセル剤若しくは錠剤、散剤若しくは粒剤、水性若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤、食用フォーム剤又はホイップ剤、又は水中油型液体エマルジョン若しくは油中水型液体エマルジョンなどとして提示することができる。
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与のために、活性薬物の構成部分を、経口用の、無毒性の薬学的に許容される不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。散剤は、化合物を適切な微細なサイズに減少させ、同様に調製した薬学的担体、例えば、食用炭水化物、例えば、デンプン又はマンニトールなどと混合することによって調製する。矯味矯臭剤、保存剤、分散剤及び着色剤もまた存在し得る。
カプセル剤は、上に記載されているように粉末混合物を調製し、形成されたゼラチンシースに充填することによって作製する。滑剤及び滑沢剤、例えば、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体ポリエチレングリコールなどを、充填作業前に粉末混合物に加えることができる。分解剤又は可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムなども加えることによって、カプセル剤を服用する際の医薬品の利用可能性を改善することもできる。
さらに、所望される場合又は必要な場合、適切な結合剤、滑剤、滑沢剤、甘味剤、矯味矯臭剤、崩壊剤及び着色剤もまた混合物に組み込むことができる。適切な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えば、グルコース又はベータ-ラクトースなど、トウモロコシ甘味料、天然及び合成ガム、例えば、アカシア、トラガント又はアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤として、制限なしで、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒又はスラッギングし、滑沢剤及び崩壊剤を添加し、加圧成形して錠剤にすることによって製剤化する。粉末混合物は、適切に細かく砕かれた化合物を、上に記載されているような希釈剤又は基剤と、任意選択で、結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、若しくはポリビニルピロリドンなど、溶液遅延剤、例えば、パラフィンなど、再吸収促進剤、例えば、第四級塩など、及び/又は吸収剤、例えば、ベントナイト、カオリン若しくはリン酸ジカルシウムなどと混合することによって調製する。粉末混合物は、結合剤、例えば、シロップ、デンプンペースト、アカシア粘液など又はセルロース系物質若しくはポリマー物質の溶液で湿潤させ、スクリーンに通すことによって、顆粒化することができる。造粒の代替として、粉末混合物を錠剤機に通すことができ、その結果、粒状に粉砕された、不完全に成形されたスラグが得られる。これらの粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油の添加により潤滑化し、錠剤成形型への貼り付きを防止することができる。次いで、潤滑化した混合物を圧縮して錠剤にする。本発明の化合物はまた、さらさらした不活性担体(free flowing inert carrier)と合わせて、造粒ステップ又はスラッギングステップを経ずに直接圧縮して錠剤にすることができる。シェラックのシールコート、糖又はポリマー材のコーティング及びワックスの艶出しコーティングからなる透明又は不透明な保護コーティングを提供することができる。染料をこれらのコーティングに加えて、異なる単位投与量を区別することができる。
口腔液、例えば、液剤、シロップ剤及びエリキシル剤などは、所与の量が既定の量の化合物を含有するように、単位剤形で調製することができる。シロップ剤は、適切に香味をつけた水溶液中に化合物を溶解することによって調製することができ、その一方でエリキシル剤は、無毒性アルコール性ビヒクルの使用を介して調製する。懸濁剤は、無毒性ビヒクル中に化合物を分散させることによって、製剤化することができる。可溶化剤及び乳化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど、保存剤、矯味矯臭剤、例えば、ペパーミント油又は天然甘味剤又はサッカリン若しくは他の人工甘味剤などを加えることもできる。
適切な場合には、経口投与のための投与単位組成物をマイクロカプセル化することができる。組成物はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状物質をコーティング又は包埋することによって、放出を長引かせる又は持続させるように調製することができる。
本発明の化合物はまた、リポソームデリバリーシステム、例えば、小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル及び多層ベシクルなどの形態で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどから成形することができる。
経皮的投与に適応した医薬組成物は、長い期間の間レシピエントの表皮と密接に接触させたままにしておくことを意図する別々のパッチとして提示することもできる。
局所的投与に適応した医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤又は油として製剤化することができる。
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療のため、組成物は、局所的軟膏剤又はクリーム剤として適用することが好ましい。軟膏剤に製剤化する場合、活性成分は、パラフィン系又は水混和性のいずれかの軟膏基剤と共に用いることができる。代わりに、活性成分は、水中油型クリーム剤基剤又は油中水型基剤と共にクリーム剤に製剤化してもよい。
眼への局所投与に適応した医薬組成物として、活性成分が、適切な担体、特に水性溶媒中に溶解又は懸濁されている点眼剤が挙げられる。
口内への局所投与に適応した医薬組成物として、ロゼンジ剤、パステル剤及び洗口剤が挙げられる。
直腸投与に適応した医薬組成物は、坐剤又は浣腸剤として提示することができる。
経鼻投与又は吸入による投与のための剤形は、エアゾール剤、液剤、懸濁剤、ドロップ剤、ゲル剤又は乾燥散剤として便利に製剤化することができる。
膣内投与に適応した医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー製剤として提示することができる。
非経口投与に適応した医薬組成物として、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び組成物を、意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の滅菌注射液、並びに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁剤が挙げられる。組成物は、単回用量又は多回用量容器、例えば密封アンプル及びバイアル内で提示することができ、使用の直前に無菌液体担体、例えば注射用の水を添加するだけでよい冷凍乾燥(凍結乾燥された)状態で貯蔵することができる。即時調製注射液及び懸濁剤は、滅菌散剤、粒剤及び錠剤から調製することができる。
特に上述した成分に加えて、組成物は、対象となっている製剤の種類を考慮して、当技術分野で慣用される他の薬剤を含むことができ、例えば、経口投与に対して適切な製剤は、矯味矯臭剤を含んでもよいことが理解されるべきである。
薬剤の治療有効量は、例えば、対象の年齢及び体重、治療を必要とする正確な状態及びその重症度、製剤の性質、並びに投与経路を含むいくつかの因子に依存することになり、最終的には担当の医師又は獣医の裁量によることになる。特に、治療される対象は哺乳動物、特にヒトである。
薬剤は、1日用量で投与することができる。この量は、1日当たりの単回用量で、又は総1日用量が同じとなるように、1日当たりいくつかの分割用量(例えば、2回、3回、4回、5回又は6回など)で与えることができる。
適切には、本発明により投与される本発明の化合物の量は、1日当たり0.01mg〜1gから選択される量となる(遊離又は塩ではない化合物として計算)。
発明者らは、本発明において定義された化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩、又はこれらを含有する医薬組成物は、エストロゲン受容体の分解が可能であることを見出した。
したがって、本発明の化合物は、エストロゲン受容体で単独又は部分的に媒介される疾患又は医学的状態の治療において潜在的に有用な薬剤であると予期される。
本明細書に提供されているのは、エストロゲン受容体により媒介される疾患、障害及び状態の治療又は予防の方法である。方法は、対象、例えば、それを必要とする対象に、本発明の化合物の治療有効量を投与することを含み得る。
したがって一態様では、療法における使用のための本発明の化合物が提供される。
したがって一態様では、エストロゲン受容体により媒介される疾患、障害又は状態の治療における使用のための本発明の化合物が提供される。
したがって、一態様では、エストロゲン受容体により媒介される疾患、障害又は状態を治療するための医薬品の製造における、本発明の化合物の使用が提供される。
さらなる態様では、哺乳動物におけるエストロゲン受容体により媒介される疾患、障害又は状態の治療の方法であって、本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
本発明の化合物は、エストロゲン受容体に関連する状態の治療に有用である。「エストロゲン受容体に関連する状態」とは、本明細書で使用する場合、対象におけるエストロゲン受容体の機能又は活性をモジュレートすることによって治療することができる状態又は障害を意味し、この場合治療は、状態又は障害の予防、部分的軽減又は治癒を含む。モジュレーションは、局所的、例えば、対象のある特定の組織内、又はさらに広くは、このような状態又は障害に対して治療を受けている対象の全身にわたり生じ得る。
一態様では、エストロゲン媒介性疾患又は状態は乳がんである。
本発明の化合物は、1種以上の他の治療剤と組み合わせて又はこれらを含んで使用することができ、別々の又は組み合わせた医薬組成物で任意の都合の良い経路により、逐次的又は同時のいずれかにより投与することができる。
本発明のさらなる治療剤の治療有効量は、例えば、哺乳動物の年齢及び体重、治療を必要とする正確な状態、状態の重症度、製剤の性質、並びに投与経路を含むいくつかの因子に依存することになる。最終的には、治療有効量は、担当の医師又は獣医の裁量によることになる。組み合わせた所望の療法的効果を達成するために投与の相対的なタイミングを選択する。
本発明の化合物及びさらなる治療剤（複数可）は、両方の化合物を含む単一の医薬組成物で同時に投与することにより、組み合わせて用いることができる。代わりに、この組合せは、それぞれが化合物の1種を含む別々の医薬組成物で、例えば、本発明の化合物を最初に投与し、他の化合物を2番目に投与する連続的な方式で(逆もまた同様)、別々に投与することもできる。このような連続的投与は、時間的に近接してもよいし(例えば同時に)、又は時間的に離れていてもよい。さらに、化合物を同じ剤形で投与するかどうかは問題ではない。例えば、一方の化合物を局所的に投与し、他方の化合物を経口投与してもよい。両方の化合物とも経口的に投与するのが適切である。
組合せは組合せキットとして提示することができる。「組合せキット」又は「キットオブパーツ(kit of parts)」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明による組合せを投与するために使用される医薬組成物（又は複数の組成物）を意味する。両方の化合物が同時に投与される場合、組合せキットは、錠剤などの単一の医薬組成物内に、又は別々の医薬組成物内に両方の化合物を含有することができる。化合物が同時に投与されない場合、組合せキットは、単一の包装内の別々の医薬組成物、又は別々の包装内の別々の医薬組成物の中に各化合物を含有することになる。
組合せキットはまた、説明書、例えば、投与量及び投与の説明書などにより提供することもできる。このような投与量及び投与の説明書は、例えば薬物製品ラベルにより医師へ提供される種類のものであってもよいし、又はこれらは患者への説明書など医師により提供される種類のものであってもよい。
一方が最初に投与され、他方が2番目に投与される(又は逆もまた同様)連続的な方式でこの組合せが別々に投与される場合、このような連続的な投与は、時間的に近接していてもよいし、又は時間的に離れていてもよい。例えば、最初の薬剤の投与の数分から数10分後の他の薬剤の投与、及び最初の薬剤の投与の数時間から数日後の他の薬剤の投与が含まれており、時間経過は限定されない。例えば、一方の薬剤を1日1回投与し、他方の薬剤を1日2回若しくは3回投与してもよいし、又は一方の薬剤を1週間に1回投与し、他方の薬剤を1日1回投与してもよい。
適切な場合には、他の療法用成分を塩の形態、例えば、アルカリ金属若しくはアミン塩として、又は酸付加塩として、或いはプロドラッグ、或いはエステル、例えば低級アルキルエステルとして、或いは溶媒和物、例えば水和物として使用することによって、療法用成分の活性及び/又は安定性及び/又は物理的特徴、例えば、溶解度などを最適化することができることは当業者には明白である。適切な場合には、療法用成分を光学的に純度の高い形態で使用することができることもまた明白である。
同じ組成物中に組み合わせた場合、2種の化合物は安定しており、互いに及び組成物内の他の構成部分に対して適合性がなければならず、投与のために製剤化することができることは理解されている。別々に製剤化した場合、これらは、便利なことに、当技術分野でこのような化合物に対して公知であるような方式で、任意の便利な組成物で提供することができる。
式(I)の化合物が同じ疾患、状態又は障害に対して活性のある第2の治療剤と組み合わせて使用する場合、各化合物の用量は、この化合物を単独で使用する場合と異なることもある。適当な用量は、当業者により容易に理解されることになる。
実施形態では、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、がん治療の他の治療的方法と共に用いることができる。特に、抗新生物薬療法において、上述されたもの以外の他の化学療法剤、ホルモン剤、抗体薬並びに手術及び/又は放射線治療との組合せ療法が想定される。
示されている通り、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量が上記で論じられている。本発明のさらなる治療剤の治療有効量は、例えば、哺乳動物の年齢及び体重、治療を必要とする正確な状態、状態の重症度、製剤の性質、並びに投与経路を含むいくつかの因子に依存することになる。最終的には、治療有効量は、担当の医師又は獣医の裁量によることになる。組み合わせた所望の療法的効果を達成するために投与の相対的なタイミングを選択する。
一実施形態では、さらなる抗がん療法は手術及び/又は放射線療法である。
一実施形態では、さらなる抗がん療法は少なくとも1種の追加の抗腫瘍剤である。
治療している感受性腫瘍に対して活性を有する任意の抗腫瘍剤を組合せに利用することができる。典型的な、有用な抗腫瘍剤として、これらに限定されないが、抗微小管剤、例えば、ジテルペノイド及びビンカアルカロイドなど、白金配位錯体、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、オキサアザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、及びトリアゼンなど、抗生物質製剤、例えば、アンソラサイクリン、アクチノマイシン及びブレオマイシンなど、トポイソメラーゼII阻害剤、例えば、エピポドフィロトキシンなど、代謝拮抗剤、例えば、プリン及びピリミジン類似体及び抗葉酸化合物、トポイソメラーゼI阻害剤、例えば、カンプトセシンなど、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシン血管形成阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、並びに細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられる。
抗微小管剤又は抗分裂剤:
抗微小管剤又は抗分裂剤は、細胞周期のM又は有糸分裂期の間に腫瘍細胞の微小管に対抗する活性のある期特異的薬剤である。抗微小管剤の例として、これらに限定されないが、ジテルペノイド及びビンカアルカロイドが挙げられる。
天然原料由来のジテルペノイドは、細胞周期のG2/M期で動作する期特異的抗がん剤である。ジテルペノイドは、このタンパク質と結合することによって、微小管のβチューブリンサブユニットを安定化すると考えられている。次いで、タンパク質の脱会合が阻害され、有糸分裂が停止されるようにみえ、これに続いて細胞死が起こる。ジテルペノイドの例として、これらに限定されないが、パクリタキセル及びその類似体であるドセタキセルが挙げられる。
パクリタキセル、(2R,3S)-N-ベンゾイル-3-フェニルイソセリンとの、5β,20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサ-ヒドロキシタクス-11-エン-9-オン4,10-ジアセテート2-ベンゾエート13-エステルは、太平洋イチイの木、タイヘイヨウイチイ(Taxus brevifolia)から単離した天然のジテルペン生成物であり、注射溶液TAXOL(登録商標)として市販されている。パクリタキセルは、テルペンのタキサン科のメンバーである。パクリタキセルは、米国では不応性卵巣がんの治療における臨床使用に対して(Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991、McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989)及び乳がんの治療に対して(Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797, 1991)認可されている。パクリタキセルは、皮膚における新生物(Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46)並びに頭部及び頸部癌(Forastire et al., Sem. Oncol., 20:56, 1990)の治療に対する潜在的候補である。この化合物は、多発性嚢胞腎(Woo et al., Nature, 368:750. 1994)、肺がん及びマラリアの治療に対する潜在能力もまた示している。パクリタキセルを用いた患者の治療は骨髄抑制をもたらし(multiple cell lineages, Ignoff, R.J. et al., Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998)、これは限界濃度(50nM)を超えた投薬の持続時間に関係している(Kearns, C.M. et al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995)。
ドセタキセル、5β-20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサヒドロキシタクス-11-エン-9-オン4-酢酸塩2-ベンゾエート、三水和物との(2R,3S)-N-カルボキシ-3-フェニルイソセリン、N-tert-ブチルエステル、13-エステルは、注射溶液として、TAXOTERE(登録商標)として市販されている。ドセタキセルは乳がんの治療に適応される。ドセタキセルはパクリタキセル(参照せよ)の半合成の誘導体であり、欧州イチイの木の針から抽出した天然前駆体、10-デアセチル-バッカチンIIIを使用して調製する。
ビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウ植物由来の期特異的抗腫瘍剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することによって細胞周期のM期(有糸分裂)において作用する。結果的に、結合したチューブリン分子は、微小管に重合することができない。有糸分裂は、分裂中期に停止させられ、細胞死が続くと考えられている。ビンカアルカロイドの例として、これらに限定されないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビンが挙げられる。
ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、VELBAN(登録商標)として、注射溶液として市販されている。ビンブラスチンは様々な固形腫瘍の2次療法として可能な適応症を有するが、精巣がん及びホジキン病を含む様々なリンパ腫、並びにリンパ性及び組織球性リンパ腫の治療に主に適応される。骨髄抑制は、ビンブラスチンの用量制限的副作用である。
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン、22-オキソ-、硫酸塩は、ONCOVIN(登録商標)として、注射溶液として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に適応され、ホジキン及び非ホジキン悪性リンパ腫に対する治療レジメンにおける使用もまた見出されている。脱毛症及び神経作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、より低い程度ではあるが、骨髄抑制及び消化管粘膜炎作用が生じる。
酒石酸ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標))の注射溶液として市販されている、ビノレルビン、3’,4’-ジデヒドロ-4’-デオキシ-C’-ノルビンカロイコブラスチン[R-(R*,R*)-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(1:2)(塩)]は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、様々な固形腫瘍、特に非小細胞肺、進行乳がん、及びホルモン不応性前立腺がんの治療において、単剤として又は他の化学療法剤、例えば、シスプラチンなどと組み合わせて適応される。骨髄抑制は、ビノレルビンの最も一般的な用量制限的副作用である。
白金配位錯体:
白金配位錯体は非期特異的抗がん剤であり、DNAとの相互作用性がある。白金錯体は、腫瘍細胞に入り、アクア化が生じ、DNAと鎖内及び鎖間の架橋を形成し、腫瘍に有害な生物学的影響を与える。白金配位錯体の例として、これらに限定されないが、オキサリプラチン、シスプラチン及びカルボプラチンが挙げられる。
シスプラチン、cis-ジアンミンジクロロ白金は、PLATINOL(登録商標)として、注射溶液として市販されている。シスプラチンは、転移性精巣がん及び卵巣がん並びに進行した膀胱がんの治療に主に適応される。
