CN110769821B - 作为il-17调节剂的螺环吲哚啉类 - Google Patents

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Abstract

一系列取代的螺环2‑氧代吲哚啉衍生物及其类似物是人IL‑17活性的有效调节剂，并相应地具有在治疗和/或预防各种人类病恙、包括炎性和自身免疫障碍中的益处。

Description

作为IL-17调节剂的螺环吲哚啉类
本发明涉及杂环化合物及其在治疗中的应用。更特别地，本发明涉及药理学活性的螺环氧代吲哚啉衍生物及其类似物。这些化合物充当IL-17活性的调节剂并且相应地具有充当药剂的益处，所述药剂用于治疗和/或预防病理学病症，包括不利的炎性和自身免疫障碍。
IL-17A(最初命名为CTLA-8并且还称为IL-17)是促炎性细胞因子和IL-17家族的创立成员(Rouvier et al.,J.Immunol.,1993,150,5445-5456)。随后，已鉴定出该家族的五个额外成员(IL-17B至IL-17F)，包括最为密切相关的IL-17F(ML-1)，其与IL-17A共享大约55％氨基酸序列同源性(Moseley et al.,Cytokine Growth Factor Rev.,2003,14,155-174)。IL-17A和IL-17F通过最近定义的T辅助细胞自身免疫相关亚型Th17表达，它们也表达IL-21和IL-22签名细胞因子(Korn et al.,Ann.Rev.Immunol.,2009,27,485-517)。IL-17A和IL-17F表示为同型二聚体，但是也可以表示为IL-17A/F异二聚体(Wright etal.,J.Immunol.,2008,181,2799-2805)。IL-17A和F通过受体IL-17R，IL-17RC或IL-17RA/RC受体复合物进行信号转导(Gaffen,Cytokine,2008,43,402-407)。IL-17A和IL-17F两者已与许多自身免疫性疾病关联。
本发明化合物是人IL-17活性的有效调节剂，并因此在治疗和/或预防各种人类病恙、包括炎性和自身免疫障碍中有益。
另外，根据本发明的化合物作为药理学标准可以是有益的，所述药理学标准用于开发新生物学试验和寻找新的药理学试剂。从而，本发明化合物可以在测试中用作放射性配体以检测药理学活性化合物。
WO 2013/116682和WO 2014/066726涉及不同类别的化合物，其据称调节IL-17活性和待用于治疗包括炎性疾病的医学病况。
但是，迄今为止可得到的现有技术都没有公开或提示本发明提供的螺环氧代吲哚啉衍生物及其类似物的精确结构类别。
本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002316011230000021
其中
环A代表C3-9环烷基，C3-7杂环烷基或C4-9杂二环烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；
B代表C-R2或N；
D代表C-R3或N；
E代表C-R4或N；
R0代表氢或C1-6烷基；
R1代表-CORa或-SO2Rb；或R1代表C1-6烷基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，C5-9螺环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；
R2代表氢，卤素，氰基，C1-6烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰基；
R3代表氢，卤素，氰基，C1-6烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰基；
R4代表氢，卤素，氰基，C1-6烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰基；
Ra代表氢；或Ra代表C1-6烷基，C2-7烯基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，C3-9环烷基亚基(C1-6)烷基，C4-9二环烷基(C1-6)烷基，C4-9二环烷基亚基(C1-6)烷基，C5-9螺环烷基(C1-6)烷基，C9-11三环烷基-(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基亚基(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；和
Rb代表C1-6烷基，C2-7烯基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，C3-9环烷基亚基(C1-6)烷基，C4-9二环烷基(C1-6)烷基，C4-9二环烷基亚基-(C1-6)烷基，C5-9螺环烷基(C1-6)烷基，C9-11三环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)-烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基亚基-(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
本发明也提供如上文描述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗中。
本发明也提供如上文描述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防指示给予IL-17功能的调节剂的障碍。
本发明也提供如上文描述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防指示给予IL-17功能的调节剂的障碍。
本发明也提供治疗和/或预防指示给予IL-17功能的调节剂的障碍的方法，其包括向需要所述治疗的患者给予有效量的如上文描述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
当将以上式(I)的化合物中的任何基团说成任选地取代时，该基团可以是未被取代的，或被一个或多个取代基取代。一般地，所述基团将是未经取代的，或被一个、两个或三个取代基取代。适宜地，此类基团是未被取代的或者被一个或两个取代基取代。
就药用而言，式(I)的化合物的盐将是药学上可接受的盐。但是，其它盐可用于制备式(I)化合物或它们的药学上可接受的盐。作为选择和制备药学上可接受的盐的基础的标准原则描述在，例如，Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse,P.H.Stahl和C.G.Wermuth编,Wiley-VCH,2002。式(I)化合物的适宜的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将式(I)化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而形成。
本发明也在其范围内包括上述式(I)化合物的共晶。技术术语"共晶"用于描述这样的情形：其中中性分子组分以明确的化学计量比存在于结晶化合物内。药用共晶的制备使得能够对活性药物成分的晶型做出改变，这又可以在不损害它的期望生物活性的情况下改变它的物理化学性质(参见Pharmaceutical Salts and Co-crystals,J.Wouters和L.Quere编,RSC Publishing,2012)。
可以存在于在本发明中使用的化合物上的合适的烷基包括直链和支链C1-6烷基，例如C1-4烷基。典型实例包括甲基和乙基，和直链或支化的丙基、丁基和戊基。具体的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基和3-甲基丁基。衍生出的表达比如"C1-6烷氧基"、"C1-6烷硫基"、"C1-6烷基磺酰基"和"C1-6烷基氨基"有待相应地解释。
可以存在于在本发明中使用的化合物上的合适的烯基包括直链和支链C2-7烯基，例如C2-4烯基。典型实例包括乙烯基，烯丙基和丁烯-1-基。
本文中使用的术语"C3-9环烷基"表示衍生自饱和单环烃的3-9个碳原子的单价基团，且可以包括其苯并稠合的类似物。适宜的C3-9环烷基包括环丙基，环丁基，苯并环丁烯基，环戊基，茚满基，环己基，四氢萘基，环庚基，苯并环庚烯基，环辛基和环壬烷基。
术语"C3-9环烷基亚基"如本文所用是指衍生自饱和单环烃的3至9个碳原子的一价基团，任选包含其苯并稠合类似物，其经由C＝C双键连接至分子其余部分。一般地，所述基团包括环丁基亚基，环戊基亚基，环己基亚基，环庚基亚基，环辛基亚基和环壬烷基亚基。
本文中使用的术语"C4-9二环烷基"表示衍生自饱和二环烃的4-9个碳原子的单价基团。典型的二环烷基包括二环[1.1.1]戊烷基，二环[3.1.0]己基，二环[4.1.0]庚烷基，二环-[2.2.1]庚烷基，二环[2.2.2]辛烷基，二环[3.3.0]辛烷基和二环[3.2.1]辛烷基。
术语"C4-9二环烷基亚基"如本文所用是指衍生自饱和二环烃的4至9个碳原子的一价基团，其经由C＝C双键连接至分子其余部分。一般地，所述基团包括二环[3.1.0]己基亚基，二环[2.2.1]庚烷基亚基和二环[3.2.1]辛烷基亚基。
术语"C5-9螺环烷基"如本文所用是指含有5至9个碳原子的饱和双环环系，其中两个环通过共有的原子连接。适宜的螺环烷基包括螺[2.3]己基，螺[2.4]庚烷基，螺[3.3]庚烷基，螺[3.4]辛烷基，螺[3.5]壬烷基和螺[4.4]壬烷基。
本文中使用的术语"C9-11三环烷基"表示衍生自饱和三环烃的9-11个碳原子的单价基团。典型的三环烷基包括金刚烷基。
本文中使用的术语"芳基"表示衍生自单个芳族环或多个缩合的芳族环的单价碳环芳族基团。合适的芳基包括苯基和萘基，优选苯基。
合适的芳基(C1-6)烷基包括苄基、苯基乙基、苯基丙基和萘基甲基。
本文中使用的术语"C3-7杂环烷基"表示含有3-7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和单环，且可以包括其苯并稠合的类似物。适宜的杂环烷基包括氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，吡咯烷基，吲哚啉基，异吲哚啉基，噁唑烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，咪唑烷基，四氢吡喃基，色满基，四氢-噻喃基，哌啶基，1,2,3,4-四氢喹啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，哌嗪基，1,2,3,4-四氢喹喔啉基，六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基，高哌嗪基，吗啉基，苯并噁嗪基，硫吗啉基，氮杂环庚烷基，氧杂氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，硫杂二氮杂环庚烷基和氮杂环辛烷基。
术语"C3-7杂环烷基亚基"如本文所用是指含有3至7个碳原子和至少1个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和单环环，其经由C＝C双键连接至分子其余部分。一般地，所述基团包括四氢吡喃基亚基和哌啶基亚基。
本文中使用的术语"C4-9杂二环烷基"对应于其中一个或多个碳原子已经被一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子替换的C4-9二环烷基。典型的杂二环烷基包括6-氧杂二环[3.1.0]己基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷基，6-氮杂二环[3.2.0]庚烷基，6-氧杂二环[3.1.1]庚烷基，3-氮杂二环[3.1.1]庚烷基，3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基，2-氧杂二环[2.2.2]辛烷基，奎宁环基，2-氧杂-5-氮杂二环-[2.2.2]辛烷基，8-氧杂二环[3.2.1]辛烷基，3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基，8-氮杂二环-[3.2.1]辛烷基，3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基，3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷基，3,6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷基，3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬烷基，3,7-二氧杂-9-氮杂二环-[3.3.1]壬烷基和3,9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷基。
本文中使用的术语"杂芳基"表示从一个单环或多个稠合环衍生出的含有至少5个原子的单价芳族基团，其中一个或多个碳原子已经被一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子替换。适宜的杂芳基包括呋喃基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，噻吩并[2,3-c]吡唑基，噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环己二烯基，二苯并噻吩基，吡咯基，吲哚基，吡咯并[2,3-b]吡啶基，吡咯并[3,2-c]吡啶基，吡咯并[3,4-b]吡啶基，吡唑基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，吡唑并[3,4-d]嘧啶基，吡唑并[1,5-a]吡嗪基，吲唑基，4,5,6,7-四氢吲唑基，噁唑基，苯并噁唑基，异噁唑基，噻唑基，苯并噻唑基，异噻唑基，咪唑基，苯并咪唑基，咪唑并-[2,1-b]噻唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[4,5-b]吡啶基，咪唑并[1,2-b]-哒嗪基，嘌呤基，咪唑并[1,2-a]嘧啶基，咪唑并[1,2-a]吡嗪基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基，苯并三唑基，四唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，萘啶基，哒嗪基，噌啉基，酞嗪基，嘧啶基，喹唑啉基，吡嗪基，喹喔啉基，蝶啶基，三嗪基和色烯基。
本文中使用的术语"卤素"意图包括氟、氯、溴和碘原子，通常是氟、氯或溴。
当式(I)的化合物具有一个或多个不对称中心时，它们可以相应地作为对映异构体存在。当根据本发明的化合物具有两个或多个不对称中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。本发明应当理解为延伸至使用所有这样的对映异构体和非对映异构体，及其以任何比例存在的混合物，包括外消旋体。除另有说明或证实外，式(I)和在下文中描述的式意图代表所有单一立体异构体及其所有可能的混合物。另外，式(I)的化合物可以作为互变异构体存在，例如
Figure BDA0002316011230000071
互变异构体或
Figure BDA0002316011230000072
互变异构体。除另有说明或展示外，式(I)和在下文中描述的式意图代表所有单一互变异构体及其所有可能的混合物。
应当理解，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独原子可以事实上以它的天然存在的同位素中的任一种形式存在，最丰富的同位素是优选的。因而，作为实例，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独氢原子可以作为1H、2H(氘)或3H(氚)原子存在，优选1H。类似地，作为实例，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独碳原子可以作为12C、13C或14C原子存在，优选12C。
在第一实施方式中，环A代表任选经取代的C3-9环烷基。在该实施方式的一个方面中，环A代表任选经取代的C4-7环烷基。
在第二实施方式中，环A代表任选经取代的C3-7杂环烷基。在该实施方式的一个方面中，环A代表任选经取代的C4-6杂环烷基。
在第三实施方式中，环A代表任选经取代的C4-9杂二环烷基。在该实施方式的一个方面中，环A代表任选经取代的C5-7杂二环烷基。
一般地，环A代表环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬烷基，氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，吡咯烷基，噁唑烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，咪唑烷基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基，氮杂环庚烷基，氧杂氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，硫杂二氮杂环庚烷基，氮杂环辛烷基，6-氧杂-二环[3.1.0]己基，6-氧杂二环[3.1.1]庚烷基或8-氧杂二环[3.2.1]辛烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
适当地，环A代表吡咯烷基，四氢吡喃基，四氢噻喃基或哌啶基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
适宜地，环A代表四氢吡喃基，四氢噻喃基或哌啶基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
在特别的实施方式中，环A代表四氢吡喃基，所述基团可以任选由一个或多个取代基取代。
环A上可选取代基的典型实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自C1-6烷基，卤素，氰基，三氟甲基，羟基，氧代，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C2-6烷基羰基，氨基，亚氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6)烷基氨基。
环A上可选取代基的适宜实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自C1-6烷基，氧代和亚氨基。
环A上具体取代基的典型实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自甲基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，羟基，氧代，甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，乙酰基，氨基，亚氨基，甲基氨基和二甲基氨基。
环A上具体取代基的适宜实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自甲基，氧代和亚氨基。
环A的所选值包括吡咯烷基，四氢吡喃基，(甲基)-四氢吡喃基，四氢噻喃基，(氧代)四氢噻喃基，(二氧代)四氢-噻喃基，(亚氨基)(氧代)四氢噻喃基和哌啶基。
环A的典型值包括四氢吡喃基，四氢噻喃基和哌啶基。
环A的特别值是四氢吡喃基。
在一种实施方式中，B代表C-R2。在又一实施方式中，B代表N。
在一种实施方式中，D代表C-R3。在又一实施方式中，D代表N。
在一种实施方式中，E代表C-R4。在又一实施方式中，E代表N。
在第一实施方式中，B代表C-R2，D代表C-R3和E代表C-R4。
在第二实施方式中，B代表C-R2，D代表C-R3和E代表N。
在第三实施方式中，B代表C-R2，D代表N和E代表C-R4。
在第四实施方式中，B代表C-R2，D代表N和E代表N。
在第五实施方式中，B代表N，D代表C-R3和E代表C-R4。
在第六实施方式中，B代表N，D代表C-R3和E代表N。
在第七实施方式中，B代表N，D代表N和E代表C-R4。
在第八实施方式中，B代表N，D代表N和E代表N。
适宜地，本发明提供式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)或(I-5)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002316011230000091
其中A，R0，R1，R2，R3和R4如前文所定义。
在第一实施方式中，R0代表氢。在第二实施方式中，R0代表C1-6烷基，特别是甲基。
适宜地，R0代表氢或甲基。
R1上可选取代基的典型实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自C1-6烷基，卤素，氰基，三氟甲基，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C2-6烷基羰基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6)烷基氨基。
R1上具体取代基的典型实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自甲基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，羟基，氧代，甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，乙酰基，氨基，甲基氨基和二甲基氨基。
适宜地，R1代表-CORa。
一般地，R2代表氢或卤素。
在第一实施方式中，R2代表氢。在第二实施方式中，R2代表卤素。在该实施方式的第一方面中，R2代表氟。在该实施方式的第二方面中，R2代表氯。在第三实施方式中，R2代表氰基。在第四实施方式中，R2代表C1-6烷基，特别是甲基。在第五实施方式中，R2代表氟甲基。在第六实施方式中，R2代表二氟甲基。在第七实施方式中，R2代表三氟甲基。在第八实施方式中，R2代表羟基。在第九实施方式中，R2代表C1-6烷氧基，特别是甲氧基。在第十实施方式中，R2代表二氟甲氧基。在第十一实施方式中，R2代表三氟甲氧基。在第十二实施方式中，R2代表C1-6烷基亚磺酰基，特别是甲基亚磺酰基。在第十三实施方式中，R2代表C1-6烷基磺酰基，特别是甲磺酰基。
适宜地，R2代表氢或氟。
一般地，R3代表氢或卤素。
在第一实施方式中，R3代表氢。在第二实施方式中，R3代表卤素。在该实施方式的第一方面中，R3代表氟。在该实施方式的第二方面中，R3代表氯。在第三实施方式中，R3代表氰基。在第四实施方式中，R3代表C1-6烷基，特别是甲基。在第五实施方式中，R3代表氟甲基。在第六实施方式中，R3代表二氟甲基。在第七实施方式中，R3代表三氟甲基。在第八实施方式中，R3代表羟基。在第九实施方式中，R3代表C1-6烷氧基，特别是甲氧基。在第十实施方式中，R3代表二氟甲氧基。在第十一实施方式中，R3代表三氟甲氧基。在第十二实施方式中，R3代表C1-6烷基亚磺酰基，特别是甲基亚磺酰基。在第十三实施方式中，R3代表C1-6烷基磺酰基，特别是甲磺酰基。
适当地，R3代表氢，氟或氯。
适宜地，R3代表氢或氟。
在第一实施方式中，R4代表氢。在第二实施方式中，R4代表卤素。在该实施方式的第一方面中，R4代表氟。在该实施方式的第二方面中，R4代表氯。在第三实施方式中，R4代表氰基。在第四实施方式中，R4代表C1-6烷基，特别是甲基。在第五实施方式中，R4代表氟甲基。在第六实施方式中，R4代表二氟甲基。在第七实施方式中，R4代表三氟甲基。在第八实施方式中，R4代表羟基。在第九实施方式中，R4代表C1-6烷氧基，特别是甲氧基。在第十实施方式中，R4代表二氟甲氧基。在第十一实施方式中，R4代表三氟甲氧基。在第十二实施方式中，R4代表C1-6烷基亚磺酰基，特别是甲基亚磺酰基。在第十三实施方式中，R4代表C1-6烷基磺酰基，特别是甲磺酰基。
一般地，Ra代表氢；或Ra代表C1-6烷基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，C3-9环烷基亚基(C1-6)烷基，C4-9二环烷基(C1-6)烷基，C5-9螺环烷基(C1-6)烷基，C9-11三环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基亚基(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
一般地，Ra代表C1-6烷基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，C3-9环烷基亚基(C1-6)烷基，C4-9二环烷基(C1-6)烷基，C5-9螺环烷基(C1-6)烷基，C9-11三环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基亚基(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基-(C1-6)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
适宜地，Ra代表C1-6烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，C5-9螺环烷基-(C1-6)烷基或芳基(C1-6)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
在特别的实施方式中，Ra不是氢。
Ra的典型值包括甲基，乙基，2-甲基丙基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，环丙基甲基，环戊基甲基，茚满基甲基，环己基甲基，环己基乙基，环辛基甲基，环戊基亚基甲基，环己基亚基甲基，环庚基亚基甲基，环辛基亚基甲基，螺[3.3]庚烷基甲基，金刚烷基甲基，金刚烷基乙基，苯基，苄基，苯基乙基，苯基丙基，萘基甲基，萘基乙基，四氢吡喃基亚基甲基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吲哚基甲基，吲哚基乙基，吡啶基甲基和吡啶基乙基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
Ra的适宜值包括甲基，环己基甲基，环辛基甲基，螺[3.3]庚烷基甲基和苯基乙基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
Ra上可选取代基的典型实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，三氟甲基，苯基，羟基，氧代，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基-氨基，C2-6烷基羰基氨基，(C1-6)烷基杂芳基羰基氨基，杂芳基(C1-6)-烷基羰基氨基，氨基杂芳基(C1-6)烷基羰基氨基，C2-6烷氧羰基-氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基羰基-氨基，C1-6烷基氨基羰基氨基，二(C1-6)烷基氨基羰基氨基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。
Ra上可选取代基的适宜实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，C1-6烷基，三氟甲基，苯基，羟基，C1-6烷氧基，氨基，C2-6烷基羰基氨基，(C1-6)烷基杂芳基-羰基氨基，杂芳基(C1-6)烷基羰基氨基，氨基杂芳基(C1-6)烷基羰基-氨基和氨基羰基。
Ra上可选取代基的适当实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自卤素，氨基，C2-6烷基羰基氨基，(C1-6)烷基杂芳基羰基氨基，杂芳基(C1-6)烷基羰基氨基和氨基杂芳基(C1-6)烷基羰基氨基。
Ra上可选取代基的优选实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，三氟甲基，三氟乙基，苯基，羟基，氧代，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基-磺酰基，二(C1-6)烷基氨基磺酰基，-R5a，-NHCOR6，NHS(O)2R6，-R7，-NHR7和-CONHR7，其中R5a，R6和R7如下文定义。
Ra上可选取代基的所选实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自卤素，C1-6烷基，三氟甲基，三氟乙基，苯基，C1-6烷氧基，-R5a，-NHCOR6，NHS(O)2R6，-R7，-NHR7和-CONHR7，其中R5a，R6和R7如下文定义。
Ra上具体取代基的典型实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，苯基，羟基，氧代，甲氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，甲基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，甲基吡唑基羰基-氨基，吡啶基甲基羰基氨基，氨基吡啶基甲基羰基氨基，甲氧基-羰基氨基，甲磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基-氨基羰基，氨基羰基氨基，甲基氨基羰基氨基，二甲基氨基-羰基氨基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
Ra上具体取代基的适宜实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，甲基，三氟甲基，苯基，羟基，甲氧基，叔丁氧基，氨基，乙酰氨基，甲基-吡唑基羰基氨基，吡啶基甲基羰基氨基，氨基吡啶基甲基羰基-氨基和氨基羰基。
Ra上具体取代基的适当实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自氯，氨基，乙酰氨基，甲基吡唑基-羰基氨基，吡啶基甲基羰基氨基和氨基吡啶基甲基羰基氨基。
Ra上具体取代基的优选实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，三氟乙基，苯基，羟基，氧代，甲氧基，异丙氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，甲基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基氨基-羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基，二甲基氨基-磺酰基，-R5a，-NHCOR6，NHS(O)2R6，-R7，-NHR7和-CONHR7，其中R5a，R6和R7如下文定义。
Ra上具体取代基的所选实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，甲基，三氟甲基，三氟乙基，苯基，异丙氧基，叔丁氧基，-R5a，-NHCOR6，NHS(O)2R6，-R7，-NHR7和-CONHR7，其中R5a，R6和R7如下文定义。
Ra的示例性值包括甲基，甲基吡唑基羰基氨基甲基，乙基，2-甲基丙基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，环丙基甲基，环戊基-甲基，茚满基甲基，环己基甲基，(环己基)(吡啶基甲基羰基氨基)-甲基，环己基乙基，环辛基甲基，(氨基)(环辛基)甲基，(乙酰氨基)-(环辛基)甲基，(环辛基)(甲基吡唑基羰基氨基)甲基，(环辛基)-(吡啶基甲基羰基氨基)甲基，(氨基吡啶基甲基羰基氨基)-(环辛基)甲基，(甲基吡唑基羰基氨基)(螺[3.3]庚烷基)甲基，苯基，氯苯基，苄基，氟苄基，氯苄基，苯基乙基，氟苯基乙基，氯苯基乙基，(氯)(氟)苯基乙基，二氯苯基乙基，溴苯基乙基，氰基苯基乙基，甲基苯基乙基，三氟甲基苯基乙基，二苯基乙基，羟基苯基乙基，甲氧基苯基乙基，叔丁氧基苯基乙基，(氯)(吡啶基-甲基羰基氨基)苯基乙基，氨基羰基苯基乙基，苯基丙基，氯-苯基丙基，萘基甲基，萘基乙基，(甲基吡唑基羰基氨基)-(四氢吡喃基亚基)甲基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吲哚基甲基，吲哚基乙基，吡啶基甲基和吡啶基乙基。
Ra的代表性值包括甲基吡唑基羰基氨基甲基，(环己基)(吡啶基甲基羰基氨基)甲基，(氨基)(环辛基)甲基，(乙酰氨基)(环辛基)甲基，(环辛基)(甲基吡唑基羰基氨基)甲基，(环辛基)(吡啶基甲基羰基氨基)甲基，(氨基吡啶基甲基羰基-氨基)(环辛基)甲基，(甲基吡唑基羰基氨基)(螺[3.3]庚烷基)甲基和(氯)(吡啶基甲基羰基氨基)苯基乙基。
一般地，Rb代表C1-6烷基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，C3-9环烷基亚基(C1-6)烷基，C4-9二环烷基(C1-6)烷基，C5-9螺环烷基(C1-6)烷基，C9-11三环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基亚基(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)-烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
适宜地，Rb代表C1-6烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，C5-9螺环烷基-(C1-6)烷基或芳基(C1-6)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
Rb的典型值包括甲基，乙基，2-甲基丙基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，环丙基甲基，环戊基甲基，茚满基甲基，环己基甲基，环己基乙基，环辛基甲基，环戊基亚基甲基，环己基亚基甲基，环庚基亚基甲基，环辛基亚基甲基，螺[3.3]庚烷基甲基，金刚烷基-甲基，金刚烷基乙基，苯基，苄基，苯基乙基，苯基丙基，萘基甲基，萘基乙基，四氢吡喃基亚基甲基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吲哚基甲基，吲哚基乙基，吡啶基甲基和吡啶基乙基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
Rb的适宜值包括甲基，环己基甲基，环辛基甲基，螺[3.3]庚烷基甲基和苯基乙基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
Rb上可选取代基的典型实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，三氟甲基，苯基，羟基，氧代，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基-氨基，C2-6烷基羰基氨基，(C1-6)烷基杂芳基羰基氨基，杂芳基(C1-6)-烷基羰基氨基，氨基杂芳基(C1-6)烷基羰基氨基，C2-6烷氧羰基-氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基羰基-氨基，C1-6烷基氨基羰基氨基，二(C1-6)烷基氨基羰基氨基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。
Rb上可选取代基的适宜实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，C1-6烷基，三氟甲基，苯基，羟基，C1-6烷氧基，氨基，C2-6烷基羰基氨基，(C1-6)烷基杂芳基-羰基氨基，杂芳基(C1-6)烷基羰基氨基，氨基杂芳基(C1-6)烷基羰基-氨基和氨基羰基。
Rb上可选取代基的适当实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自卤素，氨基，C2-6烷基羰基氨基，(C1-6)烷基杂芳基羰基氨基，杂芳基(C1-6)烷基羰基氨基和氨基杂芳基(C1-6)烷基羰基氨基。
Rb上可选取代基的优选实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，三氟甲基，三氟乙基，苯基，羟基，氧代，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基-磺酰基，二(C1-6)烷基氨基磺酰基，-R5a，-NHCOR6，NHS(O)2R6，-R7，-NHR7和-CONHR7，其中R5a，R6和R7如下文定义。
Rb上可选取代基的所选实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自卤素，C1-6烷基，三氟甲基，三氟乙基，苯基，C1-6烷氧基，-R5a，-NHCOR6，NHS(O)2R6，-R7，-NHR7和-CONHR7，其中R5a，R6和R7如下文定义。
Rb上具体取代基的典型实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，苯基，羟基，氧代，甲氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，甲基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，甲基吡唑基羰基-氨基，吡啶基甲基羰基氨基，氨基吡啶基甲基羰基氨基，甲氧基-羰基氨基，甲磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基-氨基羰基，氨基羰基氨基，甲基氨基羰基氨基，二甲基氨基-羰基氨基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
Rb上具体取代基的适宜实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，甲基，三氟甲基，苯基，羟基，甲氧基，叔丁氧基，氨基，乙酰氨基，甲基-吡唑基羰基氨基，吡啶基甲基羰基氨基，氨基吡啶基甲基羰基-氨基和氨基羰基。
Rb上具体取代基的适当实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自氯，氨基，乙酰氨基，甲基吡唑基-羰基氨基，吡啶基甲基羰基氨基和氨基吡啶基甲基羰基氨基。
Rb上具体取代基的优选实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，三氟乙基，苯基，羟基，氧代，甲氧基，异丙氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，甲基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基氨基-羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基，二甲基氨基-磺酰基，-R5a，-NHCOR6，NHS(O)2R6，-R7，-NHR7和-CONHR7，其中R5a，R6和R7如下文定义。
Rb上具体取代基的所选实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，甲基，三氟甲基，三氟乙基，苯基，异丙氧基，叔丁氧基，-R5a，-NHCOR6，NHS(O)2R6，-R7，-NHR7和-CONHR7，其中R5a，R6和R7如下文定义。
Rb的示例性值包括甲基，甲基吡唑基羰基氨基甲基，乙基，2-甲基丙基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，环丙基甲基，环戊基-甲基，茚满基甲基，环己基甲基，(环己基)(吡啶基甲基羰基氨基)-甲基，环己基乙基，环辛基甲基，(氨基)(环辛基)甲基，(乙酰氨基)-(环辛基)甲基，(环辛基)(甲基吡唑基羰基氨基)甲基，(环辛基)-(吡啶基甲基羰基氨基)甲基，(氨基吡啶基甲基羰基氨基)-(环辛基)甲基，(甲基吡唑基羰基氨基)(螺[3.3]庚烷基)甲基，苯基，氯苯基，苄基，氟苄基，氯苄基，苯基乙基，氟苯基乙基，氯苯基乙基，(氯)(氟)苯基乙基，二氯苯基乙基，溴苯基乙基，氰基苯基乙基，甲基苯基乙基，三氟甲基苯基乙基，二苯基乙基，羟基苯基乙基，甲氧基苯基乙基，叔丁氧基苯基乙基，(氯)(吡啶基-甲基羰基氨基)苯基乙基，氨基羰基苯基乙基，苯基丙基，氯-苯基丙基，萘基甲基，萘基乙基，(甲基吡唑基羰基氨基)-(四氢吡喃基亚基)甲基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吲哚基甲基，吲哚基乙基，吡啶基甲基和吡啶基乙基。
Rb的代表性值包括甲基吡唑基羰基氨基甲基，(环己基)(吡啶基甲基羰基氨基)甲基，(氨基)(环辛基)甲基，(乙酰氨基)(环辛基)甲基，(环辛基)(甲基吡唑基羰基氨基)甲基，(环辛基)(吡啶基甲基羰基氨基)甲基，(氨基吡啶基甲基羰基-氨基)(环辛基)甲基，(甲基吡唑基羰基氨基)(螺[3.3]庚烷基)甲基和(氯)(吡啶基甲基羰基氨基)苯基乙基。
本发明化合物的特别子类别由式(IA)化合物及其药学上可接受的盐代表：
Figure BDA0002316011230000181
其中
A，B，D，E和R0如前文所定义；
R5代表氢；或R5代表C1-5烷基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-5)烷基，C4-9二环烷基，C4-9二环烷基(C1-5)烷基，C5-9螺环烷基，C5-9螺环烷基(C1-5)烷基，C9-11三环烷基，C9-11三环烷基(C1-5)烷基，芳基，芳基-(C1-5)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-5)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-5)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；
R6代表-NR6aR6b或-OR6c；或R6代表C1-9烷基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基-(C1-6)烷基，杂芳基，杂芳基(C1-6)烷基或螺[(C3-7)杂环烷基][杂芳基]，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；
R6a代表氢；或R6a代表C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)-烷基，杂芳基，杂芳基(C1-6)烷基或螺[(C3-7)杂环烷基][杂芳基]，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；
R6b代表氢或C1-6烷基；和
R6c代表C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
本发明化合物的第二子类别由式(IB)化合物及其药学上可接受的盐代表：
Figure BDA0002316011230000191
其中
A，B，D，E，R0，R5和R6如前文所定义。
本发明化合物的第三子类别由式(IC)化合物及其药学上可接受的盐代表：
Figure BDA0002316011230000201
其中
A，B，D，E，R0和R5如前文所定义；和
R7代表芳基，杂芳基或螺[(C3-7)杂环烷基][杂芳基]，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
本发明化合物的第四子类别由式(ID)化合物及其药学上可接受的盐代表：
Figure BDA0002316011230000202
其中
A，B，D，E，R0，R5和R7如前文所定义。
本发明化合物的第五子类别由式(Ie)化合物及其药学上可接受的盐代表：
Figure BDA0002316011230000211
其中
A，B，D，E，R0，R5和R7如前文所定义。
本发明化合物的第六子类别由式(IF)化合物及其药学上可接受的盐代表：
Figure BDA0002316011230000212
其中
A，B，D，E，R0和R6如前文所定义；
R5a代表C3-7环烷基，C4-9二环烷基，芳基，C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；和
R5b代表氢或C1-6烷基；或
R5a和R5b在与它们均附着至的碳原子一起的情况下代表C3-7环烷基，C4-9二环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
一般地，R5代表氢；或R5代表C1-5烷基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-5)烷基，C4-9二环烷基，C5-9螺环烷基，C5-9螺环烷基-(C1-5)烷基，C9-11三环烷基，C9-11三环烷基(C1-5)烷基，芳基，芳基(C1-5)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-5)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-5)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
有利地，R5代表氢；或R5代表C1-5烷基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-5)烷基，C4-9二环烷基，C4-9二环烷基(C1-5)烷基，C5-9螺环烷基，C9-11三环烷基，C9-11三环烷基(C1-5)烷基，芳基，芳基(C1-5)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-5)烷基或杂芳基(C1-5)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
一般地，R5代表C1-5烷基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-5)烷基，C4-9二环烷基，C5-9螺环烷基，C5-9螺环烷基(C1-5)烷基，C9-11三环烷基，C9-11三环烷基(C1-5)烷基，芳基，芳基(C1-5)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-5)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-5)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。额外地，R5可以代表C4-9二环烷基(C1-5)烷基，该基团可以任选由一个或多个取代基取代。
适宜地，R5代表氢；或R5代表C1-5烷基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-5)烷基，C4-9二环烷基，C5-9螺环烷基，C5-9螺环烷基(C1-5)-烷基，C9-11三环烷基，C9-11三环烷基(C1-5)烷基，芳基，芳基(C1-5)烷基或杂芳基-(C1-5)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
适当地，R5代表氢；或R5代表C3-9环烷基，C5-9螺环烷基或芳基(C1-5)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
在第一实施方式中，R5代表氢。在第二实施方式中，R5代表任选经取代的C1-5烷基。在第三实施方式中，R5代表任选经取代的C3-9环烷基。在第四实施方式中，R5代表任选经取代的C3-9环烷基(C1-5)烷基。在第五实施方式中，R5代表任选经取代的C4-9二环烷基。在第六实施方式中，R5代表任选经取代的C4-9二环烷基(C1-5)烷基。在第七实施方式中，R5代表任选经取代的C5-9螺环烷基。在第八实施方式中，R5代表任选经取代的C5-9螺环烷基(C1-5)烷基。在第九实施方式中，R5代表任选经取代的C9-11三环烷基。在第十实施方式中，R5代表任选经取代的C9-11三环烷基(C1-5)烷基。在第十一实施方式中，R5代表任选经取代的芳基。在第十二实施方式中，R5代表任选经取代的芳基(C1-5)烷基。在第十三实施方式中，R5代表任选经取代的C3-7杂环烷基。在第十四实施方式中，R5代表任选经取代的C3-7杂环烷基(C1-5)烷基。在第十五实施方式中，R5代表任选经取代的杂芳基。在第十六实施方式中，R5代表任选经取代的杂芳基(C1-5)烷基。
在特别的实施方式中，R5不是氢。
R5的典型值包括甲基，异丙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，环丙基，环戊基，茚满基，环己基，环辛基，环己基甲基，螺[3.3]-庚烷基，螺[3.3]庚烷基甲基，金刚烷基，金刚烷基甲基，苯基，苄基，苯基乙基，萘基甲基，噻吩基，吲哚基，吡啶基，噻吩基甲基，吲哚基甲基和吡啶基甲基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。额外值包括环丁基，苯并环丁烯基，四氢-萘基，环庚基，苯并环庚烯基，环壬烷基，环丁基甲基，环丁基乙基，二环[3.1.0]己基，二环[2.2.1]庚烷基，二环[3.3.0]辛烷基，二环[3.2.1]辛烷基，二环[1.1.1]戊烷基甲基，苯基丙基，四氢吡喃基，氮杂环辛烷基，二氢苯并呋喃基甲基和吡咯基乙基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
R5的所选值包括甲基，环丁基，苯并环丁烯基，环戊基，茚满基，环己基，四氢萘基，环庚基，苯并环庚烯基，环辛基，环壬烷基，环丁基甲基，环丁基乙基，二环[3.1.0]己基，二环[2.2.1]-庚烷基，二环[3.3.0]辛烷基，二环[3.2.1]辛烷基，二环[1.1.1]戊烷基甲基，螺[3.3]庚烷基，金刚烷基，金刚烷基甲基，苯基，苄基，苯基乙基，苯基丙基，四氢吡喃基，氮杂环辛烷基，二氢苯并呋喃基甲基和吡咯基乙基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
R5的适宜值包括环己基，环辛基，螺[3.3]庚烷基和苄基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
R5上可选取代基的典型实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，三氟甲基，苯基，羟基，氧代，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基-氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，氨基羰基，C1-6烷基-氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。额外实例包括三氟乙基。
R5上可选取代基的适宜实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，C1-6烷基，三氟甲基，苯基，羟基，C1-6烷氧基和氨基羰基，特别是卤素。
R5上可选取代基的优选实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自卤素，C1-6烷基，三氟甲基，苯基和C1-6烷氧基，特别是卤素。
R5上具体取代基的典型实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，苯基，羟基，氧代，甲氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，甲基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基-磺酰基，甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。额外实例包括三氟乙基和异丙氧基。
R5上具体取代基的适宜实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，甲基，三氟甲基，苯基，羟基，甲氧基，叔丁氧基和氨基羰基，特别是氯。额外实例包括异丙氧基。
R5上具体取代基的优选实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，甲基，三氟甲基，苯基，异丙氧基和叔丁氧基，特别是氯。
R5的示例性值包括氢，甲基，异丙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，环丙基，环戊基，茚满基，环己基，环辛基，环己基-甲基，螺[3.3]庚烷基，苯基，氯苯基，苄基，氟苄基，氯苄基，(氯)(氟)苄基，二氯苄基，溴苄基，氰基苄基，甲基苄基，三氟甲基苄基，苯基苄基，羟基苄基，甲氧基苄基，叔丁氧基苄基，氨基羰基苄基，苯基乙基，氯苯基乙基，萘基甲基，噻吩基甲基，吲哚基甲基和吡啶基甲基。额外值包括叔丁氧基甲基，环丁基，甲基环丁基，二甲基环丁基，苯基环丁基，苯并环丁烯基，甲基环戊基，二氟环己基，甲基环己基，二甲基环己基，三氟甲基环己基，四氢萘基，环庚基，苯并环庚烯基，环壬烷基，环丁基甲基，二氟环丁基甲基，二甲基环丁基甲基，环丁基乙基，二环[3.1.0]己基，二环[2.2.1]庚烷基，二环[3.3.0]辛烷基，二环[3.2.1]辛烷基，二环[1.1.1]戊烷基甲基，金刚烷基，金刚烷基甲基，(氯)(氟)苯基，(氟)(甲基)苯基，(溴)(氯)苄基，(氯)-(异丙氧基)苄基，苯基丙基，四氢吡喃基，四甲基四氢吡喃基，氮杂环辛烷基，二氢苯并呋喃基甲基和甲基吡咯基乙基。
R5的所选值包括氢，叔丁氧基甲基环丁基，甲基-环丁基，二甲基环丁基，苯基环丁基，苯并环丁烯基，环戊基，甲基环戊基，茚满基，环己基，二氟环己基，甲基环己基，二甲基环己基，三氟甲基环己基，四氢萘基，环庚基，苯并环庚烯基，环辛基，环壬烷基，环丁基甲基，二氟环丁基-甲基，二甲基环丁基甲基，环丁基乙基，二环[3.1.0]己基，二环[2.2.1]-庚烷基，二环[3.3.0]辛烷基，二环[3.2.1]辛烷基，二环[1.1.1]戊烷基甲基，螺[3.3]庚烷基，金刚烷基，金刚烷基甲基，(氯)(氟)苯基，(氟)-(甲基)苯基，氟苄基，氯苄基，(氯)(氟)苄基，(溴)(氯)-苄基，(氯)(异丙氧基)苄基，苯基乙基，氯苯基乙基，苯基丙基，四氢吡喃基，四甲基四氢吡喃基，氮杂环辛烷基，二氢苯并呋喃基甲基和甲基吡咯基乙基。
R5的代表性值包括氢，环己基，环辛基，螺[3.3]-庚烷基和氯苄基。
R5的优选值包括环己基，4-甲基环己基和环辛基。在第一实施方式中，R5代表环己基。在第二实施方式中，R5代表4-甲基环己基。在第三实施方式中，R5代表环辛基。
在第一实施方式中，R5a代表任选经取代的C3-7环烷基。在第二实施方式中，R5a代表任选经取代的C4-9二环烷基。在第三实施方式中，R5a代表任选经取代的芳基。在第四实施方式中，R5a代表任选经取代的C3-7杂环烷基。在第五实施方式中，R5a代表任选经取代的杂芳基。
R5a的典型值包括环丁基，环戊基，二环[1.1.1]戊烷基，苯基，二氢苯并呋喃基和吡咯基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
R5a上可选取代基的典型实例包括C1-6烷基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟乙基，苯基，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C2-6烷基羰基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6)烷基-氨基。
R5a上可选取代基的所选实例包括C1-6烷基和卤素。
R5a上具体取代基的典型实例包括甲基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟乙基，苯基，羟基，甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，乙酰基，氨基，甲基氨基和二甲基氨基。
R5a上具体取代基的所选实例包括甲基和氯。
R5a的所选值包括环丁基，环戊基，二环[1.1.1]戊烷基，苯基，氯苯基，二氢苯并呋喃基和甲基吡咯基。
适宜地，R5b代表氢，甲基或乙基。
在第一实施方式中，R5b代表氢。在第二实施方式中，R5b代表C1-6烷基，特别是甲基或乙基。
另选地，R5a和R5b在与它们均附着至的碳原子一起的情况下可以代表C3-7环烷基，C4-9二环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团中任意种可以是未经取代的，或被一个或多个取代基、一般是一个或两个取代基取代。
在第一实施方式中，R5a和R5b在与它们均附着至的碳原子一起的情况下可以适宜地代表任选经取代的C3-7环烷基。实例包括环丁基，苯并环丁烯基，环戊基，茚满基，环己基，四氢萘基，环庚烷基，苯并环庚烯基，环辛烷基和环壬烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
在第二实施方式中，R5a和R5b在与它们均附着至的碳原子一起的情况下可以适宜地代表任选经取代的C4-9二环烷基。实例包括二环[3.1.0]己基，二环[2.2.1]庚烷基和二环[3.2.1]辛烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
在第三实施方式中，R5a和R5b在与它们均附着至的碳原子一起的情况下可以适宜地代表任选经取代的C3-7杂环烷基。实例包括四氢吡喃基和哌啶基，所述基团中任一可以任选由一个或多个取代基取代。
所述基团上可选取代基的典型实例包括C1-6烷基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟乙基，苯基，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C2-6烷基羰基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6)烷基氨基。
所述基团上可选取代基的所选实例包括C1-6烷基，卤素，三氟甲基，三氟乙基，苯基和C1-6烷氧基。
所述基团上具体取代基的典型实例包括甲基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟乙基，苯基，羟基，甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，乙酰基，氨基，甲基氨基和二甲基氨基。
所述基团上具体取代基的所选实例包括甲基，氯，三氟甲基，三氟乙基，苯基和甲氧基。
R5a和R5b的所选值在与它们均附着至的碳原子一起的情况下包括甲基环丁基，二甲基环丁基，苯基环丁基，苯并环丁烯基，甲基苯并环丁烯基，氯苯并环丁烯基，甲氧基-苯并环丁烯基，环戊基，甲基环戊基，茚满基，氯茚满基，环己基，甲基环己基，二甲基环己基，三氟甲基环己基，四氢-萘基，环庚烷基，苯并环庚烯基，环辛烷基，环壬烷基，二环[3.1.0]己基，二环[2.2.1]庚烷基，二环[3.2.1]辛烷基，四甲基-四氢吡喃基和三氟乙基哌啶基。
一般地，R6代表-NR6aR6b；或R6代表C1-6烷基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
有利地，R6代表-NR6aR6b或-OR6c；或R6代表C1-9烷基，芳基，C3-7杂环烷基，杂芳基，杂芳基(C1-6)烷基或螺[(C3-7)杂环烷基]-[杂芳基]，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
一般地，R6代表-NR6aR6b；或R6代表C1-6烷基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。额外地，R6可以代表-OR6c；或R6可以代表芳基，C3-7杂环烷基或螺[(C3-7)-杂环烷基][杂芳基]，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
适宜地，R6代表C1-6烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
在第一实施方式中，R6代表任选经取代的C1-6烷基。在第二实施方式中，R6代表任选经取代的C3-9环烷基。在第三实施方式中，R6代表任选经取代的C3-9环烷基(C1-6)烷基。在第四实施方式中，R6代表任选经取代的芳基。在第五实施方式中，R6代表任选经取代的芳基(C1-6)烷基。在第六实施方式中，R6代表任选经取代的C3-7杂环烷基。在第七实施方式中，R6代表任选经取代的C3-7杂环烷基(C1-6)烷基。在第八实施方式中，R6代表任选经取代的杂芳基。在第九实施方式中，R6代表任选经取代的杂芳基(C1-6)烷基。在第十实施方式中，R6代表任选经取代的螺[(C3-7)杂环烷基][杂芳基]。在第十一实施方式中，R6代表-NR6aR6b。在第十二实施方式中，R6代表-OR6c。
R6的典型值包括-NR6aR6b；和甲基，乙基，丙基，2-甲基丙基，丁基，环丙基，环丁基，环己基，环己基甲基，苯基，苄基，苯基乙基，吡唑基，吡啶基，三唑基甲基，苯并三唑基甲基或吡啶基甲基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。额外值包括-OR6c；和叔丁基，庚烷基，吡咯烷基，吲哚啉基，哌啶基，吗啉基，硫吗啉基，哌嗪基，吡咯基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，4,5,6,7-四氢吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，哒嗪基，嘧啶基或螺[四氢呋喃]-[吲哚]，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
R6的所选值包括-NR6aR6b和-OR6c；和甲基，叔丁基，庚烷基，苯基，吡咯烷基，吲哚啉基，哌啶基，吗啉基，硫吗啉基，哌嗪基，吡咯基，吡唑基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，4,5,6,7-四氢吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡啶基甲基或螺[四氢呋喃]-[吲哚]，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
R6的适宜值包括甲基，吡唑基和吡啶基甲基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
R6上可选取代基的典型实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，三氟甲基，苯基，氟苯基，羟基，羟基(C1-6)烷基，氧代，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，氨基(C1-6)烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基，C2-6烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。额外的实例包括二氟甲基，二氟乙基，三氟乙基，三氟丙基，环丙基，环丁基，环丙基甲基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，二(C1-6)烷基氨基-(C1-6)烷基和四氢吡喃基。
R6上可选取代基的所选实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自卤素，C1-6烷基，二氟甲基，三氟甲基，二氟乙基，三氟乙基，三氟丙基，环丙基，环丁基，环丙基甲基，羟基，羟基(C1-6)烷基，氧代，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C1-6烷基磺酰基，氨基，氨基(C1-6)烷基，二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基和四氢吡喃基。
R6上可选取代基的适宜实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，C1-6烷基，三氟甲基，苯基，氟苯基，羟基，羟基(C1-6)烷基，氧代，C1-6烷氧基，三氟甲氧基，C1-6烷基磺酰基，氨基，氨基(C1-6)烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基和羧基。
R6上可选取代基的示例性实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自C1-6烷基和氨基。
R6上具体取代基的典型实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，苯基，氟苯基，羟基，羟基甲基，氧代，甲氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，氨基甲基，氨基乙基，甲基-氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，乙酰基-氨基，乙酰氨基乙基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基-氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。额外的实例包括n-丙基，2-甲基丙基，丁烷-2-基，二氟甲基，二氟乙基，三氟乙基，三氟丙基，环丙基，环丁基，环丙基甲基，羟基乙基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，氨基异丙基，二甲基氨基乙基，四氢吡喃基。
R6上具体取代基的所选实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自氟，甲基，乙基，n-丙基，异丙基，2-甲基丙基，丁烷-2-基，叔丁基，二氟甲基，三氟甲基，二氟乙基，三氟乙基，三氟丙基，环丙基，环丁基，环丙基甲基，羟基，羟基乙基，氧代，甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲磺酰基，氨基，氨基甲基，氨基异丙基，二甲基氨基乙基和四氢吡喃基。
R6上具体取代基的适宜实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，氰基，甲基，乙基，三氟甲基，苯基，氟苯基，羟基，羟基甲基，氧代，甲氧基，三氟甲氧基，甲磺酰基，氨基，氨基甲基，氨基乙基，甲基氨基，二甲基氨基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，乙酰氨基乙基和羧基。
R6上具体取代基的示例性实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自甲基和氨基。
R6的示例性值包括甲基，二氟甲基，甲磺酰基甲基，氨基甲基，甲基氨基甲基，二氟乙基，羧乙基，二氟丙基，2-甲基-丙基，丁基，氰基环丙基，甲基环丙基，乙基环丙基，二甲基-环丙基，三氟甲基环丙基，苯基环丙基，氟苯基环丙基，羟基环丙基，氨基环丙基，环丁基，三氟甲基环丁基，环己基，环己基甲基，苯基，氟苯基，氯苯基，氰基苯基，甲基-苯基，羟基苯基，甲磺酰基苯基，苄基，氟苄基，二氟苄基，氯苄基，(氯)(氟)苄基，二氯苄基，(氯)(二氟)苄基，溴-苄基，氰基苄基，甲基苄基，二甲基苄基，三氟甲基苄基，苯基苄基，羟基苄基，羟基甲基苄基，苯甲酰基，甲氧基苄基，二甲氧基苄基，三氟甲氧基苄基，甲磺酰基苄基，氨基甲基苄基，氨基乙基苄基，二甲基氨基苄基，吡咯烷基苄基，(二甲基)(吡咯烷基)苄基，吗啉基-苄基，(二甲基)(吗啉基)苄基，哌嗪基苄基，乙酰氨基乙基苄基，苯基乙基，氯苯基乙基，甲基吡唑基，吡啶基，三唑基甲基，苯并三唑基甲基，吡啶基甲基和氨基吡啶基甲基。额外的值包括-NR6aR6b，-OR6c，叔丁基，羟基庚烷基，吡咯烷基，甲基吡咯烷基，吲哚啉基，哌啶基，吗啉基，二氧代硫吗啉基，甲基哌嗪基，甲基-吡咯基，二甲基吡唑基，乙基吡唑基，(乙基)(氟)吡唑基，(乙基)(甲基)-吡唑基，n-丙基吡唑基，异丙基吡唑基，2-甲基丙基吡唑基，丁烷-2-基-吡唑基，二氟甲基吡唑基，(二氟甲基)(甲基)吡唑基，二氟乙基-吡唑基，三氟乙基吡唑基，三氟丙基吡唑基，环丙基吡唑基，环丁基吡唑基，环丙基甲基吡唑基，羟基乙基吡唑基，甲氧基乙基-吡唑基，二甲基氨基乙基吡唑基，四氢吡喃基吡唑基，(甲基)(四氢吡喃基)吡唑基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，甲基-4,5,6,7-四氢吡唑基，噁唑基，甲基噁唑基，乙基噁唑基，异噁唑基，甲基异噁唑基，二甲基异噁唑基，乙基-异噁唑基，异丙基异噁唑基，叔丁基异噁唑基，三氟甲基异噁唑基，环丙基异噁唑基，环丁基异噁唑基，甲氧基甲基异噁唑基，氨基甲基-异噁唑基，氨基异丙基异噁唑基，噻唑基，甲基噻唑基，二甲基噻唑基，异噻唑基，甲基异噻唑基，甲基咪唑基，甲基噁二唑基，甲基噻二唑基，甲基三唑基，二甲基三唑基，乙基三唑基，甲基四唑基，甲基吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，甲基嘧啶基和螺[四氢呋喃][氧代吲哚]。
R6的所选值包括-NR6aR6b，-OR6c，甲基，叔丁基，羟基庚烷基，苯基，氟苯基，甲磺酰基苯基，吡咯烷基，甲基-吡咯烷基，吲哚啉基，哌啶基，吗啉基，二氧代硫吗啉基，甲基-哌嗪基，甲基吡咯基，甲基吡唑基，二甲基吡唑基，乙基吡唑基，(乙基)-(氟)吡唑基，(乙基)(甲基)吡唑基，n-丙基吡唑基，异丙基吡唑基，2-甲基丙基吡唑基，丁烷-2-基吡唑基，二氟甲基吡唑基，(二氟甲基)-(甲基)吡唑基，二氟乙基吡唑基，三氟乙基吡唑基，三氟丙基-吡唑基，环丙基吡唑基，环丁基吡唑基，环丙基甲基吡唑基，羟基乙基吡唑基，甲氧基乙基吡唑基，二甲基氨基乙基吡唑基，四氢吡喃基吡唑基，(甲基)(四氢吡喃基)吡唑基，吡唑并[1,5-a]-吡啶基，甲基-4,5,6,7-四氢吡唑基，噁唑基，甲基噁唑基，乙基噁唑基，异噁唑基，甲基异噁唑基，二甲基异噁唑基，乙基异噁唑基，异丙基异噁唑基，叔丁基异噁唑基，三氟甲基异噁唑基，环丙基异噁唑基，环丁基-异噁唑基，甲氧基甲基异噁唑基，氨基甲基异噁唑基，氨基异丙基异噁唑基，噻唑基，甲基噻唑基，二甲基噻唑基，异噻唑基，甲基异噻唑基，甲基-咪唑基，甲基噁二唑基，甲基噻二唑基，甲基三唑基，二甲基三唑基，乙基三唑基，甲基四唑基，吡啶基，甲基吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，甲基嘧啶基，吡啶基甲基，氨基吡啶基甲基和螺[四氢呋喃]-[氧代吲哚]。
R6的代表性值包括甲基，甲基吡唑基，吡啶基甲基和氨基吡啶基甲基。
一般地，R6a代表氢或C1-6烷基。
有利地，R6a代表C1-6烷基，C3-7环烷基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基或螺[(C3-7)杂环烷基][杂芳基]，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
一般地，R6a代表氢或甲基。
在第一实施方式中，R6a代表氢。在第二实施方式中，R6a代表任选经取代的C1-6烷基。在该实施方式的第一方面中，R6a代表未经取代的C1-6烷基，特别是甲基。在该实施方式的第二方面中，R6a代表一取代的，二取代的或三取代的C1-6烷基。在第三实施方式中，R6a代表任选经取代的C3-7环烷基。在第四实施方式中，R6a代表任选经取代的C3-7环烷基(C1-6)烷基。在第五实施方式中，R6a代表任选经取代的芳基。在第六实施方式中，R6a代表任选经取代的芳基(C1-6)烷基。在第七实施方式中，R6a代表任选经取代的C3-7杂环烷基。在第八实施方式中，R6a代表任选经取代的C3-7杂环烷基(C1-6)烷基。在第九实施方式中，R6a代表任选经取代的杂芳基。在第十实施方式中，R6a代表任选经取代的杂芳基(C1-6)烷基。在第十一实施方式中，R6a代表任选经取代的螺[(C3-7)杂环烷基][杂芳基]。
R6a的典型值包括甲基，乙基，n-丙基，异丙基，2,2-二甲基-丙基，环己基，苄基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢噻喃基和螺[四氢呋喃][吲哚]，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
R6a上可选取代基的典型实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，三氟甲基，苯基，氟苯基，羟基，羟基(C1-6)烷基，氧代，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，氨基(C1-6)烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基，C2-6烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。
R6a上可选取代基的所选实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自三氟甲基，氧代和C1-6烷氧基。
R6a上具体取代基的典型实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，苯基，氟苯基，羟基，羟基甲基，氧代，甲氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，氨基甲基，氨基乙基，甲基-氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，乙酰基-氨基，乙酰氨基乙基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基-氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
R6a上具体取代基的所选实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自三氟甲基，氧代和甲氧基。
R6a的所选值包括甲基，乙基，三氟乙基，甲氧基乙基，n-丙基，异丙基，2,2-二甲基丙基，环己基，苄基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，氧代四氢噻喃基和螺[四氢呋喃][氧代吲哚]。
适宜地，R6b代表氢，甲基，乙基，n-丙基或异丙基。
一般地，R6b代表氢或甲基。
在第一实施方式中，R6b代表氢。在第二实施方式中，R6b代表C1-6烷基。在该实施方式的特别方面中，R6b代表甲基，乙基，n-丙基或异丙基，特别是甲基。
有利地，R6c代表C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
在第一实施方式中，R6c代表任选经取代的C1-6烷基。在第二实施方式中，R6c代表任选经取代的C3-7环烷基。在第三实施方式中，R6c代表任选经取代的C3-7环烷基(C1-6)烷基。在第四实施方式中，R6c代表任选经取代的芳基。在第五实施方式中，R6c代表任选经取代的芳基(C1-6)烷基。在第六实施方式中，R6c代表任选经取代的C3-7杂环烷基。在第七实施方式中，R6c代表任选经取代的C3-7杂环烷基(C1-6)烷基。在第八实施方式中，R6c代表任选经取代的杂芳基。在第九实施方式中，R6c代表任选经取代的杂芳基(C1-6)烷基。
R6c的典型值包括甲基，乙基，异丙基，2-甲基丙基，叔丁基，2,2-二甲基丙基，环丁基，环戊基，环己基，环丙基甲基，环己基-甲基，氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢吡喃基-甲基，吡唑基甲基，噁唑基甲基，异噁唑基甲基，咪唑基甲基和吡嗪基甲基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
R6c上可选取代基的典型实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，三氟甲基，苯基，氟苯基，羟基，羟基(C1-6)烷基，氧代，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，氨基(C1-6)烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基，C2-6烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。
R6c上可选取代基的所选实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自C1-6烷基，三氟甲基，C1-6烷氧基和C2-6烷氧羰基。
R6c上具体取代基的典型实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，苯基，氟苯基，羟基，羟基甲基，氧代，甲氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，氨基甲基，氨基乙基，甲基-氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，乙酰基-氨基，乙酰氨基乙基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基-氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
R6c上具体取代基的所选实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自甲基，三氟甲基，甲氧基和叔丁氧羰基。
R6c的所选值包括甲基，三氟乙基，甲氧基乙基，异丙基，2-甲基丙基，叔丁基，2,2-二甲基丙基，环丁基，环戊基，环己基，环丙基甲基，环己基甲基，氧杂环丁烷基，甲基氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，叔丁氧羰基氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢吡喃基甲基，甲基吡唑基甲基，噁唑基甲基，异噁唑基甲基，甲基咪唑基甲基和吡嗪基甲基。
在第一实施方式中，R7代表芳基，该基团可以任选由一个或多个取代基取代。在第二实施方式中，R7代表杂芳基，该基团可以任选由一个或多个取代基取代。在第三实施方式中，R7代表螺[(C3-7)杂环烷基][杂芳基]，该基团可以任选由一个或多个取代基取代。
R7的典型值包括苯基，吡唑并[1,5-a]吡嗪基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，咪唑并[1,2-b]哒嗪基，嘌呤基，吡啶基，哒嗪基，噌啉基，嘧啶基，吡嗪基和螺[四氢吡喃基][吲哚]，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
R7上可选取代基的典型实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，二氟甲基，三氟甲基，苯基，氟苯基，羟基，羟基(C1-6)烷基，氧代，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，氨基(C1-6)烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基，C2-6烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。
R7上可选取代基的所选实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，C1-6烷基，二氟甲基，三氟甲基，氧代，C1-6烷氧基，二氟甲氧基和二(C1-6)烷基氨基。
R7上具体取代基的典型实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，二氟甲基，三氟甲基，苯基，氟苯基，羟基，羟基甲基，氧代，甲氧基，异丙氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，氨基甲基，氨基乙基，甲基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，乙酰氨基，乙酰氨基乙基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基-氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
R7上具体取代基的所选实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，氰基，甲基，乙基，异丙基，二氟甲基，三氟甲基，氧代，甲氧基，异丙氧基，二氟甲氧基和二甲基氨基。
R7的所选值包括苯基，吡唑并[1,5-a]吡嗪基，苯并噁唑基，氟苯并噁唑基，甲基苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，氟-苯并咪唑基，咪唑并[1,2-b]哒嗪基，嘌呤基，吡啶基，氰基吡啶基，甲基-吡啶基，甲氧基吡啶基，哒嗪基，氯哒嗪基，氰基哒嗪基，甲基-哒嗪基，乙基哒嗪基，异丙基哒嗪基，二氟甲基哒嗪基，三氟甲基哒嗪基，甲氧基哒嗪基，异丙氧基哒嗪基，二氟甲氧基-哒嗪基，二甲基氨基哒嗪基，噌啉基，嘧啶基，吡嗪基，甲基-吡嗪基和螺[四氢吡喃基][氧代吲哚]。
上述式(IA)化合物的一个子类别由式(IIA)化合物及其药学上可接受的盐代表：
Figure BDA0002316011230000371
其中
W代表O，S，S(O)，S(O)2，S(O)(NH)或N-R17；
R17代表氢或C1-6烷基；和
R0，R3，R5和R6如前文所定义。
一般地，W代表O，S，S(O)，S(O)2或N-R17。
适宜地，W代表O，S或N-R17。
在第一实施方式中，W代表O。在第二实施方式中，W代表S。在第三实施方式中，W代表S(O)。在第四实施方式中，W代表S(O)2。在第五实施方式中，W代表S(O)(NH)。在第六实施方式中，W代表N-R17。
适宜地，R17代表氢或甲基。
在第一实施方式中，R17代表氢。在第二实施方式中，R17代表C1-6烷基。在该实施方式的第一方面中，R17代表甲基。
上述式(IA)化合物的又一子类别由式(IIB)化合物及其药学上可接受的盐代表：
Figure BDA0002316011230000381
其中
W，R0，R5和R6如前文所定义。
按照本发明的具体新化合物包括其制备描述于所附实施例的每个化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明化合物在治疗和/或预防各种人类病恙、包括炎性和自身免疫障碍中有益。
本发明化合物用于治疗和/或预防由促炎性IL-17细胞因子介导的或与促炎性IL-17细胞因子的增加水平有关的病理学障碍。一般来说，病理学病症选自感染(病毒、细菌、真菌和寄生物)，与感染有关的内毒素休克，关节炎，类风湿性关节炎，牛皮癣性关节炎，全身发作性幼年特发性关节炎(JIA)，系统性红斑狼疮(SLE)，哮喘，慢性阻塞性气道病(COAD)，慢性阻塞性肺病(COPD)，急性肺损伤，盆腔炎性疾病，阿尔茨海默病，克罗恩病，炎性肠病，肠易激综合征，溃疡性结肠炎，Castleman病，强直性脊柱炎和其它脊椎关节病，皮肤肌炎，心肌炎，葡萄膜炎，突眼，自身免疫性甲状腺炎，佩罗尼氏病，腹腔病，胆囊病，潜毛性疾病，腹膜炎，牛皮癣，特应性皮炎，血管炎，手术粘连，卒中，自身免疫糖尿病，I型糖尿病，莱姆关节炎，脑膜脑炎，免疫介导的中枢和周围神经系统炎性病症比如多发性硬化和格-巴二氏综合征，其它自身免疫障碍，胰腺炎，创伤(手术)，移植物抗宿主病，移植排斥，纤维化障碍包括肺纤维化，肝纤维化，肾纤维化，硬皮病或系统性硬化症，癌症(实体肿瘤比如黑色素瘤，肝胚细胞瘤，肉瘤，鳞状细胞癌，移行细胞癌，卵巢癌和血液学恶性和尤其是急性髓性白血病，慢性髓性白血病，慢性淋巴性白血病，胃癌和结肠癌)，心脏病包括缺血疾病比如心肌梗死以及动脉粥样硬化，血管内凝血，骨吸收，骨质疏松症，牙周炎，胃酸过少和疼痛(特别是与炎症有关的疼痛)。
WO 2009/089036揭示可以给予IL-17活性的调节剂来抑制眼炎性病症、尤其是眼表炎性病症包括干眼综合征(DES)或降低其严重性。因而，本发明化合物用于治疗和/或预防IL-17-介导的眼炎性障碍，尤其是IL-17-介导的眼表炎性障碍包括干眼综合征。眼表炎性病症包括干眼综合征，穿透角膜移植术，角膜移植，层间或部分厚度移植，选择性内皮移植，角膜新血管形成，人工角膜手术，角膜眼表炎性病况，结膜瘢痕形成障碍，眼自身免疫病况，类天疱疮综合征，史-约综合征，眼变态反应，严重变应性(特应性)眼病，结膜炎和微生物性角膜炎。具体类别的干眼综合征包括干燥性角结膜炎(KCS)，斯耶格伦氏综合征，斯耶格伦氏综合征相关性干燥性角结膜炎，非斯耶格伦氏综合征相关性干燥性角结膜炎，干性角膜炎，干燥综合征，干眼症，泪膜障碍，减少的眼泪产生，水液性泪液不足(ATD)，睑板腺功能障碍和蒸发损失。
示例性地，本发明化合物可以用于治疗和/或预防选自下述的病理学障碍：关节炎，类风湿性关节炎，牛皮癣，牛皮癣性关节炎，全身发作性幼年特发性关节炎(JIA)，系统性红斑狼疮(SLE)，哮喘，慢性阻塞性呼吸道病，慢性阻塞性肺病，特应性皮炎，硬皮病，系统性硬化症，肺纤维化，炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)，强直性脊柱炎和其它脊椎关节病，癌症和疼痛(特别是与炎症有关的疼痛)。
适宜地，本发明化合物用于治疗和/或预防牛皮癣，牛皮癣性关节炎或强直性脊柱炎。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。
根据本发明的药物组合物可以采取适合于口服、含服、胃肠外、鼻、局部、眼或直肠施用的形式，或适合于通过吸入或吹入法施用的形式。
对于口服施用，药物组合物可以采取例如通过常规方式用以下物质制备的片剂、锭剂或胶囊剂的形式：药学上可接受的赋形剂比如粘合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或乙醇酸钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。所述片剂可以通过本领域众所周知的方法进行包被。用于口服施用的液体制品可以采取例如溶液、糖浆剂或混悬液的形式，或它们可以呈现为在使用前用水或其它合适的媒介物构造的干燥产物。这样的液体制品可以通过常规方式用以下物质制备：药学上可接受的添加剂比如助悬剂、乳化剂、非水性媒介物或防腐剂。适当的话，所述制品还可以含有缓冲盐、矫味剂、着色剂或甜味剂。
可以适当地配制用于口服施用的制品以提供活性化合物的控释。
对于含服施用，所述组合物可以采取按常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
可以将本发明化合物配制成用于通过注射胃肠外施用，例如通过快速推注或输注。用于注射的制剂可以以单位剂型呈现，例如在玻璃安瓿或多次剂量容器(例如玻璃小瓶)中。用于注射的组合物可以采取比如在油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳剂等形式，或者可以含有配制剂比如助悬剂、稳定剂、防腐剂和/或分散剂。备择地，所述活性成分可以呈粉末形式，其用于在使用前用合适的媒介物(例如无菌的无热原的水)来构造。
除了上述的制剂以外，还可以将本发明化合物配制为贮库制剂。这样的长效制剂可以通过植入或通过肌肉内注射来施用。
对于鼻施用或通过吸入施用，利用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体或气体混合物，可以以加压包或喷雾器所用的气溶胶喷雾递送形式方便地递送根据本发明的化合物。
如果需要的话，所述组合物可以呈现在包装或分配器装置中，其可以含有一个或多个包含活性成分的单位剂型。所述包装或分配器装置可以伴有施用说明书。
对于局部施用，本发明化合物可以方便地配制成合适的软膏剂，其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特定载体包括、例如，矿物油、液体石油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡和水。备择地，本发明化合物可以配制成合适的洗剂，其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特定载体包括、例如，矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸腊硬脂醇、苯甲醇、2-辛基十二醇和水。
对于眼施用，本发明化合物可以方便地配制为在等渗的、调过pH的无菌盐水中的微粉化混悬液，用或不用防腐剂比如杀细菌剂或杀真菌剂，例如硝酸苯汞、苯扎氯铵或乙酸氯己定。备择地，对于眼施用，可以将本发明化合物配制在软膏剂比如矿脂中。
对于直肠施用，本发明化合物可以方便地配制为栓剂。这些可以如下制备：将活性组分与合适的非刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在室温为固体，但是在直肠温度为液体且所以将在直肠中融化以释放活性组分。这样的材料包括、例如可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
预防或治疗特定病症所需要的本发明化合物的量将随选择的化合物和要治疗的患者的病症而变化。但是，一般而言，对于口服或含服施用，日剂量可以在约10ng/kg至1000mg/kg的范围内，通常从100ng/kg至100mg/kg，例如从约0.01mg/kg至40mg/kg体重；对于胃肠外施用，从约10ng/kg至50mg/kg体重；和对于鼻施用或通过吸入或吹入法施用，从约0.05mg至约1000mg，例如从约0.5mg至约1000mg。
如果需要的话，根据本发明的化合物可以与另一种药学活性剂(例如抗炎分子)一起共同施用。
其中R1代表-CORa的上述式(I)化合物可以通过下述过程制备，其包括将式RaCO2H羧酸或其盐例如其锂盐与式(III)化合物反应：
Figure BDA0002316011230000421
其中A，B，D，E和Ra如前文所定义，和Rp相应于上文定义的基团R0，或Rp代表N-保护基团；随后视需要除去N-保护基团Rp。
N-保护基团Rp将适宜地是叔丁氧羰基(BOC)，苄基，或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)。
反应在偶联剂存在下方便地实现。适宜的偶联剂包括2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基-脲鎓六氟磷酸盐(HATU)。
在化合物(III)与式RaCO2H羧酸反应的情况下，反应一般地在碱存在下进行。适宜的碱包括有机胺，例如三烷基胺比如N,N-二异丙基乙胺。反应在环境温度在适宜的溶剂例如环醚比如四氢呋喃，或偶极非质子溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺，或氯化的溶剂比如二氯甲烷中方便地进行。
在化合物(III)与式RaCO2H羧酸的锂盐反应的情况下，反应一般地在环境温度在适宜的溶剂例如偶极非质子溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺中进行。
在N-保护基团Rp是BOC的情况下，随后将其除去可以通过用酸例如无机酸比如盐酸或有机酸比如三氟乙酸处理而方便地引起。
在N-保护基团Rp是苄基的情况下，随后将其除去可以通过催化氢化方便地引起，一般在氢化催化剂例如钯炭存在下用气态氢处理。
在N-保护基团Rp是SEM的情况下，随后将其除去可以如下方便地引起：用氟化物盐例如氟化四-n-丁基铵处理；或用酸例如无机酸比如盐酸或有机酸比如三氟乙酸处理。
在Ra代表-CH(R5)N(H)C(O)R6的情况下，式RaCO2H中间体可以通过两步程序制备，其包括：(i)将式R6-CO2H羧酸与式(IV)化合物反应：
Figure BDA0002316011230000431
其中Alk1代表C1-4烷基，例如甲基，而R5和R6如前文所定义；所用条件类似上文对化合物(III)与式RaCO2H羧酸之间的反应描述的那些；和(ii)通过用碱处理皂化所得物质。
对于化合物(III)与式RaCO2H羧酸之间的反应，步骤(i)中所用的偶联剂可以适宜地是HATU。
另选地，偶联剂可以是2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂-三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物，在该情况中反应可以一般在碱存在下进行，所述碱可以适宜地包括有机胺，例如三烷基胺比如N,N-二异丙基乙胺，或芳族碱比如吡啶。反应在环境温度在适宜的溶剂例如有机酯比如乙酸乙酯和/或环醚比如四氢呋喃中方便地进行。
另选地，偶联剂可以是N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的混合物，在该情况中反应可以一般地在碱例如有机胺比如N,N-二异丙基乙胺存在下进行。反应在环境温度在适宜的溶剂例如偶极非质子溶剂比如N,N-二甲基-甲酰胺中方便地进行。
步骤(ii)中的皂化反应将一般通过用碱处理引起。适宜的碱包括无机氢氧化物，例如碱金属氢氧化物比如氢氧化锂。在氢氧化锂用于上述程序步骤(ii)的情况下，产品可以是式RaCO2H羧酸的锂盐。
步骤(ii)在环境温度在水和适宜的有机溶剂中方便地引起，所述有机溶剂是例如环醚比如四氢呋喃，任选与C1-4烷醇比如甲醇混合。
在又一程序中，其中R1代表-SO2Rb的上述式(I)化合物可以通过如下方法制备，其包括将式RbSO2Cl化合物与如前文所定义的式(III)化合物反应。
反应在环境温度在碱例如有机碱比如三乙胺存在下，在适宜的溶剂例如氯化的烃溶剂比如二氯甲烷中方便地实现。
在又一程序中，其中R1代表-CORa的上述式(I)化合物可以通过如下方法制备，其包括将式RaCONH2酰胺与式(V)化合物反应：
Figure BDA0002316011230000441
其中A，B，D，E，Ra和Rp如前文所定义，和L1代表适宜的离去基团；在过渡金属催化剂存在下进行；随后视需要除去N-保护基团Rp。
离去基团L1适宜地是卤素原子，例如氯或溴。
过渡金属催化剂适宜地是[(2-二-叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)甲烷磺酸盐(tBuBrettPhos Pd G3)，在该情况中反应将一般在2-(二-叔丁基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯(tBuBrettPhos)存在下进行。反应在升高的温度在碱例如无机碱比如碳酸钾存在下，在适宜的溶剂例如低级烷醇比如叔丁醇中方便地进行。
另选地，过渡金属催化剂可以适宜地是三(二亚苄基-丙酮)二钯(0)，在该情况中反应将一般地在2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(XPhos)或4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)存在下进行。反应在升高的温度在碱例如碳酸盐比如碳酸钾或碳酸铯存在下，在适宜的溶剂例如环醚比如1,4-二噁烷或C1-6烷醇比如叔丁醇中方便地进行。
在又一程序中，其中R1是芳基或杂芳基部分的上述式(I)化合物可以通过如下方法制备，其包括将式R1-NH2化合物与如前文所定义的式(V)化合物反应，在过渡金属催化剂存在下进行；随后视需要除去N-保护基团Rp。
过渡金属催化剂适宜地是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，在该情况中反应将一般地在2-(二-叔丁基)-膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(叔-BuXPhos)存在下进行。反应在升高的温度在碱例如叔丁醇盐比如叔丁醇钠存在下，在适宜的溶剂例如环醚比如1,4-二噁烷中方便地进行。
上述式(V)中间体可以制备如下：将适当的α,ω-二卤代烷烃与式(VI)化合物反应：
Figure BDA0002316011230000451
其中B，D，E，L1和Rp如前文所定义。
反应一般地在碱例如无机碱比如碳酸铯存在下进行。反应将视情况在环境或升高的温度，在适宜的溶剂例如偶极非质子溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺，或羰基溶剂比如丙酮，或亚砜溶剂比如二甲亚砜中方便地进行。
上述式(VI)中间体可以通过两步程序制备自式(VII)化合物：
Figure BDA0002316011230000452
其中B，D，E，L1和Rp如前文所定义；该程序包括下述步骤：
(i)用吡啶鎓三溴化物或N-溴-琥珀酰亚胺处理化合物(VII)；和
(ii)用金属锌处理由此获得的3,3-二溴-2-氧代吲哚啉衍生物。
步骤(i)在环境温度在适宜的溶剂例如环醚比如1,4-二噁烷或C1-4烷醇比如叔丁醇中方便地进行，所述溶剂一般与水混合。
步骤(ii)在氯化铵存在下在升高的温度在适宜的溶剂例如偶极非质子溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺或环醚比如四氢呋喃中方便地进行。另选地，步骤(ii)可以在乙酸中在环境温度在适宜的溶剂例如环醚比如四氢呋喃中实现。
类似地，上述式(III)中间体可以制备如下：将适当的α,ω-二卤代烷烃与式(VI-A)化合物反应：
Figure BDA0002316011230000461
其中B，D，E和Rp如前文所定义，和Rq代表氢或N-保护基团；所用条件类似上文对α,ω-二卤代烷烃与式(VI)化合物的反应描述的那些；随后视需要除去N-保护基团(s)Rp和/或Rq。
N-保护基团Rq将适宜地是叔丁氧羰基(BOC)。
在N-保护基团Rq是BOC的情况下，随后将其除去可以通过用酸例如无机酸比如盐酸或有机酸比如三氟乙酸处理方便地引起。
在又一程序中，上述式(IA)化合物可以通过如下方法制备，其包括将如前文所定义的式(III)化合物与式(VIII)化合物反应：
Figure BDA0002316011230000471
其中R5和R6如前文所定义；随后视需要除去N-保护基团Rp。
在化合物(III)与(VIII)之间的反应将一般地在乙酸存在下进行。反应方便地在升高的温度、在适宜的溶剂例如环醚比如四氢呋喃中进行。