カルボプラチン、白金、ジアミン[1,1-シクロブタン-ジカーボキシレート(2-)-O,O’]は、PARAPLATIN(登録商標)として、注射溶液として市販されている。カルボプラチンは、進行した卵巣癌の1次的及び2次的治療に主に適応される。
アルキル化剤:
アルキル化剤は、非期特異的抗がん剤及び強い求電子剤である。通常、アルキル化剤は、DNA分子の求核性の部分、例えば、ホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、及びイミダゾール基などを介して、アルキル化により、DNAとの共有結合を形成する。このようなアルキル化は、核酸機能を破壊し、細胞死をもたらす。アルキル化剤の例として、これらに限定されないが、ナイトロジェンマスタード、例えば、シクロホスファミド、メルファラン、及びクロラムブシルなど、スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファンなど、ニトロソ尿素、例えば、カルムスチンなど、並びにトリアゼン、例えば、ダカルバジンなどが挙げられる。
シクロホスファミド、2-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]テトラヒドロ-2H-1,3,2-オキサアザホスホリン2-オキシド一水和物は、注射溶液又は錠剤として、CYTOXAN(登録商標)として市販されている。シクロホスファミドは、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、及び白血病の治療において、単剤として又は他の化学療法剤と組み合わせて適応される。
メルファラン、4-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]-L-フェニルアラニンは、注射溶液又は錠剤として、ALKERAN(登録商標)として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫及び卵巣の切除不能な上皮癌の待機的治療に対して適応される。骨髄抑制はメルファランの最も一般的な用量制限的副作用である。
クロラムブシル、4-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]ベンゼンブタン酸は、LEUKERAN(登録商標)錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、及び悪性リンパ腫、例えば、リンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、及びホジキン病などの待機的治療に適応される。
ブスルファン、1,4-ブタンジオールジエタンスルホナートは、MYLERAN(登録商標)錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の待機的治療に適応される。
カルムスチン、1,3-[ビス(2-クロロエチル)-1-ニトロソ尿素は、BiCNU(登録商標)として凍結乾燥された物質の単一バイアルとして市販されている。カルムスチンは、単剤として、又は他の薬剤と組み合わせて、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、及び非ホジキンリンパ腫のための待機的治療に適応される。
ダカルバジン、5-(3,3-ジメチル-1-トリアゼノ)-イミダゾール-4-カルボキサミドは、DTIC-Dome(登録商標)として、バイアルの単一の物質として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療に、及び他の薬剤と組み合わせてホジキン病の2次的治療に適応される。
抗生物質抗新生物薬:
抗生物質抗新生物薬は非期特異的薬剤であり、DNAと結合又は相互作用する。通常、このような作用は、安定したDNA複合体又は鎖の破損をもたらし、核酸の普通の機能を破壊し、細胞死へとつながる。抗生抗腫瘍剤の例として、これらに限定されないが、アクチノマイシン、例えば、ダクチノマイシンなど、アントラサイクリン例えば、ダウノルビシン及びドキソルビシンなど、並びにブレオマイシンが挙げられる。
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンDとしても公知であり、COSMEGEN(登録商標)として注射用の形態で市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍及び横紋筋肉腫の治療に適応される。
ダウノルビシン、(8S-cis-)-8-アセチル-10-[(3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-α-L-リキソ-ヘキソピラノシル)オキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-1-メトキシ-5,12ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソームの注射用の形態としてDAUNOXOME(登録商標)として、又は注射用としてCERUBIDINE(登録商標)として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病及び進行したHIV関連のカポジ肉腫の治療における緩解誘導に適応される。
ドキソルビシン、(8S、10S)-10-[(3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-α-L-リキソ-ヘキソピラノシル)オキシ]-8-グリコロイル、7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-1-メトキシ-5,12ナフタセンジオン塩酸塩は、注射用形態としてRUBEX(登録商標)又はADRIAMYCIN RDF(登録商標)として市販されている。ドキソルビシンは主に急性リンパ芽球性白血病及び急性骨髄芽球性白血病の治療に適応されるが、一部の固形腫瘍及びリンパ腫の治療においても有用な構成部分である。
ブレオマイシンは、ストレプトマイセスバーチシラス(Streptomyces verticillus)の株から単離した細胞毒性グリコペプチド抗生物質の混合物であり、BLENOXANE(登録商標)として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として又は他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫、及び精巣癌の待機的治療として適応される。
トポイソメラーゼII阻害剤:
トポイソメラーゼII阻害剤として、これらに限定されないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。
エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物由来の期特異的抗腫瘍剤である。エピポドフィロトキシンは通常、トポイソメラーゼII及びDNAと三重複合体を形成することによって細胞周期のS及びG2期において細胞に影響を与え、DNA鎖切断を引き起こす。鎖切断は蓄積し、細胞死がこれに続く。エピポドフィロトキシンの例として、これらに限定されないが、エトポシド及びテニポシドが挙げられる。
エトポシド、4’-デメチル-エピポドフィロトキシン9[4,6-0-(R)-エチリデン-β-D-グルコピラノシド]は、注射溶液又はカプセル剤として、VePESID(登録商標)として市販されており、一般的にVP-16として公知である。エトポシドは精巣がん及び非小細胞肺がんの治療に単剤で、又は他の化学療法剤と組み合わせて適応される。
テニポシド、4’-デメチル-エピポドフィロトキシン9[4,6-0-(R)-テニリデン-β-D-グルコピラノシド]、は、注射溶液として、VUMON(登録商標)として市販されており、VM-26として一般的に公知である。テニポシドは、小児の急性白血病の治療において、単剤で、又は他の化学療法剤と組み合わせて適応される。
代謝拮抗腫瘍剤:
代謝拮抗腫瘍剤は、DNA合成を阻害することによって、又はプリン若しくはピリミジンベースの合成を阻害することによって、細胞周期のS期(DNA合成)において作用して、DNA合成を制限する期特異的抗腫瘍剤である。結果的に、S期は進行せず、細胞死がこれに続く。代謝拮抗剤抗腫瘍剤の例としてこれらに限定されないが、フルオロウラシル、メトトレキセート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、及びゲムシタビンが挙げられる。
5-フルオロウラシル、5-フルオロ-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。5-フルオロウラシルの投与は、チミジル酸合成の阻害をもたらし、またRNAとDNAの両方に組み込まれる。通常、結果は細胞死である。5-フルオロウラシルは、乳房、結腸、直腸、胃及び膵臓の癌の治療において、単剤で、又は他の化学療法剤と組み合わせて適応される。他のフルオロピリミジン類似体として、5-フルオロデオキシウリジン(フロキシウリジン)及び5-フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。
シタラビン、4-アミノ-1-β-D-アラビノフラノシル-2(1H)-ピリミジノンは、CYTOSAR-U(登録商標)として市販されており、一般的にAra-Cとして公知である。シタラビンは、増大するDNA鎖へのシタラビンの末端取込みによりDNA鎖伸長を阻害することによって、S期において細胞期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、急性白血病の治療において単剤で、又は他の化学療法剤と組み合わせて適応される。他のシチジン類似体として、5-アザシチジン及び2’,2’-ジフルオロデキシシチジン(ゲムシタビン)が挙げられる。
メルカプトプリン、1,7-ジヒドロ-6H-プリン-6-チオン一水和物は、PURINETHOL(登録商標)として市販されている。メルカプトプリンは、未だ特定されていない機序によりDNA合成を阻害することによって、S期において細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、急性白血病の治療において、単剤で、又は他の化学療法剤と組み合わせて適応される。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。
チオグアニン、2-アミノ-1,7-ジヒドロ-6H-プリン-6-チオンは、TABLOID(登録商標)として市販されている。チオグアニンは、未だに特定されていない機序によりDNA合成を阻害することによって、S期において細胞期特異性を示す。チオグアニンは、急性白血病の治療において、単剤で、又は他の化学療法剤と組み合わせて適応される。他のプリン類似体として、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、及びクラドリビンが挙げられる。
ゲムシタビン、2’-デオキシ-2’、2’-ジフルオロシチジン一塩酸塩(β異性体)は、GEMZAR(登録商標)として市販されている。ゲムシタビンは、S期において、及びG1/S境界を介して細胞の進行を遮断することにより細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、局所的進行した非小細胞肺がんの治療においてシスプラチンと組み合わせて、及び局所的に進行した膵臓がんの治療において単独で適応される。
メトトレキセート、N-[4[[(2,4-ジアミノ-6-プテリジニル)メチル]メチルアミノ]ベンゾイル]-L-グルタミン酸は、メトトレキセートナトリウムとして市販されている。メトトレキセートは、プリンヌクレオチド及びチミジル酸の合成に必要とされるジヒドロ葉酸還元酵素の阻害を介して、DNAの合成、修復及び/又は複製を阻害することによって、S期において特異的に細胞の段階効果を示す。メトトレキセートは、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、並びに乳房、頭部、頸部、卵巣及び膀胱の癌の治療において、単剤で、又は他の化学療法剤と組み合わせて適応される。
トポイソメラーゼI阻害剤:
カンプトセシン及びカンプトセシン誘導体を含むカンプトセシンは、使用可能であるか、又はトポイソメラーゼI阻害剤として開発中である。カンプトセシン細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼI阻害活性に関係していると考えられている。カンプトセシンの例として、これらに限定されないが、イリノテカン、トポテカン、及び以下に記載されている様々な光学的形態の7-(4-メチルピペラジノ-メチレン)-10,11-エチレンジオキシ-20-カンプトセシンが挙げられる。
イリノテカンHCl、(4S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-9-[(4-ピペリジノピペリジノ)カルボニルオキシ]-1H-ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン塩酸塩は、注射溶液CAMPTOSAR(登録商標)として市販されている。イリノテカンは、その活性代謝物SN-38と共に、トポイソメラーゼI-DNA複合体体に結合するカンプトセシンの誘導体である。トポイソメラーゼI:DNA:イリノテカン又はSN-38三重複合体と、複製酵素との相互作用により引き起こされる回復不能な二本鎖破壊の結果、細胞毒性が生じると考えられている。イリノテカンは、結腸又は直腸の転移性がんの治療に適応される。
トポテカンHCl、(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-(4H,12H)-ジオン一塩酸塩は、注射溶液HYCAMTIN(登録商標)として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼI-DNA複合体と結合し、DNA分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼIにより引き起こされる一本鎖破壊の再連結を阻止するカンプトセシン誘導体である。トポテカンは、卵巣の転移性癌及び小細胞肺がんの2次的治療に適応される。
ホルモン及びホルモン類似体:
ホルモン及びホルモン類似体は、ホルモンと、がんの増殖及び/又はがんの増殖の欠如との間に関係があるがんを治療するのに有用な化合物である。がん治療に有用なホルモン及びホルモン類似体の例として、これらに限定されないが、副腎皮質ステロイド、例えば、小児における悪性リンパ腫及び急性白血病の治療に有用なプレドニゾン及びプレドニゾロンなど、アミノグルテチミド及び他のアロマターゼ阻害剤、例えば、エストロゲン受容体を含有する副腎皮質癌及びホルモン依存性乳癌の治療に有用なアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、及びエキセメスタンなど、プロゲスチン、例えば、ホルモン依存性乳がん及び子宮体癌の治療に有用な酢酸メゲストロールなど、エストロゲン、エストロゲン、及び抗エストロゲン、例えば、フルベストラント、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミドなど、酢酸シプロテロン及び5α-還元酵素、例えば、前立腺癌及び良性前立腺肥大の治療に有用なフィナステリド及びデュタステライドなど、抗-エストロゲン、例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンなど、並びに選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERMS)、例えば、ホルモン依存性乳癌及び他の感受性がんの治療に有用である、米国特許第5,681,835号、第5,877,219号、及び第6,207,716号に記載されているようなもの、並びに前立腺癌の治療のための、黄体形成ホルモン(LH)及び/又はろ胞刺激ホルモン(FSH)の放出を刺激する性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)及びその類似体、例えば、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト、例えば、酢酸ゴセレリン及びルプロリドなどが挙げられる。
シグナル伝達経路阻害剤:
シグナル伝達経路阻害剤とは、細胞内の変化を引き起こす化学的プロセスを遮断又は阻害する阻害剤である。本明細書で使用する場合この変化は細胞増殖又は分化である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤として、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、SH2/SH3ドメイン遮断剤、セリン/トレオニンキナーゼ、ホスホチジルイノシトール-3キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達、及びRas癌遺伝子の阻害剤が挙げられる。
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関わる様々なタンパク質中の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。このようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体又は非受容体キナーゼとして幅広く分類することができる。
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及びチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関わっており、一般的に増殖因子受容体と呼ばれている。例えば、過剰発現又は突然変異によるこれらのキナーゼの多くの不適当な又は無制限な活性化、すなわち異常なキナーゼ増殖因子受容体活性は、無制限な細胞増殖をもたらすことが示されている。したがって、このようなキナーゼの異常な活性は悪性組織増殖に連結している。結果的に、このようなキナーゼの阻害剤はがんの治療方法を提供することができた。増殖因子受容体として、例えば、上皮増殖因子レセプター(EGFr)、血小板由来の増殖因子受容体(PDGFr)、erbB2、erbB4、ret、血管内皮増殖因子受容体(VEGFr)、イムノグロブリン様及び上皮増殖因子相同性ドメイン(TIE-2)を有するチロシンキナーゼ、インスリン増殖因子-I(IGFI)受容体、マクロファージコロニー刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、線維芽細胞増殖因子(FGF)受容体、Trk受容体(TrkA、TrkB、及びTrkC)、エフリン(eph)受容体、及びRET癌原遺伝子が挙げられる。成長受容体のいくつかの阻害剤は開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及びアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。増殖因子受容体機能を阻害する増殖因子受容体及び薬剤は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818、Shawver et al, DDT Vol 2, No. 2 February 1997、及びLofts, F. J. et al, “Growth factor receptors as targets”, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, Londonに記載されている。
チロシンキナーゼは、増殖因子受容体キナーゼではないが、非受容体チロシンキナーゼと呼ばれている。抗がん剤のターゲット又は潜在的ターゲットである、本発明において有用な非受容体チロシンキナーゼとして、cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK(焦点接着キナーゼ)、Brutonsチロシンキナーゼ、及びBcr-Ablが挙げられる。非受容体チロシンキナーゼ機能を阻害するそのような非受容体キナーゼ及び薬剤は、Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80、及びBolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404に記載されている。
SH2/SH3ドメイン遮断剤は、PI3-Kp85サブユニット、Srcファミリーキナーゼ、アダプター分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)及びRas-GAPを含む様々な酵素又はアダプタータンパク質においてSH2又はSH3ドメイン結合を破壊する薬剤である。抗がん剤のターゲットとしてのSH2/SH3ドメインは、Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32において論じられている。
セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤は、Rafキナーゼ(rafk)、マイトジェン又は細胞外調節キナーゼ(MEK)、及び細胞外調節キナーゼ(ERK)の遮断剤を含むMAPキナーゼカスケード遮断剤、及びPKC(アルファ、ベータ、ガンマ、エプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ)の遮断剤を含むプロテインキナーゼＣファミリーメンバー遮断剤を含む。IkBキナーゼファミリー(IKKa、IKKb)、PKBファミリーキナーゼ、aktキナーゼファミリーメンバー、及びTGFベータ受容体キナーゼ。このようなセリン/トレオニンキナーゼ及びその阻害剤は、Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803、Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107、Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64、Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226、米国特許第6,268,391号、及びMartinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52に、記載されている。
PI3-キナーゼ、ATM、DNA-PK、及びKuの遮断剤を含む、ホスホチジルイノシトール-3キナーゼファミリーメンバーの阻害剤もまた本発明において有用である。このようなキナーゼは、Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8(3) 412-8、Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308、Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8、及びZhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545において論じられている。