类似地，上述式(IF)化合物可以通过如下方法制备，其包括将如前文所定义的式(III)化合物与式(IX)化合物反应：
Figure BDA0002316011230000472
其中R5a，R5b和R6如前文所定义；所用条件类似上文对化合物(III)与(VIII)之间的反应描述的那些；随后视需要除去N-保护基团Rp。
在R5，R5a和R5b的各自值允许的情况下，式(VIII)中间体可以通过常规催化氢化得自相应式(IX)中间体。
上述式(IX)中间体可以制备如下：将式R5aC(O)R5b化合物与如前文所定义的式(VIII)化合物反应，其中R5代表氢。
反应通过用四氯化钛处理试剂方便地引起；随后用吡啶处理所得物质。
在又一程序中，上述式(IA)化合物可以通过如下方法制备，其包括将式R6-CO2H羧酸与式(X)化合物反应：
Figure BDA0002316011230000481
其中A，B，D，E，Rp，R5和R6如前文所定义；所用条件类似上文对化合物(III)与式RaCO2H羧酸之间的反应描述的那些；随后视需要除去N-保护基团Rp。
类似地，其中R6代表-NR6aR6b的上述式(IA)化合物可以通过如下方法制备，其包括将式L2-C(O)NR6aR6b氨基甲酸酯衍生物，其中L2代表适宜的离去基团，与如前文所定义的式(X)化合物反应；随后视需要除去N-保护基团Rp。
离去基团L2适宜地是卤素原子例如氯；或L2适宜地是苯氧基。
在L2是卤素原子的情况下，反应在环境温度在碱例如有机胺比如三乙胺存在下，在适宜的溶剂例如氯化的溶剂比如二氯甲烷中方便地进行。
在L2是苯氧基的情况下，反应在升高的温度在4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在适宜的溶剂例如腈溶剂比如乙腈中方便地进行。
类似地，其中R6代表-OR6c的上述式(IA)化合物可以通过如下方法制备，其包括将式L3-C(O)OR6c化合物，其中L3代表适宜的离去基团，与如前文所定义的式(X)化合物反应；随后视需要除去N-保护基团Rp。
离去基团L3适宜地是卤素原子，例如氯。
反应在环境温度在碱例如有机胺比如三乙胺(一般与吡啶混合)存在下，在适宜的溶剂例如环醚比如四氢呋喃中方便地进行。
在又一程序中，上述式(IB)化合物可以通过如下方法制备，其包括将如前文所定义的式(X)化合物与式L4-S(O)2R6化合物反应，其中R6如前文所定义，和L4代表适宜的离去基团；随后视需要除去N-保护基团Rp。
离去基团L4适宜地是卤素原子，例如氯。
反应在环境温度在碱例如有机胺比如N,N-二异丙基乙胺存在下，在适宜的溶剂例如氯化的溶剂比如二氯甲烷中方便地进行。
在又一程序中，上述式(IC)化合物可以通过如下方法制备，其包括将如前文所定义的式(X)化合物与式L5-R7化合物反应，其中R7如前文所定义，和L5代表适宜的离去基团；随后视需要除去N-保护基团Rp。
离去基团L5适宜地是卤素原子，例如氯或溴。
反应在碱存在下方便地进行。适宜的碱包括有机胺，例如三烷基胺比如N,N-二异丙基乙胺。反应一般地在升高的温度在适宜的溶剂例如环醚比如1,4-二噁烷中进行。
另选地，反应可以在过渡金属催化剂存在下进行。可用于该程序中的适宜过渡金属催化剂包括[(2-二-叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)甲磺酸盐(tBuBrettPhos Pd G3)。反应在升高的温度在碱例如无机碱比如叔丁醇钾存在下，在适宜的溶剂或溶剂混合物中方便地进行。一种或多种溶剂可以适宜地选自环醚比如1,4-二噁烷，和亚砜溶剂比如二甲亚砜。
上述式(X)中间体可以制备如下：将如前文所定义的式(III)化合物与式(XI)化合物或其盐例如其锂盐反应：
Figure BDA0002316011230000491
其中R5和Rq如前文所定义；所用条件类似上文对化合物(III)与式RaCO2H羧酸之间的反应描述的那些；随后视需要除去N-保护基团Rq。
在又一程序中，上述式(ID)化合物可以通过如下方法制备，其包括将式R7-NH2化合物与式(XII)化合物反应：
Figure BDA0002316011230000501
其中A，B，D，E，Rp，R5和R7如前文所定义；所用条件类似上文对化合物(III)与式RaCO2H羧酸之间的反应描述的那些；随后视需要除去N-保护基团Rp。
上述式(XII)中间体可以通过两步程序制备，其包括：(i)将如前文所定义的式(III)化合物与式(XIII)化合物或其盐例如其锂盐反应：
Figure BDA0002316011230000502
其中R5和Alk1如前文所定义；所用条件类似上文对化合物(III)与式RaCO2H羧酸之间的反应描述的那些；和(ii)通过用碱处理皂化所得物质。
步骤(ii)的皂化反应将一般地通过用碱处理引起。适宜的碱包括无机氢氧化物，例如碱金属氢氧化物比如氢氧化锂。在上述程序步骤(ii)使用氢氧化锂的情况下，产品可以是式(XII)羧酸的锂盐。
步骤(ii)在环境温度在水和适宜的有机溶剂例如C1-4烷醇比如乙醇中方便地引起。
在它们不可商购的情况下，式(IV)，(VI-A)，(VII)，(XI)和(XIII)原料可以通过类似所附实施例中描述的那些的方法制备，或者通过本领域熟知的标准方法制备。
应理解的是，最初得自任何上述过程的任何式(I)化合物可以酌情随后通过本领域已知的技术加工为另一种式(I)化合物。举例来说，包含N-BOC部分(其中BOC是叔丁氧羰基的缩写)的式(I)化合物可以通过用酸例如无机酸比如盐酸或有机酸比如三氟乙酸处理来转化为包含N-H部分的相应化合物。
包含氨基(-NH2)部分的式(I)化合物可以通过用适宜酰卤例如乙酰氯处理而被酰化例如乙酰化，其一般地在碱例如有机碱比如N,N-二异丙基乙胺存在下进行。
含有N-H部分的化合物可以通过用适当烷基卤例如碘甲烷处理而被烷基化例如甲基化，其一般地在环境温度在碱例如氢化钠存在下，在适宜的溶剂例如偶极非质子溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺中进行。
其中R3是氢的式(I)化合物可以通过用SelectfluorTM处理转化为相应化合物，其中R3是氟。
其中R3是氢的式(I)化合物可以通过用N-氯代琥珀酰亚胺处理转化为相应化合物，其中R3是氯，其一般地在乙酸存在下进行。
在R5，R5a和R5b的各自值允许的情况下，式(IA)化合物可以通过常规催化氢化得自相应式(IF)化合物，例如在氢化催化剂比如钯炭存在下用气态氢处理。
含有部分-S-的化合物可以通过用3-氯过氧基苯甲酸处理转化为含有部分-S(O)-的相应化合物。类似地，含有部分-S-或-S(O)-的化合物可以通过用3-氯过氧基苯甲酸处理转化为含有部分-S(O)2-的相应化合物。
含有部分-S-的化合物可以通过用氨基甲酸铵和(二乙酰氧基碘)苯处理转化为含有部分-S(O)(NH)-的相应化合物。
在从上面关于根据本发明的化合物的制备所描述的任何方法得到产物的混合物的情况下，可以在适当的阶段通过常规方法从其分离期望的产物，所述常规方法是比如制备型HPLC；或利用例如与适当的溶剂系统结合的二氧化硅和/或氧化铝的柱色谱法。
在上述的用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术来分离。具体地，在期望得到式(I)的化合物的特定对映异构体的情况下，这可以使用任何合适的拆分对映异构体的常规程序从对应的对映异构体混合物产生。因而，例如，通过使式(I)的对映异构体的混合物(例如外消旋体)与适当的手性化合物(例如手性碱)反应，可以得到非对映异构的衍生物(例如盐)。然后可以通过任何方便的方式(例如通过结晶)分离非对映异构体，并回收期望的对映异构体，例如在非对映异构体是盐的情况下通过用酸处理。在另一种拆分方法中，使用手性HPLC可以分离式(I)的外消旋体。此外，如果需要的话，在上述方法之一中使用适当的手性中间体可以得到特定对映异构体。备择地，可以如下得到特定对映异构体：执行对映异构体-特异性的酶促生物转化，例如使用酯酶的酯水解，然后从未反应的酯对映体中仅纯化对映异构地纯的水解的酸。在期望得到本发明的特定几何异构体的情况下，还可以与中间体或终产物一起使用色谱法、重结晶和其它常规分离程序。
在以上合成顺序中的任一个中，可能必须和/或需要保护在涉及的任何分子上的敏感基团或反应基团。这可以通过常规保护基团实现，比如描述于Greene's ProtectiveGroups in Organic Synthesis,ed.P.G.M.Wuts,John Wiley&Sons,5th edition,2014的那些。利用本领域已知的方法，可以在任何方便的后续阶段除去保护基。
本发明化合物有效地抑制IL-17A结合至IL-17RA的能力。在描述如下的IL-17FRET测试中进行测试的情况下，本发明化合物展示的IC50值是10μM或更低，一般是5μM或更低，通常是1μM或更低，典型是500nM或更低，适宜是100nM或更低，理想是50nM或更低，和优选是25nM或更低(技术人员将理解IC50值越低表示化合物活性越高)。
此外，某些本发明化合物有效地抑制IL-17诱导IL-6从人真皮成纤维细胞释放。实际上，在描述如下的HDF细胞系测试中测试的情况下，本发明化合物展示的IC50值是10μM或更低，一般是5μM或更低，通常是1μM或更低，典型是500nM或更低，适宜是100nM或更低，理想是50nM或更低，和优选是25nM或更低(同上，技术人员将理解IC50值越低表示化合物活性越高)。
IL-17FRET测试
该测试的意图是试验化合物破坏IL-17A和可溶的IL-17受体A(IL-17RA)之间相互作用的能力。在该测试中测量化合物抑制IL-17A结合至IL-17RA的能力。
IL-17AA-TEV-人类Fc构建体在CHO SXE细胞系统中表达并通过蛋白质A色谱法和尺寸排阻纯化。该蛋白质用胺反应性的AlexaFluor 647染料(Thermo Fisher#A20006)按照生产商指示标记。
可溶的IL-17RA(33-317)-HKH-TEV-Fc在Expi HEK293细胞系统中表达并通过蛋白质A色谱法和尺寸排阻纯化。Fc标签通过TEV裂解，产生IL-17RA(33-317)-HKH，该蛋白质用胺反应性铽(Thermo Fisher#PV3581)标记。
在测试缓冲剂[Dulbecco PBS(Sigma#14190-094)，0.05％P20(ThermoScientific#28320)，1mg/mL BSA(Sigma#A2153-500G)]中制备下述溶液：
对于IL-17A测试
·IL-17A-Fc-AF647，于5nM
·IL-17RA-HKH-Tb，于5nM
化合物在DMSO中系列稀释，随后接受水性稀释而进入384孔稀释板(Greiner#781281)，提供25％DMSO溶液。
将IL-17A(10μL)加入黑色低体积测试板(Costar#4511)并从含水稀释板转移稀释的化合物(5μL)。允许细胞因子和化合物温育1小时，然后加入IL-17RA(10μL)。将板包裹在箔材中，在室温下温育18-20小时并同时温和振摇(<400rpm)，随后在Perkin ElmerEnvision读板器(激发：330nm；发射615/645nm)上读数。
最终测试浓度是IL-17A-AF647 2nM和IL-17RA-Tb 2nM，5％DMSO。
在IL-17FRET测试中测试的情况下，所附实施例的化合物全部经实测展示10μM或更佳的IC50值。
在IL-17FRET测试中测试的情况下，所附实施例的化合物展示的IC50值一般是约0.01nM至约10μM，通常是约0.01nM至约5μM，典型是约0.01nM至约1μM，适宜是约0.01nM至约500nM，适当是约0.01nM至约100nM，理想是约0.01nM至约50nM，和优选是约0.01nM至约25nM。
对IL-17A诱导的IL-6从真皮成纤维细胞细胞系释放的抑制
该测试的意图是试验在人原代细胞系统中对IL-17蛋白质的中和能力。用IL-17单独刺激正常人真皮成纤维细胞(HDF)仅产生很弱的信号，但与某些其它细胞因子比如TNFα组合进行刺激则能观察到在炎性细胞因子即IL-6的产生中的增效效果。
用IL-17A(50pM)和与之组合的TNF-α(25pM)刺激HDF。然后用Cisbio的均匀时间分辨FRET试剂盒测量所产生的IL-6应答。该试剂盒使用两种单克隆抗体，一种标记Eu-Crypate(供体)和第二种标记d2或XL665(受体)。信号强度与样品中存在的IL-6浓度成比例(665/620x 104计算比率)。
在该测试中测量化合物抑制IL-17诱导的IL-6从人真皮成纤维细胞释放的能力。
HDF细胞(Sigma#106-05n)在完全培养基(DMEM+10％FCS+2mM L-谷氨酰胺)中培养和保持在组织培养烧瓶中，使用标准技术。在测试的上午用TrypLE(Invitrogen#12605036)从组织培养烧瓶收获细胞。TrypLE用完全培养基(45mL)中和，细胞于300x g离心3分钟。将细胞再悬浮于完全培养基(5mL)，计数并调节至3.125x 104细胞/mL的浓度，随后加至384孔测试板(Corning#3701)，40μL每孔。在37℃/5％CO2将细胞放置最少3小时，使之贴壁至板。
化合物在DMSO中系列稀释，随后接受水性稀释而进入384孔稀释板(Greiner#781281)，其中将5μL从滴定板转移至45μL完全培养基并混合以提供含有10％DMSO的溶液。
在完全培养基中制备TNFα和IL-17细胞因子的混合物，最终浓度为TNFα25pM/IL-17A 50pM，然后将30μL该溶液加至384孔试剂板(Greiner#781281)。
将10μL从含水稀释板转移至含有30μL稀释的细胞因子的试剂板，提供2.5％DMSO溶液。在37℃将化合物与细胞因子混合物温育1小时。在温育之后，将10μL转移至测试板，提供0.5％DMSO溶液，然后在37℃/5％CO2温育18-20小时。
从Cisbio IL-6FRET试剂盒(Cisbio#62IL6PEB)将铕穴状化合物和Alexa 665在重构缓冲剂中稀释并1:1混合，按照试剂盒说明进行。向白色低体积384孔板(Greiner#784075)加入FRET试剂(10μL)，然后将上清液(10μL)从测试板转移至Greiner试剂板。混合物在室温下温育3小时并温和振摇(<400rpm)，随后在Synergy Neo 2读板器(激发：330nm；发射：615/645nm)上读数。
在上述测试中测试的情况下，所附实施例的化合物经实测展示10μM或更佳的IC50值。
在上述测试中测试时，所附实施例的化合物展示的IC50值一般是约0.01nM至约10μM，通常是约0.01nM至约5μM，典型是约0.01nM至约1μM，适宜是约0.01nM至约500nM，适当是约0.01nM至约100nM，理想是约0.01nM至约50nM，和优选是约0.01nM至约25nM。
下述实施例举例说明了根据本发明的化合物的制备。
实施例
缩写
DCM：二氯甲烷 DMF：N,N-二甲基甲酰胺
MeOH：甲醇 THF：四氢呋喃
DMSO：二甲亚砜 DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
EtOH：乙醇 EtOAc：乙酸乙酯
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺 NCS：N-氯代琥珀酰亚胺
TFA：三氟乙酸 HOBt：1-羟基苯并三唑
SEM-Cl：2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯
EDCI.HCl：N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
HATU：2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
SelectfluorTM：1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓二环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
XPhos：2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
Xantphos：4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
tBuBrettPhos Pd G3：[(2-二-叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)甲磺酸盐
h：小时 r.t.：室温
M：质量 RT：保留时间
HPLC：高效液相色谱
LCMS：液相色谱法质谱
ES+：电喷雾正离子化
分析条件
化合物借助ACD/Name批处理(网络)版本11.01，和/或Accelrys Draw 4.2，和/或Elemental，Dotmatics和/或Chemaxon来命名。
牵涉空气或水分敏感试剂的全部反应在氮气氛下用干燥溶剂和玻璃仪器进行。
NMR谱图在Bruker Avance III HD 500MHz，400MHz，300MHz或250MHz光谱仪上记录。
比旋光度用Rudolph Research Analytical Autopol 1旋光仪，S2系列32026测量。
uPLC-MS在Waters Acquity UPLC系统联用Waters Acquity PDA检测器，ELS检测器和MSD(正相扫描：150-850)上进行。
方法1
Phenomenex Kinetex-XB，C18 2.1x 100mm，1.7μm柱
流动相A：0.1％甲酸/水
流动相B：0.1％甲酸/乙腈
梯度程序：流速0.6mL/分；柱温40℃
Figure BDA0002316011230000571
方法2
Waters
Figure BDA0002316011230000572
CSHTM C18，2.1mm x 100mm，1.7μm柱
流动相A：2mM碳酸氢铵，用氢氧化铵调节至pH 10
流动相B：乙腈
梯度程序：流速0.6mL/分；柱温40℃
Figure BDA0002316011230000581
HPLC-MS
1.在Shimadzu LCMS-2010EV系统联用SPD-M20A PDA和PL 2100检测器上进行。
方法3
Phenomenex Kinetex核-壳C8 50x 2.1mm，5μm柱，用Phenomenex'SecurityGuard'柱保护
流动相A：0.1％甲酸/水
流动相B：0.1％甲酸/乙腈
梯度程序：流速1.2mL/分；柱温40°℃
Figure BDA0002316011230000582
方法4
Waters Atlantis dC18(2.1x 100mm，3μm)柱
流动相A：0.1％甲酸/水
流动相B：0.1％甲酸/乙腈
梯度程序：流速0.6mL/分；柱温40℃
Figure BDA0002316011230000591
2.在Agilent 1200-6120 LC-MS系统联用Detection(230至400nm和215nm)和质谱检测Agilent 6120质谱仪(ES)m/z 120至800上进行。
方法5
X-Bridge C18 Waters 2.1x 20mm，2.5μm柱
流动相A：10mM甲酸铵/水+0.1％甲酸
流动相B：乙腈+5％水+0.1％甲酸
梯度程序：流速1mL/分
Figure BDA0002316011230000592
方法6
X-Bridge C18 Waters 2.1x 20mm，2.5μm柱
流动相A：10nM甲酸铵/水+0.1％氨溶液
流动相B：乙腈+5％水+0.1％氨溶液
梯度程序：流速1mL/分
Figure BDA0002316011230000593
Figure BDA0002316011230000601
方法7
X-Bridge C18 Waters 2.1x 20mm，2.5μm柱
流动相A：10mM甲酸铵/水+0.1％氨溶液
流动相B：乙腈+5％水+0.1％氨溶液
梯度程序：流速1mL/分
Figure BDA0002316011230000602
自动化制备型反相HPLC纯化
1.用Gilson系统进行，配有Gilson 306泵，Gilson 215自动注射器，Gilson 215级分收集器和Gilson 156 UV检测器。
方法8
X-Bridge C18 Waters 30x 100mm，5μm柱
流动相A：水+0.2％氨溶液
流动相B：乙腈+0.2％氨溶液
梯度程序：流速40mL/分
Figure BDA0002316011230000603
Figure BDA0002316011230000611
2.用A Gilson系统进行，配有Gilson 331&332泵，Gilson GX281自动注射器，Gilson GX281级分收集器和Gilson 159 UV检测器。
方法9
X-Bridge C18 Waters 30x 100mm，10μm柱
流动相A：水+0.2％氨溶液
流动相B：乙腈+0.2％氨溶液
梯度程序：流速40mL/分
Figure BDA0002316011230000612
方法10
X-Bridge C18 Waters 30x 100mm，10μm柱
流动相A：水+0.2％氨溶液
流动相B：乙腈+0.2％氨溶液
梯度程序：流速40mL/分
Figure BDA0002316011230000621
/>
方法11
Sunfire C18 Waters 30x 100mm，10μm柱
流动相A：水+0.1％甲酸
流动相B：乙腈+0.1％甲酸
梯度程序：流速40mL/分
Figure BDA0002316011230000622
柱色谱法分离用
Figure BDA0002316011230000623
Isolera 4系统进行，配有/>
Figure BDA0002316011230000624
SNAP KP-Sil预填充硅胶柱。
手性SFC分析
方法12
Waters Thar 3100 SFC系统连接至Waters 2998 PDA检测器
方法13
Waters UPC2-SQD2系统
手性SFC分离
方法14
Waters Thar SFC系统配有Waters Thar FDM泵，Waters Thar Alias自动注射器，Waters Thar级分收集器和Waters 2998 PDA检测器
方法15
Waters Prep 100-SQD2
HPLC-MS在Waters ZQ系统联用Waters 2996 PDA和Waters 2420检测器上进行。
方法16
Phenomenex Gemini-NX C18 2.0mm x 50mm，3μm柱
流动相A：2mM NH4HCO3，用NH4OH调节至pH 10
流动相B：乙腈
梯度程序：流速1mL/分；柱温40℃
Figure BDA0002316011230000631
方法17
Waters Atlantis dC18 4.6x 50mm，3μm柱
流动相A：0.1％甲酸/水
流动相B：0.1％甲酸/乙腈
梯度程序：流速0.8mL/分；柱温40℃
Figure BDA0002316011230000641
方法18
Waters Atlantis dC18 4.6x 50mm，3μm柱
流动相A：0.1％甲酸/水
流动相B：0.1％甲酸/乙腈
梯度程序：流速0.6mL/分；柱温40℃
Figure BDA0002316011230000642
HPLC-MS在Agilent 1200-6120 LC-MS系统联用Detection(230至400nm和215nm)和质谱检测Agilent 6120质谱(ES)m/z 15 120至800上进行。
方法19
X-Bridge C18 Waters 2.1x 20mm，2.5μm柱
流动相A：10mM甲酸铵/水+0.1％甲酸
流动相B：乙腈+5％水+0.1％甲酸
梯度程序：流速1mL/分
Figure BDA0002316011230000643
/>
Figure BDA0002316011230000651
自动化制备型反相HPLC纯化用Gilson系统进行，配有Gilson 331&332泵，GilsonGX281自动注射器，Gilson GX281级分收集器和Gilson 159 UV检测器。
方法20
Sunfire C18 Waters 30x 100mm，10μm柱
流动相A：水+0.1％甲酸
流动相B：乙腈+0.1％甲酸
梯度程序：流速40mL/分
Figure BDA0002316011230000652
HPLC-MS在Agilent 1200RR-6140 LC-MS系统联用DAD SL检测器上进行。
方法21
XBridge C18 2.1x 20mm，2.5μm柱
流动相A：10mM甲酸铵/水+0.1％甲酸
流动相B：乙腈+5％水+0.1％甲酸
梯度程序：流速1mL/分；柱温40℃
Figure BDA0002316011230000661
自动化制备型反相HPLC纯化用Waters FractionLynx Prep系统联用SQD2质谱和Waters 2998 PDA检测器进行。
方法22
Waters XBridge Prep C18 19x 100mm，5μm柱
流动相A：10mM碳酸氢铵/水+0.1％氨溶液
流动相B：乙腈+5％溶剂A+0.1％氨溶液
梯度程序：流速20mL/分
Figure BDA0002316011230000662
uPLC-MS在Waters Classic Acquity-QDa LC-MS系统联用Waters Acquity PDA检测器上进行。
方法23
Waters Acquity UPLC BEH，C18 2.1x 50mm，1.7μm柱
流动相A：10mM甲酸铵/水+0.1％氨溶液
流动相B：乙腈+5％水+0.1％氨溶液
梯度程序：流速0.7mL/分；柱温40℃
Figure BDA0002316011230000671
自动化制备型反相HPLC纯化用Waters FractionLynx Prep系统联用SQD2质谱和Waters 2998 PDA检测器进行。
方法24
Waters XBridge Prep Phenyl 19x 150mm，5μm柱
流动相A：10mM碳酸氢铵/水+0.1％氨溶液
流动相B：乙腈+5％溶剂A+0.1％氨溶液
梯度程序：流速20mL/分
Figure BDA0002316011230000672
方法25
Waters XBridge Prep Phenyl 19x 150mm，5μm柱
流动相A：10mM碳酸氢铵/水+0.1％氨溶液
流动相B：乙腈+5％溶剂A+0.1％氨溶液
梯度程序：流速20mL/分
Figure BDA0002316011230000681
方法26
Waters XBridge Prep C18 19x 100mm，5μm柱
流动相A：10mM碳酸氢铵/水+0.1％氨溶液
流动相B：乙腈+5％溶剂A+0.1％氨溶液
梯度程序：流速20mL/分
Figure BDA0002316011230000682
uPLC-MS在Waters Classic Acquity-QDa LC-MS系统联用Waters Acquity PDA检测器上进行。
方法27
Waters Acquity UPLC BEH，C18 2.1x 50mm，2.5μm柱
流动相A：10mM甲酸铵/水+0.1％氨溶液
流动相B：乙腈+5％水+0.1％氨溶液
梯度程序：流速1.0mL/分；柱温45℃
Figure BDA0002316011230000691
方法28
Waters Acquity UPLC BEH，C18 2.1x 30mm，1.7μm柱
流动相A：水/乙腈/甲酸(95/5/750μL)
流动相B：水/乙腈/甲酸(5/95/500μL)
梯度程序：流速0.8mL/分；柱温45℃
Figure BDA0002316011230000692
HPLC-MS在Shimadzu LCMS-2010EV系统联用SPD-M20A PDA和PL 2100检测器上进行。
方法29
Phenomenex Kinetex核-壳C8 50x 2.1mm，2.6μm柱，用Phenomenex‘SecurityGuard’柱保护
流动相A：水+0.1％甲酸
流动相B：乙腈+0.1％甲酸
梯度程序：流速0.6mL/分；柱温40℃
Figure BDA0002316011230000701
自动化制备型反相HPLC纯化用Gilson系统进行，配有Gilson 306泵，Gilson 215自动注射器，Gilson 215级分收集器和Gilson 156 UV检测器。
方法30
Sunfire C18 Waters 19x 100mm，5μm柱
流动相A：水+0.1％甲酸
流动相B：乙腈+0.1％甲酸
梯度程序：流速20mL/分
Figure BDA0002316011230000702
Figure BDA0002316011230000711
方法31
Sunfire C18 Waters 19x 100mm，5μm柱
流动相A：水+0.1％甲酸
流动相B：乙腈+0.1％甲酸
梯度程序：流速20mL/分
Figure BDA0002316011230000712
手性HPLC分离
方法32
Gilson系统，配有Gilson 321/322泵，Gilson GX241自动注射器，Gilson PREP FC级分收集器和Gilson 171/172 UV检测器。
HPLC-MS
1.在Shimadzu LC-20AB&MS 2010上进行。
方法33
Luna-C18(2)2.0x 30mm，3μm柱
流动相A：水+0.037％(v/v)TFA
流动相B：乙腈+0.018％(v/v)TFA
梯度程序：流速0.8mL/分；柱温40℃
Figure BDA0002316011230000721
2.在Shimadzu 20D&MS2020上进行。
方法34
Zorbax Eclipse XDB-C18 2.1x 30mm，3.5μm柱
流动相A：水+0.037％(v/v)TFA
流动相B：乙腈+0.018％(v/v)TFA
梯度程序：流速0.8mL/分；柱温40℃
Figure BDA0002316011230000722
手性SFC在Agilent 1100，DAD系统上进行。
方法35
Lux Cellulose-1 4.6x 150mm，3μm柱
流动相A：CO2
流动相B：甲醇(+0.1％NH4OH)
梯度程序：流速3mL/分；柱温35℃
Figure BDA0002316011230000731
中间体1
4-(2,4-二硝基苯基)四氢吡喃-4-羧酸甲酯
在0℃将氢化钠(60％矿物油分散液，33mg，0.84mmol)加至(2,4-二硝基苯基)乙酸甲酯(77mg，0.32mmol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.046mL，0.321mmol)的DMF(3mL)溶液。除去冷却浴和在20℃搅拌反应混合物10分钟，然后在90℃加热4小时。反应混合物冷却至室温和加入饱和氯化铵水溶液(5mL)。所得混合物用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥和真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-100％)，提供标题化合物(49mg，49％)，是淡橙色胶状物。δH(250MHz，CDCl3)8.62(d，J 2.5Hz，1H)，8.48(dd，J 8.8，2.5Hz，1H)，7.89(d，J 8.9Hz，1H)，3.97(ddd，J 12.0，9.5，2.7Hz，2H)，3.80(td，J 7.8，4.1Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.40(d，J 13.8Hz，2H)，2.10(ddd，J13.8，9.5，4.3Hz，2H)。HPLC-MS(方法3)：MH+m/z未观察到母体离子，RT 1.08分钟。
中间体2
6-氨基螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-2-酮
将铁粉(3.79g，67.8mmol)加至搅拌的中间体1(2.5g，4.24mmol)在乙醇/水/饱和氯化铵水溶液(8:1:1；81mL)混合物中的溶液，在60℃在氮气氛下搅拌悬浮液6.5小时。在冷却至室温后，混合物用水(100mL)和乙醇(100mL)稀释。悬浮液过滤通过硅藻土垫，用乙醇(3x 50mL)，甲醇(3x 100mL)，水(100mL)和乙酸乙酯(3x 100mL)依次洗涤。真空浓缩滤液。残余物用水(100mL)稀释和用乙酸乙酯(3x 100mL)，然后用1:1异丙醇/氯仿(3x 50mL)萃取。经合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，然后过滤和真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法(KP-NH柱)纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度(50-100％)随后甲醇/乙酸乙酯梯度(0-10％)，提供标题化合物(571mg，61％)，是黄褐色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)10.09(s，1H)，7.11(d，J 8.6Hz，1H)，6.19-6.07(m，2H)，5.07(s，2H)，3.97(ddd，J 11.0，6.9，3.8Hz，2H)，3.76(ddd，J 11.3，7.5，3.6Hz，2H)，1.70(ddd，J 11.4，7.5，3.7Hz，2H)，1.52(ddd，J 13.3，6.8，3.5Hz，2H)。HPLC-MS(方法7)：MH+m/z 219，RT 1.00分钟。
中间体3
(2S)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙酸甲酯盐酸盐
将亚硫酰氯(2mL，27.42mmol)滴加至在氮下冷却至0℃的无水甲醇(7.5mL)。在搅拌5分钟之后，分批加入2-氯-L-苯基-丙氨酸(5.0g，25.05mmol)，随后无水甲醇(7.5mL)。悬浮液在50℃在氮下加热5小时，然后减压除去挥发物。残余物悬浮于二乙醚(20mL)和再次浓缩，提供标题化合物(5.89g，94％)，是黄褐色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)8.91(br s，3H)，7.49-7.39(m，2H)，7.35-7.30(m，2H)，4.12(dd，J 9.0，6.2Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.39-3.32(obs m，1H)，3.23(dd，J 13.8，9.0Hz，1H)。HPLC-MS(方法7)：MH+m/z 214，RT 1.58分钟。
中间体4
(2S)-3-(2-氯苯基)-2-{[2-(吡啶-4-基)乙酰基]氨基}丙酸甲酯
将DIPEA(12.4mL，75.03mmol)缓慢加入搅拌的中间体3(5.89g，23.53mmol)，2-(吡啶-4-基)乙酸盐酸盐(4.29g，24.71mmol)和HATU(9.84g，25.88mmol)在无水DMF(47mL)中的悬浮液。混合物在20℃在氮下搅拌16小时。减压除去挥发物和残余物在乙酸乙酯(100mL)与饱和碳酸钠水溶液(100mL)间分配。分开水层，用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。经合并的有机萃取物用水(50mL)和盐水(2x 50mL)洗涤，然后在硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。所得粗制深红色胶状物通过快速柱色谱法分离，用甲醇/DCM梯度(0-6.5％)，提供标题化合物(5.95g，76％)，是橙色粘稠油状物。δH(500MHz，DMSO-d6)8.74(d，J 8.2Hz，1H)，8.47-8.37(m，2H)，7.41(dd，J 7.8，1.3Hz，1H)，7.31-7.19(m，3H)，7.16-7.04(m，2H)，4.61(ddd，J9.9，8.2，5.4Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.45(s，2H)，3.25(dd，J 13.8，5.4Hz，1H)，2.97(dd，J13.8，9.9Hz，1H)。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 333，RT 1.44分钟。手性SFC(方法12，ChiralpakAD-H 25cm，35％乙醇-65％二氧化碳，4mL/分)：RT 2.42分钟(100％)。
中间体5
(2S)-3-(2-氯苯基)-2-{[2-(吡啶-4-基)乙酰基]氨基}丙酸
在0℃将一水合氢氧化锂(1.20g，28.53mmol)的水(18mL)溶液加至搅拌的中间体4(5.93g，17.83mmol)的THF/MeOH(1:1；36mL)溶液。让混合物缓慢温热至20℃和搅拌共16小时，形成粘稠悬浮液。减压除去挥发物。含水浆料用水(150mL)和1M氢氧化钠水溶液(50mL)稀释。水层用叔丁基甲基醚(50mL)洗涤。分离有机相和用1M氢氧化钠水溶液(50mL)萃取。经合并的水层用叔丁基甲基醚(50mL)洗涤。水相pH用浓盐酸调节至5-6。物质用1:1DCM/异丙醇(8x 100mL)和2-甲基四氢呋喃(12x 100mL)依次萃取。有机萃取物用盐水洗涤(50mL)，在硫酸镁上干燥和过滤，然后合并和减压减少。所得粗制黄色粉末从DCM(100mL)研磨，然后过滤收集固体，用DCM(2x 50mL)洗涤和在50℃在真空中干燥4小时，提供标题化合物(5.70g，定量)，是米白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)12.87(br s，1H)，8.64(d，J 8.5Hz，1H)，8.41(d，J 5.4Hz，2H)，7.39(dd，J 7.9，1.2Hz，1H)，7.29(dd，J 7.4，1.7Hz，1H)，7.24(td，J 7.6，1.8Hz，1H)，7.19(td，J 7.4，1.3Hz，1H)，7.10(d，J 5.9Hz，2H)，4.56(ddd，J 10.4，8.6，4.7Hz，1H)，3.43(s，2H)，3.28(dd，J 13.8，4.7Hz，1H)，2.91(dd，J 13.9，10.5Hz，1H)。HPLC-MS(方法7)：MH+m/z 319，RT 1.26分钟。手性SFC(方法12，Chiralpak AD-H 25cm，25％甲醇-75％二氧化碳，4mL/分)：RT 2.22分钟(100％)。
中间体6
[(1S)-1-环己基-2-甲氧基-2-氧代乙基]氯化铵
将亚硫酰氯(8mL，110.15mmol)滴加至在氮下冷却至0℃的无水甲醇(60mL)。在搅拌5分钟之后，分批加入(2S)-氨基-(环己基)乙酸(15.72g，100.00mmol)，然后在50℃在氮下加热反应混合物5小时。真空除去溶剂和残余物在二乙醚(250mL)中研磨。过滤收集固体，提供标题化合物(16.9g，81％)，是白色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)8.52(s，3H)，3.81(d，J5.1Hz，1H)，3.75(s，3H)，1.86-1.77(m，1H)，1.74-1.67(m，3H)，1.65-1.58(m，2H)，1.22-1.12(m，3H)，1.12-1.03(m，1H)，0.97(qd，J 12.9，12.2，3.8Hz，1H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 172，RT 2.32分钟。
中间体7
(2S)-2-环己基-2-{[2-(吡啶-4-基)乙酰基]氨基}乙酸甲酯
在30分钟内将2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(50wt％乙酸乙酯溶液，39.2mL，66.44mmol)加入搅拌的中间体6(6.90g，33.22mmol)，2-(吡啶-4-基)乙酸盐酸盐(6.92g，39.87mmol)和DIPEA(19.2mL，116.27mmol)在无水THF(210mL)中的溶液。在20℃在氮下搅拌混合物3.5小时，然后用水稀释(250mL)和用乙酸乙酯(2x 200mL)洗涤。缓慢加入4M氢氧化钠水溶液(21mL)将水相pH调节至pH 10，然后用乙酸乙酯(2x 300mL)萃取水相。合并有机萃取物，用水(250mL)和盐水(250mL)洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥和过滤。真空除去溶剂。残余物通过快速柱色谱法分离，用甲醇/DCM梯度(1-8％)，提供标题化合物(4.53g，47％)，是黄色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)8.53-8.44(m，3H)，7.30-7.24(m，2H)，4.16(dd，J 8.7，6.5Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.57(d，J 14.2Hz，1H)，3.54(d，J 14.4Hz，1H)，1.73-1.50(m，6H)，1.25-1.03(m，4H)，0.98(qd，J 12.5，3.5Hz，1H)。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 291，RT 1.44分钟。手性SFC(方法12，Chiralpak AD-H 25cm，35％乙醇-65％二氧化碳，4mL/分)：RT 3.07分钟(100％)。
中间体8
(2S)-2-环己基-2-{[2-(吡啶-4-基)乙酰基]氨基}乙酸锂
在0℃将一水合氢氧化锂(0.99g，23.70mmol)的水(16mL)溶液加至搅拌的中间体7(4.53g，15.80mmol)的THF/MeOH(1:1；32mL)溶液。让混合物缓慢温热至20℃和搅拌共16小时，形成粘稠悬浮液。减压除去挥发物，然后残余物用水(20mL)稀释。过滤收集固体，然后用水(20mL)和叔丁基甲基醚(20mL)洗涤，随后在50℃在真空中干燥16小时，提供标题化合物(3.53g，79％)，是米白色粉末。δH(500MHz，D2O)8.56-8.45(m，2H)，7.42(d，J 6.1Hz，2H)，4.13(d，J 5.8Hz，1H)，3.81(d，J 14.9Hz，1H)，3.72(d，J 14.9Hz，1H)，1.85-1.69(m，3H)，1.68-1.54(m，3H)，1.24(dtt，J 16.0，12.7，3.3Hz，2H)，1.16-0.91(m，3H)。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 277，RT 1.15分钟。手性SFC(方法12，Chiralpak IC 25cm，40％异丙醇+0.2％二乙胺-60％二氧化碳，4mL/分)：RT 4.40分钟(100％)。
中间体9
2-环辛基亚基-2-甲酰胺基乙酸甲酯
在大约-65℃在氮下将叔丁醇钾的THF(1M，48mL，48mmol)溶液滴加至异氰基乙酸甲酯(4.0mL，41.8mmol)的无水THF(40mL)红色溶液。在搅拌5分钟之后，在-70℃缓慢加入环辛酮(5g，39.62mmol)的无水THF(20mL)溶液。在-70℃搅拌反应混合物30分钟，然后除去冷却浴和在氮下在搅拌下让混合物温热至20℃保持60小时。所得深红色溶液用水(100mL)淬灭和在20℃搅拌1小时。残余物用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(50mL)和在硫酸镁上干燥，然后过滤和真空浓缩。所得粗制粘稠橙色油状物通过快速柱色谱法分离，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-90％)，提供标题化合物(5.37g，58％)，是橙色粘稠油状物，其在放置后固化。主要旋转异构体：δH(500MHz，DMSO-d6)9.31(s，1H)，8.01(d，J1.5Hz，1H)，3.60(s，3H)，2.52-2.47(m，2H)，2.31-2.23(m，2H)，1.74-1.60(m，4H)，1.50-1.31(m，6H)。HPLC-MS(方法5)：MNa+m/z 248，RT 1.63分钟。
中间体10
2-环辛基-2-甲酰胺基乙酸甲酯
在0℃在氮下将镁屑(3.15g，129.60mmol)仔细地加至搅拌的中间体9(2.91g，12.95mmol)的无水甲醇(65mL)溶液。在0℃搅拌悬浮液1小时，然后在2小时内温热至20℃。在20℃继续搅拌浑浊的悬浮液16小时。加入额外部分镁屑(1g，41.14mmol)，在氮下在20℃搅拌悬浮液3.5小时。仔细真空浓缩混合物。残余物悬浮于乙酸乙酯(100mL)和水(200mL)，然后冷却至0℃。仔细加入盐酸水溶液(1M，100mL)然后仔细加入浓盐酸(pH 5)帮助固体溶解。分离有机相，然后将含水悬浮液用浓盐酸(pH 4)处理，物质用乙酸乙酯(100mL)萃取。含水悬浮液用浓盐酸(pH 2)处理，物质用乙酸乙酯(100mL)萃取。含水悬浮液进一步用浓盐酸(pH 1)处理，物质用乙酸乙酯(100mL)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(50mL)和在硫酸镁上干燥，然后过滤和真空浓缩。所得粗制橙色粘稠油状物通过快速柱色谱法分离，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-80％)，提供标题化合物(1.53g，52％)，是橙色粘稠油状物。主要旋转异构体：δH(500MHz，DMSO-d6)8.46(d，J 8.5Hz，1H)，8.06(s，1H)，4.29(dd，J 8.6，6.1Hz，1H)，3.64(s，3H)，2.04-1.93(m，1H)，1.73-1.19(m，14H)。HPLC-MS(方法4)：MH+m/z 228，RT3.94分钟。
中间体11
2-氨基-2-环辛基乙酸甲酯盐酸盐
在0℃在氮下将乙酰氯(1.9mL，26.72mmol)仔细加入搅拌的中间体10(1.54g，6.77mmol)的甲醇(68mL)溶液。在搅拌5分钟之后，溶液在50℃加热2小时，然后真空浓缩挥发物。所得粗制橙色粉末从二乙醚(40mL)研磨和过滤收集固体，用二乙醚(2x 20mL)洗涤。固体在50℃在真空中干燥6小时，提供标题化合物(1.43g，90％)，是黄褐色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)8.61(br s，3H)，3.86(d，J 4.4Hz，1H)，3.73(s，3H)，2.19-2.09(m，1H)，1.68-1.37(m，13H)，1.32-1.20(m，1H)。HPLC-MS(方法3)：MH+m/z 200，RT 0.75和0.86分钟。
中间体12
2-环辛基-2-[(2-甲基吡唑-3-羰基)氨基]乙酸甲酯
在氮气氛下将DIPEA(1.05mL，6.35mmol)加至搅拌的中间体11(500mg，2.12mmol)，1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(269mg，2.12mmol)和HATU(969mg，2.55mmol)的无水DMF(10mL)溶液。混合物在20℃搅拌18小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(50mL)淬灭。物质用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤(2x 50mL)和在硫酸钠上干燥，然后过滤和真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-100％)，提供标题化合物(618mg，99％)，是黄色-橙色油状物。δH(500MHz，DMSO-d6)8.60(d，J 8.3Hz，1H)，7.46(d，J 2.1Hz，1H)，7.01(d，J 2.1Hz，1H)，4.37(t，J 8.1Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.66(s，3H)，2.22-2.08(m，1H)，1.80-1.38(m，13H)，1.37-1.29(m，1H)。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z308，RT 1.87分钟。
中间体13
2-环辛基-2-[(2-甲基吡唑-3-羰基)氨基]乙酸锂
向搅拌的中间体12(519mg，1.69mmol)的THF(9mL)和水(4.5mL)溶液加入一水合氢氧化锂(0.106g，2.53mmol)。在20℃搅拌反应混合物22小时，然后浓缩和在真空中干燥4小时，提供标题化合物(505mg，定量)，是黄色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)7.60(d，J 7.6Hz，1H)，7.42(d，J 2.0Hz，1H)，6.74(d，J 2.0Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.88(dd，J 7.6，4.3Hz，1H)，2.11-2.01(m，1H)，1.74-1.22(m，14H)。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 294，RT 1.71分钟。
中间体14
2-(2-氨基吡啶-4-基)乙酸甲酯
在0℃将亚硫酰氯(0.3mL，4.14mmol)滴加至(2-氨基吡啶-4-基)乙酸(594mg，3.90mmol)/甲醇(12mL)。让反应混合物温热至20℃和搅拌18小时，然后蒸发至干。残余物在异丙醇/氯仿(1:1；60mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)间分配。分层，然后水相用异丙醇/氯仿(1:1；2x 60mL)萃取。经合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩，提供标题化合物(605mg，93％)，是粉色-红色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)7.81(d，J 5.2Hz，1H)，6.37(dd，J 5.2，1.4Hz，1H)，6.32(s，1H)，5.86(s，2H)，3.61(s，3H)，3.51(s，2H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 167，RT 0.70分钟。
中间体15
2-[2-(叔丁氧羰基氨基)吡啶-4-基]乙酸甲酯
将二碳酸二叔丁酯(433mg，1.98mmol)的叔丁醇(6mL)溶液缓慢加入搅拌的中间体14(300mg，1.81mmol)的叔丁醇(12mL)溶液。混合物在20℃在氮下搅拌16小时，然后减压除去挥发物。残余物通过快速柱色谱法分离，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-100％)，提供标题化合物(325mg，67％)，是米白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)9.74(br s，1H)，8.16(d，J 5.1Hz，1H)，7.74(s，1H)，6.93(dd，J 5.1，1.4Hz，1H)，3.72(s，2H)，3.63(s，3H)，1.47(s，9H)。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 211，RT 1.67分钟。
中间体16
2-[2-(叔丁氧羰基氨基)吡啶-4-基]乙酸
将一水合氢氧化锂(74mg，1.76mmol)的水(1.2mL)溶液加至搅拌的中间体15(311mg，1.17mmol)的MeOH/THF(1:1；2.4mL)溶液。溶液在20℃在空气下搅拌16小时，然后减压除去挥发物。残余物用水稀释(10mL)和用叔丁基甲基醚(2x 5mL)洗涤。经合并的有机洗涤物用氢氧化钠水溶液(0.1M，5mL)萃取。水相pH用3M盐酸水溶液调节至pH 5，物质用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(20mL)和在硫酸镁上干燥，然后过滤和真空浓缩，提供标题化合物(285mg，97％)，是白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)12.49(br s，1H)，9.70(br s，1H)，8.15(d，J 5.1Hz，1H)，7.73(s，1H)，6.92(dd，J 5.1，1.4Hz，1H)，3.59(s，2H)，1.47(s，9H)。HPLC-MS(方法5)：[M+2H-tBu]+m/z 197，RT 1.36分钟。
中间体17
2-({2-[2-(叔丁氧羰基氨基)吡啶-4-基]乙酰基}氨基)-2-环辛基-乙酸甲酯
在氮气氛下将DIPEA(380μL，2.30mmol)加至搅拌的中间体11(180mg，0.76mmol)，中间体16(197mg，0.77mmol)和HATU(350mg，0.92mmol)的无水DMF(3mL)溶液。混合物在20℃搅拌18小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和水(20mL)淬灭。物质用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤(2x 20mL)和在硫酸钠上干燥，然后过滤和真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-100％)，提供标题化合物(282mg，85％)，是黄色-橙色油状物。δH(500MHz，DMSO-d6)9.65(s，1H)，8.48(d，J 8.5Hz，1H)，8.12(d，J 5.1Hz，1H)，7.75(s，1H)，6.91(dd，J 5.1，1.3Hz，1H)，4.22(dd，J 8.4，6.5Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.57(d，J 13.9Hz，1H)，3.46(d，J 13.9Hz，1H)，2.03-1.93(m，1H)，1.69-1.22(m，14H)，1.45(s，9H)。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 434，RT 1.97分钟。
中间体18
2-({2-[2-(叔丁氧羰基氨基)吡啶-4-基]乙酰基}氨基)-2-环辛基-乙酸锂
将一水合氢氧化锂(38mg，0.90mmol)加至搅拌的中间体17(260mg，0.60mmol)的THF(6mL)和水(3mL)溶液。在20℃搅拌反应混合物22小时，然后浓缩和在真空中干燥4小时，提供标题化合物(255mg，定量)，是米白色粉末。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 420，RT 1.82分钟。
中间体19
2-({2-[2-(叔丁氧羰基氨基)吡啶-4-基]乙酰基}氨基)-2-环辛基-N-(2-氧代-螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)乙酰胺
在氮气氛下将HATU(210mg，0.55mmol)加至搅拌的中间体2(100mg，0.46mmol)和中间体18(213mg，0.5mmol)的无水DMF(4mL)溶液。混合物在20℃搅拌15小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭。加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，然后过滤所得白色沉淀和用DCM(2x 10mL)和异丙醇/氯仿(1:1；2x 10mL)洗涤。分开水层和有机层，然后水相用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。经合并的有机洗涤物和萃取物在硫酸钠上干燥，然后过滤和真空浓缩。残余物与二氯甲烷研磨。过滤所得淡黄色沉淀，然后用二氯甲烷洗涤和在真空中干燥，提供标题化合物(160mg，56％)，是淡黄色粉末。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 620，RT 1.89分钟。
中间体20
2-环辛基-2-{[2-(吡啶-4-基)乙酰基]氨基}乙酸甲酯
在氮下将HATU(497mg，1.31mmol)加至搅拌的中间体11(257mg，1.09mmol)，2-(吡啶-4-基)乙酸盐酸盐(190mg，1.09mmol)和DIPEA(0.90mL，5.45mmol)的DMF(5mL)溶液。混合物在20℃在氮下搅拌16小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭。物质用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(2x 10mL)和在硫酸钠上干燥，然后过滤和真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法分离，用乙酸乙酯/庚烷梯度(20-100％)随后甲醇/乙酸乙酯梯度(0-20％)，提供标题化合物(201mg，58％)，是淡橙色油状物。δH(250MHz，CDCl3)8.63-8.58(m，2H)，7.26(d，J 6.0Hz，2H)，5.97(d，J 8.5Hz，1H)，4.56(dt，J 9.1，4.6Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.61(s，2H)，2.07(s，1H)，1.66-1.39(m，14H)。HPLC-MS(方法7)：MH+m/z319，RT 1.77分钟。
中间体21
2-环辛基-2-{[2-(吡啶-4-基)乙酰基]氨基}乙酸锂
在20℃在空气下将一水合氢氧化锂(56mg，1.33mmol)的水(1mL)溶液缓慢加入搅拌的中间体20(281mg，0.88mmol)的MeOH/THF(1:1；2mL)溶液。混合物在20℃搅拌16小时，然后用额外部分的MeOH/水(1:1；2mL)稀释，在20℃再搅拌24小时。过滤收集固体，和用水(2mL)和二乙醚/MeOH/THF(10:1：1；12mL)洗涤，然后在50℃在真空中干燥5小时，提供标题化合物(172mg，63％)，是白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)8.48-8.40(m，2H)，7.57(d，J8.4Hz，1H)，7.31-7.26(m，2H)，3.77(dd，J 8.4，4.5Hz，1H)，3.56(d，J 13.9Hz，1H)，3.46(d，J 13.9Hz，1H)，1.99-1.89(m，1H)，1.62-1.24(m，13H)，1.20-1.09(m，1H)。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 305，RT 1.49分钟。
中间体22
2-[(2-甲基吡唑-3-羰基)氨基]乙酸甲酯
在氮气氛下将DIPEA(370μL，2.24mmol)加至搅拌的甘氨酸甲基酯盐酸盐(70mg，0.56mmol)，1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(71mg，0.57mmol)和HATU(255mg，0.67mmol)的无水DMF(1mL)溶液。混合物在20℃搅拌15小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(7mL)和水(7mL)猝灭。物质用乙酸乙酯(3x 7mL)和1:1异丙醇/氯仿(2x 7mL)依次萃取。经合并的有机层用盐水洗涤(2x 7mL)和在硫酸钠上干燥，然后过滤和真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-100％)，提供标题化合物(110mg，定量)，是橙色-褐色油状物。δH(250MHz，DMSO-d6)8.92(t，J 5.6Hz，1H)，7.48(d，J 2.1Hz，1H)，6.89(d，J 2.1Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.98(d，J 5.9Hz，2H)，3.66(s，3H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 198，RT 0.52分钟。
中间体23
2-[(2-甲基吡唑-3-羰基)氨基]乙酸锂
将一水合氢氧化锂(36mg，0.86mmol)加至搅拌的中间体22(140mg，0.71mmol)的THF(3mL)和水(1.5mL)溶液。在20℃搅拌反应混合物64小时，然后浓缩和在真空中干燥4小时，提供标题化合物(134mg，定量)，是黄褐色沫状物。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 184，RT0.12-0.16分钟。
中间体24
N-(2-溴-5-氯苯基)四氢噻喃-4-甲酰胺
在0℃在氮下将2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50wt％乙酸乙酯溶液，8.1mL，13.6mmol)缓慢加入搅拌的2-溴-5-氯苯胺(1.5g，7.27mmol)，硫杂环己烷-4-羧酸(1.0g，6.84mmol)和吡啶(2.7mL，33.4mmol)的乙酸乙酯(14mL)溶液。让反应混合物缓慢温热至20℃和搅拌64小时。所得悬浮液用乙酸乙酯稀释(20mL)和用水(30mL)淬灭。过滤收集固体，用乙酸乙酯(2x 20mL)，水(20mL)和二乙醚(2x20mL)依次洗涤。固体在50℃在真空中干燥16小时，提供标题化合物(2.08g，86％)，是粉色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)9.51(br s，1H)，7.71-7.65(m，2H)，7.21(dd，J 8.6，2.6Hz，1H)，2.71-2.62(m，4H)，2.57(tt，J 11.5，3.1Hz，1H)，2.19-2.08(m，2H)，1.78-1.63(m，2H)。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 334，RT 1.90分钟。
中间体25
N-(2-溴-5-氯苯基)-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]四氢噻喃-4-甲酰胺
在0℃在氮下氢化钠(60％矿物油分散液，39mg，0.98mmol)加至搅拌的中间体24(250mg，0.75mmol)的无水THF(4mL)悬浮液。混合物在0℃搅拌30分钟，然后在0℃加入[2-(氯-甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(0.2mL，1.13mmol)。让混合物逐渐温热至20℃和搅拌共16小时，然后用水(20mL)淬灭。物质用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(20mL)和在硫酸镁上干燥，然后过滤和真空浓缩。所得粗制红色粘稠油状物通过快速柱色谱法分离，用叔丁基甲基醚/庚烷梯度(0-30％)，提供标题化合物(299mg，84％)，是无色粘稠油状物。主要旋转异构体：δH(500MHz，DMSO-d6)7.85(d，J 8.6Hz，1H)，7.58(d，J2.5Hz，1H)，7.49(dd，J 8.6，2.5Hz，1H)，5.30(d，J 10.4Hz，1H)，4.51(d，J 10.4Hz，1H)，3.64-3.51(m，2H)，2.59-2.47(m，2H)，2.46-2.38(m，1H)，2.34-2.26(m，1H)，2.09-1.88(m，3H)，1.84-1.65(m，1H)，1.62-1.49(m，1H)，0.93-0.79(m，2H)，-0.02(s，9H)。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 464，RT 2.26分钟。
中间体26
6-氯-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]螺[吲哚啉-3,4'-四氢噻喃]-2-酮
将中间体25(290mg，0.62mmol)和叔丁醇钠(180mg，1.87mmol)溶于无水甲苯(3.1mL)。混合物用氮吹扫和超声5分钟，然后加入[1,3-二(2,6-二异丙基苯基)-咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)二氯化物(42.6mg，0.06mmol)。混合物用氮吹扫和超声5分钟，然后在氮下密封和在110℃加热16小时。在冷却至室温后，反应混合物用水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)分配。两相混合物过滤通过硅藻土垫，用水(10mL)和乙酸乙酯(2x 10mL)洗涤。分离有机相，然后水层用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(20mL)和在硫酸镁上干燥，然后过滤和真空浓缩。所得粗制红色粘稠油状物通过快速柱色谱法分离，用叔丁基甲基醚/庚烷梯度(0-20％)，提供标题化合物(73mg，31％)，是浅黄褐色粘稠油状物。δH(500MHz，DMSO-d6)7.52(d，J 8.0Hz，1H)，7.18(d，J 1.9Hz，1H)，7.13(dd，J 8.0，1.9Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.52-3.45(m，2H)，3.13(ddd，J 13.1，8.6，4.1Hz，2H)，2.72-2.62(m，2H)，1.98-1.86(m，4H)，0.87-0.81(m，2H)，-0.08(s，9H)。HPLC-MS(方法5)：MNa+m/z 406，RT2.28分钟。
中间体27
N-{2-氧代-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]螺[吲哚啉-3,4'-四氢-噻喃]-6-基}氨基甲酸叔丁酯
向密封管加入中间体26(73mg，0.19mmol)，氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.38mmol)和磷酸三钾(57mg，0.27mmol)。将试剂悬浮于叔丁醇(1mL)，然后将混合物用氮吹扫和超声5分钟。向反应混合物加入[(2-二-叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)甲磺酸盐(4.1mg，0.005mmol)和2-(二-叔丁基-膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯(2.4mg，0.005mmol)，然后用氮吹扫和超声5分钟。混合物在氮下密封和在110℃加热16小时。在冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯稀释(10mL)和过滤通过硅藻土垫，用乙酸乙酯(2x 10mL)洗涤。真空浓缩滤液。所得粗制红色半固体通过快速柱色谱法分离，用叔丁基甲基醚/庚烷梯度(0-50％)，提供标题化合物(14mg，16％)，是米白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)9.41(s，1H)，7.43(s，1H)，7.34(d，J8.1Hz，1H)，7.02(dd，J 8.1，1.5Hz，1H)，5.03(s，2H)，3.52-3.44(m，2H)，3.17-3.01(m，2H)，2.74-2.65(m，2H)，1.97-1.81(m，4H)，1.47(s，9H)，0.88-0.79(m，2H)，-0.07(s，9H)。HPLC-MS(方法5)：MNa+m/z 487，RT 2.23分钟。
中间体28
6-氨基螺[吲哚啉-3,4'-四氢噻喃]-2-酮
将三氟乙酸(46μL，0.6mmol)加至搅拌的中间体27(14mg，0.03mmol)的DCM(0.5mL)溶液。混合物在氮下在20℃搅拌16小时，然后用DCM(2mL)稀释。加入额外部分的三氟乙酸(46μL，0.6mmol)和在20℃在氮下继续搅拌5天。混合物用DCM(2mL)稀释和加入额外部分的三氟乙酸(92μL，1.19mmol)。在20℃在氮下继续搅拌24小时，然后减压除去挥发物。残余物与二氯甲烷共沸三次，然后溶于甲醇(3mL)。加入DIPEA(50μL，0.3mmol)，然后混合物在100℃在氮下加热1.5小时。在冷却至室温后，混合物用DCM(20mL)稀释和用0.5M盐酸水溶液(20mL)分配。振摇两相混合物，用疏水过滤片(frit)分开各相。水相用DCM/异丙醇(4:1；20mL)洗涤，然后用固体碳酸氢钠调节至pH 5-6。物质用4:1DCM-异丙醇(6x 20mL)萃取。经合并的有机滤液与饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)振摇和用疏水过滤片分离有机相。真空浓缩有机滤液，提供标题化合物(3.2mg，45％)，是黄褐色粉末。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 235，RT1.29分钟。
中间体29
1'-苄基-6-溴螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
将6-溴-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(424mg，2.00mmol)的无水THF(20mL)悬浮液用氮吹扫和超声10分钟。混合物在氮下冷却至-78℃和缓慢加入1M二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(10mL，10.0mmol)。在搅拌60分钟之后，一批加入N-苄基双(2-氯-乙基)胺盐酸盐(590mg，2.20mmol)和混合物在-78℃搅拌1小时。除去冷却浴和让混合物温热至20℃，然后在70℃加热16小时。在冷却至室温后，反应混合物用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭和用水稀释(20mL)。物质用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(50mL)和在硫酸镁上干燥，然后过滤和真空浓缩。所得粗制深红色半固体溶于热DCM(～20mL)和让其冷却至室温，然后与庚烷(～60mL)研磨。过滤收集固体，用庚烷(2x 20mL)洗涤。真空浓缩滤液，重复该过程，在50℃减压干燥16小时之后提供标题化合物(236mg，32％)，是浅橙色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)10.50(br s，1H)，7.42(d，J 7.8Hz，1H)，7.39-7.30(m，4H)，7.29-7.22(m，1H)，7.12(dd，J 8.0，1.8Hz，1H)，6.98(d，J 1.8Hz，1H)，3.61(s，2H)，2.91-2.70(m，2H)，2.62-2.48(m，2H)，1.87-1.74(m，2H)，1.72-1.56(m，2H)。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 371，RT1.56分钟。
中间体30
6-氨基-1'-苄基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
向密封管加入中间体29(326mg，0.88mmol)，氨基甲酸叔丁酯(206mg，1.76mmol)和磷酸三钾(262mg，1.23mmol)。将试剂悬浮于叔丁醇(4.5mL)，然后混合物用氮吹扫和超声5分钟。向反应混合物加入[(2-二-叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)甲磺酸盐(18.7mg，0.02mmol)和2-(二-叔丁基-膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯(10.8mg，0.02mmol)，然后用氮吹扫和超声5分钟。混合物在氮下密封和在110℃加热16小时。冷却之后，混合物在乙酸乙酯(30mL)与水(30mL)间分配，然后超声。过滤通过硅藻土垫除去固体，用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)洗涤。分离有机相，然后在pH已用碳酸钠调节至pH 11之后水层用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(20mL)和在硫酸镁上干燥，然后过滤和减压减少。残余物溶于二氯甲烷(8.3mL)，然后加入三氟乙酸(0.65mL，8.44mmol)。溶液在20℃在空气下搅拌18小时。减压除去挥发物和残余物吸附至SCX-2柱上。该柱用DCM(50mL)和MeOH(50mL)洗涤。物质用1M氨/MeOH(50mL)洗脱，然后真空浓缩。所得紫色粉末通过快速柱色谱法分离(KP-NH柱)，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-100％)随后MeOH/乙酸乙酯梯度(0-10％)，提供标题化合物(24mg，9％)，是黄褐色粘稠油状物。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 308，RT 1.07分钟。
中间体31
N-{1-环辛基-2-[(1'-苄基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-6-基)氨基]-2-氧代-乙基}-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
将HATU(68mg，0.18mmol)加至搅拌的中间体30(46mg，0.15mmol)和中间体13(50mg，0.17mmol)的无水DMF(1mL)悬浮液。混合物在20℃在氮下搅拌64小时，然后用饱和碳酸钠水溶液(10mL)淬灭和在20℃搅拌30分钟。混合物用水稀释(10mL)和用DCM/异丙醇(4:1；20mL)分配。用疏水过滤片分离有机相，然后水层用4:1DCM/异丙醇(2x 20mL)萃取。真空浓缩滤液。所得粗制橙色胶状物通过快速柱色谱法分离，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-100％)随后MeOH/乙酸乙酯梯度(0-20％)，提供标题化合物(24mg，28％)，是米白色粉末。δH(500MHz，CD3OD)7.46(d，J 2.1Hz，1H)，7.44-7.38(m，3H)，7.37-7.31(m，3H)，7.31-7.26(m，1H)，7.08(dd，J 8.1，1.9Hz，1H)，6.87(d，J 2.1Hz，1H)，4.50(d，J 8.7Hz，1H)，4.08(s，3H)，3.72(s，2H)，3.03-2.93(m，2H)，2.79-2.70(m，2H)，2.28-2.18(m，1H)，2.00-1.89(m，2H)，1.87-1.43(m，16H)。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 583，RT 1.75分钟。
中间体32
2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(环辛基)乙酸甲酯
将三乙胺(0.71mL，5.09mmol)加至中间体11(410mg，1.88mmol)和二碳酸二叔丁酯(444mg，1.89mmol)在DCM(16mL)中的混合物和在20℃搅拌反应混合物64小时。反应混合物用水(30mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后在硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法分离，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-100％)，提供标题化合物(539mg，96％)，是无色自由流动的油状物。δH(250MHz，DMSO-d6)7.14(d，J 8.6Hz，1H)，4.03-3.78(m，1H)，3.61(s，3H)，2.02-1.84(m，1H)，1.75-1.19(m，23H)。
中间体33
2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(环辛基)乙酸锂
将一水合氢氧化锂(75mg，1.78mmol)加至搅拌的中间体32(485mg，1.62mmol)的2:1THF-水(12mL)溶液。在20℃搅拌反应混合物15小时，然后浓缩和在真空中干燥2小时，提供标题化合物(471mg，定量)，是白色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)5.78(d，J 7.1Hz，1H)，3.42-3.38(m，1H)，1.96-1.86(m，1H)，1.65-1.16(m，23H)。
中间体34
N-{1-环辛基-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)-氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛下将HATU(596mg，1.57mmol)加至搅拌的中间体2(285mg，1.31mmol)和中间体33(403mg，1.39mmol)的无水DMF(6mL)溶液。混合物在20℃搅拌18小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(50mL)猝灭。水相用乙酸乙酯(2x 50mL)和1:1异丙醇-氯仿(2x50mL)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤(2x 50mL)和在硫酸镁上干燥，然后过滤和真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法分离，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-100％)，随后甲醇/二氯甲烷梯度(0-100％)，提供标题化合物(502mg，79％)，是淡黄色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)10.38(s，1H)，9.98(s，1H)，7.43(d，J 8.1Hz，1H)，7.37(d，J 1.8Hz，1H)，7.07(d，J 8.0Hz，1H)，6.87(d，J 8.7Hz，1H)，4.00(ddd，J 11.1，7.1，3.5Hz，2H)，3.93(t，J 8.2Hz，1H)，3.80(ddd，J 11.0，7.0，3.6Hz，2H)，1.93(s，1H)，1.79-1.69(m，2H)，1.68-1.25(m，25H)。HPLC-MS(方法6)：[M+2H-tBu]+m/z 430，RT 3.12分钟。
中间体35
2-氨基-2-环辛基-N-(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)乙酰胺
在20℃在氮气氛下将三氟乙酸(0.8mL，10.38mmol)加至搅拌的中间体34(489mg，1.01mmol)的DCM(20mL)溶液。在20℃搅拌反应混合物过夜。将额外三氟乙酸(0.4mL，5.19mmol)加至反应混合物，和在20℃继续搅拌4小时。反应混合物用DCM(30mL)稀释和用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭，然后用1:1异丙醇-氯仿(3x 30mL)萃取。经合并的有机层在硫酸镁上干燥，然后过滤和真空浓缩，提供标题化合物(284mg，73％)，是黄褐色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)10.38(s，1H)，9.83(br s，1H)，7.47-7.37(m，2H)，7.06(dd，J 8.1，1.9Hz，1H)，4.01(ddd，J 11.0，7.1，3.6Hz，2H)，3.80(ddd，J 11.1，7.1，3.6Hz，2H)，3.09(d，J 5.8Hz，1H)，2.26-1.26(m，21H)。uPLC-MS(方法2)：MH+m/z 386，RT 3.04分钟。
中间体36
2-[(2-甲基吡唑-3-羰基)氨基]乙酸
将一水合氢氧化锂(2.02g，48.10mmol)的水(33mL)溶液加至搅拌的中间体22(7.3g，37.00mmol)的THF(67mL)溶液。在50℃搅拌反应混合物2小时，然后放置冷却至环境温度。减压除去挥发物。含水残余物用乙酸乙酯(2x 100mL)洗涤，然后用3M盐酸酸化至pH1-2。水层用二氯甲烷：异丙醇混合物(2:1；3x 120mL)萃取。合并有机萃取物，在无水硫酸钠上干燥和过滤。真空浓缩溶剂，提供标题化合物(6.6g，97％)，是白色固体。δH(250MHz，DMSO-d6)12.66(s，1H)，8.81(t，J 5.9Hz，1H)，7.48(d，J 2.1Hz，1H)，6.89(d，J 2.1Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.90(d，J 6.0Hz，2H)。HPLC-MS：MH+m/z 184，RT 0.174分钟。
中间体37
2-(2-甲基吡唑-3-基)-4H-噁唑-5-酮
向搅拌的中间体36(7.77g，36.06mmol)的无水DCM(72mL)溶液分批加入EDCI·HCl(8.99g，46.87mmol)。在环境温度搅拌反应混合物1.5小时，然后用DCM(70mL)稀释和用水(70mL)淬灭。分开有机层，用水(3x 70mL)和盐水(50mL)洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥和过滤。真空浓缩溶剂，提供标题化合物(7.65g，77％)，是粉色固体，其不加进一步纯化地使用。δH(250MHz，CDCl3)7.53(d，J 2.0Hz，1H)，6.82(d，J 2.0Hz，1H)，4.42(s，2H)，4.22(s，3H)。HPLC-MS(方法5)：[2MNa]+m/z 353(弱)，RT 0.72分钟。
中间体38
2-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(螺[3.3]庚烷-2-亚基)噁唑-5-酮
在-10℃将四氯化钛/DCM(1M，4.8mL，4.80mmol)加至无水THF(9mL)。依次分批加入中间体37(200mg，1.21mmol)的无水THF(1.5mL)溶液和螺[3.3]庚烷-2-酮(267mg，2.42mmol)的无水THF(1.5mL)溶液，和在0℃再搅拌反应混合物20分钟。在0℃在30分钟内加入无水吡啶(0.784mL，9.69mmol)。在0℃再搅拌反应混合物2小时，然后在环境温度进行16小时。反应混合物通过加入饱和氯化铵水溶液(20mL)猝灭和继续搅拌又10分钟。溶液用乙酸乙酯(2x 40mL)萃取。合并有机萃取物和用盐水洗涤(20mL)，然后在无水硫酸钠上干燥和过滤。真空除去溶剂。残余物用自动化色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度(5-40％)，提供标题化合物(224mg，72％)，是白色固体。δH(250MHz，CDCl3)7.53(d，J 2.1Hz，1H)，6.86(d，J2.1Hz，1H)，4.25(s，3H)，3.29-3.24(m，2H)，3.19-3.15(m，2H)，2.19-2.11(m，4H)，1.98-1.84(m，2H)。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 258，RT 1.93分钟。
中间体39
2-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(螺[3.3]庚烷-2-基)-4H-噁唑-5-酮
向搅拌的中间体38(224mg，0.87mmol)的无水乙腈(10mL)溶液一批加入10％钯炭(50％润湿，44mg，20wt％)。将反应混合物置于氢气气氛下和在环境温度继续搅拌20小时。加入第二等分试样的10％钯炭(50％润湿，22mg，10wt％)，在氢下搅拌反应混合物又43小时。在硅藻土上过滤除去催化剂，然后滤饼用乙腈(2x 5mL)冲洗。真空浓缩溶剂，提供标题化合物(182mg，81％)，是灰色油状物。δH(250MHz，CDCl3)7.53(d，J 2.0Hz，1H)，6.81(d，J2.0Hz，1H)，4.33(d，J 6.1Hz，1H)，4.24(s，3H)，2.74(pd，J 8.4，6.4Hz，1H)，2.23-1.99(m，6H)，1.91-1.76(m，4H)。HPLC-MS(方法6)：(M-H)-m/z 258，RT 3.08分钟。
中间体40
2-环辛基-2-(3-甲基异噁唑-4-甲酰胺基)乙酸甲酯
在0℃向3-甲基异噁唑-4-羧酸(12.9g，66.1mmol)的无水DMF(100mL)溶液加入DIPEA(54.9g，424.6mmol)，EDCI.HCl(19.5g，101.9mmol)和HOBt(13.8g，101.9mmol)。在0℃搅拌反应混合物15分钟，然后加入中间体11(20.0g，84.9mmol)和在r.t.搅拌反应混合物48小时。将反应混合物倾至冰冷水(500mL)中，和用乙酸乙酯(2x 400mL)萃取。分开有机层，然后用冰冷水(2x 100mL)和1N HCl(2x 50mL)洗涤。有机层在无水Na2SO4上干燥，然后过滤和真空蒸发。粗制残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，用15％EtOAc/己烷作洗脱溶剂，提供标题化合物(7.9g，41.3％)，是淡黄色粘稠油状物。LC-MS(方法17)：MH+m/z 309，RT 5.5分钟。
中间体41
2-环辛基-2-(3-甲基异噁唑-4-甲酰胺基)乙酸锂
在室温向中间体40(11.01g，35.7mmol)的THF(90mL)溶液加水(30mL)和一水合氢氧化锂(2.248g，53.6mmol)。搅拌反应混合物16小时，然后减压蒸发。向残余物加入二乙醚(50mL)。搅拌混合物10分钟，然后过滤。所得固体用二乙醚(50mL)和戊烷(50mL)洗涤，然后减压干燥，提供标题化合物(9.51g，91％)，是米白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)9.69(s，1H)，8.21(s，1H)，4.11(dd，J 8.0，4.0Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.05(br s，1H)，1.65-1.35(m，14H)。LC-MS(方法18)：MH+m/z 295，RT 5.4分钟。
中间体42
反式-(4-甲基环己基)甲醇
在约1小时内向反式-4-甲基环己烷羧酸(68.5g，0.481mol)的THF(550mL)冷(-5℃至-20℃)溶液缓慢加入氢化铝锂(2.4M THF溶液，200mL，0.48mol)。在-20℃搅拌混合物1.5小时，然后温热至环境温度。混合物在冰盐浴中再冷却，随后缓慢且仔细地加入水(16mL)，氢氧化钠水溶液(15wt％，16mL)，和水(40mL)。搅拌所得粘稠混合物10分钟，然后加入二乙醚(500mL)。所得悬浮液过滤通过硅藻土垫。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(63.5g，100％)，是透明无色流动性油状物。δH(500MHz，CDCl3)3.44(d，J 6.3Hz，2H)，1.79-1.69(m，4H)，1.47-1.23(m，3H)，1.04-0.89(m，4H)，0.88(d，J 6.6Hz，3H)。
中间体43
反式-4-甲基环己烷甲醛
向中间体42(30.31g，0.229mol)的DCM(250mL)、DIPEA(122mL，1.15mol)和DMSO(81.4mL，0.688mol)冷(-10℃至-5℃)溶液分批加入固体吡啶-三氧化硫复合物(73g，0.458mol)，保持内部温度低于20℃。在环境温度搅拌反应混合物16小时，然后又用柠檬酸水溶液(1M，200mL)和盐水(200mL)洗涤。有机层过滤通过分相滤纸。减压除去溶剂，提供标题化合物(34.9g，100％)，是淡黄色油状物。δH(250MHz，CDCl3)9.61(d，J 1.6Hz，1H)，2.28-2.03(m，1H)，1.95(m，2H)，1.80(m，2H)，1.56-1.14(m，3H)，1.07-0.80(m，5H，包括δ0.90(d，J6.5Hz)的Me信号)。
中间体44
(S)-4-甲基-N-[(1E)-(反式-4-甲基环己基)甲亚基]苯亚磺酰胺
向中间体43(34.9g，229mmol)和(S)-4-甲基苯-亚磺酰胺(35.6g，229mmol)的DCM(1.2L)溶液加入乙醇钛(IV)(85-90％纯度，174.5g，160mL)。所得溶液在回流下加热2小时。反应混合物冷却至环境温度，然后缓慢加水(300mL)。所得粘稠糊状物过滤通过硅藻土垫，然后用DCM(300mL)和水(300mL)冲洗。两相分开。DCM相在无水硫酸钠上干燥和过滤，然后蒸发溶剂，提供标题化合物(55.7g，78％)，是黄色油状物，其在放置后部分固化。δH(250MHz，CDCl3)8.11(d，J 4.9Hz，1H)，7.70-7.49(m，2H)，7.29(m，2H)，2.40(s，2H)，2.38-2.24(m，1H)，2.06-1.66(m，4H)，1.53-1.16(m，4H)，1.07-0.91(m，2H)，0.89(d，J 6.5Hz，3H)。
中间体45
N-[(S)-氰基(反式-4-甲基环己基)甲基]-(S)-4-甲基苯亚磺酰胺
在-78℃向氰化二乙基铝(1M甲苯，103mL，103mmol)的THF(400mL)溶液加入无水异丙醇(5.3mL，69mmol)。在-78℃搅拌混合物30-60分钟，然后在-78℃在约45分钟内通过导管加入中间体44(90％纯度，20.2g，69mmol)的THF(800mL)溶液。让混合物温热至室温，然后搅拌过夜。混合物在冰水浴中冷却，然后加入饱和氯化铵水溶液(300mL)；产生一些气体且内部温度增加至约30℃。在1小时之后，混合物过滤通过硅藻土垫，然后用水(300mL)和乙酸乙酯(300mL)洗涤垫。分开有机层，水层用更多乙酸乙酯洗涤。经合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥和过滤，然后蒸发溶剂。所得淡黄色油状物，其在放置后固化，分散于热庚烷-乙酸乙酯中，然后让其结晶，提供标题化合物(7.78g，38％)，是白色固体。蒸发残余物和通过自动化柱色谱法纯化，提供两种非对映异构体的干净混合物。使该混合物从乙酸乙酯-庚烷重结晶，用第一批料中的一些进行种晶，提供又一批料的标题化合物(4.05g，20％)。δH(250MHz，CDCl3)7.61(d，J 8.3Hz，2H)，7.36(d，J 8.2Hz，3H)，4.50(d，J 7.8Hz，1H)，3.95(dd，J 7.9，5.8Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.25-1.78(m，3H)，1.44-0.91(m，5H)，0.89(d，J 6.5Hz，3H)。
中间体46
[(S)-氰基(反式-4-甲基环己基)甲基]氯化铵
向搅拌的中间体45(6.6g，22.73mmol)的无水甲醇(130mL)溶液在2分钟内逐滴加入约一半体积的4M氯化氢/1,4-二噁烷(120mL)，此时已发生放热达到26℃。外部冷却反应混合物和在3分钟内加入剩余一半体积的4M氯化氢/1,4-二噁烷。在5分钟之后，塞上烧瓶和在环境温度搅拌反应混合物2小时。真空浓缩挥发物。加入二乙醚(100mL)，然后将混合物超声和搅拌15分钟。滤出固体和用二乙醚(3x 100mL)洗涤，然后在氮气流下干燥，提供标题化合物(4.10g，96％)，是白色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)9.20(s，3H)，4.50(d，J 5.5Hz，1H)，1.92-1.77(m，3H)，1.77-1.67(m，2H)，1.29(ddp，J 11.4，6.8，3.4Hz，1H)，1.18-1.01(m，2H)，0.95-0.83(m，5H)。HPLC-MS(方法1)：MH+m/z 153，RT 0.46分钟(100％)。手性LC(方法12，Amylose-2 25cm，80％庚烷-20％2-丙醇，1mL/min)：RT 8.84分钟(S，93％)。
中间体47
[(S)-羧基(反式-4-甲基环己基)甲基]氯化铵
将搅拌的中间体46(4.05g，21.46mmol)在乙酸(17mL)和浓盐酸(85mL)混合物中的溶液加热至外部温度130℃(105℃内部温度)。在3小时之后，加入又一部分浓盐酸(25mL)，随后再过2小时加入又一部分(25mL)。加热反应混合物1小时，然后冷却。过滤沉淀的固体和用叔丁基甲基醚冲洗，然后在真空中干燥，提供标题化合物(3.04g，68％)，是白色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)8.35(s，3H)，3.69(d，J 4.2Hz，1H)，1.82-1.65(m，4H)，1.64-1.54(m，1H)，1.32-1.18(m，2H)，1.15-1.02(m，1H)，0.93-0.80(m，5H)。HPLC-MS(方法3)：MH+m/z172，RT 0.63分钟。
中间体48
(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(反式-4-甲基环己基)乙酸
向搅拌的中间体47(25.1g，120.8mmol)的水(350mL)悬浮液加入碳酸钠(55g，0.52mol)，随后二碳酸二叔丁酯(39.6g，181mmol)/1,4-二噁烷(500mL)。机械搅拌反应混合物4小时。减压除去挥发物，然后冷却悬浮液和仔细加入1N盐酸实现pH 1。混合物用乙酸乙酯(3x 250mL)萃取。合并有机层，又用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，然后过滤通过分相纸。蒸发挥发物。所得固体在庚烷(500mL)中研磨和过滤，然后用庚烷(2x 100mL)洗涤和炉干，提供标题化合物(28.8g，87％)，是白色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)12.40(s，1H)，6.89(d，J 8.5Hz，1H)，3.81-3.74(m，1H)，1.69-1.53(m，5H)，1.37(s，9H)，1.28-1.19(m，1H)，1.09(dp，J 22.9，12.6，11.6Hz，2H)，0.91-0.76(m，5H)。HPLC-MS(方法1)：MH+m/z 271，RT 3.34分钟。手性SFC(方法12，Chiralpak AS-H 25cm，10％甲醇-90％CO2，4mL/分)：RT 2.61分钟(100％)。[α]20 D＝28.3°(c 3.202，氯仿)。
中间体49
N-[(1S)-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(反式异构体)
在室温向搅拌的中间体48(503mg，1.85mmol)的无水DMF(10mL)溶液加入中间体2(405mg，1.86mmol)，HATU(850mg，2.24mmol)和DIPEA(0.92mL，5.57mmol)。搅拌反应混合物2.5天。在外部冷却(15℃)下加水(40mL)。滤出沉淀的固体和用水洗涤(2x 10mL)。将滤饼溶于乙酸乙酯(10mL)和通过烧结漏斗，然后用乙酸乙酯(2x 5mL)冲洗。从滤液分开过量水。有机层用水和盐水1:1混合物(20mL)、和盐水(10mL)洗涤，然后在硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。粗制残余物用二氯甲烷吸附至硅胶(4.4g)和通过自动化色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-100％)，提供标题化合物(648mg，70％)，是白色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)10.39(s，1H)，9.99-9.81(m，1H)，7.42(d，J 8.1Hz，1H)，7.38(d，J 1.8Hz，1H)，7.09-7.02(m，1H)，6.89-6.48(m，1H)，4.06-3.95(m，2H)，3.89(t，J 8.2Hz，1H)，3.84-3.66(m，2H)，1.79-1.69(m，3H)，1.69-1.44(m，6H)，1.40-1.28(m，9H)，1.28-1.20(m，1H)，1.21-1.06(m，1H)，1.06-0.93(m，1H)，0.90-0.75(m，5H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 472，RT 3.52分钟。
中间体50
(2S)-2-氨基-2-(4-甲基环己基)-N-(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)乙酰胺(反式异构体)
向搅拌的中间体49(606mg，1.29mmol)的DCM(19mL)溶液加入三氟乙酸(0.9mL，11.68mmol)。搅拌混合物18小时，然后在回流下加热约1.5小时，随后加入额外的三氟乙酸(0.5mL)。在1小时之后，冷却反应混合物。在外部冷却下，加入饱和NaHCO3(30mL)，随后乙酸乙酯(50mL)。将两相混合物温热至r.t.，此时固体溶解。分开有机层，然后水层用乙酸乙酯(3x 10mL)再萃取。合并有机层和用水和盐水1:1混合物(10mL)，和盐水(10mL)洗涤，然后在硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。加入更多乙酸乙酯(～3mL)，随后庚烷(20mL)。滤出固体，然后用更多庚烷(4x 10mL)洗涤和干燥，提供标题化合物(387mg，81％)，是白色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)10.37(s，1H)，9.79(s，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.06(dd，J 8.1，1.9Hz，1H)，4.04-3.97(m，2H)，3.86-3.73(m，2H)，3.08(d，J 5.8Hz，1H)，1.99(s，2H)，1.92-1.56(m，7H)，1.56-1.41(m，2H)，1.31-1.13(m，2H)，1.07-0.94(m，1H)，0.92-0.77(m，5H)。uPLC-MS(方法3)：MH+m/z 372，RT 0.86分钟。
中间体51
N-{(1S)-2-[(4-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(反式异构体)