ミオイノシトールシグナル伝達阻害剤、例えば、ホスホリパーゼＣ遮断剤及びミオイノシトール類似体もまた本発明において有用である。このようなシグナル阻害剤はPowis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, Londonに記載されている。
別のグループのシグナル伝達経路阻害剤はRas癌遺伝子阻害剤である。このような阻害剤として、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル-ゲラニルトランスフェラーゼ、及びCAAXプロテアーゼムの阻害剤並びにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム及び免疫療法が挙げられる。このような阻害剤は、野生型変異体rasを含有する細胞においてras活性化を遮断し、これによって抗増殖剤として作用することが示されている。Ras癌遺伝子阻害は、Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8、Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99-102、及びBioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30において論じられている。
上述されているように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストはまた、シグナル伝達阻害剤としての役目を果たすこともできる。このグループのシグナル伝達経路阻害剤として、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインへのヒト化抗体の使用が挙げられる。例えば、ImcloneC225EGFR特異的抗体(Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286を参照されたい) 、Herceptin(登録商標)erbB2抗体(Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183を参照されたい)、及び2CBVEGFR2特異的抗体( Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124を参照されたい)である。
抗血管新生剤:
(i)非受容体MEK血管形成阻害剤を含む抗血管新生剤も有用となり得る。抗血管新生剤、例えば、血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの(例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ[アバスチン(商標)]、及び他の機序で働く化合物(例えば、リノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、エンドスタチン及びアンギオスタチン)；
免疫療法剤:
免疫療法レジメンで使用される薬剤もまた式(I)の化合物と組み合わせて有用となり得る。例えば、患者の腫瘍細胞の免疫発生を増加するエクスビボ及びインビボでの手法を含む免疫療法による手法、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを用いた形質移入、T-細胞アネルギーを低減する手法、形質移入した免疫細胞、例えば、サイトカインで形質移入した樹状細胞などを使用する手法、サイトカインで形質移入した腫瘍細胞株を使用する手法並びに抗イディオタイプ抗体を使用する手法である。
アポトーシス促進剤:
アポトーシス促進レジメンで使用されている薬剤(例えば、bcl-2遺伝子アンチセンスオリゴヌクレオチド)もまた本発明の組合せで使用することができる。
細胞周期シグナル伝達阻害剤
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関わる分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ(CDK)と呼ばれるタンパク質キナーゼのファミリー及びこれらと、サイクリンと呼ばれるタンパク質のファミリーとの相互作用は、真核細胞周期全体にわたり進行を制御する。異なるサイクリン/CDK複合体の同調的な活性化及び不活化は、細胞周期全体にわたる正常な進行のために必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害剤が開発中である。CDK2、CDK4、及びCDK6を含めたサイクリン依存性キナーゼ及びこれらに対する阻害剤の例は、例えば、Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230に記載されている。
一実施形態では、本発明の組合せは、式Iの化合物又はその塩若しくは溶媒和物と、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼII阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンMEK血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、及び細胞周期シグナル伝達阻害剤から選択される少なくとも1種の抗腫瘍剤とを含む。
一実施形態では、本発明の組合せは、式Iの化合物又はその塩若しくは溶媒和物と、ジテルペノイド及びビンカアルカロイドから選択される抗微小管剤である少なくとも1種の抗腫瘍剤とを含む。
さらなる実施形態では、少なくとも1種の抗腫瘍剤薬剤はジテルペノイドである。
さらなる実施形態では、少なくとも1種の抗腫瘍剤はビンカアルカロイドである。
一実施形態では、本発明の組合せは、式Iの化合物又はその塩若しくは溶媒和物と、白金配位錯体である少なくとも1種の抗腫瘍剤とを含む。
さらなる実施形態では、少なくとも1種の抗腫瘍剤はパクリタキセル、カルボプラチン、又はビノレルビンである。
さらなる実施形態では、少なくとも1種の抗腫瘍剤はカルボプラチンである。
さらなる実施形態では、少なくとも1種の抗腫瘍剤はビノレルビンである。
さらなる実施形態では、少なくとも1種の抗腫瘍剤はパクリタキセルである。
一実施形態では、本発明の組合せは、式Iの化合物及びその塩又は溶媒和物と、シグナル伝達経路阻害剤である少なくとも1種の抗腫瘍剤とを含む。
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤は、増殖因子受容体キナーゼVEGFR2、TIE2、PDGFR、BTK、erbB2、EGFr、IGFR-1、TrkA、TrkB、TrkC、又はc-fmsの阻害剤である。
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤はセリン/トレオニンキナーゼrafk、akt、又はPKC-ゼータの阻害剤である。
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤は、srcファミリーのキナーゼから選択される非受容体チロシンキナーゼの阻害剤である。
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤はc-srcの阻害剤である。
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤は、ファルネシルトランスフェラーゼ及びゲラニルゲラニルトランスフェラーゼの阻害剤から選択されるRas癌遺伝子の阻害剤である。
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤は、PI3Kからなる群から選択されるセリン/トレオニンキナーゼの阻害剤である。
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤は、二重EGFr/erbB2阻害剤、例えば、N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミン(以下の構造)である:
一実施形態では、本発明の組合せは、式Iの化合物又はその塩若しくは溶媒和物と、細胞周期シグナル伝達阻害剤である少なくとも1種の抗腫瘍剤とを含む。
さらなる実施形態では、細胞周期シグナル伝達阻害剤はCDK2、CDK4又はCDK6の阻害剤である。
組合せ療法の特定の構成部分は、タモキシフェン及び/又はフルベストラントを含めた他の抗エストロゲンとの組合せを含む。
一実施形態では、本発明の方法及び使用における哺乳動物はヒトである。
一般的合成法
一般式(I)の化合物は、以下に記載されている具体的な実施例に示されているような有機合成の技術分野で公知の方法により調製することができる。すべての方法において、必要な場合には、感受性基又は反応性基に対する保護基を化学の一般的原理に従い用いることができることはよく理解されている。保護基は有機合成の標準的方法に従い操作される(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons)。これらの基は当業者には容易に明らかである方法を使用して、化合物合成の都合の良い段階で取り除く。プロセス並びに反応条件及びこれらを実行する順序の選択は、式(I)の化合物の調製と一致するものとする。
実験
略語:
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
h:時間
HATU:2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー-質量分析法
Min:分
NMR:核磁気共鳴
RT:保持時間
tBu:tert-ブトキシド
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TMSCl:塩化トリメチルシラン
LCMS法:
Acquity UPLC BEH C18カラム(50mm×2.1mm内径1.7μm充填径)で、40℃で分析を行った。
用いた溶媒は以下の通り:
A=ギ酸の0.1%v/v水溶液。
B=ギ酸のアセトニトリル中0.1%v/v溶液。
用いた勾配は以下の通りであった:
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの平均シグナルであり、ポジティブモードとネガティブモード交互スキャンのエレクトロスプレーイオン化法を使用して質量分析器上に質量スペクトルを記録した。
以下は、質量分析による自動分取HPLCでの精製を化合物に施した際に使用した移動相及び勾配を例示している。
質量分析による自動分取HPLC(ギ酸改質剤)
Sunfire C18カラム(150mm×30mm内径、5μm充填径)で、周辺温度でHPLC分析を行った。
用いた溶媒は以下の通りであった:
A=ギ酸の0.1%v/v水溶液。
B=ギ酸のアセトニトリル中0.1%v/v溶液。
質量分析による自動分取HPLC(炭酸水素アンモニウム改質剤)
XBridge C18カラム(150mm×30mm内径、5μm充填径)で、周辺温度でHPLC分析を行った。
用いた溶媒は以下の通りであった:
A=アンモニア溶液でpH10に調整した水中10mM炭酸水素アンモニウム。
B=アセトニトリル。
質量分析による自動分取精製のそれぞれに対して、使用した改質剤に関係なく、用いた勾配は、分析用LCMSにおいて記録されたように、精製を施す特定の化合物の保持時間に依存し、以下の通りであった:
0.6分未満の分析用LCMS保持時間を有する化合物に対して、以下の勾配を使用した:
0.6〜0.9分の間の分析用LCMS保持時間を有する化合物に対して、以下の勾配を使用した:
0.9〜1.2分の間の分析用LCMS保持時間を有する化合物に対して、以下の勾配を使用した:
1.2〜1.4分の間の分析用LCMS保持時間を有する化合物に対して、以下の勾配を使用した:
1.4分超(LCMS方法A)又は3.6分超(LCMS方法B)の分析用LCMS保持時間を有する化合物に対して、以下の勾配を使用した:
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの平均したシグナルであり、ポジティブモードとネガティブモードの交互スキャンのエレクトロスプレーイオン化法を使用する質量分析器で質量スペクトルを記録した。
Advanced Chemistry Development, Inc製のACD Name Proバージョン6.02を使用して化学名を生成した。
4-((6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノールは、Palkowitz、Alan DavidによるUS5,492,922Aに記載されている方法に従い調製することができる。
3-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン1-オキシドは、Zhihui Qin et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 2682-2692に記載されている方法に従い調製することができる。
3-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン1-オキシドは、Hong Liu et al. Chem. Res. Toxicol. 2005, 18, 162-173に記載されている方法に従い調製することができる。
tert-ブチル2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)アセテート
KOtBu(3.24g、29mmol)を、2-(ベンジルオキシ)エタノール(例えば、Aldrichから市販のもの)(4g、26mmol)のtBuOH(30mL)中撹拌溶液に加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(例えば、Aldrichから市販のもの)(7mL、47mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(2×50mL)で洗浄し、次いでブライン(2×50mL)で洗浄した。疎水性フリットを使用して有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中0%から100%のメチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を使用してシリカ(330gカートリッジ)上のクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、表題化合物を生成した(724mg、2.3mmol、9%収率)。LCMS RT=1.10分、ES+ve m/z 267.4[M+H]+
tert-ブチル2-(2-ヒドロキシエトキシ)アセテート
tert-ブチル2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)アセテート(724mg、2.3mmol)及び10%w/wパラジウム担持炭素(365mg、0.34mmol)のエタノール(10mL)中混合物を水素雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。パラジウム担持炭素を、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させることによって、表題化合物を生成した(349mg、1.8mmol、78%収率)。LCMS RT=0.61min、ES+ve m/z 263.4[M+H]+。
tert-ブチル2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)アセテート
塩化トシル(578mg、3.0mmol)をtert-ブチル2-(2-ヒドロキシエトキシ)アセテート(349mg、1.8mmol)のピリジン(4mL)中冷却溶液(0℃)に加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50mL)と2Mの水性HCl(40mL)との間で分配した。有機抽出物を分離し、2Mの水性HCl(40mL)で洗浄し、これに続いて飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。次いで、有機抽出物を乾燥させ(疎水性フリット)、減圧下で濃縮することによって、表題化合物を生成した(618mg、1.50mmol、84%収率)。LCMS RT=1.14min、ES+ve m/z 348.0[M+NH4]+。
tert-ブチル2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート
KOtBu(20mL、20mmol)を、2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エタノール(例えば、Aldrichから市販のもの)(2.74mL、15mmol)のtBuOH(30mL)中撹拌溶液に加え、混合物を窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(例えば、Aldrichから市販のもの)(4mL、28mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、水(50mL)とDCM(50mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をDCM(50mL)でさらに抽出した。疎水性フリットを使用して合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中0%から100%のメチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより生成物を精製することによって、表題化合物を生成した(3.56g、11mmol、74%収率)。LCMS RT=1.11min、ES+ve m/z 311.4[M+H]+、328.4[M+NH4]+。
tert-ブチル2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)アセテート
tert-ブチル2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート(7.97g、25mmol)及び10%w/wパラジウム担持炭素(2.68g、2.5mmol)のエタノール(100mL)中混合物を水素雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させることによって、表題化合物を生成した(5.45g、22mmol、88%収率)。LCMS RT= 0.65min、ES+ve m/z 238.1 [M+NH4]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.98 (s, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 6H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).
tert-ブチル2-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート
塩化トシル(例えば、Aldrichから市販のもの)(3.60g、19mmol)を、tert-ブチル2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)アセテート(2.72g、11mmol)のピリジン(25mL)中冷却溶液(0℃)に加えた。反応物をゆっくりと室温に温め、16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)と2Mの水性HCl(30mL)との間で分配した。有機抽出物を分離し、2Mの水性HCl(30mL)で洗浄し、疎水性フリットを使用して乾燥させ、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中0%から100%のメチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより生成物を精製することによって、表題化合物を生成した(1.71g、4.5mmol、40%収率)。LCMS RT=1.13min、ES+ve m/z 375.3[M+H]+。
tert-ブチル1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-オエート
カリウムtert-ブトキシド(例えば、Aldrichから市販のもの)(7.71g、69mmol)を、2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール(例えば、Fluorochemから市販のもの)(15g、62mmol)のtert-ブタノール(200mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で2h撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(例えば、Aldrichから市販)(17mL、112mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。DCM(300mL)を加え、有機相を水で洗浄し(300mL)、次いでブライン(2×200mL)で洗浄した。疎水性フリットを使用して、有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、黄色の油として粗生成物を得た。シクロヘキサン中0%から100%のメチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより生成物を精製することによって、表題化合物を生成した(13.3g、38mmol、60%収率)。LCMS RT=1.10min、ES+ve m/z 372.4[M+NH4]+。
tert-ブチル2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート
tert-ブチル1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-オエート(13.3g、38mmol)及びパラジウム担持炭素(10%w/w、11.4g、11mmol)のエタノール(200mL)中混合物を、水素雰囲気下、室温で1.5h撹拌した。混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させることによって、黄色の油として、表題化合物を生成した(9.74g、37mmol、98%収率)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 4.54 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.60 - 3.40 (m, 12H), 1.43 (s, 9H).