将DIPEA(0.13mL，0.8mmol)加至搅拌的中间体74(100mg，0.38mmol)，中间体48(125mg，0.46mmol)和HATU(188mg，0.5mmol)的无水DCM(3.8mL)悬浮液。在20℃在氮下搅拌混合物60小时，然后用饱和碳酸钠水溶液(10mL)淬灭和用水稀释(10mL)。物质用DCM(3x25mL)萃取，用疏水过滤片。真空浓缩有机滤液。所得粘稠橙色油通过快速柱色谱法分离，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-100％)，提供标题化合物(102mg，52％)，是米白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)10.58(s，1H)，10.14(s，1H)，7.09(d，J 1.5Hz，1H)，7.05(d，2JHF 12.4Hz，1H)，6.91(d，J 8.2Hz，1H)，4.11-3.98(m，2H)，3.86(t，J 8.2Hz，1H)，3.81-3.68(m，2H)，2.06-1.95(m，2H)，1.80-1.60(m，5H)，1.60-1.43(m，2H)，1.37(s，9H)，1.28-1.20(m，1H)，1.19-0.93(m，2H)，0.90-0.75(m，5H)。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 490，RT 2.00分钟。
中间体52
(2S)-2-氨基-N-(4-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)-2-(4-甲基-环己基)乙酰胺(反式异构体)
将三氟乙酸(161μL，2.09mmol)加至搅拌的中间体51(102mg，0.21mmol)的DCM(1mL)溶液。在20℃在氮下搅拌混合物16小时，然后用4:1DCM-异丙醇(20mL)稀释和用饱和碳酸钠水溶液(10mL)和水(10mL)淬灭。两相混合物在20℃搅拌30分钟，然后用疏水过滤片分离有机相。水层用4:1DCM-异丙醇(3x 10mL)萃取。真空浓缩有机滤液，提供标题化合物(105mg，定量)，是黄褐色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)10.58(s，1H)，7.14(d，J 1.7Hz，1H)，7.08(dd，2JHF 12.5，J 1.6Hz，1H)，4.06(t，J 10.1Hz，2H)，3.75(dt，J 11.2，3.9Hz，2H)，3.06(d，J 5.8Hz，1H)，2.00(ddd，J 14.3，10.4，4.5Hz，2H)，1.75-1.61(m，5H)，1.54-1.40(m，2H)，1.31-1.12(m，2H)，1.07-0.94(m，1H)，0.93-0.76(m，5H)。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z390，RT 1.60分钟。
中间体53
2-[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]乙酸甲酯
在氮气氛下向搅拌的3-甲基异噁唑-4-羧酸(20g，157mmol)的无水DMF(140mL)溶液依次加入DIPEA(63.1g，488mmol)，EDCI.HCl(36.2g，189mmol)，HOBt(25.5g，189mmol)和甘氨酸甲基酯盐酸盐(25.5g，157mmol)。混合物在20℃搅拌12小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)猝灭。物质用乙酸乙酯(4x 1.5L)依次萃取。经合并的有机层用盐水洗涤(2L)和在硫酸钠上干燥，然后过滤和真空浓缩，提供标题化合物(20g，64％)，是粗制橙色-褐色油状物。δH(400MHz，CDCl3)8.77(s，1H)，6.52(s，1H)，4.18(d，J 4.0Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.51(s，3H)。HPLC-MS(方法33)：MH+m/z 199，RT 0.86分钟。
中间体54
2-[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]乙酸
将一水合氢氧化锂(43.4g，1.03mol)的甲醇(930mL)溶液加至搅拌的中间体53(186g，0.94mol)的THF(1.7L)溶液。在室温搅拌反应混合物3小时，然后真空浓缩。含水残余物用6M盐酸水溶液(279mL)酸化至pH 1，然后在室温放置。在1小时之后，滤出所得结晶固体，然后在真空中干燥，产生标题化合物(19g，78％)，是米白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)9.32(s，1H)，8.77(t，J 6.0Hz，1H)，3.88(s，J 8.0Hz，2H)，2.37(s，3H)。LC-MS(方法34)：MH+m/z 185，RT 0.29分钟。
中间体55
2-(3-甲基异噁唑-4-基)-4H-噁唑-5-酮
向搅拌的中间体54(44.2g，240mmol)的无水DCM(440mL)溶液分批加入EDCI·HCl(59.8g，312mmol)。在环境温度搅拌反应混合物1.5小时，然后用DCM(200mL)稀释和用水(500mL)淬灭。分开有机层和用盐水洗涤(2x 500mL)，然后在无水硫酸钠上干燥和过滤。真空浓缩溶剂，提供标题化合物(34g，86％)，是黄色固体，其不加进一步纯化地使用。δH(400MHz，CDCl3)8.83(s，1H)，4.37(s，2H)，2.56(s，3H)。LC-MS(方法34)：[M-H]-m/z 167，RT0.76分钟。
中间体56
4-{5-甲氧基二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-亚基}-2-(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-酮
在-10℃将四氯化钛/DCM(1M，2.7mL，2.7mmol)加至无水THF(4mL)。依次滴加中间体55(0.146g，0.88mmol)的无水THF(1mL)溶液和5-甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮(0.1g，0.67mmol)的无水THF(1mL)溶液。在0℃搅拌反应混合物20分钟，然后在0℃在30分钟内滴加无水吡啶(0.44mL，14.5mmol)。在0℃再搅拌反应混合物2小时，然后在室温下进行16小时。反应混合物通过加入饱和氯化铵水溶液(12mL)猝灭，继续搅拌又10分钟。溶液用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(20mL)和在硫酸镁上干燥，然后过滤和真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-100％)，提供标题化合物(188mg，94％)，是黄色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)9.66(s，1H)，7.53(dd，J 8.5，7.2Hz，1H)，7.09-6.89(m，2H)，3.98(s，2H)，3.94(s，3H)，2.62(s，3H)。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 297，RT 1.87分钟。
中间体57
6'-氨基-1'-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1',2'-二氢螺[氧杂环己烷-4,3'-吡咯并-[3,2-c]吡啶]-2'-酮
在氮下将六甲基二硅氨基锂/THF(1M，8.13mL，8.13mmol)加至中间体84(2.5g，6.78mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.31g，0.34mmol)和(2-联苯)二环己基膦(0.285g，0.81mmol)在无水THF(50mL)中的混合物。在65℃在氮下搅拌反应混合物4小时。反应混合物冷却至0℃和加入1N HCl(21mL)。在0℃搅拌反应混合物10分钟，然后用碳酸钠(pH 11)淬灭和用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤(100mL)和在硫酸镁上干燥，然后过滤和真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法(KP-NH柱)纯化，用庚烷/乙酸乙酯梯度(0-100％)，提供标题化合物(1.65g，69％)，是黄褐色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)8.11(s，1H)，6.23(s，1H)，6.03(s，2H)，5.06(s，2H)，4.03(ddd，J 10.2，5.9，4.0Hz，2H)，3.84(ddd，J11.7，8.4，3.3Hz，2H)，3.59-3.47(m，2H)，1.86(ddd，J 12.7，8.3，3.9Hz，2H)，1.72-1.57(m，2H)，1.01-0.78(m，2H)，0.00(s，9H)。HPLC-MS(方法3)：MH+m/z 350，RT 0.97分钟。
中间体58
2-[(2-乙基吡唑-3-羰基)氨基]乙酸甲酯
在氮气氛下将DIPEA(35.4mL，214mmol)加至搅拌的2-氨基-乙酸甲酯盐酸盐(8.96mL，71.4mmol)，2-乙基吡唑-3-羧酸(10g，71.4mmol)和HATU(32.56g，85.6mmol)的无水DMF(90mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后用水(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释。水层用叔丁基甲基醚(3x 200mL)，随后9:1DCM/MeOH(2x 150mL)，然后4:1DCM/MeOH(2x 150mL)萃取。合并有机萃取物和真空浓缩。所得物质通过快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-80％)，提供标题化合物(20.9g，78％)，是黄色油状物。δH(250MHz，CDCl3)7.47(d，J 2.0Hz，1H)，6.58(d，J 2.1Hz，1H)，6.53(br s，1H)，4.59(q，J7.2Hz，2H)，4.18(d，J 5.2Hz，2H)，3.80(s，3H)，1.43(t，J 7.2Hz，3H)。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 212，RT 0.86分钟。
中间体59
2-[(2-乙基吡唑-3-羰基)氨基]乙酸
将一水合氢氧化锂(3.02g，72.0mmol)的水(60mL)溶液加至搅拌的中间体58(56％纯度，20.88g，55.36mmol)的THF(120mL)溶液。在50℃搅拌反应混合物3小时。减压除去挥发物和含水残余物用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。水相用3M盐酸水溶液(pH 1-2)处理和用9:1DCM/MeOH(2x 100mL)，随后4:1DCM/MeOH(2x 200mL)萃取。合并有机萃取物和真空浓缩，提供标题化合物(7.85g，37％)，是黄色油状物。水相进一步用1:1异丙醇/DCM(4x 150mL)萃取，提供第二批标题化合物(6.27g，40％)，是白色固体。δH(500MHz，CDCl3)7.53(d，J 2.0Hz，1H)，6.61(d，J 2.0Hz，1H)，6.59-6.51(m，1H)，4.63(q，J 7.2Hz，2H)，4.26(d，J 5.2Hz，2H)，1.47(t，J 7.2Hz，3H)。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 198，RT 0.33分钟。
中间体60
2-(2-乙基吡唑-3-基)-4H-噁唑-5-酮
向搅拌的中间体59(51％纯度，7.85g，20.3mmol)的无水DCM(50mL)溶液分批加入EDCI.HCl(1:1)(5.06g，26.39mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物2小时，然后真空浓缩。所得橙色油状物用水稀释(50mL)和用叔丁基甲基醚(3x 70mL)萃取。合并有机萃取物，用水(3x 50mL)和盐水(50mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，然后过滤和真空浓缩，提供标题化合物(2.8g，66％)，是橙色油状物。δH(500MHz，CDCl3)7.56(d，J 2.0Hz，1H)，6.82(d，J 2.0Hz，1H)，4.66(q，J 7.2Hz，2H)，4.43(s，2H)，1.46(t，J 7.2Hz，3H)。HPLC-MS(方法3)：MH+m/z180，RT 0.59分钟。
中间体61(程序F)
4-(5-氯二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-亚基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-酮
在-10℃将四氯化钛/DCM(1M，2.62mL，2.62mmol)加至无水THF(3.5mL)。依次分批加入中间体60(178mg，0.854mmol)的无水THF(1.5mL)溶液和5-氯二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮(100mg，0.66mmol)的无水THF(1.5mL)溶液。在0℃搅拌反应混合物20分钟，然后在0℃在30分钟内滴加无水吡啶(0.46mL，5.69mmol)。在0℃搅拌反应混合物2小时，和在室温下再进行16小时，然后通过加入饱和氯化铵水溶液(7mL)猝灭。继续搅拌又10分钟，然后溶液用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤(15mL)和在硫酸镁上干燥，然后过滤和真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-100％)，提供标题化合物(191mg，70％)，是黄色-橙色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)7.70(d，J 2.0Hz，1H)，7.61-7.52(m，1H)，7.48(d，J 8.1Hz，1H)，7.40(d，J 7.1Hz，1H)，7.01(d，J 2.0Hz，1H)，4.76(q，J 7.1Hz，2H)，4.07(s，2H)，1.40(t，J 7.1Hz，3H)。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 314和316，RT 2.07分钟。
中间体62
4-(1-金刚烷基亚甲基)-2-(2-甲基吡唑-3-基)噁唑-5-酮
在-10℃将四氯化钛/DCM(1M，3.6mL，3.63mmol)加至无水THF(6mL)。依次分批加入中间体37(150mg，0.908mmol)的无水THF(1.5mL)溶液和金刚烷-1-甲醛(298mg，1.82mmol)的无水DCM(2mL)溶液。在0℃搅拌反应混合物20分钟，然后在0℃在30分钟内加入无水吡啶(0.60mL，7.42mmol)。在0℃搅拌反应混合物2小时，和在环境温度再进行16小时，然后通过加入饱和氯化铵水溶液(15mL)猝灭。继续搅拌又10分钟，然后溶液用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。合并有机萃取物和用盐水洗涤(10mL)，然后在无水硫酸钠上干燥和过滤。真空除去溶剂。残余物用自动化色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度(5-40％)，提供标题化合物(24mg，8.5％)，是米白色固体。δH(250MHz，CDCl3)7.55(d，J 2.1Hz，1H)，6.90(d，J 2.1Hz，1H)，6.49(s，1H)，4.30(s，3H)，2.10-2.03(m，3H)，2.03-1.97(m，6H)，1.80-1.73(m，6H)。HPLC-MS(方法4)：MH+m/z 312，RT 3.20分钟。
中间体63(程序G)
N-{2-(1-金刚烷基)-1-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基甲酰基]-乙烯基}-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
向搅拌的中间体2(17mg，0.078mmol)和中间体62(24mg，0.078mmol)的无水乙腈(3mL)溶液加入乙酸(0.045mL，0.78mmol)。在60℃搅拌反应混合物19小时。真空除去溶剂和残余物研磨进入DCM(2mL)。过滤收集固体和再在真空中干燥，提供标题化合物(20mg，42％)，是橙色固体。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 530，RT 1.82分钟(87％)和RT2.20分钟(13％)。
中间体64
4-[1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙亚基]-2-(2-甲基吡唑-3-基)噁唑-5-酮
在-10℃将四氯化钛/DCM(1M，4.8mL，4.80mmol)加至无水THF(9mL)。依次分批加入中间体37(200mg，1.21mmol)的无水THF(1.5mL)溶液和1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙-1-酮(90％，297mg，2.42mmol)的无水THF(1.5mL)溶液。在0℃搅拌反应混合物20分钟，然后在0℃在30分钟内加入无水吡啶(0.784mL，9.69mmol)。在0℃搅拌反应混合物2小时，和在环境温度再进行16小时，然后通过加入饱和氯化铵水溶液(20mL)猝灭。继续搅拌又10分钟，然后溶液用乙酸乙酯(2x 40mL)萃取。合并有机萃取物和用盐水洗涤(20mL)，然后在无水硫酸钠上干燥和过滤。真空除去溶剂。残余物通过自动化色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度(5-40％)，提供标题化合物(235mg，73％)，是黄色固体。δH(250MHz，CDCl3)7.53(d，J 2.1Hz，1H)，6.85(d，J 2.1Hz，1H)，4.29(s，3H)，2.60(s，1H)，2.30(s，3H)，2.22(s，6H)。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 258，RT 2.13分钟。
中间体65
4-环庚基亚基-2-(2-甲基吡唑-3-基)噁唑-5-酮
在-10℃将四氯化钛/DCM(1M，4.8mL，4.80mmol)加至无水THF(9mL)。依次分批加入中间体37(200mg，1.21mmol)的无水THF(1.5mL)溶液和环庚酮(272mg，2.42mmol)的无水THF(1.5mL)溶液。在0℃搅拌反应混合物20分钟，然后在0℃在30分钟内加入无水吡啶(0.784mL，9.69mmol)。在0℃搅拌反应混合物2小时，和在环境温度再进行16小时，然后通过加入饱和氯化铵水溶液(20mL)猝灭。继续搅拌又10分钟，然后溶液用乙酸乙酯(2x 40mL)萃取。合并有机萃取物和用盐水洗涤(20mL)，然后在无水硫酸钠上干燥和过滤。真空除去溶剂。残余物通过色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度(5-40％)，提供标题化合物(201mg，64％)，是米白色固体。δH(250MHz，CDCl3)7.53(d，J 1.9Hz，1H)，6.86(d，J 1.9Hz，1H)，4.28(s，3H)，3.12-3.05(m，2H)，3.02-2.94(m，2H)，1.83-1.73(m，4H)，1.65-1.57(m，4H)。HPLC-MS(方法4)：MH+m/z 260，RT 3.09分钟。
中间体66(程序H)
4-环庚基-2-(2-甲基吡唑-3-基)-4H-噁唑-5-酮
向搅拌的中间体65(120mg，0.52mmol)的无水THF(6mL)溶液一批加入10％钯炭(50％润湿，12mg，20wt％)。反应混合物置于氢气氛下(3次循环真空/氮气，随后3次循环真空/氢气)。在环境温度继续搅拌5小时。加入无水乙腈(6mL)和在氢气氛下继续搅拌又16小时。在硅藻土上过滤除去催化剂，用无水THF(2x 5mL)冲洗滤饼。真空浓缩溶剂，提供标题化合物(66mg，65％)，是淡灰色油状物。HPLC-MS(方法4)：(M-H)-m/z 260，RT 3.13分钟。
中间体67
4-(二环[3.2.1]辛烷-3-亚基)-2-(2-甲基吡唑-3-基)噁唑-5-酮
在-10℃将四氯化钛/DCM(1M，4.8mL，4.80mmol)加至无水THF(9mL)。依次分批加入中间体37(200mg，1.21mmol)的无水THF(1.5mL)溶液和二环[3.2.1]辛烷-3-酮(301mg，2.42mmol)的无水THF(1.5mL)溶液。在0℃搅拌反应混合物20分钟，然后在0℃在30分钟内加入无水吡啶(0.784mL，9.69mmol)。在0℃搅拌反应混合物2小时，和在环境温度再进行16小时，然后通过加入饱和氯化铵水溶液(20mL)猝灭。继续搅拌又10分钟，然后溶液用乙酸乙酯(2x 40mL)萃取。合并有机萃取物和用盐水洗涤(20mL)，然后在无水硫酸钠上干燥和过滤。真空除去溶剂。残余物通过色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度(5-40％)，提供标题化合物(261mg，79％)，是黄色固体。δH(250MHz，CDCl3)7.53(d，J 2.1Hz，1H)，6.86(d，J 2.1Hz，1H)，4.27(s，3H)，3.75-3.64(m，1H)，3.35-3.24(m，1H)，2.56-2.46(m，2H)，2.38(t，J 16.2Hz，2H)，1.77(t，J 11.4Hz，2H)，1.71-1.62(m，2H)，1.49-1.36(m，2H)。HPLC-MS(方法4)：MH+m/z272，RT 3.15分钟。
中间体68
4-(二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(2-甲基吡唑-3-基)-4H-噁唑-5-酮
向搅拌的中间体67(200mg，0.74mmol)的无水乙腈(10mL)溶液一批加入10％钯炭(50％润湿，40mg，20wt％)。反应混合物置于氢气氛下。在环境温度继续搅拌6小时。在硅藻土上过滤除去催化剂，用无水乙腈(2x 5mL)冲洗滤饼。真空浓缩溶剂，提供标题化合物(200mg，84％)，是淡灰色油状物。δH(250MHz，CDCl3)7.53(d，J 2.1Hz，1H)，6.79(d，J 2.0Hz，1H)，4.33(d，J 6.6Hz，1H)，4.24(s，3H)，2.34-2.24(m，2H)，2.23-2.02(m，3H)，1.95-1.83(m，1H)，1.77-1.64(m，3H)，1.47-1.35(m，3H)，1.21-1.13(m，1H)。HPLC-MS(方法4)：(M-H)-m/z272，RT 3.13分钟。
中间体69
4-(5-氯-7-二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯亚基)-2-(2-甲基吡唑-3-基)噁唑-5-酮
在-10℃将四氯化钛/DCM(1M，4.8mL，4.80mmol)加至无水THF(9mL)。依次分批加入中间体37(200mg，1.21mmol)的无水THF(1.5mL)溶液和5-氯二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮(369mg，2.42mmol)的无水THF(1.5mL)溶液。在0℃搅拌反应混合物20分钟，然后在0℃在30分钟内加入无水吡啶(0.784mL，9.69mmol)。在0℃搅拌反应混合物2小时，和在环境温度再进行16小时，然后通过加入饱和氯化铵水溶液(20mL)猝灭。继续搅拌又10分钟，然后溶液用乙酸乙酯(2x 40mL)萃取。合并有机萃取物和用盐水洗涤(20mL)，然后在无水硫酸钠上干燥和过滤。真空除去溶剂。残余物通过自动化色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度(5-50％)，提供标题化合物(159mg，44％)，是黄色固体。δH(250MHz，CDCl3)7.57(d，J 2.1Hz，1H)，7.39(dd，J 8.2，6.8Hz，1H)，7.33(d，J 7.5Hz，1H)，7.20(d，J 6.8Hz，1H)，6.92(d，J 2.1Hz，1H)，4.38(s，3H)，4.09(s，2H)。HPLC-MS(方法4)：MH+m/z 300，RT 3.18分钟。
中间体70
4-(2,3-二甲基环丁基亚基)-2-(2-甲基吡唑-3-基)噁唑-5-酮
在-10℃将四氯化钛/DCM(1M，4.8mL，4.80mmol)加至无水THF(9mL)。依次分批加入中间体37(200mg，1.21mmol)的无水THF(1.5mL)溶液和2,3-二甲基环丁烷-1-酮(238mg，2.42mmol)的无水THF(1.5mL)溶液。在0℃搅拌反应混合物20分钟，然后在0℃在30分钟内加入无水吡啶(0.784mL，9.69mmol)。在0℃搅拌反应混合物2小时，和在环境温度再进行16小时，然后通过加入饱和氯化铵水溶液(20mL)猝灭。继续搅拌又10分钟，然后溶液用乙酸乙酯(2x 40mL)萃取。合并有机萃取物和用盐水洗涤(20mL)，然后在无水硫酸钠上干燥和过滤。真空除去溶剂。残余物通过自动化色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度(5-40％)，提供标题化合物(立体异构体的混合物；173mg，58％)，是黄色固体。HPLC-MS(方法4)：MH+m/z 246，RT2.90分钟(49％)和RT 2.95分钟(51％)。
中间体71
6-溴-4-氟-2-氧代吲哚啉-1-羧酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(853.88mg，3.91mmol)/THF(8mL)滴加至搅拌的6-溴-4-氟吲哚啉-2-酮(900mg，3.91mmol)和碳酸氢钠(1.15g，13.69mmol)的THF(10mL)悬浮液。在50℃搅拌加热反应混合物4.5小时，然后过滤除去固体和真空除去溶剂。残余物通过快速柱色谱法纯化，用叔丁基甲基醚/庚烷梯度(0-20％)，提供标题化合物(1.04g，80％)，是黄色固体。δH(500MHz，CDCl3)7.86(s，1H)，7.07(dd，J 7.9，1.5Hz，1H)，3.60(s，2H)，1.64(s，9H)。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 328.2，330.0，RT 2.05分钟。
中间体72
6-溴-4-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-1-羧酸叔丁酯
将搅拌的中间体71(0.8g，2.42mmol)和1-碘-2-(2-碘-乙氧基)乙烷(0.38mL，2.67mmol)的无水DMF(16mL)溶液冷却至-15℃和用氮吹扫5分钟，然后加入碳酸铯(3.16g，9.69mmol)。搅拌反应混合物2小时，并温热至20℃。加水(30mL)和水层用叔丁基甲基醚(3x30mL)萃取。经合并的有机层用水(2x 30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后在硫酸钠上干燥，过滤和浓缩。所得粗制物质通过快速柱色谱法纯化，用叔丁基甲基醚/庚烷梯度(0-15％)，提供标题化合物(927.9mg，86％)，是黄色固体。δH(500MHz，CDCl3)7.90(d，J 1.3Hz，1H)，7.06(dd，J 9.1，1.6Hz，1H)，4.26(t，J 11.8Hz，2H)，3.89(dd，J 11.9，3.6Hz，2H)，2.45-2.33(m，2H)，1.75-1.69(m，2H)，1.65(s，9H)。HPLC-MS(方法5)：[M+H-BOC]+m/z 300.0，302.0，RT2.11分钟。
中间体73
6-(叔丁氧羰基氨基)-4-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-1-羧酸叔丁酯
将乙酸钯(II)(17mg，0.08mmol)加至中间体72(476mg，1.19mmol)，氨基甲酸叔丁酯(170mg，1.45mmol)，XPhos(30mg，0.06mmol)和碳酸铯(776mg，2.38mmol)在无水甲苯(5mL)中的氮脱气的混合物。反应混合物在90℃加热3小时。冷却的反应混合物过滤通过硅藻土和用甲苯(2x 5mL)冲洗。真空浓缩滤液。粗制残余物通过快速柱色谱法纯化，用叔丁基甲基醚/庚烷梯度(0-20％)，提供标题化合物(533mg，87％)，是淡褐色油状物，其放置结晶为米白色固体。δH(250MHz，CDCl3)7.63(d，J 1.6Hz，1H)，7.11(dd，J 11.8，1.5Hz，1H)，6.56(s，1H)，4.25(t，J 11.5Hz，2H)，3.95-3.80(m，2H)，2.46-2.26(m，2H)，1.72(d，J 14.6Hz，2H)，1.64(s，9H)，1.51(s，9H)。HPLC-MS(方法5)：[M-H]-m/z 435.0，RT 2.09分钟。
中间体74
6-氨基-4-氟螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-2-酮
在20℃将三氟乙酸(2.72mL，33.4mmol)加至中间体73(86％，339mg，0.67mmol)的DCM(4.75mL)溶液。在20℃搅拌反应混合物3小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭和用DCM(3x 15mL)萃取。合并有机萃取物，过滤通过疏水过滤片和真空浓缩。所得粗制物质通过快速柱色谱法纯化，用叔丁基甲基醚/庚烷梯度(0-100％)随后MeOH/叔丁基甲基醚梯度(0-10％)。合并有关级分和真空浓缩，提供标题化合物(53.9mg，41％)，是米白色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)10.27(s，1H)，5.95(d，J 1.6Hz，1H)，5.88(dd，J 12.8，1.6Hz，1H)，5.42(s，2H)，4.04(t，J 10.1Hz，2H)，3.79-3.69(m，2H)，1.93(ddd，J 14.2，10.3，4.4Hz，2H)，1.69-1.59(m，2H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 237.1，RT 1.49分钟。
中间体75
4-(4-甲基环己基亚基)-2-(2-甲基吡唑-3-基)噁唑-5-酮
在-10℃将四氯化钛/DCM(1M，48mL，48.0mmol)加至无水THF(90mL)。依次分批加入中间体37(2.00g，12.10mmol)的无水THF(15mL)溶液和4-甲基环己酮(2.72g，24.20mmol)的无水THF(15mL)溶液。在0℃搅拌反应混合物20分钟，然后在0℃在30分钟内加入无水吡啶(7.84mL，96.9mmol)。在0℃搅拌反应混合物2小时，和在20℃再进行16小时，然后通过加入饱和氯化铵水溶液(200mL)猝灭。继续搅拌又10分钟，然后溶液用乙酸乙酯(2x 400mL)萃取。合并有机萃取物和用盐水洗涤(200mL)，然后在无水硫酸钠上干燥和过滤。真空除去溶剂。残余物通过快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度(5-40％)，提供标题化合物(2.90g，92％)，是淡黄色固体。δH(500MHz，CDCl3)7.53(d，J 2.1Hz，1H)，6.86(d，J 2.1Hz，1H)，4.28(s，3H)，3.89-3.81(m，1H)，3.44-3.36(m，1H)，2.30-2.18(m，2H)，2.04-1.96(m，2H)，1.81-1.71(m，1H)，1.28-1.18(m，2H)，0.97(d，J 6.6Hz，3H)。HPLC-MS(方法19)：MH+m/z260.2，RT 3.21分钟。
中间体76
N-{2-[(4-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]-1-(4-甲基-环己基亚基)-2-氧代乙基}-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
将乙酸(0.09mL，1.63mmol)加至搅拌的中间体74(73.3mg，0.11mmol)和中间体75(39μL，0.15mmol)的无水THF(1mL)溶液。在60℃在氮下在密封管中搅拌反应混合物18小时，然后真空除去溶剂。残余物通过快速柱色谱法纯化，用叔丁基甲基醚/庚烷梯度(0-100％)随后MeOH/叔丁基甲基醚梯度(0-20％)，提供标题化合物(73mg，91％)，是米白色固体。δH(500MHz，CDCl3)9.33(s，1H)，8.56(s，1H)，8.18(s，1H)，7.72(s，1H)，7.44(d，J 2.1Hz，1H)，6.82(d，J 2.1Hz，1H)，6.54(d，J 9.3Hz，1H)，4.26(t，J 10.2Hz，2H)，4.16(s，3H)，3.94-3.87(m，2H)，2.83(d，J 12.6Hz，1H)，2.73-2.67(m，1H)，2.30-2.19(m，2H)，2.16-2.05(m，1H)，2.04-1.94(m，1H)，1.90-1.82(m，2H)，1.79-1.71(m，2H)，1.67-1.61(m，1H)，1.16-1.10(m，2H)，0.92(d，J 6.5Hz，3H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 496.2，RT 1.78分钟。
中间体77
N-{(1S)-1-环己基-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛下将DIPEA(0.15mL，0.92mmol)加至搅拌的中间体2(100mg，0.46mmol)，(2S)-[(叔丁氧羰基)氨基](环己基)乙酸(118mg，0.46mmol)和HATU(209mg，0.55mmol)的无水THF(2.5mL)溶液。在20℃搅拌反应混合物72小时，然后加水(5mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2.5mL)。继续搅拌又10分钟。乳状反应混合物用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取。合并有机萃取物和用盐水洗涤(10mL)，然后在无水硫酸钠上干燥和过滤。真空除去溶剂。残余物通过快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度(5-100％)，提供标题化合物(166mg，77％)，是无色玻璃状物。δH(250MHz，DMSO-d6)10.38(s，1H)，9.95(s，1H)，7.42(d，J 8.1Hz，1H)，7.38(d，J1.8Hz，1H)，7.07(dd，J 8.2，1.7Hz，1H)，6.84(d，J 8.7Hz，1H)，4.08-3.96(m，2H)，3.95-3.86(m，1H)，3.85-3.72(m，2H)，1.81-1.50(m，10H)，1.38(s，9H)，1.18-0.96(m，5H)。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 458.2，RT 1.84分钟。
中间体78
(2S)-2-氨基-2-环己基-N-(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)乙酰胺
将三氟乙酸(0.40mL，5.25mmol)滴加至搅拌的中间体77(165mg，0.35mmol)的DCM(1.4mL)悬浮液。在20℃搅拌反应混合物2.5小时。加入DCM(10mL)和水(5mL)，随后4M氢氧化钠水溶液(1.4mL)，和继续搅拌5分钟。收集有机相，和水相进一步用DCM-异丙醇混合物(2:1，2x 10mL)萃取。合并有机相和用盐水(5mL)搅拌。用疏水过滤片分离有机相，然后真空浓缩溶剂，提供标题化合物(111mg，79％)，是透明玻璃状固体。δH(250MHz，DMSO-d6)10.38(s，1H)，9.81(br s，1H)，7.48-7.36(m，2H)，7.06(dd，J 8.2，1.9Hz，1H)，4.07-3.93(m，2H)，3.87-3.71(m，2H)，3.08(d，J 5.7Hz，1H)，1.84-1.42(m，10H)，1.25-1.07(m，5H)。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 358.2，RT 1.45分钟。
中间体79
2-异丙基-N-[(1S)-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-2-({2-氧代-1-[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基]螺[吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基}氨基)乙基]-吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
按照程序A制备自中间体107(150mg，0.26mmol)和2-异丙基吡唑-3-羧酸(61.1mg，0.4mmol)，通过快速柱色谱法纯化，用叔丁基甲基醚/庚烷梯度(0-100％)，提供标题化合物(115.4mg，57％)，是白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)10.74(s，1H)，8.60(s，1H)，8.53(d，J8.0Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.61(d，J 1.9Hz，1H)，7.04(d，J 2.0Hz，1H)，5.54-5.44(m，1H)，5.19(s，2H)，4.60(t，J 8.2Hz，1H)，4.15-4.08(m，2H)，3.96(t，J 8.0Hz，2H)，3.64-3.57(m，2H)，1.99-1.86(m，4H)，1.86-1.74(m，4H)，1.71-1.61(m，1H)，1.50-1.29(m，9H)，1.21-1.10(m，1H)，1.02-0.90(m，6H)，0.00(s，9H)。HPLC-MS(方法3)：MH+m/z 639.2，RT 1.45分钟。
中间体80
(2S)-2-{[6-(二氟甲基)哒嗪-3-基]氨基}-2-(4-甲基环己基)-N-{2-氧代-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]螺[吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基}-乙酰胺(反式异构体)
将中间体107(100mg，0.18mmol)溶于无水1,4-二噁烷(0.5mL)和DIPEA(0.09mL，0.53mmol)和用3-氯-6-(二氟甲基)-哒嗪(50mg，0.3mmol)处理。在140℃搅拌反应混合物18小时，然后冷却至20℃和用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭。水层用DCM(3x 20mL)萃取。合并有机萃取物和用盐水洗涤(10mL)，然后在硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用叔丁基甲基醚/庚烷梯度(0-100％)随后MeOH/叔丁基甲基醚梯度(0-20％)，提供标题化合物(113.3mg，33％)，是橙色油状物。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 631.0，RT 2.16分钟。
中间体81
6-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
在0℃向6-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(5.00g，32.8mmol)的DMF(20mL)溶液加入NaH(1.57g，39.3mmol)。搅拌反应混合物1小时，然后在0℃加入SEM-Cl(6.56g，39.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后用H2O(100mL)淬灭和用DCM(3x 100mL)萃取。分开有机层和用盐水洗涤(3x 100mL)，然后在无水Na2SO4上干燥和真空浓缩。粗制物质通过柱色谱法纯化(10-15％EtOAc/己烷)，提供标题化合物(7.00g，75％)，是黄色油状物。δH(400MHz，CD3OD)-0.07(s，9H)，0.87(t，J 7.83Hz，2H)，3.52(t，J 7.83Hz，2H)，5.57(s，2H)，6.71(d，J2.93Hz，1H)，7.50(d，J 3.42Hz，1H)，7.64(s，1H)，8.61(s，1H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z283.3，RT 2.12分钟。
中间体82
3,3-二溴-6-氯-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
在0℃分批向中间体81(3.50g，12.4mmol)的1,4-二噁烷(50mL)溶液加入吡啶鎓三溴化物(19.8g，61.9mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后用H2O(100mL)淬灭，搅拌10分钟和用EtOAc(2x 100mL)萃取。分开有机层和用盐水洗涤(2x 100mL)，然后在无水Na2SO4上干燥和真空浓缩，提供标题化合物(5.00g，78％)，是红色油状物，其不加进一步纯化地使用。δH(400MHz，CDCl3)0.00(s，9H)，0.92-1.00(m，2H)，3.59-3.65(m，2H)，5.31(s，2H)，7.33-7.37(m，1H)，8.75(s，1H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 457.0，RT 2.40分钟。
中间体83
6-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
在0℃向中间体82(5.00g，10.9mmol)的THF(70mL)溶液加入Zn(7.16g，109mmol)，随后逐滴加入饱和NH4Cl溶液(20mL)。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后用EtOAc(300mL)稀释和过滤通过C盐垫。滤液用水洗涤(2x 100mL)，然后在无水Na2SO4上干燥和真空浓缩。粗制物质通过柱色谱法纯化(25-30％EtOAc/己烷)，提供标题化合物(2.00g，45％)，是淡黄色油状物。δH(400MHz，CD3OD)0.01(s，9H)，0.90-0.98(m，2H)，3.57-3.67(m，2H)，3.72(s，2H)，5.17(s，2H)，7.18(s，1H)，8.14(s，1H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 299.2，RT 2.08分钟。
中间体84
6'-氯-1'-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮
在0℃向中间体83(2.00g，6.69mmol)的丙酮(30mL)溶液加入Cs2CO3(6.54g，20.1mmol)。在0℃搅拌反应混合物10分钟，然后在0℃加入1-碘-2-(2-碘乙氧基)乙烷(4.36g，13.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物6小时，然后真空浓缩。残余物用EtOAc(500mL)稀释和用水(2x200mL)洗涤。分开有机层和用盐水洗涤(200mL)，然后在无水Na2SO4上干燥和真空浓缩。粗制物质通过柱色谱法纯化(15-20％EtOAc/己烷)，提供标题化合物(1.20g，48％)，是米白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)-0.08(s，9H)，0.84(t，J 7.83Hz，2H)，1.74-1.85(m，4H)，3.50(t，J 8.07Hz，2H)，3.80-3.86(m，2H)，3.96-4.06(m，2H)，5.13(s，2H)，7.31(s，1H)，8.58(s，1H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 369.0，RT 3.18分钟。
中间体85
N-(2-氨基-1-环辛基-2-氧代乙基)-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
向中间体13(0.30g，1.02mmol)的DCM(15mL)溶液加入HATU(0.58g，1.53mmol)和NH4Cl(0.22g，4.09mmol)。在0℃搅拌反应混合物10分钟，随后加入DIPEA(0.55mL，3.07mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后用DCM(100mL)稀释，和用H2O(2x 50mL)和盐水(2x 25mL)洗涤。分开有机层，然后在无水Na2SO4上干燥和真空浓缩。粗制物质通过柱色谱法纯化(60-70％EtOAc/己烷)，提供标题化合物(0.23g，71％)，是米白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)1.28-1.37(m，3H)，1.40-1.49(m，4H)，1.51-1.67(m，7H)，2.02-2.10(m，1H)，4.02(s，3H)，4.27(t，J 8.80Hz，1H)，6.99(d，J 1.96Hz，1H)，7.06(br s，1H)，7.43(d，J1.96Hz，1H)，7.50(br s，1H)，8.19(d，J 9.29Hz，1H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 293.1，RT1.66分钟。
中间体86
N-[1-环辛基-2-氧代-2-({2-氧代-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]螺[吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基}氨基)乙基]-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
向中间体85(0.16g，0.54mmol)的1,4-二噁烷(5mL)溶液加入中间体84(0.20g，0.54mmol)和Cs2CO3(0.53g，1.63mmol)。反应混合物用氩吹扫10分钟，然后加入Pd2(dba)3(0.05g，0.05mmol)和Xantphos(0.03g，0.05mmol)。反应混合物在100℃加热16小时，然后用EtOAc(30mL)稀释，过滤通过C盐垫和用水洗涤(2x 20mL)。分开有机层，在无水Na2SO4上干燥和真空浓缩。粗制物质通过柱色谱法纯化(60-70％EtOAc/己烷)，提供标题化合物(0.08g，23％)，是浅黄色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)-0.11(s，9H)，0.80-0.90(m，2H)，1.38-1.59(m，10H)，1.62-1.77(m，5H)，1.78-1.87(m，2H)，2.16-2.19(m，1H)，3.49(t，J 7.58Hz，2H)，3.80-3.91(m，3H)，3.97-4.00(m，1H)，4.02(s，4H)，4.59(t，J 8.31Hz，1H)，5.07(s，2H)，7.02(s，1H)，7.46(s，1H)，7.93(s，1H)，8.42(d，J 8.31Hz，1H)，8.50(s，1H)，10.71(s，1H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 625.3，RT 2.37分钟。
中间体87
2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯
在0℃向丙二酸二乙酯(25.3g，158mmol)的DMF(45mL)溶液加入K2CO3(43.6g，316mmol)。搅拌混合物10分钟，然后加入5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(25.0g，105mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后用EtOAc(250mL)稀释和用水(3x 250mL)洗涤。分开有机层，在无水Na2SO4上干燥和真空浓缩。粗制物质通过柱色谱法纯化(20％EtOAc/己烷)，提供标题化合物(26.0g，68％)，是米白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)1.19(t，J 6.85Hz，6H)，4.16-4.27(m，4H)，5.58(s，1H)，8.89(s，1H)，9.09(s，1H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 360.9，RT2.04分钟。
中间体88
2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)乙酸乙酯
向中间体87(26.0g，72.0mmol)的DMSO：水(1:1，90mL)溶液加入氯化锂(4.58g，108mmol)。反应混合物在100℃加热16小时，然后用H2O(110mL)稀释和用EtOAc(3x 110mL)萃取。分开有机层，在无水Na2SO4上干燥和真空浓缩。粗制残余物通过柱色谱法纯化(10％EtOAc/己烷)，提供标题化合物(14.0g，67％)，是白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)1.16-1.21(m，3H)，4.07-4.11(m，2H)，4.21(s，2H)，8.82(d，J 2.45Hz，1H)，9.04(d，J 1.96Hz，1H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 290.8，RT 1.90分钟。
中间体89
6-溴-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
向中间体88(10.0g，34.6mmol)的乙酸(200mL)溶液加入铁(9.51g，173mmol)。在60℃搅拌反应混合物4小时，然后用EtOAc(200mL)稀释，搅拌15分钟，过滤通过C盐垫，和用EtOAc(3x 200mL)洗涤。分开有机层，在无水Na2SO4上干燥和真空浓缩。粗制残余物溶于5％MeOH/EtOAc(30mL)并吸附至Fluorosil。所得浆料过滤通过C盐垫和用5％MeOH/EtOAc(3x200mL)洗涤。有机层在无水Na2SO4上干燥和真空浓缩，提供标题化合物(5.00g，68％)，是褐色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)3.57(s，2H)，7.30(s，1H)，8.17(s，1H)，10.67(br s，1H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 213.0，RT 1.31分钟。
中间体90
6'-溴-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮
在0℃向中间体89(2.00g，9.39mmol)的DMSO(20mL)溶液加入Cs2CO3(3.05g，9.39mmol)。搅拌反应混合物30分钟，然后加入1-碘-2-(2-碘乙氧基)乙烷(3.05g，9.39mmol)。在室温下搅拌反应混合物5小时，然后用水(50mL)淬灭和用EtOAc(3x 50mL)萃取。分开有机层，在无水Na2SO4上干燥和真空浓缩。粗制残余物通过柱色谱法纯化(20％EtOAc/己烷)，提供标题化合物(0.45g，17％)，是浅褐色液体。δH(400MHz，DMSO-d6)1.58-1.67(m，2H)，1.77-1.83(m，2H)，3.85-3.96(m，2H)，3.98-4.08(m，2H)，7.39(d，J 1.96Hz，1H)，8.25(d，J 1.96Hz，1H)，10.78(s，1H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 283.1，RT 1.54分钟。
中间体91
6'-溴-1'-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮
在0℃向中间体90(0.40g，1.41mmol)的THF(10mL)溶液加入NaH(0.05g，2.12mmol)。搅拌反应混合物30分钟，然后加入SEM-Cl(0.35g，2.12mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后用水稀释(50mL)和用DCM(3x 50mL)萃取。分开有机层，用H2O(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后在无水Na2SO4上干燥和真空浓缩。粗制残余物通过柱色谱法纯化(20％EtOAc/己烷)，提供标题化合物(0.40g，43％)，是白色固体。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z415.1，RT 2.34分钟。
中间体92
N-[1-环辛基-2-氧代-2-({2-氧代-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]螺[吡咯并[3,2-b]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基}氨基)乙基]-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
向中间体91(0.30g，0.73mmol)的叔丁醇(10mL)溶液加入中间体85(0.21g，0.73mmol)和K2CO3(0.20g，1.45mmol)。反应混合物用氩吹扫10分钟，然后加入Pd2(dba)3(0.07g，0.07mmol)和XPhos(0.03g，0.07mmol)。反应混合物在100℃加热16小时，然后用EtOAc(100mL)稀释和过滤通过C盐垫。滤液用水洗涤(2x 50mL)。分开有机层，在无水Na2SO4上干燥和真空浓缩。粗制残余物通过柱色谱法纯化(50-60％EtOAc/己烷)，提供标题化合物(0.16g，29％)，是浅黄色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)-0.10(s，6H)，0.81-0.88(m，2H)，1.38-1.48(m，4H)，1.50-1.61(m，4H)，1.63-1.73(m，3H)，1.78-1.86(m，2H)，2.69(s，3H)，3.15-3.17(m，6H)，3.49(t，J 7.78Hz，2H)，3.90-3.98(m，2H)，4.03(s，2H)，4.07-4.12(m，3H)，4.47(t，J 8.66Hz，1H)，5.11(s，2H)，7.06(d，J 2.01Hz，1H)，7.46(d，J 2.01Hz，1H)，7.93(d，J 1.76Hz，1H)，8.42(d，J 1.76Hz，1H)，8.57(d，J 8.28Hz，1H)，10.56(s，1H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 625.3，RT 2.34分钟。
中间体93
2,4-二氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在0℃向2,4-二氯吡咯并[2,3-d]嘧啶(10.0g，53.2mmol)的DMF(50mL)溶液加入NaH(1.91g，79.8mmol)。在0℃搅拌反应混合物30分钟，然后在0℃加入SEM-Cl(9.30mL，79.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后用冰水(200g)淬灭和用二乙醚(3x150mL)萃取。分开有机层，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后在无水Na2SO4上干燥和真空浓缩。粗制残余物通过柱色谱法纯化(0-20％EtOAc/己烷)，提供标题化合物(12.0g，71％)，是黄色油状物。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 317.9，RT 2.47分钟。
中间体94
2-[(2-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲氧基]乙基(三甲基)硅烷
向中间体93(1.50g，4.71mmol)的EtOH(15mL)溶液加入10％钯炭(0.15g，1.41mmol)，随后三乙胺(3.28mL，23.6mmol)。在室温下在氢压力下搅拌反应混合物1小时，然后过滤通过C盐垫。真空浓缩滤液。粗制残余物通过柱色谱法纯化(0-20％EtOAc/己烷)，提供标题化合物(0.36g，27％)，是黄色油状物。δH(400MHz，DMSO-d6)-0.10(s，9H)，0.80-0.88(m，2H)，3.52(t，J 8.07Hz，2H)，5.58(s，2H)，6.74(d，J 3.42Hz，1H)，7.78(d，J3.91Hz，1H)，8.97(s，1H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 283.9，RT 2.14分钟。
中间体95
5,5-二溴-2-氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在室温下向中间体94(1.00g，3.52mmol)的叔丁醇(10mL)和水(10mL)溶液加入NBS(1.88g，10.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后用水稀释(50mL)，用饱和NaHCO3水溶液中和并用EtOAc(3x50mL)萃取。分开有机层，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后在无水Na2SO4上干燥和真空浓缩，提供标题化合物(2.00g粗制)，是米白色固体，其不加进一步纯化地使用。δH(400MHz，DMSO-d6)-0.06(s，9H)，0.88(t，J 7.83Hz，2H)，3.59-3.67(m，2H)，5.13(s，2H)8.97(s，1H)。
中间体96
2-氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在0℃向中间体95(2.00g，4.37mmol)的THF(20mL)和乙酸(5mL)溶液加入Zn(1.43g，21.9mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后过滤通过C盐垫。滤液用水(30mL)稀释和用EtOAc(3x 50mL)萃取。分开有机层，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后在无水Na2SO4上干燥和真空浓缩。粗制残余物通过柱色谱法纯化(0-20％EtOAc/己烷)，提供标题化合物(0.93g，71％)，是红色油状物。δH(400MHz，DMSO-d6)-0.04(s，9H)，0.85-0.92(m，2H)，3.55-3.64(m，2H)，3.77(s，2H)，5.03(s，2H)，8.35(s，1H)。
中间体97
2'-氯-7'-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'H)-酮
向中间体96(0.90g，3.00mmol)的DMF(10mL)溶液加入Cs2CO3(2.93g，9.01mmol)，随后1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.04g，4.50mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时，然后倾至冰中和用EtOAc(3x 100mL)萃取。分开有机层，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后在无水Na2SO4上干燥和真空浓缩。粗制残余物通过柱色谱法纯化(0-20％EtOAc/己烷)，提供标题化合物(0.43g，38％)，是橙色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)-0.06(s，9H)，0.87(t，J 8.07Hz，2H)，1.70-1.78(m，2H)，1.82-1.95(m，2H)，3.55-3.63(m，2H)，3.77-3.86(m，2H)，3.93-4.00(m，2H)，5.05(s，2H)，8.85(s，1H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 370.0，RT 2.21分钟。
中间体98
N-[1-环辛基-2-氧代-2-({6-氧代-7-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]螺[吡咯并[2,3-d]-嘧啶-5,4'-四氢吡喃]-2-基}氨基)乙基]-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
向中间体97(0.25g，0.68mmol)和中间体85(0.20g，0.68mmol)的1,4-二噁烷(5mL)溶液加入Cs2CO3(0.44g，1.35mmol)，Pd2(dba)3(0.06g，0.10mmol)和Xantphos(0.04g，0.07mmol)。反应混合物在80℃加热16小时，然后过滤通过C盐垫。滤液用EtOAc(3x 20mL)萃取。分开有机层，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后在无水Na2SO4上干燥和真空浓缩。粗制残余物通过柱色谱法纯化(0-30％EtOAc/己烷)，提供标题化合物(0.26g，31％)，是橙色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)-0.10(s，9H)，0.85-0.88(m，2H)。1.43-1.47(m，8H)，1.56(d，J12.31Hz，2H)，1.60-1.74(m，6H)，1.85-1.94(m，2H)，2.15-2.23(m，1H)，3.61(t，J 7.88Hz，2H)，3.83(t，J 9.35Hz，2H)，3.95-3.97(m，2H)，4.03(s，3H)，4.69-4.74(m，1H)，5.07(s，2H)，7.03(d，J 1.97Hz，1H)，7.47(d，J 1.97Hz，1H)，8.41(d，J 8.37Hz，1H)，8.77(s，1H)，10.81(s，1H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 626.4，RT 2.26分钟。
中间体99
6-溴-1-甲基螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-2-酮
将6-溴-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-氧杂环己烷]-2-酮(555mg，1.95mmol)的DMF(8mL)悬浮液用碘甲烷(135μL，2.2mmol)处理，然后在氮气氛下冷却至0℃和用氢化钠(60％矿物油分散液，80mg，2.0mmol)处理。在2小时内让所得混合物温热至20℃，然后用水稀释(50mL)和用EtOAc(2x 25mL)萃取。经合并的有机萃取物用水(2x 25mL)和盐水(30mL)洗涤，然后在MgSO4上干燥，过滤和真空浓缩，提供标题化合物(550mg，94％)，是白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)7.50(d，J 7.9Hz，1H)，7.28(d，J 1.8Hz，1H)，7.22(dd，J 7.9，1.8Hz，1H)，4.04(ddd，J 11.6，6.9，4.8Hz，2H)，3.85-3.75(m，2H)，3.13(s，3H)，1.72(ddd，J 5.8，4.5，1.9Hz，4H)。
中间体100
N-(1-甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基甲酸叔丁酯
在90℃在氮气氛下将中间体99(550mg，1.9mmol)，碳酸铯(1.3g，4mmol)，氨基甲酸叔丁酯(250mg，2.1mmol)，XPhos(45mg，0.09mmol)和乙酸钯(25mg，0.11mmol)的甲苯(10mL)悬浮液加热18小时。冷却反应混合物，然后用EtOAc(50mL)和水(50mL)稀释。分层和水层用EtOAc(50mL然后20mL)萃取。经合并的有机相用盐水洗涤(40mL)和在MgSO4上干燥，然后过滤和真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-60％)，提供标题化合物(570mg，92％)，是白色粉末。δH(400MHz，DMSO-d6)9.42(s，1H)，7.43(d，J 8.1Hz，1H)，7.29(d，J 1.9Hz，1H)，6.99(dd，J 8.1，1.9Hz，1H)，4.04(m，2H)，3.81(ddd，J 11.2，6.7，3.9Hz，2H)，3.09(s，3H)，1.77-1.58(m，4H)，1.49(s，9H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 333，RT1.93分钟。
中间体101
6-氨基-1-甲基螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-2-酮
将中间体100(740mg，2.22mmol)的DCM(10mL)溶液冷却至0℃，然后用TFA(5mL)处理。在氮气氛下搅拌反应混合物18小时，然后真空浓缩。残余物施加至SCX2离子交换柱和用甲醇、随后NH3/甲醇(3M)洗脱，提供标题化合物(350mg，68％)，是米白色蜡质固体。δH(400MHz，DMSO-d6)7.21-7.12(m，1H)，6.26-6.18(m，2H)，5.16(s，2H)，4.00(ddd，J 11.2，7.2，3.7Hz，2H)，3.78(ddd，J 11.2，7.2，3.7Hz，2H)，3.04(s，3H)，1.70(ddd，J 13.4，7.2，3.7Hz，2H)，1.56(ddd，J 13.5，7.3，3.7Hz，2H)。HPLC-MS(方法21)：MH+m/z 233，RT 0.57分钟。
中间体102
N-{1-环辛基-2-[(1-甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯
通过与用来制备中间体34类似的方法制备自中间体101和中间体33，提供标题化合物(定量)，是白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.09(s，1H)，7.49(d，J 8.1Hz，1H)，7.41(d，J 1.9Hz，1H)，7.22(dd，J 8.1，1.9Hz，1H)，6.90(d，J 8.8Hz，1H)，4.04(ddd，J 11.2，7.3，3.7Hz，2H)，3.96(t，J 8.4Hz，1H)，3.82(ddd，J 11.1，6.7，4.0Hz，2H)，3.10(s，3H)，1.95(brs，1H)，1.77-1.25(m，27H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 500，RT 2.58分钟。
中间体103
2-氨基-2-环辛基-N-(1-甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)-乙酰胺；盐酸盐
将中间体102(50mg，0.10mmol)溶于甲醇(1mL)和加入HCl(4M1,4-二噁烷溶液，0.25mL，1.00mmol)。在20℃搅拌反应混合物48小时，然后真空浓缩，提供标题化合物(43mg，定量)，是粉色油状物，其不加进一步纯化地使用。HPLC-MS(方法7)：MH+m/z 400，RT 1.21分钟。
中间体104
N-{1-(4-甲基环己基)-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
通过与用来制备中间体49类似的方法制备自中间体2(2.4g，11.1mmol)和2-(叔丁氧羰基-氨基)-2-(4-甲基环己基)乙酸(3.6g，13.26mmol)，提供标题化合物(4.3g，69％)，是白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.39(s，1H)，10.06-9.84(m，1H)，7.48-7.21(m，2H)，7.08(td，J 8.8，8.2，1.9Hz，1H)，6.88(m，1H)，4.15-3.95(m，2H)，3.95-3.66(m，3H)，1.98-1.43(m，9H)，1.38(s，14H)，1.01-0.65(m，3H)。HPLC-MS(方法7)：[M+2H-tBu]+m/z 416，RT 2.40分钟。
中间体105
2-氨基-2-(4-甲基环己基)-N-(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)-乙酰胺
通过与用来制备中间体50类似的方法制备自中间体104(2.11g，4.5mmol)，提供标题化合物(1.53g，92％)，是白色固体。HPLC-MS(方法7)：MH+m/z 372，RT 1.11分钟。
中间体106
N-[(1S)-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-2-({2-氧代-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基-甲基]螺[吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(反式异构体)
通过与用来制备中间体49类似的方法制备自中间体57(2.7g，7.74mmol)和中间体48(2g，7.37mmol)，提供标题化合物(4.2g，95％)，是白色固体。δH(300MHz，DMSO-d6)10.41(s，1H)，8.51(s，1H)，7.93(s，1H)，6.96(d，J 9.2Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.85(t，J 8.5Hz，2H)，3.50(t，J 7.8Hz，2H)，2.00(s，1H)，1.90-1.43(m，9H)，1.38(m，9H)，1.18(m，4H)，0.85(m，8H)，-0.09(s，9H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 603，RT 1.55分钟。
中间体107
(2S)-2-氨基-2-(4-甲基环己基)-N-{2-氧代-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-螺[吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基}乙酰胺；盐酸盐(反式异构体)
在20℃向中间体106(4.2g，7.0mmol)的甲醇(50mL)溶液加入HCl(4M 1,4-二噁烷溶液，17mL，68mmol)。搅拌反应混合物18小时，然后真空浓缩，提供标题化合物(3.74g，100％)，是浅粉色固体，其不加进一步纯化地使用。δH(300MHz，DMSO-d6)11.19(s，1H)，8.55(s，1H)，8.40(s，2H)，7.87(s，1H)，5.19-5.02(m，2H)，4.08-3.97(m，2H)，3.96-3.79(m，3H)，3.61-3.41(m，2H)，1.90-1.55(m，8H)，1.32-0.97(m，3H)，0.96-0.75(m，8H)，-0.08(s，9H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 503，RT 1.32分钟。
中间体108
3-乙基-N-[(1S)-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-2-({2-氧代-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基-甲基]螺[吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基}氨基)乙基]异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
按照程序A制备自中间体107(2.57g，4.77mmol)和3-乙基异噁唑-4-羧酸(850mg，5.72mmol)，通过快速柱色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯/己烷梯度，提供标题化合物(2.70g，91％)，是米白色固体。δH(300MHz，DMSO-d6)10.68(s，1H)，9.39(s，1H)，8.50(d，J0.7Hz，1H)，8.40(d，J 7.9Hz，1H)，7.95(s，1H)，5.11-5.04(m，2H)，4.54(m，1H)，4.15-3.99(m，2H)，3.90-3.77(m，2H)，3.55-3.43(m，2H)，3.20-3.12(m，2H)，2.80-2.74(m，2H)，1.90-1.49(m，9H)，1.27-1.06(m，6H)，0.95-0.73(m，5H)，-0.11(s，9H)。HPLC-MS(方法7)：MH+m/z626，RT 1.65分钟。
中间体109
2-乙基-N-[(1S)-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-2-({2-氧代-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基-甲基]螺[吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基}氨基)乙基]吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
按照程序A制备自中间体107(2.56g，4.75mmol)和1-乙基-1H-吡唑-5-羧酸(840mg，5.69mmol)，通过快速柱色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯/己烷梯度，提供标题化合物(2.73g，92％)，是米白色固体。δH(300MHz，DMSO-d6)10.66(s，1H)，8.54-8.40(m，2H)，7.94(s，1H)，7.49(d，J 2.0Hz，1H)，7.00(d，J 2.0Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.50-4.38(m，2H)，4.06-3.94(m，1H)，3.90-3.79(m，2H)，3.49(t，J 7.8Hz，2H)，1.90-1.51(m，10H)，1.35-1.24(m，5H)，0.92-0.78(m，9H)，-0.11(s，9H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 625，RT 1.37分钟。
中间体110
3-环丙基-N-[(1S)-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-2-({2-氧代-1-[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基]螺[吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基}氨基)乙基]-异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
按照程序A制备自中间体107(100mg，0.19mmol)和3-环丙基-异噁唑-4-羧酸(36mg，0.22mmol)，通过快速柱色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯/己烷梯度，提供标题化合物(100mg，85％)，是透明油状物，其不加进一步纯化地使用。HPLC-MS(方法7)：MH+m/z 638，RT 1.57分钟。
中间体111(程序E)
N-[(1S)-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-2-({2-氧代-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基-甲基]螺[吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基}氨基)乙基]氨基甲酸环丁基酯(反式异构体)
将中间体107(100mg，0.19mmol)的THF(5mL)溶液用三乙胺(38mg，0.37mmol)和吡啶(22mg，0.28mmol)处理，随后缓慢加入氯甲酸环丁酯(25mg，0.19mmol)。在20℃搅拌反应混合物18小时，然后用水稀释和用DCM萃取，经合并的有机层通过疏水过滤片相分离器柱和真空浓缩。所得粗制黄色油状物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯/己烷梯度，提供标题化合物(120mg，over quant。)，是透明油状物，其不加进一步纯化地使用。HPLC-MS(方法7)：MH+m/z 601，RT 1.61分钟。
中间体112
N-[(1S)-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-2-({2-氧代-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-螺[吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基}氨基)乙基]-2-(3,3,3-三氟-丙基)吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
按照程序A制备自中间体107(40mg，0.074mmol)和1-(3,3,3-三氟-丙基)-1H-吡唑-5-羧酸(19.5mg，0.089mmol)，通过快速柱色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯/己烷梯度，提供标题化合物(50mg，97％)，是透明油状物。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 693，RT 1.44分钟。
中间体113
3-环丁基-N-[(1S)-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-2-({2-氧代-1-[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基]螺[吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基}氨基)乙基]-异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
按照程序A制备自中间体107(40mg，0.074mmol)和3-环丁基异噁唑-4-羧酸(15mg，0.089mmol)，通过快速柱色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯/己烷梯度，提供标题化合物(45mg，93％)，是透明油状物。HPLC-MS(方法7)：MH+m/z 652，RT 1.59分钟。
中间体114
2-[(6-氯吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基(三甲基)硅烷
在0℃向6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.0g，65.5mmol)的DMF(100mL)溶液加入NaH(1.89g，78.6mmol)。在0℃滴加SEM-Cl(13.9mL，78.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后倾至冰中和用EtOAc(3x 100mL)萃取。分开经合并的有机层，用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，然后在无水Na2SO4上干燥和真空浓缩。粗制残余物通过柱色谱法纯化(0-5％EtOAc/己烷)，提供标题化合物(16.0g，86％)，是淡黄色油状物。δH(400MHz，DMSO-d6)-0.12(s，9H)，0.79-0.85(m，2H)，3.47-3.52(m，2H)，5.57(s，2H)，6.58(d，J 3.42Hz，1H)，7.18(d，J 7.83Hz，1H)，7.66(d，J 3.42Hz，1H)，8.04(d，J 8.31Hz，1H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z683.9，RT 2.44分钟。
中间体115
3,3-二溴-6-氯-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
在室温下向吡啶鎓三溴化物(3.39g，10.6mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液加入中间体114(1.00g，3.54mmol)的1,4-二噁烷溶液(5mL)。搅拌反应混合物15分钟，然后用水(500mL)稀释和用EtOAc(3x 250mL)萃取。分开经合并的有机层，用水(250mL)和盐水(250mL)洗涤，然后在无水Na2SO4上干燥和真空浓缩。粗制残余物通过柱色谱法纯化(0-5％EtOAc/己烷)，提供标题化合物(1.2g，74％)，是红色油状物。δH(400MHz，DMSO-d6)-0.08(s，9H)，0.83-0.91(m，2H)，3.62(t，J 8.07Hz，2H)，5.14(s，2H)，7.40(d，J 7.83Hz，1H)，8.20(d，J 8.31Hz，1H)。
中间体116
6-氯-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
向中间体115(15.0g，32.8mmol)的THF(150mL)和水(50mL)溶液加入Zn(10.7g，164mmol)，随后在0℃加入NH4Cl(8.79g，164mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后过滤通过C盐垫。滤液用水(100mL)稀释和用EtOAc(3x 100mL)萃取。分开经合并的有机层，用水(100mL)，盐水(100mL)洗涤，然后在无水Na2SO4上干燥和真空浓缩。粗制残余物通过柱色谱法纯化(0-20％EtOAc/己烷)，提供标题化合物(6.00g，61％)，是无色油状物。δH(400MHz，DMSO-d6)-0.05(s，9H)，0.83-0.91(m，2H)，3.57-3.81(m，2H)，3.70(s，2H)，5.04(s，2H)，7.15(d，J 7.34Hz，1H)，7.69(d，J 7.82Hz，1H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 296.9，RT 2.23分钟。
中间体117
6-氯-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]螺[吡咯并[2,3-b]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-2-酮
向中间体116(6.00g，20.1mmol)的DMF(120mL)溶液加入Cs2CO3(26.2g，80.3mmol)，随后加入1-溴-2-(2-溴乙氧基)-乙烷(6.17mL，40.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后用水(50mL)稀释和用EtOAc(3x 100mL)萃取。分开经合并的有机层，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后在无水Na2SO4上干燥和真空浓缩。粗制残余物通过柱色谱法纯化(0-20％EtOAc/己烷)，提供标题化合物(4.00g，45％)，是红色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)-0.02(s，9H)，0.83-0.92(m，2H)，1.75-1.85(m，4H)3.58(t，J 7.91Hz，2H)3.75-3.87(m，2H)，3.96-4.06(m，2H)，5.06(s，2H)，7.19(d，J 7.53Hz，1H)，8.09(d，J 7.78Hz，1H)。HPLC-MS(方法6)：[(M-100)+H]+m/z 269.0，RT 3.28分钟。
中间体118
N-[1-环辛基-2-氧代-2-({2-氧代-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]螺[吡咯并[2,3-b]-吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基}氨基)乙基]-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
向中间体117(0.10g，0.27mmol)的叔丁醇(5mL)溶液加入中间体85(0.08g，0.27mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)。反应混合物用氩吹扫10分钟，然后加入Pd2(dba)3(0.02g，0.03mmol)和XPhos(0.01g，0.03mmol)。反应混合物在100℃加热16小时，然后用EtOAc(100mL)稀释和过滤通过C盐垫。有机层用水洗涤(2x 50mL)。分开有机层，在无水Na2SO4上干燥和真空浓缩。粗制残余物通过柱色谱法(40-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供标题化合物(0.11g，50％)，是浅黄色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)-0.10(s，9H)，0.83-0.89(m，2H)，1.21-1.26(m，2H)，1.37-1.56(m，9H)，1.62-1.72(m，5H)，1.77-1.86(m，2H)，2.15-2.18(m，1H)，3.57(t，J 8.07Hz，2H)，3.79-3.88(m，2H)，3.96-4.00(m，2H)，4.02(s，3H)，4.61-4.70(m，1H)，5.10(s，2H)，7.02(d，J 1.96Hz，1H)，7.46(d，J 2.45Hz，1H)，7.82(d，J8.31Hz，1H)，8.03(d，J 7.82Hz，1H)，8.46(d，J 8.80Hz，1H)，10.68(s，1H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 625.8，RT 2.44分钟。
中间体119
6-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-氧杂环己烷]-2-酮
向预先冷却至-5℃的搅拌的6-溴-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-氧杂环己烷]-2-酮(10g，35.4mmol)的THF(150mL)和DMF(150mL)混合物溶液分批加入氢化钠(60％，1.7g，42.5mmol)。在0℃继续搅拌又30分钟，然后滴加SEM-Cl(3.9mL，22.4mmol)。让反应混合物温热至室温和搅拌过夜，然后倾至冰水中(600mL)和用乙酸乙酯(3x 300mL)萃取。合并有机萃取物，用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)和盐水(2x 200mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％EtOAc/庚烷作洗脱液，提供标题化合物(11.84g，81％)，是白色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)7.62(d，J 8.0Hz，1H)，7.39(d，J 1.8Hz，1H)，7.35(dd，J 8.0，1.8Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.12(ddd，J 11.7，8.3，3.5Hz，2H)，3.99-3.81(m，2H)，3.61-3.54(m，2H)，1.87(ddd，J 12.5，8.3，4.0Hz，2H)，1.83-1.75(m，2H)，0.92(t，J 7.9Hz，2H)，0.00(s，9H)。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 294，RT 2.17分钟。
中间体120
2-氧代-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-羧酸
在氮下向预先冷却至-78℃的搅拌的中间体119(1.00g，2.425mmol)的无水THF(20mL)溶液滴加2.5M n-丁基锂(0.98mL，2.45mmol)。温度在-78℃保持30分钟，然后分批加入二氧化碳(～4.0g，干冰粒)。在-78℃继续搅拌20分钟。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(2mL)和水(1mL)淬灭，然后温热至室温和用水(20mL)和盐水(20mL)稀释。反应混合物(pH8)用乙酸乙酯(30mL)萃取，和弃去水相。有机相用1M氢氧化钠水溶液(2x 20mL)萃取。合并碱性含水萃取物(pH 12)和用12M盐酸将pH调节至pH 4，然后用1M盐酸调节至pH 1-2。酸性水相用DCM(3x 20mL)萃取。合并有机萃取物，在无水硫酸钠上干燥和过滤。真空除去溶剂，提供标题化合物(230mg，24％)，是淡橙色固体。δH(250MHz，DMSO-d6)7.71(s，2H)，7.59(s，1H)，5.16(s，2H)，4.06(ddd，J 11.6，8.1，3.7Hz，2H)，3.89-3.79(m，2H)，3.50(t，J 7.7Hz，2H)，1.87-1.67(m，4H)，0.84(t，J 8.1Hz，2H)，-0.09(s，9H)。HPLC-MS(方法5)：[M-H]-m/z376，RT 1.90分钟。
中间体121
N-{1-环辛基-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}-2-氧代-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-甲酰胺
按照程序A制备自中间体35(50mg，0.13mmol)和中间体120(54mg，0.14mmol)，通过快速柱色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷梯度(1-10％)，提供标题化合物(73mg，75％)，是透明玻璃状物。δH(250MHz，DMSO-d6)10.38(s，1H)，10.22(s，1H)，8.52(d，J 8.6Hz，1H)，7.68(s，2H)，7.64(s，1H)，7.43(d，J 8.2Hz，1H)，7.38(d，J 1.8Hz，1H)，7.13(dd，J 8.2，1.8Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.51(t，J 9.0Hz，1H)，4.11-3.96(m，4H)，3.85(d，J 12.0Hz，4H)，3.51(t，J7.9Hz，2H)，2.27-2.12(m，1H)，1.82-1.36(m，22H)，0.84(dd，J 8.5，7.3Hz，2H)，-0.11(s，9H)。HPLC-MS(方法5)：[M-H]-m/z 743，RT 2.16分钟。
中间体122
2-甲基-N-{1-(4-甲基环己基亚基)-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}吡唑-3-甲酰胺
按照程序G制备自中间体2(70mg，0.3mmol)和中间体75(78mg，0.3mmol)，和通过制备型色谱法纯化(方法8)，提供标题化合物(21.5mg，15％)，是白色固体。uPLC-MS(方法28)：[M-H]-m/z 478，RT 1.28分钟。
中间体123
6-氨基-5-氟螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-2-酮
将中间体2(400mg，1.83mmol)的THF(10mL)悬浮液用1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓二环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)(700mg，1.98mmol)处理。在20℃在氮气氛下搅拌反应混合物24小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)稀释。加入更多固体NaHCO3直至达到pH8.5。混合物用EtOAc(2x 70mL)萃取。经合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，在MgSO4上干燥，然后过滤和真空浓缩。粗制残余物通过反相HPLC(方法8)纯化，在冻干之后提供标题化合物(22mg，5％)，是白色固体。δH(250MHz，DMSO-d6)10.13(s，1H)，7.19(d，J 11.2Hz，1H)，6.32(d，J 7.8Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.98(ddd，J 11.3，7.3，3.7Hz，2H)，3.76(ddd，J 11.2，7.1，3.8Hz，2H)，1.69(ddd，J 13.5，7.1，3.7Hz，2H)，1.58(ddd，J 13.5，7.3，3.8Hz，2H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 237，RT 0.81分钟。
中间体124
7-硝基-1,3,4,9-四氢吡啶并[3,4-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯
在20℃将二碳酸二叔丁酯(1.11g，5.09mmol)加至搅拌的7-硝基-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉(1g，4.6mmol)的叔丁醇(46mL)悬浮液。混合物在20℃搅拌16小时。减压除去挥发物，然后残余物悬浮于叔丁基甲基醚(20mL)和超声。过滤收集固体和用叔丁基甲基醚(3x10mL)洗涤。浓缩滤液，然后重复前述程序，提供第二批固体。经合并的固体在真空中干燥，提供标题化合物(1.37g，93％)，是淡黄色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)11.69(br s，1H)，8.27(d，J 2.0Hz，1H)，7.88(dd，J 8.8，2.1Hz，1H)，7.57(d，J 8.7Hz，1H)，4.65(s，2H)，3.68(t，J5.7Hz，2H)，2.74(t，J 5.5Hz，2H)，1.44(s，9H)。HPLC-MS(方法7)：MH+m/z 318，RT 2.01分钟。
中间体125
6-硝基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-羧酸叔丁酯
在0℃在氮下将1-溴吡咯烷-2,5-二酮(400mg，2.25mmol)在10分钟内分批加入搅拌的中间体124(680mg，2.12mmol)的1:1：1THF-乙酸-水(36mL)悬浮液。在2.5小时内让混合物温热至大约20℃，然后用饱和碳酸钠水溶液(pH 10)淬灭。所得物质用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。经合并的有机萃取物用饱和碳酸钠水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后在硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。所得橙色胶状物通过快速柱色谱法分离，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-80％)，提供标题化合物(679mg，93％)，是淡黄色粉末。δH(250MHz，DMSO-d6，353K)10.65(br s，1H)，7.88(dd，J 8.2，2.2Hz，1H)，7.60(d，J 2.1Hz，1H)，7.48(d，J 8.2Hz，1H)，3.78-3.59(m，2H)，3.59(d，J 11.3Hz，1H)，3.53(d，J 11.1Hz，1H)，2.36-2.08(m，2H)，1.45(s，9H)。HPLC-MS(方法7)：MNa+m/z356，RT 1.83分钟。
中间体126