tert-ブチル2-(2-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート
塩化トシル(例えば、Aldrichから市販のもの)(11.9g、63mmol)を、tert-ブチル2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート(9.74g、37mmol)のピリジン(150mL)中冷却溶液(0℃)に加えた。反応物を室温で16h撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(300mL)と水性HCl(2M、300mL)との間で分配した。有機抽出物を、さらに水性HCl(2M、300mL)、飽和K2CO3(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。MgSO4を使用して有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、黄色の油として表題化合物を生成した(10.3g、25mmol、67%収率)。LCMS RT=1.14min、ES+ve 436.2[M+NH4]+。
2-(2-(3-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)エタノール
水素化ナトリウム(鉱油中60%w/w)(350mg、8.8mmol)を、2,2'-オキシジエタノール(例えば、Aldrichから市販のもの)(2.32g、22mmol)及び((3-ブロモプロポキシ)メチル)ベンゼン(例えば、Aldrichから市販のもの)(0.77mL、4.4mmol)のDMF(10mL)中混合物に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。追加のアリコートの水素化ナトリウム、(鉱油中60%w/w)(350mg、8.8mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル(50mL)と水(50mL)との間で分配した。有機層を分離し、疎水性フリットを使用して乾燥させ、減圧下で濃縮した。DCM中0%から25%のMeOHの勾配溶出を使用してシリカ(50gカートリッジ)上のクロマトグラフィーにより生成物を精製することによって、表題化合物を生成した(648mg、2.6mmol、58%収率)。LCMS RT=0.78min、ES+ve m/z 255.1[M+H]+
tert-ブチル1-フェニル-2,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-14-オエート
KOtBu(315mg、2.8mmol)を、2-(2-(3-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)エタノール(648mg、2.6mmol)のtBuOH(8mL)中撹拌溶液に加え、混合物を室温で2時間撹拌した。2-ブロモ酢酸tert-ブチル(例えば、Aldrichから市販のもの)(0.68mL、4.6mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。さらなるアリコートのKOtBu(315mg、2.8mmol)及び2-ブロモ酢酸tert-ブチル(0.68mL、4.6mmol)を加え、反応物を室温で6時間撹拌した。最終アリコートの2-ブロモ酢酸tert-ブチル(0.68mL、4.6mmol)を加え、反応物を16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)とDCM(70mL)との間で分配した。有機層を分離し、疎水性フリットを使用して乾燥させ、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中0%から100%のメチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を使用し、これに続いてシクロヘキサン中0%〜20%のMeOHの勾配溶出を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより生成物を精製することによって、表題化合物を生成した(438mg、1.2mmol、47%収率)。LCMS RT=1.16min、ES+ve m/z 369.5[M+H]+
tert-ブチル2-(2-(2-(3-ヒドロキシプロポキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート
tert-ブチル1-フェニル-2,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-14-オエート(418mg、1.13mmol)及び10%w/wパラジウム担持炭素(0.05g、0.47mmol)のエタノール(5mL)中混合物を、水素雰囲気下で2時間撹拌した。混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物を生成した(314mg、1.1mmol、99%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 4.03 (s, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.74 - 3.58 (m, 10H), 2.58 - 2.43 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
tert-ブチル2-(2-(2-(3-(トシルオキシ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート
塩化トシル(例えば、Aldrichから市販のもの)(430mg、2.3mmol)を、tert-ブチル2-(2-(2-(3-ヒドロキシプロポキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート(314mg、1.1mmol)のピリジン(5mL)中冷却溶液(0℃)に加えた。反応物をゆっくりと室温に温め、16時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(30mL)と重炭酸ナトリウム飽和水(30mL)との間で分配した。有機抽出物を追加の重炭酸ナトリウム飽和水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、疎水性フリットを使用して乾燥させ、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中0%から100%のメチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、表題化合物を生成した(310mg、0.72mmol、64%収率)。LCMS RT=1.14min、ES+ve m/z 450.3[M+NH4]+。
(2S,4R)-tert-ブチル2-((4-ブロモベンジル)カルバモイル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート
(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(例えば、Aldrichから市販のもの)(7.95g、34mmol)及び(4-ブロモフェニル)メタンアミン(例えば、Fluro Chemから市販のもの)(6.4g、34mmol)のDMF(200mL)中氷冷混合物をDIPEA(18mL、103mmol)で処理し、次いでHATU(14.4g、38mmol)で処理し、混合物を周辺温度で30分間撹拌した。反応物を水(200mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(2×200mL)。合わせた有機層を、重炭酸ナトリウム飽和水(2×300mL)、水(100mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発乾燥させた。DCM中0%から10%メタノールの勾配溶出を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより生成物を精製することによって、表題化合物を生成した(12.9g、32mmol、94%収率)。LCMS RT=0.87min、ES+ve m/z 399.2/401.2[M+H]+。
(2S,4R)-tert-ブチル4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
(2S,4R)-tert-ブチル2-((4-ブロモベンジル)カルバモイル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(12.9g、32mmol)、4-メチルチアゾール(例えば、Aldrichから市販のもの)(5.9mL、65mmol)、酢酸パラジウム(II)(例えば、Aldrichから市販のもの)(0.145g、0.65mmol)及び酢酸カリウム(6.34g、65mmol)のN-メチル-2-ピロリドン(80mL)中混合物を窒素下、120℃で18時間撹拌した。水(100ml)を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した(4×300mL)。合わせた有機相をブラインで洗浄し(5×200mL)、硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発乾燥させた。DCM中0%から10%のメタノールの勾配溶出を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより生成物を精製することによって、表題化合物を生成した(8g、19mmol、59%収率)。LCMS RT=0.75min、ES+ve m/z 418.4[M+H]+。
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
(2S,4R)-tert-ブチル4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(8g、19mmol)をメタノール(30mL)及びDCM(20mL)中に溶解し、ジオキサン中HCl(4M、8mL、32mmol)で処理した。反応混合物を周辺温度で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCMと共に摩砕し、濾過し、減圧下で乾燥させることによって、表題化合物を生成した(6.7g、19mmol、99%収率)。LCMS RT=0.49min、ES+ve m/z 318.3[M+H]+。
tert-ブチル((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(125mg、0.35mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(例えば、Aldrichから市販のもの)(77mg、0.35mmol)のDMF(0.9mL)中撹拌混合物を、DIPEA(0.22mL、1.3mmol)で処理し、次いで、HATU(134mg、0.35mmol)で処理し、混合物を周辺温度で1時間撹拌した。質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で反応混合物に精製を直接施すことによって、表題化合物を生成した(120mg、0.23mmol、72%収率)。LCMS RT=0.87min、ES+ve m/z 517.3[M+H]+。
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
tert-ブチル((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート(287mg、0.56mmol)のTHF(5mL)中溶液を1,4-ジオキサン中HCl(4M、10mL、40mmol)で処理し、周辺温度で2時間撹拌した。混合物を蒸発乾燥させることによって、表題化合物を生成した(224mg、0.49mmol、定量)。LCMS RT=0.55min、ES+ve m/z 417.3[M+H]+。
tert-ブチル((S)-1-シクロペンチル-2-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバメート
HATU(260mg、0.68mmol)を、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(200mg、0.57mmol)、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロペンチル酢酸(例えば、Fluorochemから市販のもの)(180mg、0.74mmol)及びDIPEA(0.40mL、2.3mmol)のDMF(2mL)中溶液に加えた。反応物を室温で30min撹拌し、質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で精製を直接施すことによって、表題化合物を生成した(200mg、0.37mmol、65%収率)。LCMS RT=0.94min、ES+ve m/z 543.4[M+H]+。
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-2-シクロペンチルアセチル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
tert-ブチル((S)-1-シクロペンチル-2-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバメート(200mg、0.37mmol)の溶液をDCM(1mL)中に懸濁させ、ジオキサン中HCl(4M、1mL、4.0mmol)で処理し、これに続いてMeOH(0.5mL)で処理した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を蒸発乾燥させて、表題化合物を生成した(160mg、0.33mmol、89%収率)。LCMS RT=0.61min、ES+ve m/z 443.6[M+H]+。
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(70mg、0.20mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(例えば、Flukaから市販のもの)(50mg、0.22mmol)のDMF(1mL)中撹拌混合物を、DIPEA(0.14mL、0.79mmol)で処理し、次いでHATU(90mg、0.24mmol)で処理し、周辺温度で30分間撹拌した。質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で反応混合物に精製を直接施すことによって、中間体BOC保護した生成物を得た。次いで、中間体をジクロロメタン(0.5mL)とメタノール(0.1mL)の混合物中に溶解し、1,4-ジオキサン中HCl(4M、0.25mL、1.0mmol)で処理した。周辺温度で1時間撹拌後、反応混合物を蒸発乾燥させ、残渣をジクロロメタンと共に摩砕して固体にし、真空下で乾燥させることによって、表題化合物を生成した(76mg、0.16mmol、82%収率)。LCMS RT=0.58min、ES+ve m/z 431.2[M+H]+。
4-(オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル
4-ホルミルベンゾニトリル(例えば、Aldrichから市販のもの)(5.32g、41mmol)、1-((イソシアノメチル)スルホニル)-4-メチルベンゼン(例えば、Aldrichから市販のもの)(8.83g、45mmol)及び炭酸カリウム(7.3g、53mmol)のメタノール(200mL)中混合物を周辺温度で80分間撹拌した。次いで、混合物を蒸発乾燥させ、残渣を重炭酸ナトリウム飽和水(100mL)で処理し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し(75mL)、疎水性フリットに通し、次いで蒸発乾燥させることによって、表題化合物を生成した(7.19g、42mmol、定量)。LCMS RT=0.75min、ES+ve m/z 171[M+H]+。
(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)メタンアミン
窒素雰囲気下で、4-(オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル(900mg、5.29mmol)及びコバルト(II)塩化物六水和物(例えば、Aldrichから市販のもの)(1.8g、7.9mmol)のメタノール(50mL)中氷冷却混合物を、5分間にわたり、水素化ホウ素ナトリウム(1g、26mmol)で少しずつ処理した。混合物を30分間撹拌し、次いで水(50mL)で処理し、濃縮アンモニア水(20mL)で処理した。混合物をクロロホルム(3×150mL)で抽出し、合わせた有機物を蒸発乾燥させ、ジクロロメタン(+0.1%トリエチルアミン)中0%から30%のメタノールの勾配溶出を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより生成物を精製することによって、表題化合物を生成した(580mg、3.3mmol、63%収率)。LCMS RT=0.35min、ES+ve m/z 175[M+H]+。
(2S,4R)-tert-ブチル4-ヒドロキシ-2-((4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(0.66g、2.9mmol)の乾燥DMF(20mL)中撹拌溶液を、(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)メタンアミン(0.5g、2.9mmol)及びDIPEA(1mL、5.7mmol)に加えた。次いでこの溶液を氷冷し、HATU(1.09g、2.9mmol)を加えた。反応混合物を冷却しながらさらに1時間撹拌し、次いで、水(30mL)で処理し、酢酸エチルで抽出した(3×100mL)。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム飽和水(60mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発乾燥させた。ジクロロメタン中0%から25%のメタノールの勾配溶出を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより生成物を精製することによって、表題化合物を生成した(758mg、1.96mmol、68%収率)。LCMS RT=0.73min、ES+ve m/z 388[M+H]+。
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
(2S,4R)-tert-ブチル4-ヒドロキシ-2-((4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.74g、7.1mmol)のメタノール(10mL)及びジクロロメタン(15mL)中溶液を塩酸(1,4-ジオキサン中4M)(8.8mL、35mmol)で処理し、混合物を周辺温度で24時間撹拌した。混合物を蒸発乾燥させた。残渣をメタノール中に懸濁させ、濾過し、真空下で乾燥させることによって、表題化合物を生成した(2.24g、6.9mmol、98%収率)。LCMS RT=0.44min、ES+ve m/z 288[M+H]+。
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
HATU(141mg、0.371mmol)を、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(86mg、0.37mmol)、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(100mg、0.31mmol)及びDIPEA(0.162mL、0.93mmol)のDMF(4mL)中溶液に加えた。反応物を室温で45min撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)と水(20mL)との間で分配した。水相をEtOAcで逆抽出し、有機相をブラインで洗浄した(10mL)。疎水性フリットを使用して、合わせた有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中0%から10%メタノールの勾配溶出を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより残渣を精製することによって、必要とされる中間体(132mg)を得た。ジオキサン中HCl(4M、0.386mL、1.54mmol)を、DCM(2mL)及びMeOH(2mL)中に溶解した中間体(132mg)溶液に加えた。混合物を室温で4h撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、ベージュ色の固体として表題化合物を生成した(95mg、0.22mmol、70%収率)。LCMS RT=0.53min、ES+ve m/z 401.4[M+H]+。
tert-ブチル2-(2-(2-(2-(4-((6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート
4-((6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノール(200mg、0.53mmol)、tert-ブチル2-(2-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート(265mg、0.63mmol)、K2CO3(219mg、1.59mmol)のDMF(3mL)中混合物を85℃で16h加熱した。さらなるアリコートのtert-ブチル2-(2-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート(265mg、0.63mmol)を加え、反応物を85℃でさらに24h加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAc(25mL)と水(25mL)との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し(25mL)、疎水性フリットを使用して乾燥させ、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中0%から50%EtOAcの勾配溶出を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより生成物を精製することによって、表題化合物を生成した(245mg、0.39mmol、74%収率)。LCMS RT=1.48min、ES+ve m/z 625.4[M+H]+。
2-(2-(2-(2-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸
窒素雰囲気下で、tert-ブチル2-(2-(2-(2-(4-((6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート(245mg、0.39mmol)の乾燥ジクロロメタン(5mL)中氷冷却溶液を、プロパン-1-チオール(例えば、Aldrichから市販のもの)(0.178mL、1.97mmol)で処理し、次いで、塩化アルミニウム(例えば、Aldrichから市販のもの)(418mg、3.1mmol)で処理した。反応混合物を室温で16h撹拌した。さらなるアリコートのプロパン-1-チオール(0.178mL、1.96mmol)及び塩化アルミニウム(418mg、3.1mmol)を加え、反応物を室温でさらに24h撹拌した。水性HCl(2M、20mL)を加え、生成物をEtOAc(2×25mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリットを使用して乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、アミノプロピル(NH2)上のSPEで精製し、カラムを最初にMeOH(3カラム容量)で洗浄し、メタノール中アンモニア(2M、3カラム容量)での溶出により生成物を放出した。アンモニア画分を減圧下で濃縮した。質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で生成物に精製を施すことによって、無色のガラスとして表題化合物を生成した(33mg、0.061mmol、16%収率)。LCMS RT=0.90min、ES+ve m/z 541.2[M+H]+。
[実施例1]
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
HATU(例えば、Aldrichから市販のもの)(19mg、0.050mmol)を、2-(2-(2-(2-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸(22mg、0.041mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(23mg、0.049mmol)及びDIPEA(例えば、Aldrichから市販のもの)(0.05mL、0.29mmol)のDMF(0.8mL)中混合物に加えた。反応物を室温で25分間静置させておいた。質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で精製を反応混合物に直接施すことにより、無色のガラスとして、表題化合物を生成した(8mg、0.008mmol、21%収率)。LCMS RT=1.02min、ES+ve m/z 953.5[M+H]+。
[実施例2]
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-2-イソプロピル-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
HATU(20mg、0.053mmol)を、2-(2-(2-(2-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸(20mg、0.037mmol)(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(20mg、0.044mmol)及びDIPEA(0.05mL、0.29mmol)のDMF(0.8mL)中混合物に加えた。反応物を室温で25分間静置させておいた。質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で精製を反応混合物に直接施すことにより、無色のガラスとして、表題化合物を生成した(9mg、0.0096mmol、26%収率)。LCMS RT=0.98min、ES+ve m/z 939.5[M+H]+。
[実施例3]
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
HATU(16mg、0.042mmol)を、(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(18mg、0.041mmol)、2-(2-(2-(2-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸(15mg、0.028mmol)及びDIPEA(0.024mL、0.14mmol)のDMF(0.8mL)中混合物に加えた。反応物を室温で45min撹拌した。質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で精製を反応混合物に直接施すことによって、白色の固体として、表題化合物を生成した(3mg、0.003mmol、12%収率)。LCMS RT=0.98min、ES+ve m/z 923.2,924.3[M+H]+。
[実施例4]
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
窒素雰囲気下で、tert-ブチル2-(2-(2-(2-(4-((6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート(290mg、0.46mmol)の乾燥ジクロロメタン(15mL)中氷冷却溶液をプロパン-1-チオール(0.210mL、2.3mmol)及び塩化アルミニウム(495mg、3.7mmol)で処理した。反応物を室温で6h撹拌した。水性のHCl(1M、10mL)を加え、生成物をEtOAc(50mL)で抽出した。疎水性フリットを使用して有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。アミノプロピル(NH2)上でSPEにより残渣を精製した。カラムを最初にMeOH(3カラム容量)で洗浄し、メタノール中アンモニア(2M、4カラム容量)での溶出により生成物が放出された。アンモニア画分を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(25mL)と水性HCl(1M、25mL)との間で分配した。疎水性フリットを使用して有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、黄色の残渣(130mg)を得た。
得た残渣70mgをDMF(0.8mL)中に溶解し、(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(73mg、0.16mmol)及びDIPEA(0.15mL、0.859mmol)で処理した。HATU(60mg、0.16mmol)を撹拌反応混合物に加え、反応物を室温で25分間静置させておいた。質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で溶液に精製を直接施すことによって、黄色の固体として表題化合物を生成した(20mg、0.021mmol、5%収率)。LCMS RT=1.19min、ES+ve m/z 967.4[M+H]+。
4-((6-メトキシ-2-フェニルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノール
ヒドロキノン(例えば、Aldrichから市販のもの)(133mg、1.207mmol)をDMF(2mL)中に溶解した。NaH(鉱油中60%w/w)(20mg、0.5mmol)をゆっくりと加え、これに続いて3-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン1-オキシド(100mg、0.24mmol)を加えた。反応混合物を室温で3h撹拌した。水(10mL)を加え、生成物をEtOAc(30mL)で抽出した。疎水性フリットを使用して有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中0%から100%の酢酸エチルの勾配溶出を使用し、これに続いて、酢酸エチル中0%から20%のメタノールの勾配溶出を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより残渣を精製することによって、黄色の固体を生成した(186mg)。この固体をTHF(5mL)中に溶解し、THF中LiAlH4(1M、1.3mL、1.3mmol)で処理した。反応物を周辺温度で1h撹拌した。水性NaOH(50%、50mL)を慎重に加え、混合物をEtOAc(50mL)と水(50mL)との間で分配した。2M HClを加えることによって、水相中でpH1に到達した。疎水性フリットを使用して、有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中0%から100%酢酸エチルの勾配溶出を使用してシリカ上のクロマトグラフィーで生成物を精製することによって、白色の固体として、表題化合物を生成した(90mg、0.26mmol、80%純度、86%収率)。LCMS RT=1.29min、ES+ve m/z 349.3[M+H]+。
tert-ブチル2-(2-(2-(2-(4-((6-メトキシ-2-フェニルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート
4-((6-メトキシ-2-フェニルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノール(90mg、0.26mmol)、tert-ブチル2-(2-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート(216mg、0.517mmol)、K2CO3(107mg、0.78mmol)のDMF(2mL)中混合物を85℃で16h加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAc(30mL)と水(30mL)との間で分配した。疎水性フリットを使用して有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中0%から50%の酢酸エチルの勾配溶出を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより生成物を精製することによって、黄色の油として、表題化合物を生成した(104mg、0.18mmol、68%収率)。LCMS RT=1.50min、ES+ve m/z 617.3[M+Na]+。
[実施例5]
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-フェニルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
窒素雰囲気下で、tert-ブチル2-(2-(2-(2-(4-((6-メトキシ-2-フェニルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート(104mg、0.175mmol)の乾燥ジクロロメタン(10mL)中氷冷却溶液をプロパン-1-チオール(0.048mL、0.525mmol)で処理し、これに続いて塩化アルミニウム(117mg、0.87mmol)で処理した。反応物を室温で3h撹拌した。さらなるアリコートのプロパン-1-チオール(0.048mL、0.53mmol)及び塩化アルミニウム(117mg、0.874mmol)を加え、懸濁液を10分間超音波処理することによって、反応物質の可溶化を助けた。次いで、反応物を室温で3h撹拌した。水性HCl(1M、10mL)を加え、生成物をEtOAc(50mL)で抽出した。疎水性フリットを使用して有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。アミノプロピル(NH2)上でのSPEにより残渣を精製した。カラムを最初にMeOH(3カラム容量)で洗浄し、メタノール中アンモニア(2M、4カラム容量)での溶出により生成物が放出された。アンモニア画分を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(25mL)と水性HCl(1M、25mL)との間で分配した。疎水性フリットを使用して有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、黄色の残渣を得た(44mg)。この残渣をDMF(0.8mL)中に溶解し、(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(59mg、0.13mmol)及びDIPEA(0.1mL、0.57mmol)で処理した。HATU(47mg、0.12mmol)を溶液に加え、これを室温で10min撹拌した。次いで、質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤勾配)で溶液に精製を直接施すことによって、無色のガラスとして、表題化合物を生成した(10mg、10.7μmol、6%収率)。LCMS RT=1.20min、ES+ve m/z 937.6[M+H]+。
2-(4-ブロモフェニル)-3-(4-(tert-ブトキシ)フェノキシ)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン1-オキシド
4-(tert-ブトキシ)フェノール(2.56g、15.41mmol)をDMF(70mL)中に溶解した。鉱油中NaH(60%w/w、0.840g、21mmol)をゆっくりと加え、これに続いて3-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン1-オキシド(例えば、Aldrichから市販のもの)(5.8g、14mmol)を加えた。反応混合物を室温で3h撹拌した。水(100mL)、これに続いて水性HCl(2M、20mL)を加え、生成物をEtOAc(200mL)で抽出した。MgSO4を使用して有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、表題化合物を生成した(5.8g、11.6mmol、83%収率)。LCMS RT=1.41min、ES+ve m/z 499.1/501.1[M+H]+。
4-((2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノール
TMSCl(例えば、Aldrichから市販のもの)(3.84mL、30mmol)を、2-(4-ブロモフェニル)-3-(4-(tert-ブトキシ)フェノキシ)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン1-オキシド(1.5g、3mmol)及びトリフェニルホスフィン(2.75g、10.5mmol)のTHF(30mL)中溶液に加えた。反応混合物を還流条件下で3h撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(100mL)を加えた。中間体をEtOAc(200mL)で抽出した。疎水性フリットを使用して有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中0%から50%の酢酸エチルの勾配溶出を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより中間体を精製することによって、黄色の油を生成した。油をDCM(15mL)中に溶解し、ジオキサン中HCl(4M、7.5mL、30mmol)で処理した。反応物を40℃で3h加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(150mL)とブライン(150mL)との間で分配した。疎水性フリットを使用して有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中0%から35%の酢酸エチルの勾配溶出を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより生成物を精製することによって、白色の固体として表題化合物を生成した(1g、2.3mmol、78%収率)。LCMS RT=1.41min、ES+ve m/z 427.1/429.1[M+H]+。
tert-ブチル2-(2-(2-(2-(4-((2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート
4-((2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノール(1g、2.340mmol)、tert-ブチル2-(2-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート(2g、4.8mmol)、K2CO3(1g、7.2mmol)のDMF(2mL)中混合物を85℃で48h加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)と水(100mL)との間で分配した。疎水性フリットを使用して、有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中0%から50%の酢酸エチルの勾配溶出を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより生成物を精製することによって、黄色の油として、表題化合物を生成した(1.41g、2.1mmol、89%収率)。LCMS RT=1.61min、ES+ve m/z 690.4/692.4[M+NH4]+。
[実施例6]
(2S,4R)-1-((S)-14-(4-((2-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-2-(tert-ブチル)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
窒素雰囲気下で、tert-ブチル2-(2-(2-(2-(4-((2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート(225mg、0.33mmol)の乾燥DCM(10mL)中氷冷却溶液をプロパン-1-チオール(0.091mL、1.0mmol)で処理し、これに続いて塩化アルミニウム(223mg、1.7mmol)で処理した。次いで、反応物を室温で5h撹拌した。水性HCl(1M、10mL)を加え、生成物をEtOAc(50mL)で抽出した。疎水性フリットを使用して有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をDMF(3mL)中に溶解し、DIPEA(0.3mL、1.718mmol)及び(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(234mg、0.5mmol)で処理した。HATU(191mg、0.5mmol)を加え、反応物を室温で10min撹拌した。次いで、質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で溶液に精製を直接施すことによって、白色の固体として、表題化合物を生成した(72mg、0.071mmol、21%収率)。LCMS RT=1.30min、ES+ve m/z 1015.3/1017.3[M+H]+。
3-(4-(tert-ブトキシ)フェノキシ)-2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン1-オキシド
4-(tert-ブトキシ)フェノール(393mg、2.37mmol)をDMF(15mL)中に溶解した。鉱油中NaH(60%w/w、172mg、4.3mmol)をゆっくりと加え、これに続いて3-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン1-オキシド(760mg、2.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で2.5h撹拌した。水(200mL)を加え、生成物をEtOAc(200mL)で抽出した。水相のpHが1となるまで水性HCl(2M)を加え、水相をEtOAc(200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し(300mL)、疎水性フリットを使用して乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中0%から50%の酢酸エチルの勾配溶出を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより生成物を精製することによって、黄色の固体として表題化合物を生成した(815mg、1.86mmol、86%収率)。LCMS RT=1.32min、ES+ve m/z 439.3[M+H]+。
3-(4-(tert-ブトキシ)フェノキシ)-2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン
THF中LiAlH4(1M、3.72mL、3.7mmol)を、3-(4-(tert-ブトキシ)フェノキシ)-2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン1-オキシド(815mg、1.86mmol)のTHF(15mL)中混合物に加えた。反応物を周辺温度で1.5h撹拌した。水性NaOH(50%、10mL)を慎重に加え、混合物をEtOAc(100mL)と水(100mL)との間で分配した。水相をEtOAcでさらに抽出した(3×100mL)。有機抽出物を合わせ、疎水性フリットを使用して乾燥させ、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中0%から50%のジクロロメタンの勾配溶出を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより生成物を精製することによって、無色のガムとして、表題化合物を生成した(560mg、1.33mmol、71%収率)。LCMS RT=1.61min、ES+ve m/z 423.0[M+H]+。
4-((2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノール
3-(4-(tert-ブトキシ)フェノキシ)-2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(560mg、1.33mmol)を1,4-ジオキサン(5mL)中に溶解した。ジオキサン中HCl(4M、5mL、20mmol)を加え、反応混合物を60℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル中に溶解し、減圧下で濃縮することによって、表題化合物を生成した(450mg、1.2mmol、93%収率)。LCMS RT=1.30min、ES+ve m/z 367.2[M+H]+。
tert-ブチル2-(2-(2-(2-(4-((2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート
4-((2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノール(450mg、1.228mmol)、tert-ブチル2-(2-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート(1.028g、2.46mmol)、K2CO3(509mg、3.68mmol)のDMF(6mL)中混合物を80℃で72時間加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAc(50mL)と水(50mL)の間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し(50mL)、疎水性フリットを使用して乾燥させ、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中0%から50%の酢酸エチルの勾配溶出を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより生成物を精製することによって、無色のガムとして、表題化合物を生成した(600mg、0.98mmol、80%収率)。LCMS RT=1.51min、ES+ve m/z 635[M+Na]+。
[実施例7]
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
窒素雰囲気下で、tert-ブチル2-(2-(2-(2-(4-((2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート(240mg、0.39mmol)の乾燥DCM(10mL)中氷冷却溶液をプロパン-1-チオール(0.107mL、1.18mmol)で処理し、これに続いて塩化アルミニウム(261mg、1.96mmol)で処理した。次いで、反応物を室温で4h撹拌した。さらなるアリコートの塩化アルミニウム(130mg、0.98mmol)を加え、反応物を室温でさらに1時間撹拌した。水性HCl(1M、10mL)を加え、生成物をEtOAc(50mL)で抽出した。疎水性フリットを使用して有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアミノプロピル(NH2)上のSPEで精製した。カラムを最初にMeOH(3カラム容量)で洗浄し、メタノール中アンモニア(2M、4カラム容量)での溶出により生成物が放出された。アンモニア画分を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(25mL)と水性HCl(1M、25mL)との間で分配した。疎水性フリットを使用して有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、黄色の残渣(126mg)を得た。この残渣をDMF(1.6mL)中に溶解し、DIPEA(0.342mL、1.96mmol)及び(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(163mg、0.35mmol)で処理した。HATU(132mg、0.347mmol)を加え、反応物を室温で10min撹拌した。次いで、質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で溶液に精製を直接施すことによって、オフホワイト色の固体として、表題化合物を生成した(47mg、0.049mmol、13%収率)。LCMS RT=1.21min、ES+ve m/z 955.6[M+H]+。
(4-フルオロフェニル)(6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)メタノン
窒素雰囲気下で、6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン(例えば、Aldrichから市販のもの)(10g、37mmol)の無水ジクロロメタン(250mL)中の氷冷した懸濁液を塩化アルミニウム(5.9g、44mmol)で処理し、次いで塩化4-フルオロベンゾイル (例えば、Aldrichから市販のもの)(5.2mL、44mmol)で処理した。混合物を0℃で3日間撹拌し、次いで1Mの水性塩酸(200mL)で処理し、20分間撹拌した。その後混合物をジクロロメタン(200mL)及び1Mの水性塩酸(200mL)で処理し、分離した。水相をさらなるジクロロメタン(2×150mL)で抽出し、有機物を合わせ、蒸発乾燥させた。シクロヘキサン中0%から25%の酢酸エチルの勾配溶出を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより生成物を精製することによって、表題化合物を生成した(12.7g、32mmol、87%収率)。LCMS RT=1.40min、ES+ve m/z 393.3[M+H]+。
(4-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)(6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)メタノン
水素化ナトリウム(鉱油中60%w/w)(64mg、1.6mmol)を、2,2'-(エタン-1,2-ジイルビス(オキシ))ジエタノール(例えば、Aldrichから市販のもの)(670mg、4.5mmol)のDMF(3.5mL)中氷冷却溶液に加えた。反応物を0℃で15min撹拌し、次いで、(4-フルオロフェニル)(6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)メタノン(350mg、0.89mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、さらに3時間撹拌した。反応混合物をDCM(40mL)と水(40mL)との間で分配した。混合物を分離し、水相をさらなるDCM(40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発乾燥させ、DCM中0%から25%のMeOHの勾配溶出を使用してシリカ(50gカートリッジ)上のクロマトグラフィーにより生成物を精製することによって、表題化合物を生成した(453mg、0.87mmol、93%収率)。LCMS RT=1.17min、ES+ve m/z 523.3[M+H]+。
(4-(2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)(6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)メタノン
窒素雰囲気下で、(4-フルオロフェニル)(6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)メタノン(1.72g、4.4mmol)及び2,2'-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ジエタノール(例えば、Aldrichから市販のもの)(4.26g、22mmol)の乾燥DMF(20mL)中氷冷却溶液を水素化ナトリウム(鉱油中60%w/w)(316mg、7.9mmol)で処理し、混合物を氷冷しながら15分間撹拌し、次いで周辺温度まで温めた。2時間後、混合物を水(50mL)及びジクロロメタン(70mL)で処理した。混合物を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した(20mL)。合わせた有機物を蒸発乾燥させ、ジクロロメタン中0%から25%のメタノールの勾配溶出を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより生成物を精製することによって、表題化合物を生成した(2.34g、4.1mmol、94%収率)。LCMS RT=1.18min、ES+ve m/z 567[M+H]+。
tert-ブチル2-(2-(2-(2-(4-(6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート
水素化ナトリウム、鉱油中60%w/w(69mg、1.7mmol)を、(4-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)(6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)メタノン(450mg、0.86mmol)のDMF(3.3mL)中氷冷却溶液に加えた。反応物を0℃で1時間撹拌し、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(例えば、Aldrichから市販のもの)(0.25mL、1.7mmol)を加えた。反応物を室温に温め、さらに3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し(30mL)、疎水性フリットに通し、蒸発乾燥させた。シクロヘキサン中0%から100%酢酸エチルの勾配溶出を使用してシリカ(50gカートリッジ)上のクロマトグラフィーにより生成物を精製することによって、表題化合物を生成した(330mg、0.52mmol、60%収率)。LCMS RT=1.40min、ES+ve m/z 637.3[M+H]+、659.3[M+Na]+。
2-(2-(2-(2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-(2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-(2-(4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸
tert-ブチル2-(2-(2-(2-(4-(6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート(330mg、0.518mmol)の乾燥DCM(7mL)中冷却溶液(0℃)を、プロパン-1-チオール(例えば、Aldrichから市販のもの)(0.188mL、2.1mmol)で処理し、次いで、塩化アルミニウム(例えば、Aldrichから市販のもの)(290mg、2.2mmol)で処理した。反応物を室温に温め、3時間撹拌した。さらなるアリコートの塩化アルミニウム(290mg、2.2mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を2Mの水性HCl(10mL)及びTHF(20mL)で注意深く処理した。有機層を分離し、水層をDCM(2×20mL)で抽出した。疎水性フリットを使用して合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をDMSO(4mL)中に溶解し、質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で精製を施すことによって、3種の生成物を生成した:
2-(2-(2-(2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸(140mg, 0.25mmol, 49%収率). LCMS RT = 0.84min、ES+ve m/z 553.3 [M+H]+.