6-氨基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-羧酸叔丁酯
在氢气氛下将中间体125(679mg，2.04mmol)和10％钯炭(50％水润湿，200mg，0.09mmol)的乙醇(16mL)悬浮液搅拌4小时。过滤通过硅藻土垫除去固体，用乙醇(4x 20mL)洗涤，和真空浓缩滤液。所得粉色-红色粉末通过快速柱色谱法分离，用乙酸乙酯/庚烷梯度(20-100％)，提供标题化合物(633mg，97％)，是浅黄褐色粉末。δH(250MHz，DMSO-d6，353K)9.93(br s，1H)，6.87-6.76(m，1H)，6.23-6.14(m，2H)，4.88(br s，2H)，3.71-3.49(m，2H)，3.45(d，J 10.8Hz，1H)，3.33(d，J 10.8Hz，1H)，2.12(ddd，J 12.5，7.9，6.5Hz，1H)，2.03-1.88(m，1H)，1.43(s，9H)。HPLC-MS(方法7)：MNa+m/z 326，RT 1.64分钟。
中间体127
6-({2-环辛基-2-[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]乙酰基}氨基)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-羧酸叔丁酯
将HATU(143mg，0.38mmol)加至中间体126(100mg，0.31mmol)和中间体41(104mg，0.35mmol)在无水DMF(1.6mL)中的混合物。在20℃在氮下搅拌混合物16小时，然后用饱和碳酸钠水溶液(20mL)淬灭。所得物质用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。经合并的有机萃取物用水(20mL)和盐水(2x 20mL)洗涤，然后在硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。所得粘稠橙色油状物通过快速柱色谱法分离，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-100％)，在冻干之后提供标题化合物(89.8mg，47％)，是米白色粉末。δH(250MHz，DMSO-d6，353K)10.23(br s，1H)，9.91(br s，1H)，9.34(s，1H)，8.07(d，J 8.7Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.17-7.07(m，2H)，4.50(t，J 8.3Hz，1H)，3.73-3.54(m，2H)，3.50(d，J 10.9Hz，1H)，3.41(d，J 10.8Hz，1H)，2.39(s，3H)，2.20-1.96(m，3H)，1.79-1.35(m，23H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 580，RT 3.74分钟。
中间体128
2-环辛基-2-[(2-甲基吡唑-3-羰基)氨基]乙酸
将氢氧化锂水溶液(2M，2.6mL，5.2mmol)加至搅拌的中间体12(1.45g，4.29mmol)的1:1THF/MeOH(17.2mL)溶液。在20℃在空气下搅拌混合物16小时。减压除去挥发物和残余物用水(20mL)稀释，然后用叔丁基甲基醚(2x 20mL)洗涤。经合并的有机洗涤物用氢氧化钠水溶液(20mL)萃取。经合并的碱性水相用3M盐酸水溶液(pH 1)处理和用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(20mL)和在硫酸镁上干燥，然后过滤和真空浓缩，提供标题化合物(1.48g，91％)，是白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)12.69(br s，1H)，8.42(d，J 8.6Hz，1H)，7.45(d，J 2.0Hz，1H)，7.01(d，J 2.1Hz，1H)，4.33(dd，J 8.5，7.3Hz，1H)，4.02(s，3H)，2.19-2.06(m，1H)，1.75-1.27(m，14H)。HPLC-MS(方法5)：MH+m/z 294，RT 1.71分钟。
中间体129
6-(叔丁氧羰基氨基)-2-氧代吲哚啉-1-羧酸叔丁酯
在20℃在氮下将二碳酸二叔丁酯(33.5g，153mmol)分批加至搅拌的6-氨基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(9.1g，61.4mmol)和碳酸氢钠(18.1g，215mmol)的THF(120mL)悬浮液。混合物在70℃加热3.5小时。加入额外部分的二碳酸二叔丁酯(6.8g，31.2mmol)，在70℃继续加热1.5小时。加入额外部分的二碳酸二叔丁酯(6.8g，31.2mmol)，在70℃继续加热5小时。冷却至室温之后，混合物用乙酸乙酯稀释(100mL)，和过滤通过硅藻土垫除去固体，用乙酸乙酯(2x 100mL)洗涤。真空浓缩滤液。所得深红色胶状物通过快速柱色谱法分离，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-35％)，然后与4:1乙酸乙酯/庚烷研磨，提供标题化合物(16.23g，76％)，是黄褐色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)9.42(s，1H)，8.03(s，1H)，7.17-7.08(m，2H)，3.64(s，2H)，1.57(s，9H)，1.47(s，9H)。HPLC-MS(方法5)：MNa+m/z 371，RT 1.94分钟。
中间体130
(2S)-2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)丙酸乙酯
将(2S)-2-羟基丙酸乙酯(4.8mL，42.0mmol)加至搅拌的碳酸钾(5.81g，42.0mmol)的无水DMF(42mL)悬浮液。悬浮液在20℃在氮下搅拌20分钟，然后加入溴乙酸乙酯(4.7mL，42.4mmol)。在20℃在氮下搅拌反应混合物64小时，然后用叔丁基甲基醚(50mL)稀释。过滤除去固体，和用叔丁基甲基醚(2x 50mL)洗涤。真空浓缩滤液。所得橙色油状物通过球管蒸馏(160-210℃，18毫巴)分开，提供标题化合物(4.57g，27％)，是无色油状物。δH(500MHz，CDCl3)4.27(d，J 16.5Hz，1H)，4.25-4.17(m，4H)，4.14(q，J 6.9Hz，1H)，4.07(d，J 16.5Hz，1H)，1.48(d，J 6.9Hz，3H)，1.31-1.25(m，6H)。
中间体131
(2S)-2-(2-羟基乙氧基)丙-1-醇
在0℃在氮下将氢化铝锂二乙醚溶液(4M，7.3mL，29.2mmol)滴加至搅拌的中间体130(4.57g，22.4mmol)的无水THF(45mL)溶液。混合物在0℃搅拌1小时，然后在20℃进行16小时。反应混合物通过滴加水(0.55mL)，随后2M氢氧化钠水溶液(1.32mL)，然后水(1.64mL)仔细猝灭。悬浮液在室温下搅拌30分钟，然后用丙酮(50mL)稀释和过滤通过硅藻土垫。残余物用丙酮(2x 50mL)洗涤，和真空浓缩滤液。黄褐色油状物通过球管蒸馏(90-120℃，<1毫巴)分开，提供标题化合物(818mg，22％)，是无色自由流动的油状物。δH(500MHz，CDCl3)3.77-3.69(m，3H)，3.64-3.57(m，2H)，3.55-3.45(m，2H)，3.25(br s，2H)，1.12(d，J 6.2Hz，3H)。
中间体132
(2S)-1-碘-2-(2-碘乙氧基)丙烷
在20℃在氮下将碘(8.64g，34.0mmol)分批加至搅拌的三苯基膦(7.14g，27.2mmol)和1H-咪唑(1.85g，27.2mmol)的3:1二乙醚/乙腈(54mL)溶液。在20℃搅拌30分钟之后，缓慢加入中间体131(0.82g，6.81mmol)的二乙醚(3mL)溶液，随后进行二乙醚(2mL)冲洗。在20℃避光搅拌反应混合物22小时。悬浮液用叔丁基甲基醚(50mL)稀释和过滤通过硅藻土垫，用叔丁基甲基醚(4x 30mL)充分洗涤。滤液过滤通过第二硅藻土垫，用叔丁基甲基醚(2x 30mL)充分洗涤，然后真空浓缩。所得深红色粘稠油状物通过快速柱色谱法分离，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-5％)，提供标题化合物(1.44g，59％)，是黄褐色自由流动的油状物。δH(500MHz，CDCl3)3.81-3.69(m，2H)，3.54-3.44(m，1H)，3.30-3.22(m，3H)，3.20(dd，J10.3，5.7Hz，1H)，1.29(d，J 6.1Hz，3H)。
中间体133
(2'S,3S)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2'-甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-1-羧酸叔丁酯
将搅拌的中间体129(600mg，1.72mmol)和中间体132(640mg，1.26mmol)的无水DMF(11.5mL)溶液用氮气流吹扫同时超声5分钟。将溶液在氮下冷却至-10℃，然后在10分钟内分批加入碳酸铯(2.24g，6.89mmol)。让悬浮液缓慢温热至20℃和搅拌共16小时。混合物通过缓慢加入乙酸(0.31mL)猝灭，和在20℃搅拌5分钟。悬浮液用水稀释(50mL)和在20℃搅拌5分钟，然后过滤收集固体。固体用水洗涤(2x 25mL)，然后溶于乙酸乙酯(30mL)。收集有机滤液，和残余物用乙酸乙酯(2x 20mL)洗涤。经合并的有机滤液过滤通过疏水滤纸和真空浓缩。所得橙色胶状物通过依次的快速柱色谱法用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-30％)，然后制备型HPLC(方法31)分离，提供标题化合物(86.5mg，16％)，是白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)9.49(s，1H)，8.14(d，J 1.6Hz，1H)，7.74(d，J 8.4Hz，1H)，7.16(dd，J 8.3，1.8Hz，1H)，4.04-3.83(m，3H)，1.90(td，J 13.1，5.8Hz，1H)，1.62-1.54(obs.m，1H)，1.58(s，9H)，1.50-1.44(obs.m，1H)，1.47(s，9H)，1.40(d，J 12.7Hz，1H)，1.10(d，J 6.0Hz，3H)。uPLC-MS(方法1)：[M+2H-BOC]+m/z 333，RT 4.01分钟。手性SFC(方法13，Lux C4 25cm，20％MeOH-80％二氧化碳，4mL/分)：RT 1.61分钟(98％)。
中间体134
(2'S,3R)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2'-甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-1-羧酸叔丁酯
将搅拌的中间体129(600mg，1.72mmol)和中间体132(640mg，1.26mmol)的无水DMF(11.5mL)溶液用氮气流吹扫同时超声5分钟。溶液在氮下冷却至-10℃，然后在10分钟内分批加入碳酸铯(2.24g，6.89mmol)。让悬浮液缓慢温热至20℃，和搅拌共16小时。混合物通过缓慢加入乙酸(0.31mL)猝灭，和在20℃搅拌5分钟。悬浮液用水稀释(50mL)和在20℃搅拌5分钟，然后过滤收集固体。固体用水洗涤(2x 25mL)，然后溶于乙酸乙酯(30mL)。收集有机滤液，和残余物用乙酸乙酯(2x 20mL)洗涤。经合并的有机滤液过滤通过疏水滤纸和真空浓缩。所得橙色胶状物通过依次的快速柱色谱法用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-30％)，然后制备型HPLC(方法31)分离，提供标题化合物(166mg，30％)，是米白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)9.46(s，1H)，8.11-7.99(m，1H)，7.23(d，J 8.2Hz，1H)，7.15(dd，J 8.2，1.8Hz，1H)，4.17-4.00(m，2H)，3.77(dd，J 11.4，4.5Hz，1H)，1.86(td，J 13.5，5.1Hz，1H)，1.71(d，J 13.6Hz，1H)，1.64(d，J 13.1Hz，1H)，1.58(s，9H)，1.52(dd，J 13.7，11.3Hz，1H)，1.47(s，9H)，1.08(d，J 6.2Hz，3H)。uPLC-MS(方法1)：[M+2H-BOC]+m/z 333，RT 4.06分钟。手性SFC(方法13，Lux C4 25cm，15％MeOH-85％二氧化碳，4mL/分)：RT 2.18分钟(98％)。
中间体135
(2'S,3R)-6-氨基-2'-甲基螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-2-酮
将三氟乙酸(0.57mL，7.40mmol)加至搅拌的中间体134(160mg，0.37mmol)的DCM(1.9mL)溶液。在空气下搅拌混合物4小时，然后用DCM(4mL)稀释和用饱和碳酸钠水溶液(3mL)和水(3mL)淬灭。用疏水过滤片分离有机相和水层用DCM(2x 6mL)萃取。真空浓缩有机滤液，提供标题化合物(99mg，98％)，是米白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)9.99(s，1H)，6.80(d，J 7.9Hz，1H)，6.13(dd，J 8.0，2.0Hz，1H)，6.09(d，J 1.9Hz，1H)，5.04(br s，2H)，4.24-4.09(m，2H)，3.70(dd，J 11.3，4.3Hz，1H)，1.78(td，J 13.3，5.1Hz，1H)，1.56-1.39(m，3H)，1.05(d，J 6.2Hz，3H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 233，RT 1.00分钟。
中间体136
(2'S,3S)-6-氨基-2'-甲基螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-2-酮
将三氟乙酸(0.29mL，3.76mmol)加至搅拌的中间体133(81mg，0.19mmol)的DCM(1mL)溶液。在20℃在空气下搅拌混合物4小时，然后用DCM(5mL)稀释和用饱和碳酸钠水溶液(3mL)和水(3mL)淬灭。用疏水过滤片分离有机相和水层用DCM(2x 6mL)萃取。真空浓缩有机滤液，提供标题化合物(44.9mg，97％)，是米白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)10.17(s，1H)，7.32(d，J 8.1Hz，1H)，6.16(d，J 2.1Hz，1H)，6.12(dd，J 8.0，2.1Hz，1H)，5.08(br s，2H)，3.96-3.81(m，3H)，1.84(ddd，J 13.0，11.2，7.4Hz，1H)，1.57-1.48(m，1H)，1.30-1.24(m，1H)，1.21-1.16(m，1H)，1.09(d，J 6.1Hz，3H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 233，RT 1.00分钟。
中间体137
(2R)-2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)丙酸乙酯
将(2R)-2-羟基丙酸乙酯(4.8mL，42.01mmol)加至搅拌的碳酸钾(5.81g，42.0mmol)的无水DMF(42mL)悬浮液。悬浮液在20℃在氮下搅拌20分钟，然后加入溴乙酸乙酯(4.7mL，42.38mmol)。在20℃在氮下搅拌反应混合物64小时，然后用叔丁基甲基醚(50mL)稀释。过滤除去固体，用叔丁基甲基醚(2x 50mL)洗涤。真空浓缩滤液。所得橙色油状物通过球管蒸馏(130-185℃，11毫巴)分离，提供标题化合物(4.26g，30％)，是无色油状物。δH(500MHz，CDCl3)4.27(d，J 16.5Hz，1H)，4.25-4.17(m，4H)，4.14(q，J 6.9Hz，1H)，4.07(d，J16.5Hz，1H)，1.47(d，J 6.9Hz，3H)，1.31-1.26(m，6H)。
中间体138
(2R)-2-(2-羟基乙氧基)丙-1-醇
在0℃在氮下将氢化铝锂二乙醚溶液(4M，6.8mL，27.2mmol)滴加至搅拌的中间体137(4.26g，20.8mmol)的无水THF(45mL)溶液。在0℃搅拌混合物1小时和在20℃进行16小时。反应混合物通过滴加水(0.51mL)，随后2M氢氧化钠水溶液(1.22mL)，然后水(1.53mL)仔细猝灭。悬浮液在室温下搅拌30分钟，然后用丙酮(50mL)稀释和过滤通过硅藻土垫。残余物用丙酮(2x 50mL)洗涤和真空浓缩滤液。所得黄褐色油状物通过球管蒸馏(100-120℃，<1毫巴)分离，提供标题化合物(904mg，29％)，是无色自由流动的油状物。δH(500MHz，CDCl3)3.78-3.67(m，3H)，3.67-3.38(m，6H)，1.10(d，J 6.2Hz，3H)。
中间体139
(2R)-1-碘-2-(2-碘乙氧基)丙烷
在20℃在氮下将碘(9.55g，37.63mmol)分批加至搅拌的三苯基膦(7.90g，30.12mmol)和1H-咪唑(2.06g，30.26mmol)的3:1二乙醚/乙腈(60mL)溶液。在20℃搅拌30分钟之后，缓慢加入中间体138(0.90g，7.52mmol)的二乙醚(3mL)溶液，随后进行二乙醚(2mL)冲洗。在20℃避光搅拌反应混合物22小时。悬浮液用叔丁基甲基醚(50mL)稀释和过滤通过硅藻土垫，用叔丁基甲基醚(4x 30mL)充分洗涤。滤液过滤通过第二硅藻土垫，用叔丁基甲基醚(2x 30mL)充分洗涤，然后真空浓缩。所得深红色粘稠油状物通过快速柱色谱法分离，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-5％)，提供标题化合物(1.32g，47％)，是黄褐色自由流动的油状物。δH(500MHz，CDCl3)3.80-3.69(m，2H)，3.55-3.44(m，1H)，3.29-3.22(m，3H)，3.20(dd，J10.3，5.7Hz，1H)，1.30(d，J 6.1Hz，3H)。
中间体140
(2'R,3S)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2'-甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-1-羧酸叔丁酯
将搅拌的中间体129(600mg，1.72mmol)和中间体139(640mg，1.38mmol)的无水DMF(11.5mL)溶液用氮气流吹扫同时超声5分钟。溶液在氮下冷却至-10℃和在10分钟内分批加入碳酸铯(2.24g，6.89mmol)。让悬浮液缓慢温热至20℃和搅拌共16小时。混合物通过缓慢加入乙酸(0.31mL)猝灭和在20℃搅拌5分钟。悬浮液用水稀释(50mL)和在20℃搅拌5分钟，然后过滤收集固体。固体用水洗涤(2x 25mL)，然后溶于乙酸乙酯(30mL)。收集有机滤液，和残余物用乙酸乙酯(2x 20mL)洗涤。经合并的有机滤液过滤通过疏水滤纸和真空浓缩。所得橙色胶状物通过依次的快速柱色谱法用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-30％)，然后制备型HPLC(方法31)分离，提供标题化合物(180mg，30％)，是白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)9.45(s，1H)，8.05(d，J 1.2Hz，1H)，7.23(d，J 8.2Hz，1H)，7.15(dd，J 8.2，1.8Hz，1H)，4.19-4.00(m，2H)，3.77(dd，J 11.5，4.4Hz，1H)，1.86(td，J 13.4，5.0Hz，1H)，1.71(d，J 13.6Hz，1H)，1.64(d，J 13.2Hz，1H)，1.58(s，9H)，1.52(dd，J 13.7，11.3Hz，1H)，1.47(s，9H)，1.08(d，J6.2Hz，3H)。uPLC-MS(方法1)：[M+2H-BOC]+m/z 333，RT 4.06分钟。手性SFC(方法13，Lux C425cm，15％MeOH-85％二氧化碳，4mL/分)：RT 1.96分钟(99％)。
中间体141
(2'R,3S)-6-氨基-2'-甲基螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-2-酮
将三氟乙酸(0.62mL，8.05mmol)加至搅拌的中间体140(175mg，0.41mmol)的DCM(2mL)溶液。在20℃在空气下搅拌混合物4小时，然后用DCM(4mL)稀释和用饱和碳酸钠水溶液(3mL)和水(3mL)淬灭。用疏水过滤片分离有机相，和水层用DCM(2x 6mL)萃取。真空浓缩有机滤液，提供标题化合物(104mg，定量)，是米白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)9.99(s，1H)，6.80(d，J 7.9Hz，1H)，6.13(dd，J 7.9，2.0Hz，1H)，6.09(d，J 1.9Hz，1H)，5.04(br s，2H)，4.26-4.07(m，2H)，3.70(dd，J 11.3，4.3Hz，1H)，1.78(td，J 13.3，5.1Hz，1H)，1.56-1.40(m，3H)，1.05(d，J 6.2Hz，3H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 233，RT 1.00分钟。
中间体142
2-环己基-3-氧代-3-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]-丙酸乙酯
向中间体2(390mg，1.79mmol)和2-环己基-3-乙氧基-3-氧代丙酸锂盐(398mg，1.86)的DMF(7mL，90.50mmol)溶液加入HATU(840mg，2.14mmol)。在20℃搅拌反应混合物18小时，然后在EtOAc与水之间分配。合并有机层，干燥和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法分离，用乙酸乙酯/己烷(0-100％)梯度，提供标题化合物(623mg，84％)。HPLC-MS(方法7)：MH+m/z 415，RT 1.24分钟。
中间体143
2-环己基-3-氧代-3-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]丙酸
将LiOH(36mg，1.50mmol)的水(5mL，277.55mmol)溶液滴加至中间体142(623mg，1.50mmol)的乙醇(10mL，172.00mmol)溶液。在20℃搅拌反应混合物72小时，然后减压浓缩，提供标题化合物(580mg，100％)，是锂盐。HPLC-MS(方法7)：MH+m/z 387，RT 0.85分钟。
中间体144
N-(2-氨基-3-氟苯基)-2-环己基-N'-(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)丙烷二酰胺
向3-氟苯-1,2-二胺(35mg，0.26mmol)和中间体143(116mg，0.30mmol)的DMF(2mL，25.90mmol)溶液加入HATU(124mg，0.32mmol)。在20℃搅拌反应混合物40小时，然后在0℃加水。过滤收集所得沉淀，提供标题化合物(97mg，75％)，是黄褐色固体。HPLC-MS(方法7)：MH+m/z 495，RT 1.25分钟。
中间体145
N-(2-氨基苯基)-2-环己基-N'-(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)-丙烷二酰胺
向邻-苯二胺(10mg，0.09mmol)和中间体165(39mg，0.10mmol)的DMF(1mL，12.90mmol)溶液加入HATU(45mg，0.12mmol)。在20℃搅拌反应混合物18小时，然后在EtOAc与水之间分配。分开有机层和用盐水洗涤，然后干燥和减压浓缩，提供标题化合物(40mg，91％)。HPLC-MS(方法7)：MH+m/z 477，RT 1.18分钟。
中间体146
2-(氮杂环辛烷-1-基)丙烷二酸二乙酯
向七亚甲基亚胺(2.25mL，17.70mmol)的乙腈(40mL，763.00mmol)溶液加入K2CO3(4.90g，35.00mmol)，随后2-溴丙烷二酸二乙酯(4.25g，17.80mmol)的乙腈(40mL，763.00mmol)溶液。在20℃搅拌反应混合物3小时，然后减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法分离，用乙酸乙酯/己烷(0-50％)梯度，提供标题化合物(3.78g，78％)，是无色油状物。δH(400MHz，CDCl3)4.23(q，J 7.1Hz，4H)，4.12(s，1H)，2.83(t，J 5.4Hz，4H)，1.68-1.53(m，10H)，1.29(t，J 7.1Hz，6H)。LC-MS(方法7)：MH+m/z 272，RT 1.59分钟。
中间体147
2-(氮杂环辛烷-1-基)-3-乙氧基-3-氧代-丙酸
将LiOH(22mg，0.92mmol)的水(1mL，55.51mmol)溶液滴加至中间体146(250mg，0.92mmol)的EtOH(4mL，68.70mmol)冷(0℃)溶液。将反应混合物缓慢温热至20℃和搅拌4.5小时，然后减压浓缩，提供标题化合物(225mg，100％)，是锂盐。LC-MS(方法7)：MH+m/z 244，RT 0.85分钟。
中间体148
2-(氮杂环辛烷-1-基)-3-氧代-3-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]-丙酸乙酯
向中间体2(190mg，0.87mmol)和中间体147(224mg，0.92mmol)的DMF(4mL，51.70mmol)溶液加入HATU(410mg，1.05mmol)。在20℃搅拌反应混合物18小时，然后在EtOAc与水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法分离，用乙酸乙酯/己烷(0-100％)梯度，提供标题化合物(125mg，32％)，是白色固体。δH(400MHz，CDCl3)8.97(s，1H)，7.63(d，J 1.9Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.30(d，J 8.1Hz，1H)，6.87(dd，J8.1，2.0Hz，1H)，4.38-4.17(m，4H)，4.10(s，1H)，3.92(ddd，J 11.8，5.5，4.3Hz，2H)，2.93-2.72(m，4H)，2.08-1.59(m，14H)，1.33(t，J 7.1Hz，3H)。LC-MS(方法6)：MH+m/z 444，RT2.31分钟。
中间体149
2-(氮杂环辛烷-1-基)-3-氧代-3-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]-丙酸
将LiOH(12mg，0.50mmol)的水(2mL，111.02mmol)溶液滴加至中间体148(106mg，0.24mmol)的EtOH(5mL，85.90mmol)溶液。在20℃搅拌反应混合物18小时，然后减压浓缩，提供标题化合物(99mg，100％)，是锂盐。LC-MS(方法7)：MH+m/z 416，RT 0.91分钟。
中间体150
N-[(1S)-1-环己基-2-氧代-2-({2-氧代-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-螺[吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
向(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-环己基乙酸(1.47g，5.72mmol)和中间体57的无水DCM(40mL)溶液加入HATU(2.69g，6.87mmol)和DIPEA(1.99mL，11.44mmol)。在20℃搅拌反应混合物18小时。加入额外的(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-环己基乙酸(1.47g，5.72mmol)，HATU(2.69g，6.87mmol)和DIPEA(1.99mL，11.44mmol)，混合物再搅拌28小时。反应混合物在DCM与水之间分配，和水相用DCM(2x 25mL)萃取。通过疏水过滤片相分离器分开经合并的有机层，和真空浓缩。粗制残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯/己烷梯度，提供标题化合物(3.00g，89％)，是白色固体。δH(300MHz，DMSO-d6)10.41(s，1H)，8.60-8.34(m，1H)，7.93(s，1H)，6.94(d，J 8.6Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.25-3.67(m，2H)，3.50(t，J 7.8Hz，2H)，1.94-1.45(m，10H)，1.38(s，10H)，1.24-0.93(m，7H)，0.93-0.74(m，2H)，-0.09(s，9H)。HPLC-MS(方法7)：MH+m/z 589，RT 1.69分钟。[α]20 D＝-15.53°(c 7.5，甲醇)。
中间体151
(2S)-2-氨基-2-环己基-N-(2-氧代螺[1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基)乙酰胺
在0℃将三氟乙酸(12mL，150mmol)加至搅拌的中间体150(3g，5.10mmol)的DCM(10mL)溶液。混合物在20℃搅拌18小时，然后真空浓缩。粗制残余物溶于乙腈(5mL)，随后在0℃加入氢氧化铵水溶液(5mL)。在20℃搅拌反应混合物20分钟，然后真空浓缩。粗制残余物在EtOAc与2M NaOH水溶液间分配，水相用DCM：异丙醇(10％)(3x 25mL)萃取。真空浓缩经合并的有机层，提供标题化合物(1.8g，74％)，是固体。δH(300MHz，CDCl3)9.38(s，1H)，8.28(s，1H)，8.10(s，1H)，4.22(ddd，J 11.2，6.9，3.8Hz，2H)，3.93(ddd，J 11.6，7.6，3.6Hz，2H)，3.51(d，J 3.9Hz，1H)，2.05(ddd，J 13.9，7.7，3.8Hz，4H)，1.86-1.57(m，8H)，1.49-1.04(m，6H)。HPLC-MS(方法7)：MH+m/z 359，RT 0.60分钟。[α]20 D＝-77.80°(c 7.5，甲醇)。
中间体152
N-(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基甲酸苯酯
向搅拌的中间体2(500mg，2.3mmol)和吡啶(0.222mL，2.74mmol)的THF(10mL)溶液滴加氯甲酸苯酯(0.4mL，2.7mmol)的THF(10mL)溶液。在20℃搅拌混合物18小时，然后用EtOAc(30mL)稀释和用饱和NaHCO3水溶液(30mL)随后1N HCl水溶液(30mL)洗涤。有机层在Na2SO4上干燥，过滤和蒸发至干。残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化，用EtOAc/己烷(1:9至1:0)梯度洗脱，产生标题化合物(595mg，75％)，是白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.59-10.27(m，1H)，9.61-9.18(m，1H)，7.47-7.39(m，2H)，7.28-7.11(m，4H)，6.79-6.71(m，2H)，4.13-3.96(m，2H)，3.93-3.72(m，2H)，1.97-1.82(m，2H)，1.80-1.54(m，2H)。HPLC-MS(方法7)：MH+m/z 339，RT 1.12分钟。
中间体153
2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氯-3-氟苯基)乙酸
将二碳酸二叔丁酯(1.29g，5.89mmol)加至搅拌的2-氨基-2-(4-氯-3-氟苯基)乙酸(1.0g，4.91mmol)的THF(3.2mL)悬浮液和1M碳酸钠水溶液(9.8mL，9.8mmol)。悬浮液在20℃在氮下搅拌16小时。混合物用水(30mL)和1M氢氧化钠水溶液(10mL)稀释，然后用叔丁基甲基醚(2x50mL)洗涤。经合并的有机层用1M氢氧化钠水溶液(40mL)萃取。经合并的水层用浓盐酸(pH 2)酸化，和水相用乙酸乙酯(3x 60mL)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤(50mL)和在无水硫酸镁上干燥，然后过滤和真空浓缩，提供标题化合物(1.52g，96％)，是白色固体。δH(250MHz，DMSO-d6)13.06(br s，1H)，7.70(d，J 8.3Hz，1H)，7.58(t，J 8.1Hz，1H)，7.47(dd，J 10.5，1.9Hz，1H)，7.29(dd，J 8.2，1.9Hz，1H)，5.18(d，J 8.6Hz，1H)，1.39(s，9H)。HPLC-MS(方法3)：MNa+m/z 326，RT 1.77分钟。
中间体154
N-[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代-2-({2-氧代-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基-甲基]螺[吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
将HATU(999mg，2.63mmol)加至搅拌的中间体57(765mg，2.19mmol)，中间体153(700mg，2.19mmol)和DIPEA(0.9mL，5.47mmol)的DCM(25mL)悬浮液。在20℃在氮下搅拌混合物16小时，然后在DCM(50mL)与水(50mL)间分配。分开水层和用DCM(2x 50mL)洗涤。经合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-100％)，提供标题化合物(937mg，67％)，是橙色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)11.01(s，1H)，8.61(s，1H)，7.95(s，1H)，7.84(d，J 7.8Hz，1H)，7.77-7.65(m，2H)，7.55(d，J8.3Hz，1H)，5.67(d，J 7.5Hz，1H)，5.21(d，J 11.2Hz，1H)，5.19(d，J 11.3Hz，1H)，4.16-4.08(m，2H)，4.02-3.91(m，2H)，3.69-3.53(m，2H)，2.03-1.89(m，2H)，1.88-1.76(m，2H)，1.53(s，9H)，1.07-0.86(m，2H)，0.00(s，9H)。HPLC-MS(方法3)：MH+m/z 635，RT 2.19分钟。
中间体155
2-氨基-2-(4-氯-3-氟苯基)-N-{2-氧代-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]螺-[吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基}乙酰胺盐酸盐
在氮下在室温将氯化氢/1,4-二噁烷溶液(4M，3.66mL，14.64mmol)加至搅拌的中间体154(929mg，1.46mmol)的MeOH(16mL)溶液。在室温搅拌反应混合物过夜，然后真空浓缩，提供标题化合物(759mg，78％)，是黄色-橙色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)11.53(br s，1H)，9.17(br s，2H)，8.64(s，1H)，8.01-7.84(m，2H)，7.81(dd，J 10.2，1.8Hz，1H)，7.64(d，J 8.3Hz，1H)，5.54-5.39(m，1H)，5.29-5.12(m，2H)，4.21-4.08(m，2H)，4.02-3.93(m，2H，obs)，3.66-3.55(m，2H)，2.03-1.74(m，4H)，1.05-0.88(m，2H)，0.00(s，9H)。HPLC-MS(方法3)：MH+m/z 535，RT 1.85分钟。
中间体156
N-[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代-2-({2-氧代-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-螺[吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基}氨基)乙基]-2-乙基吡唑-3-甲酰胺
将HATU(206mg，0.54mmol)加至搅拌的中间体155(300mg，0.45mmol)，1-乙基-1H-吡唑-5-羧酸(63mg，0.45mmol)和DIPEA(0.28mL，1.58mmol)的DCM(6mL)悬浮液。在20℃在氮下搅拌混合物16小时，然后在DCM(25mL)与水(25mL)间分配。分开水层和用DCM(2x 25mL)洗涤。经合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-100％)，提供标题化合物(311mg，89％)，是橙色胶状物。δH(500MHz，DMSO-d6)11.16(s，1H)，9.12(d，J 7.0Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.00(s，1H)，7.84-7.71(m，2H)，7.63(d，J 2.0Hz，1H)，7.60(dd，J 8.4，1.8Hz，1H)，7.20(d，J 2.1Hz，1H)，6.05(d，J 7.0Hz，1H)，5.21(d，J 11.2Hz，1H)，5.18(d，J 11.2Hz，1H)，4.59(q，J 7.2Hz，2H)，4.16-4.09(m，2H)，4.04-3.90(m，2H)，3.66-3.55(m，2H)，2.02-1.89(m，2H)，1.89-1.78(m，2H)，1.41(t，J 7.1Hz，3H)，1.04-0.90(m，2H)，0.00(s，9H)。HPLC-MS(方法3)：MH+m/z 657，RT 2.11分钟。
中间体157
2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)乙酸
将二碳酸二叔丁酯(1.43g，6.55mmol)加至搅拌的2-氨基-2-(4-氟-3-甲基苯基)乙酸(1.0g，5.46mmol)的THF(3.6mL)悬浮液和1M碳酸钠水溶液(10.9mL，10.9mmol)。悬浮液在20℃在氮下搅拌16小时。混合物用水(30mL)和1M氢氧化钠水溶液(10mL)稀释，然后用叔丁基甲基醚(2x 50mL)洗涤。经合并的有机层用1M氢氧化钠水溶液(40mL)萃取。经合并的水层用浓盐酸(pH 2)酸化和用乙酸乙酯(3x 60mL)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤(50mL)和在硫酸镁上干燥，然后过滤和真空浓缩，提供标题化合物(1.26g，77％)，是透明橙色油状物。δH(250MHz，DMSO-d6)12.77(br s，1H)，7.53(d，J 8.0Hz，1H)，7.32(dd，J 7.4，2.1Hz，1H)，7.29-7.19(m，1H)，7.17-7.03(m，1H)，5.06(d，J 8.2Hz，1H)，2.22(d，J 1.7Hz，3H)，1.39(s，9H)。HPLC-MS(方法3)：MNa+m/z 306，RT 1.77分钟。
中间体158
N-[1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-氧代-2-({2-氧代-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基-甲基]螺[吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
将HATU(1.06g，2.79mmol)加至搅拌的中间体57(812mg，2.32mmol)，中间体157(700mg，2.32mmol)和DIPEA(0.96mL，5.81mmol)的DCM(27mL)悬浮液。在20℃在氮下搅拌混合物16小时，然后在DCM(50mL)与水(50mL)间分配。分开水层和用DCM(2x 50mL)洗涤。经合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-100％)，提供标题化合物(1.09g，76％)，是黄色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)10.86(s，1H)，8.58(s，1H)，7.96(s，1H)，7.60(d，J 7.7Hz，1H)，7.55(dd，J 7.4，1.8Hz，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.29-7.17(m，1H)，5.55(d，J 7.4Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.14-4.07(m，2H)，4.00-3.86(m，2H)，3.65-3.54(m，2H)，2.40-2.28(m，3H)，1.99-1.87(m，2H)，1.87-1.74(m，2H)，1.51(s，9H)，1.08-0.83(m，2H)，0.00(s，9H)。HPLC-MS(方法3)：MH+m/z 615，RT2.17分钟。
中间体159
2-氨基-2-(4-氟-3-甲基苯基)-N-{2-氧代-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]螺-[吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基}乙酰胺盐酸盐
在氮下在室温将氯化氢溶液1,4-二噁烷溶液(4M，4.44mL，17.73mmol)加至搅拌的中间体158(1.09g，1.73mmol)的MeOH(19mL)溶液。反应在室温搅拌过夜，然后真空浓缩，提供标题化合物(1.1g，定量)，是黄色-橙色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)11.40(br s，1H)，8.99(br d，J 4.2Hz，2H)，8.61(s，1H)，7.91(s，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.37(t，J 9.1Hz，1H)，5.38-5.27(m，1H)，5.26-5.13(m，2H)，4.17-4.05(m，2H，obs。)，3.98-3.88(m，2H)，3.64-3.54(m，2H)，2.36(s，3H)，1.99-1.72(m，4H)，1.01-0.88(m，2H)，0.00(s，9H)。HPLC-MS(方法3)：MH+m/z 515，RT 1.80分钟。
中间体160
2-乙基-N-[1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-氧代-2-({2-氧代-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基-甲基]螺[吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基}氨基)乙基]吡唑-3-甲酰胺
将HATU(226mg，0.59mmol)加至搅拌的中间体159(300mg，0.50mmol)，1-乙基-1H-吡唑-5-羧酸(69mg，0.50mmol)，和DIPEA(0.30mL，1.73mmol)的DCM(6mL)悬浮液。在20℃在氮下搅拌混合物16小时，然后在DCM(25mL)与水(25mL)间分配。分开水层和用DCM(2x 25mL)洗涤。经合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-100％)，提供标题化合物(425mg，78％)，是橙色胶状物。δH(500MHz，DMSO-d6)10.90(s，1H)，8.87(d，J 6.9Hz，1H)，8.47(s，1H)，7.89(s，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.45-7.39(m，1H)，7.19-7.12(m，1H)，7.06(d，J 2.1Hz，1H)，5.83(d，J 6.8Hz，1H)，5.11-5.03(m，2H)，4.46(q，J 7.1Hz，2H)，4.07-3.95(m，2H)，3.89-3.78(m，2H)，3.51-3.43(m，2H)，2.24(d，J 1.4Hz，3H)，1.88-1.76(m，2H)，1.75-1.63(m，2H)，1.28(t，J 7.1Hz，3H)，0.85-0.78(m，2H)，-0.12(s，9H)。HPLC-MS(方法3)：MH+m/z 637，RT 2.08分钟。
实施例1
Figure BDA0002316011230001511
(2S)-3-(2-氯苯基)-N-(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)-2-{[2-(吡啶-4-基)乙酰基]氨基}丙烯酰胺和(2R)-3-(2-氯苯基)-N-(2-氧代螺-[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)-2-{[2-(吡啶-4-基)乙酰基]氨基}丙酰胺
将DIPEA(40μL，0.24mmol)加至搅拌的中间体2(40mg，0.18mmol)，中间体5(61mg，0.19mmol)和HATU(77mg，0.20mmol)的无水THF(1mL)悬浮液。在20℃在氮下搅拌混合物16小时，然后用饱和碳酸钠水溶液(6mL)淬灭和在20℃搅拌30分钟。混合物用水稀释(6mL)和用DCM/异丙醇(4:1；30mL)分配。用疏水过滤片分离有机相，然后水层用4:1DCM/异丙醇(2x20mL)萃取。真空浓缩滤液。所得粗制橙色胶状物通过制备型HPLC(方法10)分离，在冻干之后提供标题化合物(54mg，54％收率，46％ee)，是米白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)10.39(s，1H)，10.09(s，1H)，8.63(d，J 8.3Hz，1H)，8.45-8.38(m，2H)，7.42(d，J 8.1Hz，1H)，7.39(dd，J 7.8，1.3Hz，1H)，7.33-7.27(m，2H)，7.23(td，J 7.6，1.9Hz，1H)，7.19(td，J 7.4，1.4Hz，1H)，7.16-7.12(m，2H)，7.06(dd，J 8.1，1.9Hz，1H)，4.79(td，J 8.5，6.1Hz，1H)，4.01(ddd，J 11.1，7.2，3.6Hz，2H)，3.79(ddd，J 11.1，7.0，3.7Hz，2H)，3.52(d，J 14.3Hz，1H)，3.48(d，J 14.3Hz，1H)，3.17(dd，J 14.1，5.9Hz，1H)，3.04(dd，J 14.1，8.7Hz，1H)，1.77-1.68(m，2H)，1.67-1.56(m，2H)。uPLC-MS(方法2)：MH+m/z 519，RT 2.60分钟。手性SFC方法12，Chiralcel OD-H 25cm，25％甲醇-75％二氧化碳，4mL/分：RT 5.29分钟(27％，R)；RT 6.12分钟(73％，S)。
外消旋体(29mg)通过手性制备型SFC方法15分离，Lux Cellulose-1 21.2x250mm，5μm柱，等度25％MeOH(+0.1％NH4OH)，提供(S)对映体(优对映体)(3mg)和(R)对映体(5mg)，是米白色粉末。手性SFC方法13，Lux Cellulose-1 4.6x 150mm，3μm柱，流速3.5mL/分，等度25％MeOH+0.1％NH4OH：RT 5.62分钟(100％，R)；RT 6.35分钟(100％，S)。
实施例2
Figure BDA0002316011230001521
(2S)-2-环己基-N-(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)-2-{[2-(吡啶-4-基)乙酰基]氨基}乙酰胺和(2R)-2-环己基-N-(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)-2-{[2-(吡啶-4-基)乙酰基]氨基}乙酰胺