2-(2-(2-(2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸(16mg, 0.028mmol, 5%収率). LCMS RT = 0.99min、ES+ve m/z 567.3 [M+H]+.
2-(2-(2-(2-(4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸(58mg, 0.10mmol, 20%収率). LCMS RT = 1.04min、ES+ve m/z 567.3 [M+H]+.
14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オイック酸、
14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オイック酸、
14-(4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オイック酸
窒素雰囲気下、tert-ブチル14-(4-(6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オエート(480mg、0.71mmol)の乾燥ジクロロメタン(10mL)中氷冷却溶液をプロパン-1-チオール(例えば、Aldrichから市販のもの)(0.319mL、3.5mmol)で処理し、次いで塩化アルミニウム(564mg、4.2mmol)で処理した。3時間後、2Mの水性塩酸(10mL)で混合物を注意深く処理し、次いで蒸発乾燥させた。質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で生成物に精製を直接施すことによって、3種の表題化合物を生成した:
14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オイック酸(220mg, 0.37mmol, 52 %収率). LCMS RT = 0.87min、ES+ve m/z 597 [M+H]+.
14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オイック酸(24mg, 0.039mmol, 5.6 %収率). LCMS RT = 0.99min、ES+ve m/z 610 [M+H]+.
14-(4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オイック酸(53mg, 0.087mmol, 12 %収率). LCMS RT = 1.05min、ES+ve m/z 610 [M+H]+.
[実施例8]
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
HATU(27mg、0.071mmol)を、(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(38mg、0.081mmol)、2-(2-(2-(2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸(30mg、0.054mmol)及びDIPEA(0.095mL、0.54mmol)のDMF(0.8mL)中混合物に加えた。反応物を室温で30min撹拌し、次いで質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で精製を直接施すことによって、表題化合物を生成した(16mg、0.017mmol、31%収率)。LCMS RT=0.97min、ES+ve m/z 966.4[M+H]+。
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドに対する方法と類似の方法を使用して、以下の化合物を調製した:
[実施例15]
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-17-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-2-イソプロピル-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカン-1-オイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オイック酸(18mg、0.030mmol)のDMF(0.7mL)中溶液を、DIPEA(0.021mL、0.12mmol)及び(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(22mg、0.048mmol)で処理し、次いでHATU(14mg、0.036mmol)で処理し、混合物を30分間撹拌した。質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で生成物に精製を直接施すことによって、表題化合物を生成した(25mg、0.025mmol、83%収率)。LCMS RT=0.94min、ES+ve m/z 995.5[M+H]+。
[実施例16]
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-17-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オイック酸(18mg、0.030mmol)のDMF(0.7mL)中溶液をDIPEA(0.021mL、0.12mmol)及び(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(23mg、0.048mmol)で処理し、次いでHATU(14mg、0.036mmol)で処理し、混合物を30分間撹拌した。質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で生成物に精製を直接施すことによって、表題化合物を生成した(22mg、0.022mmol、72%収率)。LCMS RT=0.98min、ES+ve m/z 1009.5[M+H]+。
[実施例17]
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
HATU(27mg、0.071mmol)を、(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(38mg、0.081mmol)、2-(2-(2-(2-(4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸(31mg、0.054mmol)及びDIPEA(0.095mL、0.54mmol)のDMF(0.8mL)中混合物に加えた。反応物を室温で30min撹拌し、次いで質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で精製を直接施すことにより、表題化合物を生成した(15mg、0.015mmol、28%収率)。LCMS RT=1.14min、ES+ve m/z 979.5[M+H]+。
[実施例18]
(2S,4R)-1-((S)-2-(Tert-ブチル)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
HATU(11mg、0.028mmol)を、(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(15mg、0.032mmol)、2-(2-(2-(2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸(13mg、0.022mmol)及びDIPEA(0.038mL、0.22mmol)のDMF(0.6mL)中混合物に加えた。反応物を室温で30min撹拌し、次いで、質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で精製を直接施すことによって、表題化合物を生成した(9mg、0.009mmol、43%収率)。LCMS RT=1.09min、ES+ve m/z 979.5[M+H]+。
[実施例19]
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-17-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
14-(4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オイック酸(20mg、0.033mmol)及び(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(23mg、0.049mmol)のDMF(0.7mL)混合物をDIPEA(0.023mL、0.13mmol)で処理し、次いでHATU(15mg、0.039mmol)で処理し、周辺温度で15分間撹拌した。質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で生成物に精製を直接施すことによって、表題化合物を生成した(14mg、0.014mmol、42%収率)。LCMS RT=1.09min、ES+ve m/z 1023.5[M+H]+。
[実施例20]
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
HATU(21mg、0.056mmol)を、(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(29mg、0.065mmol)、2-(2-(2-(2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸(24mg、0.043mmol)及びDIPEA(0.076mL、0.43mmol)のDMF(0.8mL)中混合物に加えた。反応物を室温で30min撹拌し、次いで質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で精製を直接施すことによって、表題化合物を生成した(26mg、0.028mmol、64%収率)。LCMS RT=0.94min、ES+ve m/z 935.6[M+H]+。
(4-フルオロフェニル)(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)メタノン
窒素雰囲気下で、(4-フルオロフェニル)(6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)メタノン(5g、13mmol)の乾燥DCM(50mL)中氷冷却溶液をDCM中三臭化ホウ素(1M、38mL、38mmol)で注意深く処理し、混合物を冷却しながら2時間撹拌した。混合物を水(100mL)で注意深く処理し、次いでDCM(50mL)及びMeOH(15mL)で処理した。混合物を分配し、水相をDCM(100mL)中10%MeOHで抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発乾燥させて、DCM中0%から100%の酢酸エチルの勾配溶出を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより生成物を精製することによって、表題化合物を生成した(3.95g、11mmol、85%収率)。LCMS RT=0.98min、ES+ve m/z 365.2[M+H]+。
(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン
(4-フルオロフェニル)(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)メタノン(2.58g、7.1mmol)のDMF(25mL)中溶液を炭酸ナトリウム(3.00g、28.3mmol)で処理し、次いで臭化ベンジル(2.53mL、21mmol)で処理した。混合物を75℃に、徐々に加熱し、その温度で6時間加熱し、次いで60℃で一晩加熱した。冷却した混合物をDCM(150mL)及び水(100mL)で処理し、有機相を分離した。水相をさらなるDCM(50mL)で抽出し、合わせた有機層を蒸発乾燥させた。シクロヘキサン中0%から20%の酢酸エチルの勾配溶出を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより生成物を精製することによって、表題化合物を生成した(2.97g、5.5mmol、77%収率)。LCMS RT=1.59min、ES+ve m/z 545.2[M+H]+。
(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)(4-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)フェニル)メタノン
水素化ナトリウム、鉱油中60%w/w(40mg、0.99mmol)を2,2'-オキシジエタノール(例えば、Aldrichから市販のもの)(292mg、2.8mmol)の乾燥DMF(3mL)中氷冷却溶液に加え、混合物を30min撹拌した。(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(300mg、0.55mmol)を加え、反応混合物を周辺温度に温め、さらに18時間撹拌した。混合物を水(50mL)及びDCM(50mL)で処理し、有機相を分離した。水相をさらなるDCM(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発乾燥させ、DCM中0%から25%のMeOHの勾配溶出を使用してシリカ(50gカートリッジ)上のクロマトグラフィーにより生成物を精製することによって、表題化合物を生成した(260mg、0.41mmol、75%収率)。LCMS RT=1.45min、ES+ve m/z 631.4[M+H]+。
tert-ブチル2-(2-(2-(4-(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート
水素化ナトリウム、鉱油中60%w/w(25mg、0.634mmol)を、(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)(4-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)フェニル)メタノン(200mg、0.32mmol)のDMF(1.2mL)中冷却溶液(0℃)に加えた。反応物を0℃で1時間撹拌し、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(例えば、Aldrichから市販のもの)(0.094mL、0.63mmol)を加えた。反応物を室温に温め、3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し(30mL)、疎水性フリットを使用して乾燥させ、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中0%から100%の酢酸エチルの勾配溶出を使用してシリカ(50gカートリッジ)上のクロマトグラフィーにより生成物を精製することによって、表題化合物を生成した(200mg、0.23mmol、74%収率)。LCMS RT=1.59min、ES+ve m/z 745.5[M+H]+。
2-(2-(2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸
tert-ブチル2-(2-(2-(4-(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート(200mg、0.27mmol)、10%w/wパラジウム担持炭素(29mg、0.027mmol)、ギ酸アンモニウム(339mg、5.4mmol)及び水(0.19mL、11mmol)のDMF(2.6mL)中混合物を50℃で2時間加熱した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗材料をTFA(1.5mL)中に溶解し、室温で10min撹拌した。反応混合物を濃縮し、25%の水性HCl/THF(3mL)の1:1混合物を加えた。次いで、質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で粗製混合物に精製を直接施すことによって、表題化合物を生成した(51mg、0.10mmol、37%収率)。LCMS RT=0.84min、ES+ve m/z 509.3[M+H]+。
[実施例21]
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
HATU(25mg、0.066mmol)を、(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(31mg、0.066mmol)、2-(2-(2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸(26mg、0.051mmol)及びDIPEA(0.089mL、0.51mmol)のDMF(0.6mL)中混合物に加えた。反応物を室温で30min撹拌し、次いで質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で精製を直接施すことによって、表題化合物を生成した(33mg、0.035mmol、69%収率)LCMS RT=0.96min、ES+ve m/z 921.4[M+H]+。
tert-ブチル(2-(4-(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エチル)(メチル)カルバメート
水素化ナトリウム、鉱油中60%w/w(54mg、1.35mmol)をtert-ブチル(2-ヒドロキシエチル)(メチル)カルバメート(市販のfrom例えばChem-impex)(225mg、1.29mmol)のDMF(3mL)中冷却溶液(0℃)に加え、混合物を0℃で15min撹拌した。(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(350mg、0.64mmol)を加え、反応物をゆっくりと室温に温め、18時間撹拌した。混合物を水(40mL)及び酢酸エチル(40mL)で注意深く処理した。有機相を分離し、水相をさらに酢酸エチル(40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、減圧下で蒸発させることによって、表題化合物を生成した(445mg、0.64mmol、99%収率)。LCMS RT=1.63min、ES+ve m/z 700.5[M+H]+、722.3[M+Na]+。
(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)(4-(2-(メチルアミノ)エトキシ)フェニル)メタノン塩酸塩
ジオキサン中HCl(4M、1.6mL、6.4mmol)を、tert-ブチル(2-(4-(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エチル)(メチル)カルバメート(445mg、0.64mmol)のDCM(2mL)中溶液に加え、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去することによって、表題化合物を生成した(400mg、0.63mmol、98%収率)。LCMS RT=1.16min、ES+ve m/z 600.3[M+H]+。
tert-ブチル2-(2-(2-((2-(4-(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エチル)(メチル)アミノ)エトキシ)エトキシ)アセテート
バイアルに、(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)(4-(2-(メチルアミノ)エトキシ)フェニル)メタノン塩酸塩(140mg、0.22mmol)、tert-ブチル2-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート(99mg、0.26mmol)、DIPEA(0.15mL、0.88mmol)及びDMF(1.5mL)を充填した。バイアルを密閉し、反応物を80℃で18時間加熱した。さらにtert-ブチル2-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート(99mg、0.26mmol)を加え、反応物を80℃でさらに24時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで、質量分析による自動化分取HPLC(炭酸水素アンモニウム改質剤)で混合物に精製を直接施すことによって、表題化合物を生成した(85mg、0.11mmol、48%収率)。LCMS RT=1.31min、ES+ve m/z 802.4[M+H]+。
2-(2-(2-((2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エチル)(メチル)アミノ)エトキシ)エトキシ)酢酸塩酸塩
tert-ブチル2-(2-(2-((2-(4-(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エチル)(メチル)アミノ)エトキシ)エトキシ)アセテート(80mg、0.1mmol)、10%w/wパラジウム担持炭素(11mg、0.01mmol)、ギ酸アンモニウム(126mg、2mmol)及び水(0.072mL、4mmol)のDMF(1mL)中混合物を50℃で1時間加熱した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで、粗材料をTFA(1mL)中に溶解し、室温で10min撹拌した。反応混合物を濃縮し、25%の水性HCl/THFの1:1混合物(3mL)を加えた。次いで、質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で粗製混合物に精製を直接施すことによって、表題化合物を生成した(37mg、0.061mmol、62%収率)。LCMS RT=0.68min、ES+ve m/z 566.3[M+H]+。
[実施例22]
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-12-メチル-4-オキソ-6,9-ジオキサ-3,12-ジアザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
HATU(25mg、0.066mmol)を、(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(35mg、0.075mmol)、2-(2-(2-((2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エチル)(メチル)アミノ)エトキシ)エトキシ)酢酸塩酸塩(30mg、0.050mmol)及びDIPEA(0.087mL、0.5mmol)のDMF(0.8mL)中混合物に加えた。反応物を室温で30min撹拌し、次いで、質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で直接精製を施した。生成物は少量の不純物を含有したので、MeOHとDMSO(1mL)の1:1混合物に溶解し、炭酸水素アンモニウム改質剤を使用して質量分析による自動化分取HPLCで精製を施すことによって、表題化合物を生成した(24mg、0.025mmol、49%収率)。LCMS RT=0.80min、ES+ve m/z 978.5[M+H]+。
tert-ブチル15-(4-(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-13-メチル-3,6,9-トリオキサ-13-アザペンタデカン-1-オエート
バイアルに、(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)(4-(2-(メチルアミノ)エトキシ)フェニル)メタノン塩酸塩(150mg、0.24mmol)、tert-ブチル2-(2-(2-(3-(トシルオキシ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート(143mg、0.33mmol)、DIPEA(0.165mL、0.94mmol)及びDMF(1.4mL)を充填した。バイアルを密閉し、反応物を80℃で18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで、質量分析による自動化分取HPLC(炭酸水素アンモニウム改質剤)で混合物に精製を直接施すことによって、表題化合物を生成した(90mg、0.11mmol、44%収率)。LCMS RT=1.32min、ES+ve m/z 860.5[M+H]+。
15-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-13-メチル-3,6,9-トリオキサ-13-アザペンタデカン-1-オイック酸塩酸塩
tert-ブチル15-(4-(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-13-メチル-3,6,9-トリオキサ-13-アザペンタデカン-1-オエート(90mg、0.11mmol)、10%w/wパラジウム担持炭素(11mg、0.01mmol)、ギ酸アンモニウム(132mg、2.1mmol)及び水(0.075mL、4.2mmol)のDMF(1mL)中混合物を50℃で1時間加熱した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗材料をTFA(1mL)中に溶解し、室温で10min撹拌した。反応混合物を濃縮し、25%の水性HCl/THF(2mL)の1:1混合物を加えた。次いで、質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で粗製の混合物に精製を直接施すことにより、表題化合物を生成した(60mg、0.091mmol、87%収率)。LCMS RT=0.69min、ES+ve m/z 624.4[M+H]+。
[実施例23]
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-18-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-16-メチル-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3,16-ジアザオクタデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
HATU(37mg、0.098mmol)を、(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(53mg、0.11mmol)、15-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-13-メチル-3,6,9-トリオキサ-13-アザペンタデカン-1-オイック酸塩酸塩(50mg、0.076mmol)及びDIPEA(0.132mL、0.76mmol)のDMF(0.8mL)中混合物に加えた。反応物を室温で30min撹拌し、次いで、質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で精製を直接施した。生成物は、少量の不純物を含有していたので、MeOHとDMSO(1mL)の1:1混合物に溶解し、炭酸水素アンモニウム改質剤を使用した、質量分析による自動化分取HPLCで精製を施すことによって、表題化合物を生成した(38mg、0.037mmol、48%収率)。LCMS RT=0.82min、ES+ve m/z 1036.5[M+H]+。
(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)(4-(4-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)メタノン
(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(320mg、0.59mmol)のNMP(3mL)中溶液を密閉し、バイオタージ「Initiator」マイクロ波装置内で、160℃で1hr加熱した。質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で冷却生成物に精製を直接施すことによって、表題化合物を生成した(181mg、0.26mmol、44%収率)。LCMS RT=1.19min、ES+ve m/z 699[M+H]+。
tert-ブチル2-(2-(2-(4-(4-(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)アセテート
窒素雰囲気下で、(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)(4-(4-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)メタノン(120mg、0.17mmol)のDMF(5mL)中溶液をブロモ酢酸tert-ブチル(0.1mL、0.69mmol)で処理し、次いで水素化ナトリウム(鉱油中60%)(41mg、1.03mmol)で処理し、周辺温度で一晩撹拌した。混合物を5%の水性塩化アンモニウム (30mL)で処理し、ジクロロメタン(30mL)で抽出した。有機物の画分を蒸発乾燥させ、質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で生成物に精製を施すことによって、表題化合物を生成した(80mg、0.098mmol、57%収率)。LCMS RT=1.28min、ES+ve m/z 813[M+H]+。
2-(2-(2-(4-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)酢酸
DMF(2mL)と水(0.2mL)の混合物中のtert-ブチル2-(2-(2-(4-(4-(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)アセテート(80mg、0.098mmol)溶液をギ酸アンモニウム(62mg、0.98mmol)及びパラジウム担持炭素(10%degussaタイプ)(18mg、0.017mmol)で処理し、50℃で1時間撹拌した。冷却混合物を濾過し、蒸発乾燥させた。残渣をTFA(5mL)で処理し、1時間撹拌し、次いで蒸発乾燥させた。質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で生成物に精製を直接施すことによって、表題化合物を生成した(34mg、0.059mmol、60%収率)。LCMS RT=0.67min、ES+ve m/z 577[M+H]+。
[実施例24]
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2-(2-(2-(4-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)酢酸(25mg、0.036mmol)及び(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(26mg、0.055mmol)のDMF(0.7mL)中混合物を、DIPEA(0.045mL、0.26mmol)で処理し、次いでHATU(17mg、0.044mmol)で処理し、周辺温度で15分間撹拌した。質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で生成物に精製を直接施すことによって、表題化合物を生成した(12mg、0.012mmol、33%収率)。LCMS RT=0.84min、ES+ve m/z 989[M+H]+。
(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)(4-(2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)メタノン
窒素雰囲気下で、(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(300mg、0.55mmol)のDMF(1mL)中溶液を、2,2'-(ピペラジン-1,4-ジイル)ジエタノール(384mg、2.2mmol)で処理し、次いで水素化ナトリウム(鉱油中60%)(44mg、1.1mmol)で処理し、混合物を50℃で一晩加熱した。冷却混合物を1,4-ジオキサン中4M HCl(0.1mL)で処理し、次いで、質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で生成物に精製を直接施すことによって、表題化合物を生成した(177mg、0.25mmol、46%収率)。LCMS RT=1.21min、ES+ve m/z 699[M+H]+。
tert-ブチル2-(2-(4-(2-(4-(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)アセテート
窒素雰囲気下で、(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)(4-(2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)メタノン(120mg、0.17mmol)のDMF(3mL)中溶液をブロモ酢酸tert-ブチル(0.051mL、0.34mmol)で処理し、次いで水素化ナトリウム(鉱油中60%)(28mg、0.69mmol)で処理し、周辺温度で一晩撹拌した。混合物を5%の水性塩化アンモニウム(20mL)で処理し、ジクロロメタン(30mL)で抽出した。有機相を蒸発乾燥させ、質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で生成物に精製を施すことによって、表題化合物を生成した(88mg、0.11mmol、63%収率)。LCMS RT=1.30min、ES+ve m/z 813[M+H]+。
2-(2-(4-(2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)酢酸
DMF(2mL)及び水(150μl)の混合物中のtert-ブチル2-(2-(4-(2-(4-(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)アセテート(80mg、0.098mmol)の溶液をギ酸アンモニウム(62mg、0.98mmol)及びパラジウム担持炭素(10%degussaタイプ)(18mg、0.017mmol)で処理し、50℃で1時間撹拌した。冷却した混合物を濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。残渣をTFA(5mL)で処理し、1時間撹拌し、次いで蒸発乾燥させた。質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で生成物に精製を施すことによって、表題化合物を生成した(22mg、0.038mmol、39%収率)。LCMS RT=0.67min、ES+ve m/z 577[M+H]+。
[実施例25]
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2-(2-(4-(2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)酢酸(25mg、0.036mmol)及び(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(26mg、0.055mmol)のDMF(0.7mL)中混合物を、DIPEA(0.045mL、0.26mmol)で処理し、次いでHATU(17mg、0.044mmol)で処理し、周辺温度で15分間撹拌した。質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で生成物に精製を直接施すことによって、表題化合物にした(18mg、0.018mmol、50%収率)。LCMS RT=0.91min、ES+ve m/z 989[M+H]+。
tert-ブチル4-(1-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
(4-フルオロフェニル)(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)メタノン(300mg、0.82mmol)のN-メチル-2-ピロリドン(4mL)中溶液を密閉し、バイオタージ「Initiator」マイクロ波装置内で、140℃で90min加熱した。質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で生成物に精製を直接施すことによって、表題化合物を生成した(221mg、0.36mmol、44%収率)。LCMS RT=0.81min、ES+ve m/z 614[M+H]+。
(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)(4-(4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)メタノン塩酸塩
tert-ブチル4-(1-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(221mg、0.36mmol)をトリフルオロ酢酸(4mL)中に溶解した。30分後、溶液を蒸発乾燥させ、残渣をTHF(10mL)中に溶解させ、1,4-ジオキサン中4M HCl(2mL)で処理し、蒸発乾燥させることによって、表題化合物を生成した(174mg、0.32mmol、89%収率)。LCMS RT=0.64min、ES+ve m/z 514[M+H]+。
tert-ブチル2-(4-(1-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)アセテート
(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)(4-(4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)メタノン(300mg、0.58mmol)のDMF(1mL)中溶液を炭酸水素ナトリウム(245mg、2.9mmol)及びブロモ酢酸tert-ブチル(0.129mL、0.88mmol)で処理し、混合物を周辺温度で3日間撹拌した。質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で生成物に精製を直接施すことによって、表題化合物を生成した(160mg、0.26mmol、44%収率)。LCMS RT=0.79min、ES+ve m/z 628[M+H]+。
2-(4-(1-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)酢酸三塩酸塩
tert-ブチル2-(4-(1-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)アセテート(160mg、0.26mmol)のTHF(10mL)中溶液を、25%の水性HCl(5mL)で処理し、1時間後、窒素流の中で乾燥するまでブローすることによって、表題化合物を生成した(164mg、0.24mmol、92%収率)。LCMS RT=0.65min、ES+ve m/z 572[M+H]+。
[実施例26]
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(4-(1-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2-(4-(1-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)酢酸三塩酸塩(37mg、0.054mmol)及び(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(38mg、0.081mmol)のDMF(0.7mL)中混合物を、DIPEA(0.066mL、0.38mmol) で処理し、次いでHATU(25mg、0.065mmol)で処理し、周辺温度で15分間撹拌した。質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で生成物に精製を直接施すことによって、表題化合物を生成した(22mg、0.022mmol、41%収率)。LCMS RT=0.83min、ES+ve m/z 984[M+H]+。
tert-ブチル9-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート
(4-フルオロフェニル)(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)メタノン(200mg、0.55mmol)及びtert-ブチル3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(例えば、Matrix Scientificから市販のもの)(279mg、1.1mmol)の混合物を、バイオタージマイクロ波装置内で、130℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DMF(3mL)で希釈し、次いで、質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で精製を直接施すことによって、表題化合物を生成した(215mg、0.36mmol、65%収率)。LCMS RT=1.22min、ES+ve m/z 599.5[M+H]+。
(4-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)フェニル)(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)メタノン二塩酸塩
ジオキサン中HCl(4M、1.5mL、6.0mmol)を、DCM(1mL)とMeOH(0.5mL)の混合物中のtert-ブチル9-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(215mg、0.36mmol)の溶液に加え、混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去することによって、表題化合物を生成した(190mg、0.33mmol、93%収率)。LCMS RT=0.72min、ES+ve m/z 499.1[M+H]+。
tert-ブチル2-(9-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)アセテート、ギ酸塩
バイアルに、DMF(0.6mL)中(4-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)フェニル)(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)メタノン二塩酸塩(43mg、0.075mmol)、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(例えば、Aldrichから市販のもの)(0.013mL、0.09mmol)及び炭酸水素ナトリウム(32mg、0.38mmol)を充填した。バイアルを密閉し、反応物を50℃で2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で精製を直接施すことによって、表題化合物を生成した(37mg、0.056mmol、75%収率)。LCMS RT=0.84min、ES+ve m/z 613.4[M+H]+。
2-(9-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)酢酸二塩酸塩
tert-ブチル2-(9-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)アセテート、ギ酸塩(37mg、0.056mmol)をTFA(0.5mL)で注意深く処理し、混合物を室温で30min撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジオキサン(4M、2mL)中HClで処理し、室温で30min撹拌した。溶媒を減圧下で除去することによって、表題化合物を生成した(35mg、0.056mmol、100%収率)。LCMS RT=0.74min、ES+ve m/z 557.1[M+H]+。
[実施例27]
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(9-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド、ギ酸塩
HATU(24mg、0.062mmol)を、(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(33mg、0.071mmol)、2-(9-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)酢酸二塩酸塩(30mg、0.048mmol)及びDIPEA(0.083mL、0.476mmol)のDMF(0.6mL)中混合物に加えた。反応物を室温で30min撹拌し、次いで、質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で精製を直接施すことによって、表題化合物を生成した(20mg、0.02mmol、41%収率)。LCMS RT=0.85min、ES+ve m/z 969.4[M+H]+。
tert-ブチル2-(2-(9-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)エトキシ)アセテート、ギ酸塩
バイアルに、DMF(0.6mL)中(4-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)フェニル)(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)メタノン二塩酸塩(43mg、0.075mmol)、tert-ブチル2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)アセテート(0.028mL、0.11mmol)及び炭酸水素ナトリウム(32mg、0.38mmol)を充填した。バイアルを密閉し、反応物を60℃で20時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で精製を直接施すことによって、表題化合物を生成した(34mg、0.048mmol、64%収率)。LCMS RT=0.88min、ES+ve m/z 657.4[M+H]+。
2-(2-(9-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)エトキシ)酢酸二塩酸塩
tert-ブチル2-(2-(9-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)エトキシ)アセテート、ギ酸塩(34mg、0.048mmol)をTFA(0.5mL)で注意深く処理し、混合物を室温で10min撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジオキサン中HCl(4M、2mL)で処理し、室温で30min撹拌した。溶媒を減圧下で除去することによって、表題化合物を生成した(32mg、0.048mmol、100%収率)。LCMS RT=0.77min、ES+ve m/z 601.3[M+H]+。
[実施例28]
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(9-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド、2ギ酸塩
HATU(13mg、0.035mmol)を、(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(16mg、0.035mmol)、2-(2-(9-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)エトキシ)酢酸二塩酸塩(18mg、0.027mmol)及びDIPEA(0.047mL、0.27mmol)のDMF(0.6mL)中混合物に加えた。反応物を室温で30min撹拌し、次いで、質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で精製を直接施すことによって、表題化合物を生成した(3.3mg、3.0μmol、11%収率)、LCMS RT=0.84min、ES+ve m/z 1013.5[M+H]+、507.7[M/2+H]+。
[実施例29]
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-17-(4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オイック酸(20mg、0.033mmol)及び(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(23mg、0.049mmol)のDMF(0.7mL)中混合物をDIPEA(0.023mL、0.13mmol)で処理し、次いでHATU(15mg、0.039mmol)で処理し、周辺温度で15分間撹拌した。質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で生成物に精製を直接施すことによって、表題化合物を生成した(12mg、0.014mmol、36%収率)。LCMS RT=1.14min、ES+ve m/z 1023.5[M+H]+。
Palkowitz、Alan David、US5,492,922Aに記載されている方法に従い、3-ブロモ-6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェンを調製することができる。
3-ブロモ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-6-オール
BBr3(例えば、Aldrichから市販のもの)(2.274mL、24.05mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で撹拌している、3-ブロモ-6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン(2.8g、8.02mmol)のジクロロメタン(100mL)中懸濁液に加えた。反応物をその温度で2時間撹拌した。水(100mL)を慎重に加え、生成物を酢酸エチルで抽出した(200mL)。水層を酢酸エチル(200mL)で洗浄し、次いで、有機物画分を合わせ、ブラインで洗浄し(2×200mL)、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、ベージュ色の固体として表題化合物を生成した(2.34g、7.29mmol、91%収率)。LCMS RT=0.97min、ES+ve m/z 320.5/322.1[M+H]+。
6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-ブロモベンゾ[b]チオフェン1-オキシド
3-ブロモ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-6-オール(2.12g、6.60mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中に溶解し、0℃で撹拌した。NaH、鉱油中60%w/w(0.792g、19.80mmol)を加え、反応物を0℃で10分間撹拌した。(ブロモメチル)ベンゼン(例えば、Aldrichから市販のもの)(2.4mL、20.18mmol)を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。NH4Clの飽和溶液(10mL)を注意深く加え、これに続いて水(100ml)を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出した(200mL)。有機相をブライン(100mL)で洗浄し、濃縮した。シクロヘキサン中0%から50%酢酸エチルの勾配溶出を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより中間体を精製した。適当な画分を蒸発させて、必要とされる粗中間体(2g)を得た。得た化合物(2g)のジクロロメタン(20mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(20mL)を加えた。反応物を0℃に冷却し、5分間の撹拌後、H2O2、水中30%w/w(0.489mL、4.79mmol)を加えた。生成した混合物を0℃で30分間撹拌し、室温で1h撹拌した。固体の亜硫酸水素ナトリウム(0.265g)を暗色の溶液に注意深く加え、これに続いて3mLの水を加えた。混合物を15分間激しく撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(80mL)とNaHCO3飽和溶液(80mL)との間で分配した。層を分離し、有機相をNaHCO3飽和溶液で抽出した。次いで、有機相を、疎水性フリットを使用して乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た固体をEt2O/EtOAcと共に摩砕し、茶色の固体を濾過することによって、表題化合物を生成した(780mg、1.507mmol、23%収率)。LCMS RT=1.47min、ES+ve m/z 517.2/519.1[M+H]+。
6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-(4-(tert-ブトキシ)フェノキシ)ベンゾ[b]チオフェン
4-(tert-ブトキシ)フェノール(302mg、1.815mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中に溶解した。NaH、鉱油中60%w/w(132mg、3.30mmol)をゆっくりと加え、これに続いて6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-ブロモベンゾ[b]チオフェン1-オキシド(854mg、1.650mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5h撹拌した。水(300mL)を加え、生成物をEtOAc(300mL)で抽出した。水相のpHが1になるまで2Mの水性HClを加え、水相をEtOAc(400mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し(300mL)、疎水性フリットを使用して乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、茶色の固体として粗中間体(1.08g)を得た。THF中LiAlH4(1M、4.48mL、4.48mmol)を得た中間体(1.08g)のテトラヒドロフラン(20mL)中混合物に加えた。反応物を周辺温度で1.5h撹拌した。水性NaOH(50%、15mL)を慎重に加え、混合物をEtOAc(100mL)と水(100mL)との間で分配した。水相をEtOAc(3×100mL)でさらに抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリットを使用して乾燥させ、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中0%から50%のジクロロメタンの勾配溶出を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより生成物を精製し、これに続いて100%ジクロロメタンでカラムを洗浄することによって、表題化合物を生成した(440mg、0.75mmol、45%収率)。LCMS RT=1.71min、ES+ve m/z 587.3[M+H]+。
4-((6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノール
6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-(4-(tert-ブトキシ)フェノキシ)ベンゾ[b]チオフェン(440mg、0.750mmol)を1,4-ジオキサン(20mL)中に溶解した。ジオキサン中HCl(4M、1.875mL、7.50mmol)を加え、反応物を40℃で60h撹拌した。さらなるアリコートのジオキサン中HCl(4M、1.875mL、7.50mmol)を加え、反応物を60℃で4h撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させることによって、表題化合物を生成した(405mg、0.763mmol、>100%収率)。LCMS RT=1.53min、ES+ve m/z 531.2[M+H]+
tert-ブチル2-(2-(2-(2-(4-((6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート
4-((6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノール(4.03g、7.59mmol)、tert-ブチル2-(2-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート(5.40g、12.91mmol)、K2CO3(316mg、2.290mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(60mL)中混合物を、85℃で48h加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAc(600mL)と水(600mL)との間で分配した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、疎水性フリットを使用して濾過し、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中0から50%のTBMEの勾配溶出を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより生成物を精製することによって、茶色の油として、表題化合物を生成した(2g、2.57mmol、34%収率)。LCMS RT=1.64min、ES+ve m/z 799.6[M+Na]+
tert-ブチル2-(2-(2-(2-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート
tert-ブチル2-(2-(2-(2-(4-((6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート(2g、2.57mmol)及びパラジウム担持炭素(10%w/w、1.096g、1.030mmol)の酢酸エチル(100mL)及びHClのEtOH(1%、15.67mL、5.16mmol)中混合物を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成した油を高真空下で一晩蒸発させることによって、表題化合物を生成した(1.478g、2.477mmol、96%収率)。LCMS RT=1.12min、ES+ve m/z 619.3[M+Na]+。
[実施例1(代替の合成)]
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
tert-ブチル2-(2-(2-(2-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート(100mg、0.168mmol)を1,4-ジオキサン(2mL)中に溶解した。ジオキサン中HCl(4M、0.210mL、0.840mmol)を加え、反応混合物を40℃で3h撹拌した。さらなるアリコートのジオキサン中HCl(4M、0.210mL、0.840mmol)を加え、反応混合物を40℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル中に溶解し、減圧下で濃縮し(このプロセスを2回行った)、カルボン酸中間体を得た(80mg)。HATU(77mg、0.203mmol)を、得た中間体(80mg)、DIPEA(0.2mL、1.145mmol)及び(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(94mg、0.218mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)の溶液に加えた。反応混合物を室温で45min撹拌した。質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で粗製混合物に精製を直接施すことによって、表題化合物を生成した(50mg、0.052mmol、31%収率)。LCMS RT=1.04min、ES+ve m/z 953.7[M+H]+。
(2S,4R)-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
HATU(1676mg、4.41mmol)を、(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(例えば、Aldrichから市販のもの)(1.019g、4.41mmol)、(4-クロロフェニル)メタンアミン(例えば、Aldrichから市販のもの)(520mg、3.67mmol)及びDIPEA(1.924mL、11.02mmol)のDMF(20mL)中溶液に少しずつ加えた。反応物を室温で3h撹拌した。反応混合物を、EtOAc(100mL)と水(100mL)との間で分配した。水相をEtOAc(100mL)で逆抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させた。疎水性フリットを使用して、合わせた有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。TBME中の0から50%のMeOHの勾配溶出を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより残渣を精製することによって、必要とされる中間体を生成した(1.053g)。得た化合物をジオキサン中HCl(4M、10mL、40mmol)に溶解し、溶液を30min撹拌した。MeOH(10mL)を加えて、白色の懸濁液を可溶化させ、反応混合物をさらに30min撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。MeOHを加え、生成物を減圧下で濃縮し(このプロセスを２回行った)、白色の固体として、表題化合物を生成した(895mg、3.07mmol、84%収率)。LCMS RT=0.54min、ES+ve m/z 255.2[M+H]+。
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
HATU(1.603g、4.22mmol)を、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(975mg、4.22mmol)、(2S,4R)-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(895mg、3.07mmol)及びDIPEA(1.841mL、10.54mmol)のDMF(40mL)中溶液に少しずつ加えた。反応物を室温で45min撹拌した。反応混合物をEtOAc(200mL)と水(200mL)との間で分配した。水相をEtOAc(200mL)で逆抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した(200mL)。疎水性フリットを使用して有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。メチルtert-ブチルエーテル中0〜25%のMeOHの勾配溶出を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより残渣を精製することによって、必要とされる中間体(500mg)を生成した。得た化合物を、ジオキサン中HCl(4M、10mL、40mmol)で、室温で1h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で48h乾燥させることによって、白色の固体として、表題化合物を生成した(396mg、0.979mmol、32%収率)。LCMS RT=0.63min、ES+ve m/z 368.2[M+H]+。
[実施例30]
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド
tert-ブチル2-(2-(2-(2-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート(100mg、0.168mmol)をジオキサン中HCl(4M、2mL、8mmol)に溶解した。反応物を3h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル中に溶解し、次いで減圧下で濃縮し(このプロセスを２回行った)、カルボン酸中間体(80mg)を得た。HATU(70mg、0.184mmol)を、得た中間体(80mg)、DIPEA(0.2mL、1.145mmol)及び(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(70mg、0.173mmol)のDMF(1.5mL)中溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。質量分析による自動化分取HPLC(ギ酸改質剤)で粗製混合物に精製を直接施すことによって、表題化合物を生成した(50mg、0.056mmol、34%収率)。LCMS RT=1.11min、ES+ve m/z 889.0[M-H]-。
エストロゲン受容体アルファ(ERa)の分解及び細胞カウント画像化アッセイ
化合物を、ハイコンテントイメージングを使用して、MCF-7細胞株におけるERa分解及び細胞カウント効果について評価した。0.03μM〜30μMの濃度範囲にわたるDMSO中に溶解した定義された濃度の試験化合物を含有する、黒色の壁の、透明底のPDL-コーティングしたプレートの各ウェルに、培地中の50μlのMCF-7細胞懸濁液を分配した。37℃、5%CO2で24時間、化合物の存在下で細胞をインキュベートし、その後細胞を固定した。固定剤溶液(4%ホルムアルデヒド)と共にインキュベートした後、ウェルを吸引し、洗剤を含有する溶液を加えて、細胞を透過処理し、これに続いて1%BSA(ウシ血清アルブミン)を含有するブロッキング溶液を加えて、非特異的結合部位をブロックした。さらに1時間のインキュベーション後、この溶液をウェルから吸引し、濃度1μg/mlでのブロッキング溶液中で希釈されたERa特異的な抗体(抗ERa、cat no sc-543、Santa Cruz)を加えた。抗体と共に2時間インキュベートした後、細胞PBSベースの溶液で洗浄し、その後、濃度2μg/mlの第２の抗ウサギ蛍光標識されたAlexa Fluor 488ヤギ抗体(cat no11008、Invitrogen)及び濃度1μg/mlの核染色色素Hoechst33342(cat no H3570、invitrogen)を加えた。さらに1時間のインキュベーション後、細胞をPBSベースの溶液で再び洗浄した。次いで、プレートを画像化し、核内のERa染色強度及び細胞カウントを測定した。ERa分解活性は、0%分解が得られるDMSOと比べて表現し、自社開発の分解分子は100%活性が得られるものと分類された。細胞カウントの減少を、0%減少として分類されるDMSOと比べて表現した。
実施例は、このアッセイにおいて、DMSO対照と比べて、1μM濃度でERa分解の証拠を示した。
（付記）
（付記１）
式(I)
(式中、
R1はOH、OC1〜3アルキル、ハロゲン、Hであり、
R2は、OH、OC1〜3アルキルであり、
Xは、O、COであり、
Lは、最短長さで8〜16個の原子の長さを含む連結基であり、
R3は、直鎖又は分枝のC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルであり、
R4は、4-メチルチアゾール-5-イル、オキサゾール-5-イル、ハロである)
の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（付記２）
R4が、4-メチルチアゾール-5-イル、オキサゾール-5-イルである、付記1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（付記３）
R4が4-メチルチアゾール-5-イルである、付記2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（付記４）
R4がクロロである、付記1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（付記５）
R4がオキサゾール-5-イルである、付記2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（付記６）
R1が、OH、F、Br、OCH3又はHである、付記1から5に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（付記７）
R1がOHである、付記6に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（付記８）
R2が、OH又はOCH3である、付記1から7に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（付記９）
R2がOHである、付記8に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（付記１０）
リンカー基が、1個以上の炭素原子が、
-O-、-NH-、-N(CH3)-、
からそれぞれ独立して選択される基で置き換えられている8〜16個の炭素原子の直鎖アルキレン基である、付記1から9に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（付記１１）
リンカー基が、式(ii)
-(R5CH2CH2)XOCH2
(式中、
各R5は、独立して、-O-、-NH-、-N(CH3)-又は
から選択され、
xは2〜4であり、
一態様において、各R5はOである)
である、付記10に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（付記１２）
リンカーが、
(OCH2CH2)4OCH2
(OCH2CH2)3OCH2
(OCH2CH2)2OCH2
OCH2CH2N(CH3)CH2CH2OCH2CH2OCH2
OCH2CH2N(CH3)(CH2)3(OCH2CH2)2OCH2
から選択される、付記1から11に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（付記１３）
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-2-イソプロピル-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-フェニルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-14-(4-((2-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-2-(tert-ブチル)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-2-メチル-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-エチル-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-2-イソプロピル-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-シクロプロピル-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-シクロペンチル-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-2-イソブチル-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-17-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-2-イソプロピル-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカン-1-オイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-17-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-17-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-12-メチル-4-オキソ-6,9-ジオキサ-3,12-ジアザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-18-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-16-メチル-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3,16-ジアザオクタデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(4-(1-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(9-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(9-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-17-(4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミドである、付記１に記載の式(I)の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
（付記１４）
療法、特にエストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態の治療における使用のための、付記1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（付記１５）
付記1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤とを含む、医薬組成物。
（付記１６）
対象においてエストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態を治療する方法であって、付記1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む、方法。
（付記１７）
エストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態の治療における使用のための医薬品の製造における、付記1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
（付記１８）
付記1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種のさらなる治療剤とを含む組合せ。
（付記１９）
療法、特にエストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態を治療するための療法における使用のための、付記1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種のさらなる治療剤とを含む組合せ。
（付記２０）
エストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態の治療における使用のための、付記1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（付記２１）
エストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態を治療する方法であって、付記1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、方法。
（付記２２）
エストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態を治療するための医薬品の製造における、付記1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
（付記２３）
さらなる態様において、付記1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の抗腫瘍剤とを含む組合せ。
（付記２４）
療法における使用のための、付記1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の抗腫瘍剤とを含む、組合せ。
（付記２５）
さらなる態様において、エストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態の治療における使用のための、付記1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の抗腫瘍剤とを含む組合せ。
（付記２６）
エストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態の治療のための医薬品の製造における、付記1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の抗腫瘍剤とを含む組合せの使用。
（付記２７）
エストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態を治療する方法であって、付記1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の抗腫瘍剤とを含む組合せの治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、方法。
（付記２８）
付記1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種のさらなる治療剤、特に少なくとも1種の抗腫瘍剤とを含む組合せ、並びに薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤の1種以上を含む、医薬組成物。
（付記２９）
乳がんを治療する方法であって、付記1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、方法。
（付記３０）
エストロゲン受容体を分解する方法であって、付記1から13に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、方法。

Claims (23)

  1. 式(I)
    (式中、
    R1はOH、OC1〜3アルキル、ハロゲン、又はHであり、
    R2は、OH、又はOC1〜3アルキルであり、
    Xは、O、又はCOであり、
    Lは、連結基であり、該連結基が、1個以上の炭素原子が、-O-、-NH-、-N(CH3)-、

    （＊は連結位置を示す）からそれぞれ独立して選択される基で置き換えられている8〜16個の炭素原子の直鎖アルキレン基であり、
    R3は、直鎖又は分枝のC1〜6アルキル、又はC3〜6シクロアルキルであり、及び
    R4は、4-メチルチアゾール-5-イル、オキサゾール-5-イル、又はハロである)
    の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  2. R4が、4-メチルチアゾール-5-イル、又はオキサゾール-5-イルである、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  3. R4が4-メチルチアゾール-5-イルである、請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  4. R4がクロロである、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  5. R4がオキサゾール-5-イルである、請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  6. R1が、OH、F、Br、OCH3又はHである、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  7. R1がOHである、請求項6に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  8. R2が、OH又はOCH3である、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  9. R2がOHである、請求項8に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  10. 連結基が、式(ii)
    -(R5CH2CH2)XOCH2
    (式中、
    各R5は、独立して、-O-、-NH-、-N(CH3)-又は
    から選択され、
    xは2〜4であり、
    一態様において、各R5はOである)
    である、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  11. 連結基が、
    (OCH2CH2)4OCH2
    (OCH2CH2)3OCH2
    (OCH2CH2)2OCH 2
    OCH2CH2N(CH3)CH2CH2OCH2CH2OCH2 、及び
    OCH2CH2N(CH3)(CH2)3(OCH2CH2)2OCH 2
    から選択される、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  12. (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-2-イソプロピル-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-フェニルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-1-((S)-14-(4-((2-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-2-(tert-ブチル)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-2-メチル-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-1-((S)-2-エチル-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-2-イソプロピル-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-1-((S)-2-シクロプロピル-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-1-((S)-2-シクロペンチル-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-2-イソブチル-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-17-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-2-イソプロピル-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカン-1-オイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-17-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-17-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-12-メチル-4-オキソ-6,9-ジオキサ-3,12-ジアザテトラデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-18-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-16-メチル-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3,16-ジアザオクタデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(4-(1-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(9-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(9-(4-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェニル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-17-(4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
    (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-((6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-1-オイル)-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミドからなる群から選択される化合物及び薬学的に許容されるその塩。
  13. 請求項1から12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤とを含む、医薬組成物。
  14. 対象においてエストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態を治療するための、請求項13に記載の医薬組成物。
  15. エストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態の治療における使用のための医薬品の製造における、請求項1から12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
  16. 請求項1から12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種のさらなる治療剤とを含む組合せ。
  17. 療法（例えばエストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態を治療するための療法）における使用のための、請求項1から12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種のさらなる治療剤とを含む組合せ。
  18. エストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態を治療するための医薬品の製造における、請求項1から12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
  19. 請求項1から12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の抗腫瘍剤とを含む組合せ。
  20. 療法における使用のための、請求項1から12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の抗腫瘍剤とを含む、組合せ。
  21. エストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態の治療における使用のための、請求項1から12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の抗腫瘍剤とを含む組合せ。
  22. エストロゲン受容体により媒介される疾患及び状態の治療のための医薬品の製造における、請求項1から12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の抗腫瘍剤とを含む組合せの使用。
  23. 請求項1から12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種のさらなる治療剤（例えば少なくとも1種の抗腫瘍剤）とを含む組合せ、並びに薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤の1種以上を含む、医薬組成物。
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