将HATU(90mg，0.24mmol)加至搅拌的中间体8(62mg，0.22mmol)和中间体2(50mg，0.23mmol)的无水DMF(1.1mL)悬浮液。悬浮液在20℃搅拌16小时，然后用饱和碳酸钠水溶液(3mL)和水(3mL)淬灭和在20℃搅拌1小时。混合物用水稀释(6mL)，然后物质用DCM(3x10mL)和4:1DCM/异丙醇(3x 15mL)萃取，用疏水过滤片分相。合并有机滤液和真空浓缩。所得粗制橙色胶状物通过制备型HPLC(方法10)分离，在冻干之后提供标题化合物(77mg，70％收率，64％ee)，是米白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)10.39(br s，1H)，10.12(s，1H)，8.50-8.45(m，2H)，8.42(d，J 8.5Hz，1H)，7.43(d，J 8.1Hz，1H)，7.36(d，J 1.9Hz，1H)，7.32-7.25(m，2H)，7.09(dd，J 8.1，1.9Hz，1H)，4.29(t，J 8.1Hz，1H)，4.01(ddd，J 11.1，7.2，3.6Hz，2H)，3.80(ddd，J 11.0，7.0，3.7Hz，2H)，3.61(d，J 14.1Hz，1H)，3.56(d，J 14.1Hz，1H)，1.79-1.49(m，10H)，1.23-0.92(m，5H)。uPLC-MS(方法2)：MH+m/z 477，RT 2.61分钟。手性SFC，方法12，Chiralcel OD-H 25cm，30％甲醇-70％二氧化碳，4mL/分：RT 2.30分钟(18％，R)；RT 2.62分钟(82％，S)。
实施例3
Figure BDA0002316011230001531
N-{1-环辛基-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
在氮气氛下将HATU(210mg，0.55mmol)加至搅拌的中间体2(100mg，0.46mmol)和中间体13(150mg，0.5mmol)的无水DMF(4mL)溶液。混合物在20℃搅拌15小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和水(20mL)淬灭。物质用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤(2x 20mL)和在硫酸钠上干燥，然后过滤和真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(方法10)纯化，提供标题化合物(116mg，51％)，是白色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)10.39(s，1H)，10.22(s，1H)，8.52(d，J 8.6Hz，1H)，7.45(d，J 2.1Hz，1H)，7.43(d，J 8.2Hz，1H)，7.38(d，J1.9Hz，1H)，7.12(dd，J 8.1，1.9Hz，1H)，7.05(d，J 2.1Hz，1H)，4.44(t，J 8.9Hz，1H)，4.05-3.96(m，2H)，4.03(s，3H)，3.80(ddd，J 11.0，6.9，3.7Hz，2H)，2.22-2.09(m，1H)，1.77-1.34(m，18H)。uPLC-MS(方法2)：MH+m/z 494，RT 3.29分钟。
实施例4
Figure BDA0002316011230001541
N-{(1S或1R)-1-环辛基-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)-氨基]乙基}-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
实施例3(100mg)通过手性制备型SFC方法15分离，ChiralPak IC20x 250mm，5μm柱，流速100mL/分，25-40％MeOH(+0.1％NH4OH)梯度，提供标题化合物(优对映体)(25mg)，是米白色粉末。手性SFC方法13，ChiralPak IC 4.6x 150mm，3μm柱，流速3.5mL/分，25-40％MeOH(+0.1％NH4OH)梯度：RT 3.76分钟(100％ee，优对映体)。
实施例5
Figure BDA0002316011230001542
2-{[2-(2-氨基吡啶-4-基)乙酰基]氨基}-2-环辛基-N-(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)乙酰胺
在20℃在氮气氛下三氟乙酸(0.18mL，2.34mmol)加至搅拌的中间体19(142mg，0.23mmol)的DCM(5mL)溶液。在20℃搅拌反应混合物过夜和用二氯甲烷(25mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)仔细淬灭和用1:1异丙醇/氯仿(3x 30mL)萃取。经合并的有机层在硫酸钠上干燥，然后过滤和真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(方法10)分离，提供标题化合物(42.9mg，36％)，是白色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)10.38(s，1H)，10.13(s，1H)，8.32(d，J 8.9Hz，1H)，7.78(d，J 5.4Hz，1H)，7.42(d，J 8.1Hz，1H)，7.35(d，J 1.8Hz，1H)，7.09(dd，J 8.1，1.8Hz，1H)，6.45-6.42(m，1H)，6.37(s，1H)，6.03(br s，2H)，4.30(t，J 8.4Hz，1H)，4.00(ddd，J 11.0，7.1，3.6Hz，2H)，3.79(ddd，J 11.0，6.9，3.7Hz，2H)，3.43(d，J13.8Hz，1H)，3.37-3.24(m，1H，水峰掩蔽)，2.01-1.92(m，1H)，1.77-1.70(m，2H)，1.68-1.26(m，16H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 520，RT 2.04分钟。
实施例6
Figure BDA0002316011230001551
2-环辛基-N-(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)-2-{[2-(吡啶-4-基)-乙酰基]氨基}乙酰胺
将HATU(228mg，0.6mmol)加至搅拌的中间体21(171mg，0.55mmol)和中间体2(126mg，0.58mmol)的无水DMF(2.9mL)悬浮液。在20℃在氮下搅拌混合物16小时，然后用饱和碳酸钠水溶液(6mL)和水(6mL)淬灭和在20℃搅拌30分钟。混合物用水稀释(12mL)，然后物质用4:1DCM/异丙醇(3x 15mL)萃取，用疏水过滤片分相。真空浓缩有机滤液。所得粗制橙色胶状物通过制备型HPLC(方法9)分离，提供标题化合物(268mg，96％)，在冻干之后是米白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)10.38(br s，1H)，10.14(br s，1H)，8.52-8.39(m，3H)，7.42(d，J 8.1Hz，1H)，7.35(d，J 1.8Hz，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.08(dd，J 8.1，1.8Hz，1H)，4.31(t，J 8.3Hz，1H)，4.00(ddd，J 11.0，7.1，3.6Hz，2H)，3.79(ddd，J 11.0，7.0，3.7Hz，2H)，3.60(d，J 14.0Hz，1H)，3.53(d，J 14.0Hz，1H)，2.02-1.91(m，1H)，1.78-1.68(m，2H)，1.68-1.26(m，16H)。uPLC-MS(方法2)：MH+m/z 505，RT 2.97分钟。
实施例7
Figure BDA0002316011230001561
(2S或2R)-2-环辛基-N-(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)-2-{[2-(吡啶-4-基)乙酰基]氨基}乙酰胺
实施例6(268mg)通过手性制备型SFC方法14分离(18:82甲醇-二氧化碳，Chiralcel OD-H 25cm柱，于15mL/分)，提供标题化合物(优对映体)(65mg)，在冻干之后是米白色粉末。手性SFC方法12，Chiralcel OD-H 25cm，20％甲醇-80％二氧化碳，4mL/分：RT7.97分钟(100％)。
实施例8
Figure BDA0002316011230001562
2-甲基-N-{2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}-吡唑-3-甲酰胺
在氮气氛下将HATU(67mg，0.18mmol)加至搅拌的中间体2(32mg，0.15mmol)和中间体23(30mg，0.16mmol)的无水DMF(1mL)溶液。混合物在20℃搅拌18小时，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(7mL)和水(7mL)猝灭。物质用乙酸乙酯(3x 7mL)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤(2x 7mL)和在硫酸钠上干燥，然后过滤和真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(方法10)分离，提供标题化合物(16mg，27％)，是白色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)10.41(s，1H)，10.07(s，1H)，8.81(t，J 5.9Hz，1H)，7.48(d，J 2.0Hz，1H)，7.44(d，J 8.1Hz，1H)，7.36(d，J1.7Hz，1H)，7.08(dd，J 8.1，1.8Hz，1H)，6.92(d，J 2.0Hz，1H)，4.05(s，3H)，4.03-3.97(m，4H)，3.80(ddd，J 11.1，7.0，3.7Hz，2H)，1.77-1.69(m，2H)，1.67-1.58(m，2H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 384，RT 1.60分钟。
实施例9
Figure BDA0002316011230001571
N-{1-环辛基-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢噻喃]-6-基)氨基]-乙基}-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
将HATU(10mg，0.03mmol)加至搅拌的中间体28(4.8mg，0.014mmol)和中间体13(6mg，0.02mmol)的无水DMF(0.2mL)溶液。在20℃在氮下搅拌混合物16小时，然后用饱和碳酸钠水溶液(10mL)淬灭和在20℃搅拌30分钟。混合物用4:1DCM/异丙醇(10mL)分配。用疏水过滤片分离有机相，然后水层用4:1DCM/异丙醇(2x 10mL)萃取。真空浓缩滤液。所得粗制黄褐色膜通过制备型HPLC(方法8)分离，提供标题化合物(0.5mg，6％)，是白色粉末。δH(500MHz，CDCl3)10.32(br s，1H)，8.36(s，1H)，8.17(s，1H)，7.91(d，J 6.9Hz，1H)，7.40(d，J 2.1Hz，1H)，7.22(d，J 8.0Hz，1H)，6.87(d，J 2.1Hz，1H)，6.67(dd，J 8.0，1.9Hz，1H)，4.41-4.30(m，1H)，4.13(s，3H)，3.32-3.16(m，2H)，2.78-2.65(m，2H)，2.35-2.24(m，1H)，2.13-1.99(m，2H)，1.98-1.82(m，3H)，1.77-1.11(m，13H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 510，RT3.54分钟。
实施例10
Figure BDA0002316011230001581
N-{1-环辛基-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-6-基)氨基]乙基}-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
将中间体31(34.5mg，0.06mmol)和10％钯炭(50％水润湿，25mg，0.012mmol)的乙醇(4mL)悬浮液在氢气氛下在20℃搅拌18小时。通过硅藻土垫过滤除去固体，用乙醇(8x25mL)过滤除去固体。真空浓缩滤液。所得粗制黄褐色粉末通过制备型HPLC(方法11)分离，然后含产品的级分用饱和碳酸钠水溶液(pH 11)处理和用4:1DCM/异丙醇(3x 20mL)萃取，使用疏水过滤片。真空浓缩有机滤液，提供标题化合物(12mg，39％)，在冻干之后是白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)10.31(s，1H)，10.21(s，1H)，8.53(d，J 8.5Hz，1H)，7.45(d，J2.0Hz，1H)，7.39(d，J 8.1Hz，1H)，7.37(d，J 1.7Hz，1H)，7.11(dd，J 8.2，1.9Hz，1H)，7.05(d，J 2.1Hz，1H)，4.44(t，J 8.9Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.10-2.99(m，2H)，2.94-2.83(m，2H)，2.21-2.11(m，1H)，1.73-1.34(m，18H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 493，RT 2.09分钟。
实施例11
Figure BDA0002316011230001582
2-乙酰氨基-2-环辛基-N-(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)乙酰胺
将乙酰氯(15μL，0.21mmol)加至中间体35(70mg，0.18mmol)和DIPEA(63μL，0.36mmol)的DCM(2mL)溶液，该溶液在20℃搅拌18小时。加入额外的乙酰氯(7.5μL，0.11mmol)，和在20℃再搅拌反应混合物2小时。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和1:1异丙醇-氯仿(20mL)。分层和水层用1:1异丙醇-氯仿(2x 20mL)萃取。经合并的有机层在硫酸镁上干燥，然后过滤和真空浓缩。残余物制备型HPLC(方法9)分离，提供标题化合物(34.1mg，44％)，是白色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)10.38(s，1H)，10.09(s，1H)，8.06(d，J 8.8Hz，1H)，7.42(d，J 8.1Hz，1H)，7.36(d，J 1.8Hz，1H)，7.09(dd，J 8.1，1.9Hz，1H)，4.29(t，J 8.5Hz，1H)，4.00(ddd，J 11.1，7.2，3.6Hz，2H)，3.80(ddd，J 11.1，6.9，3.7Hz，2H)，1.94(s，1H)，1.87(s，3H)，1.77-1.68(m，2H)，1.69-1.27(m，16H)。uPLC-MS(方法2)：MH+m/z 428，RT 2.94分钟。
实施例12
Figure BDA0002316011230001591
N-{1-环辛基-2-[(5-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]-2-氧代乙基}-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
将SelectfluorTM(35mg，0.101mmol)加至实施例3(50mg，0.101mmol)的无水DMF(1mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和1:1异丙醇-氯仿(20mL)。分层和水层用1:1异丙醇-氯仿(2x 20mL)萃取。经合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(方法9)分离，提供标题化合物(13.1mg，25％)，是白色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)10.34(s，1H)，9.94(s，1H)，8.48(s，1H)，7.50(d，J 10.4Hz，1H)，7.45(d，J 2.0Hz，1H)，7.39(d，J 6.5Hz，1H)，7.02(d，J 2.0Hz，1H)，4.59(d，J 8.6Hz，1H)，4.03(s，3H)，4.02-3.96(m，2H)，3.84-3.72(m，2H)，2.22-2.14(m，1H)，1.75-1.61(m，7H)，1.59-1.38(m，11H)。19F NMR(250MHz，DMSO-d6)δ-132.6。uPLC-MS(方法1)MH+m/z 512，RT 3.21分钟。
实施例13
Figure BDA0002316011230001601
2-甲基-N-{2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]-1-(螺-[3.3]庚烷-2-基)乙基}吡唑-3-甲酰胺
向搅拌的中间体2(25mg，0.115mmol)和中间体39(30mg，0.11mmol)的无水THF(1.1mL)溶液加入乙酸(0.066mL，11.50mmol)。在60℃搅拌反应混合物3小时，然后真空除去溶剂。残余物通过制备型HPLC(方法11)纯化，提供标题化合物(24.6mg，44％)，是白色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)10.40(s，1H)，10.10(s，1H)，8.46(d，J 7.6Hz，1H)，7.46(d，J 2.0Hz，1H)，7.43(d，J 8.1Hz，1H)，7.36(d，J 1.8Hz，1H)，7.10(dd，J 8.2，1.9Hz，1H)，7.01(d，J2.1Hz，1H)，4.43(dd，J 9.9，7.6Hz，1H)，4.02(s，3H)，4.02-3.96(m，2H)，3.80(ddd，J 11.0，7.0，3.7Hz，2H)，2.60-2.53(m，1H)，2.12(ddd，J 11.2，7.8，3.7Hz，1H)，2.02-1.92(m，4H)，1.91-1.83(m，2H)，1.79-1.74(m，3H)，1.74-1.70(m，2H)，1.65-1.58(m，2H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 478，RT 2.87分钟。
实施例14
Figure BDA0002316011230001611
2-乙基-N-{(1S)-2-[(4-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代乙基}吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
在20℃在氮下将DIPEA(70μL，0.42mmol)加至1-乙基-1H-吡唑-5-羧酸(40mg，0.29mmol)和HATU(105mg，0.28mmol)的DCM(1mL)悬浮液。悬浮液在20℃在氮下搅拌1小时。加入中间体52(81.14mg，0.21mmol)的DCM(1mL)溶液。在20℃在氮下搅拌混合物16小时，然后用DCM(20mL)稀释和用饱和碳酸钠水溶液(10mL)和水(10mL)淬灭。两相混合物在20℃搅拌30分钟，然后用疏水过滤片分离有机相。水层用DCM(3x 20mL)萃取，和真空浓缩有机滤液。所得黄褐色粉末通过依次的制备型HPLC(方法10)然后快速柱色谱法分离，用乙酸乙酯/庚烷梯度(25-100％)，在冻干之后提供标题化合物(26.8mg，25％)，是白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)10.59(s，1H)，10.35(s，1H)，8.52(d，J 7.9Hz，1H)，7.47(d，J 2.0Hz，1H)，7.12-7.06(m，2H)，7.01(d，J 2.0Hz，1H)，4.45(q，J 7.2Hz，2H)，4.30(t，J 8.5Hz，1H)，4.06(t，J 10.2Hz，2H)，3.80-3.69(m，2H)，2.01(ddd，J 14.3，10.5，4.4Hz，2H)，1.90-1.73(m，2H)，1.73-1.64(m，4H)，1.60-1.48(m，1H)，1.35-1.22(m，4H)，1.22-1.11(m，1H)，1.08-0.97(m，1H)，0.93-0.80(m，5H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 512，RT 3.36分钟。
实施例15
Figure BDA0002316011230001621
2-(5-甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-亚基)-2-[(3-甲基异噁唑-4-基)-甲酰胺基]-N-(2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-氧杂环己烷]-6-基)乙酰胺(异构体1)
将乙酸(0.1mL，1.75mmol)加至中间体56(50mg，0.17mmol)和中间体57(89％，42mg，0.17mmol)的无水THF(1.1mL)溶液。在60℃搅拌反应混合物18小时，然后冷却至室温和真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(方法11)纯化，在冻干之后提供标题化合物(20.3mg，22％)，是白色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)10.41(br s，1H)，9.80(br s，1H)，9.59(br s，1H)，9.46(s，1H)，7.50(d，J 1.9Hz，1H)，7.45(d，J 8.2Hz，1H)，7.36(dd，J 8.4，7.2Hz，1H)，7.24(dd，J 8.2，1.9Hz，1H)，6.91(d，J 7.1Hz，1H)，6.87(d，J 8.6Hz，1H)，4.03(ddd，J 11.0，7.1，3.6Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.82(ddd，J 11.0，6.9，3.6Hz，2H)，3.57(s，3H)，2.42(s，3H)，1.87-1.72(m，2H)，1.70-1.56(m，2H)。HPLC-MS(方法1)：MH+m/z 515，RT 2.66分钟。
实施例16
Figure BDA0002316011230001622
(2S)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-N-(2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-氧杂环己烷]-6-基)-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺(反式异构体)
在室温向搅拌的中间体50(370mg，1mmol)的无水DMF(8mL)溶液加入1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(127mg，1.01mmol)，然后HATU(455mg，1.2mmol)和DIPEA(0.5mL，3.03mmol)。搅拌反应混合物至少18小时。在外部冷却下，将水(40mL)加至反应混合物。滤出沉淀的固体和用水洗涤(2x 10ml)。滤饼溶于乙酸乙酯(20mL)和分离过量水。有机层用水和盐水1:1混合物(10mL)，和盐水(10mL)洗涤，然后在硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。粗制残余物用DCM吸附至硅胶(3.1g)，和通过自动化色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-100％)，然后甲醇/乙酸乙酯梯度(0-7％)。所分离的物质在乙酸乙酯(2mL)和庚烷(20mL)混合物中研磨，然后滤出，用庚烷(4x 10mL)洗涤和干燥，提供标题化合物(279mg，58％)，是白色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)10.38(s，1H)，10.17(s，1H)，8.47(d，J 8.1Hz，1H)，7.45(d，J 2.0Hz，1H)，7.43(d，J 8.1Hz，1H)，7.39(d，J 1.8Hz，1H)，7.11(dd，J 8.2，1.9Hz，1H)，7.05(d，J 2.1Hz，1H)，4.34(t，J 8.5Hz，1H)，4.04-3.96(m，5H)，3.84-3.75(m，2H)，1.85(d，J 12.6Hz，1H)，1.81-1.65(m，5H)，1.65-1.52(m，3H)，1.34-1.12(m，2H)，1.09-0.97(m，1H)，0.93-0.79(m，5H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 480，RT 3.01分钟。手性SFC(方法12，Chiralcel OD-H 25cm，10％甲醇-90％二氧化碳，4mL/min)：RT 15.31分钟(100％)。
实施例17
Figure BDA0002316011230001631
N-{1-(1-金刚烷基甲基)-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)-氨基]乙基}-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
向搅拌的中间体63(20mg，0.038mmol)的THF(1mL)和乙醇(1mL)混合物悬浮液一批加入10％钯炭(50％润湿，4mg，20wt％)。反应混合物转移至压力容器和置于氢气氛下。在环境温度在7巴氢压力下继续搅拌24小时。加一批入第二等分试样的10％钯炭(50％润湿，4mg，20wt％)和在环境温度在7巴氢压力下继续搅拌30小时。一批加入第三等分试样的10％钯炭(50％润湿，4mg，20wt％)和在环境温度在7巴氢压力下继续搅拌70小时(总反应时间124小时)。在硅藻土上过滤除去催化剂，用THF(2x 5mL)冲洗滤饼。真空浓缩溶剂，提供标题化合物(9.5mg，42％)，是米白色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)10.40(s，1H)，10.07(s，1H)，8.58(d，J 7.9Hz，1H)，7.46(d，J 2.0Hz，1H)，7.43(d，J 8.2Hz，1H)，7.36(d，J 1.8Hz，1H)，7.13(dd，J 8.2，1.9Hz，1H)，7.00(d，J 2.1Hz，1H)，4.65(td，J 8.4，3.8Hz，1H)，4.03(s，3H)，4.04-3.97(m，2H)，3.80(ddd，J 11.3，7.2，3.8Hz，2H)，1.91(s，3H)，1.76-1.69(m，3H)，1.68-1.62(m，6H)，1.57-1.50(m，7H)，1.23(s，2H)。uPLC-MS(方法2)：MH+m/z 532，RT 3.54分钟。
实施例18
Figure BDA0002316011230001641
N-{2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)-氨基甲酰基]丙-1-烯基}-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
向搅拌的中间体2(50mg，0.229mmol)和中间体64(59mg，0.229mmol)的无水THF(2.3mL)溶液加入乙酸(0.131mL，2.29mmol)。在60℃搅拌反应混合物16小时。真空除去溶剂，和残余物在DCM和二乙醚(1mL)1:1混合物中研磨。过滤收集固体，用二乙醚(2x 0.5mL)冲洗滤饼，然后在真空中干燥，提供标题化合物(79.3mg，71％)，是米白色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)10.37(s，1H)，10.08(s，1H)，9.55(s，1H)，7.51(d，J 2.1Hz，1H)，7.49(d，J 1.6Hz，1H)，7.43(d，J 8.2Hz，1H)，7.16(dd，J 8.2，1.8Hz，1H)，7.07(d，J 2.1Hz，1H)，4.02(s，3H)，4.02-3.97(m，2H)，3.80(ddd，J 11.0，7.0，3.7Hz，2H)，2.45(s，1H)，2.02(s，6H)，1.81(s，3H)，1.74(ddd，J 12.9，6.8，3.5Hz，2H)，1.62(ddd，J 13.1，7.0，3.7Hz，2H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 476，RT 2.69分钟。
实施例19
Figure BDA0002316011230001651
N-{1-环庚基亚基-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]-乙基}-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
向搅拌的中间体2(50mg，0.229mmol)和中间体65(60mg，0.229mmol)的无水THF(2.3mL)溶液加入乙酸(0.131mL，2.29mmol)。在60℃搅拌反应混合物6小时。加入乙酸(0.131mL，2.29mmol)，和在60℃继续加热21小时。真空除去溶剂，和残余物通过低pH制备型HPLC(方法11)纯化，在冻干之后提供标题化合物(35.4mg，32％)，是白色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)10.36(s，1H)，9.88(s，1H)，9.43(s，1H)，7.49(d，J 2.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.41(d，J 8.2Hz，1H)，7.14(dd，J 8.2，1.7Hz，1H)，7.07(d，J 1.9Hz，1H)，4.01(s，3H)，4.04-3.98(m，2H)，3.80(ddd，J 11.1，7.0，3.7Hz，2H)，2.56-2.53(m，2H)，2.43-2.39(m，2H)，1.73(ddd，J 12.9，6.9，3.6Hz，2H)，1.66-1.58(m，6H)，1.52(s，4H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z478，RT 2.74分钟。
实施例20(程序I)
Figure BDA0002316011230001652
N-{1-环庚基-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]-乙基}-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
向搅拌的中间体2(30mg，0.137mmol)和中间体66(60％，60mg，0.137mmol)的无水THF(1.4mL)溶液加入乙酸(0.131mL，2.29mmol)。在60℃搅拌反应混合物16小时。真空除去溶剂，和残余物通过低pH制备型HPLC(方法11)纯化，在冻干之后提供标题化合物(23.8mg，36％)，是白色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)10.39(s，1H)，10.19(s，1H)，8.48(d，J 8.5Hz，1H)，7.45(d，J 2.1Hz，1H)，7.43(d，J 8.1Hz，1H)，7.38(d，J 1.9Hz，1H)，7.12(dd，J 8.1，2.0Hz，1H)，7.05(d，J 2.1Hz，1H)，4.45(t，J 8.6Hz，1H)，4.02(s，3H)，4.00(ddd，J 11.0，7.1，3.8Hz，2H)，3.80(ddd，J 11.0，7.0，3.7Hz，2H)，2.11-2.03(m，1H)，1.73(ddd，J 13.0，6.8，3.5Hz，3H)，1.67-1.59(m，5H)，1.57-1.29(m，8H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 480，RT 2.95分钟。
实施例21
Figure BDA0002316011230001661
/>
N-{1-(二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}-2-甲基吡唑-3-甲酰胺(单一异构体)
向搅拌的中间体2(80mg，0.367mmol)和中间体68(90％，111mg，0.367mmol)的无水THF(3.7mL)溶液加入乙酸(0.210mL，3.67mmol)。在60℃搅拌反应混合物16小时。真空除去溶剂，和残余物通过低pH制备型HPLC(方法11)纯化。在冻干之后，所得白色固体(91.3mg)用手性SFC进一步分离(方法14，Chiralcel OD-H 25cm，20％甲醇-80％二氧化碳，15mL/min)，提供标题化合物(30mg，36％)，是白色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)10.39(s，1H)，10.21(s，1H)，8.48(d，J 8.6Hz，1H)，7.45(d，J 2.0Hz，1H)，7.43(d，J 8.2Hz，1H)，7.39(d，J 1.7Hz，1H)，7.15(dd，J 8.2，1.8Hz，1H)，7.03(d，J 2.0Hz，1H)，4.52(dd，J 10.8，8.8Hz，1H)，4.04(s，3H)，4.00(ddd，J 11.0，7.2，3.5Hz，2H)，3.80(ddd，J 11.0，6.9，3.7Hz，2H)，2.21-2.11(m，3H)，1.90(dt，J 14.1，7.2Hz，1H)，1.81-1.75(m，1H)，1.73(ddd，J 12.6，6.8，3.5Hz，2H)，1.67-1.63(m，3H)，1.63-1.58(m，2H)，1.57-1.51(m，1H)，1.46(d，J 10.9Hz，1H)，1.23(dd，J 13.7，5.8Hz，2H)，1.20-1.14(m，1H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 492，RT 3.03分钟。手性SFC(方法12，Chiralcel OD-H 25cm，20％甲醇-80％二氧化碳，4mL/min)：RT 9.05分钟(99％)。
实施例22
Figure BDA0002316011230001671
N-{1-(5-氯-7-二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯亚基)-2-氧代-2-[(2-氧代螺-[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}-2-甲基吡唑-3-甲酰胺(异构体1)
向搅拌的中间体2(60mg，0.275mmol)和中间体69(80mg，0.275mmol)的无水THF(1.8mL)溶液加入乙酸(0.158mL，2.75mmol)。在60℃搅拌反应混合物16小时。真空除去溶剂，和残余物在DCM(1mL)中研磨，提供标题化合物(100mg，70％)，是米白色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)10.42(s，1H)，10.16(s，2H)，7.53(d，J 2.1Hz，1H)，7.50(d，J 1.9Hz，1H)，7.46(d，J 8.2Hz，1H)，7.38(dd，J 8.2，7.1Hz，1H)，7.33-7.27(m，2H)，7.22(dd，J 8.2，1.9Hz，1H)，7.14(d，J 2.1Hz，1H)，4.06(s，3H)，4.02(ddd，J 11.0，7.2，3.7Hz，2H)，3.94(s，2H)，3.82(ddd，J 11.1，7.0，3.8Hz，2H)，1.78-1.72(m，2H)，1.64(ddd，J 13.1，7.0，3.6Hz，2H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 518，RT 2.71分钟。
实施例23
Figure BDA0002316011230001681
N-{1-(2,3-二甲基环丁基亚基)-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}-2-甲基吡唑-3-甲酰胺(异构体5)
向搅拌的中间体2(50mg，0.229mmol)和中间体70(56mg，0.229mmol)的无水THF(2.3mL)溶液加入乙酸(0.131mL，2.29mmol)。在60℃搅拌反应混合物16小时。真空除去溶剂，和残余物通过低pH制备型HPLC(方法11)纯化。在冻干之后，所得白色固体(72.5mg)用手性SFC进一步分离(方法14，Chiralpak IC 25cm，25％甲醇-75％二氧化碳，15mL/min)，提供标题化合物(4.8mg，4.5％)，是白色固体。δH(500MHz，CD3OD)7.51(d，J 2.1Hz，1H)，7.41(d，J8.2Hz，1H)，7.39(d，J 1.9Hz，1H)，7.10(dd，J 8.1，2.0Hz，1H)，6.92(d，J 2.1Hz，1H)，4.16(ddd，J 11.5，7.6，3.7Hz，2H)，4.13(s，3H)，3.92(ddd，J 11.2，6.8，3.8Hz，2H)，3.33(dd，J3.7，2.0Hz，1H)，3.22(ddd，J 17.5，8.7，1.5Hz，1H)，2.84(d，J 17.2Hz，1H)，2.66-2.57(m，1H)，1.87(ddd，J 13.4，6.7，3.8Hz，2H)，1.76(ddd，J 13.7，7.6，3.8Hz，2H)，1.11(d，J2.9Hz，3H)，1.10(d，J 2.5Hz，3H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 464，RT 2.52分钟。手性SFC(方法12，Chiralpak IC 25cm，25％甲醇-75％二氧化碳，4mL/min)：RT 17.86分钟(90％，100％ee)。
实施例24(程序A)
Figure BDA0002316011230001691
N-{1-环辛基-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}-2-乙基吡唑-3-甲酰胺
将HATU(148mg，0.39mmol)加至搅拌的中间体35(100mg，0.26mmol)和1-乙基-1H-吡唑-5-羧酸(43.6mg，0.31mmol)的无水DMF(1mL)和DIPEA(107μL，0.65mmol)悬浮液。悬浮液在20℃搅拌17小时。反应混合物用饱和碳酸钠水溶液(5mL)和水(5mL)淬灭，和在20℃搅拌5分钟，然后用叔丁基甲基醚(2x 20mL)萃取。经合并的有机萃取物用水(2x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后在硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。所得粗制物质通过快速柱色谱法纯化，用叔丁基甲基醚/庚烷梯度(0-100％)随后MeOH/叔丁基甲基醚梯度(0-10％)，在冻干之后提供标题化合物(85.7mg，59％)，是无色固体。δH(500MHz，CDCl3)10.22(br s，1H)，8.36(s，1H)，8.15(s，1H)，7.90(d，J 6.6Hz，1H)，7.40(d，J 2.1Hz，1H)，7.29-7.26(m，1H)，6.83(d，J 2.0Hz，1H)，6.67(dd，J 8.1，1.9Hz，1H)，4.62-4.47(m，2H)，4.40-4.32(m，1H)，4.27-4.19(m，2H)，3.96-3.87(m，2H)，2.36-2.26(m，1H)，1.92-1.67(m，8H)，1.57-1.41(m，8H)，1.38(t，J 7.2Hz，3H)，1.30-1.09(m，2H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 508.4，RT 3.36分钟。
实施例25
Figure BDA0002316011230001692
N-{(1S)-1-环辛基-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}-2-乙基吡唑-3-甲酰胺
实施例24(75mg)通过手性制备型SFC分离(方法14，Chiralpak IC 25cm柱，70:30二氧化碳：MeOH，15mL/min)，提供标题化合物(优对映体)(5mg)，是白色固体，以及外消旋体(43mg)。该外消旋体通过手性制备型SFC分离(方法14，Chiralpak IC 25cm柱，等度70:30二氧化碳：MeOH，15mL/min)，提供更多标题化合物(优对映体)(13.4mg)，是白色固体。δH(500MHz，CDCl3)10.28(s，1H)，8.41(s，1H)，8.19(s，1H)，7.97(d，J 7.7Hz，1H)，7.40(d，J2.0Hz，1H)，7.32-7.18(m，1H)，6.83(d，J 2.0Hz，1H)，6.66(dd，J 8.0，1.8Hz，1H)，4.59-4.44(m，2H)，4.42-4.33(m，1H)，4.28-4.16(m，2H)，3.97-3.81(m，2H)，2.36(d，J 8.7Hz，1H)，1.98-1.86(m，2H)，1.85-1.68(m，6H)，1.65-1.60(m，2H)，1.57-1.41(m，8H)，1.36(t，J7.2Hz，3H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 508.3，RT 3.28分钟。手性SFC(方法12，Chiralpak IC25cm柱，等度70:30二氧化碳：MeOH，4mL/min)RT 3.91分钟(100％)。
实施例26
Figure BDA0002316011230001701
N-{1-环辛基-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}-2-(2,2-二氟乙基)吡唑-3-甲酰胺
按照程序A制备自中间体35(46mg，0.12mmol)和2-(2,2-二氟乙基)-吡唑-3-羧酸(25mg，0.14mmol)，通过快速柱色谱法纯化，用叔丁基甲基醚/庚烷梯度(0-100％)随后MeOH/叔丁基甲基醚梯度(0-20％)，提供标题化合物(20.6mg，29％)，是无色固体。δH(500MHz，CDCl3)10.30(br s，1H)，8.14-8.07(m，2H)，8.01(d，J 7.2Hz，1H)，7.41(d，J2.0Hz，1H)，7.22(d，J 8.0Hz，1H)，6.88(d，J 2.0Hz，1H)，6.60(dd，J 8.0，1.8Hz，1H)，6.02(tt，J 56.2，4.5Hz，1H)，4.97-4.72(m，2H)，4.27(t，J 9.0Hz，1H)，4.18-4.11(m，2H)，3.90-3.80(m，2H)，2.23(d，J 9.0Hz，1H)，1.88-1.52(m，10H)，1.46-1.27(m，8H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 544.3，RT 3.38分钟。
实施例27
Figure BDA0002316011230001711
N-{1-环辛基-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺
按照程序A制备自中间体35(46mg，0.12mmol)和3-乙基异噁唑-4-羧酸(20.2mg，0.14mmol)，通过快速柱色谱法纯化，用叔丁基甲基醚/庚烷梯度(0-100％)随后MeOH/叔丁基甲基醚梯度(0-20％)，提供标题化合物(14.1mg，21％)，是无色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)10.31(s，1H)，10.14(s，1H)，9.32(s，1H)，8.41(d，J 8.7Hz，1H)，7.37(d，J 8.2Hz，1H)，7.31(d，J 1.8Hz，1H)，7.05(dd，J 8.1，1.8Hz，1H)，4.39(t，J 8.7Hz，1H)，3.98-3.89(m，2H)，3.79-3.67(m，2H)，2.77(q，J 8.0，7.5Hz，2H)，2.02(m，1H)，1.72-1.31(m，18H)，1.10(t，J7.5Hz，3H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 509.3，RT 3.40分钟。
实施例28
Figure BDA0002316011230001721
N-{2-[(4-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]-1-(4-甲基-环己基)-2-氧代乙基}-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
将10％钯炭(50％润湿，5.3mg，2.47μmol)一批加入搅拌的中间体76(73mg，0.1mmol)的THF(2.5mL)和乙醇(2.5mL)混合物悬浮液。反应混合物置于氢气氛下和在20℃搅拌18小时。在硅藻土上过滤除去催化剂，用MeOH(2x 15mL)冲洗滤饼。真空浓缩溶剂和将残余物溶于THF(2.5mL)和乙醇(2.5mL)混合物。溶液用10％钯炭(50％润湿，52.52mg，0.02mmol)一批处理。反应混合物置于氢气氛下和在20℃搅拌4小时。在硅藻土上过滤除去催化剂，用MeOH(2x 15mL)冲洗滤饼。真空浓缩溶剂。所得粗制物质通过制备型HPLC纯化(方法20)，然后冻干，提供标题化合物(7.2mg，14％)，是白色固体。δH(500MHz，CDCl3)10.38-10.10(m，1H)，8.70-8.41(m，1H)，7.94-7.74(m，2H)，7.43-7.37(m，1H)，6.91-6.81(m，1H)，6.48-6.39(m，1H)，4.63-4.31(m，1H)，4.28-4.22(m，2H)，4.15-4.09(m，3H)，3.97-3.88(m，2H)，2.29-2.16(m，2H)，2.11-1.96(m，1H)，1.95-1.83(m，1H)，1.80-1.68(m，4H)，1.37-1.25(m，2H)，1.21-1.06(m，2H)，0.99-0.84(m，5H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 498.1，RT 3.18分钟。
实施例29
Figure BDA0002316011230001722
N-{(1S)-1-环己基-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]-乙基}-2-丙基吡唑-3-甲酰胺
按照程序A制备自中间体78(50mg，0.14mmol)和2-丙基吡唑-3-羧酸(25.9mg，0.17mmol)，和通过制备型HPLC纯化(方法20)，提供标题化合物(33.5mg，44％)，是无色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)10.39(s，1H)，10.17(s，1H)，8.48(d，J 8.1Hz，1H)，7.48(d，J2.0Hz，1H)，7.44(d，J 8.1Hz，1H)，7.39(d，J 1.9Hz，1H)，7.12(dd，J 8.2，1.9Hz，1H)，7.01(d，J 2.0Hz，1H)，4.41(t，J 7.1Hz，2H)，4.38(t，J 8.6Hz，1H)，4.06-3.97(m，2H)，3.89-3.75(m，2H)，1.92-1.78(m，2H)，1.78-1.66(m，6H)，1.66-1.53(m，4H)，1.26-1.09(m，4H)，1.08-0.97(m，1H)，0.77(t，J 7.4Hz，3H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 494.3，RT 3.04分钟。
实施例30
Figure BDA0002316011230001731
N-{(1S)-1-环己基-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]-乙基}-2-异丙基吡唑-3-甲酰胺
按照程序A制备自中间体78(50mg，0.14mmol)和2-异丙基吡唑-3-羧酸(25.9mg，0.17mmol)，和通过制备型HPLC纯化(方法20)，提供标题化合物(35.3mg，49％)，是无色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)10.39(s，1H)，10.17(s，1H)，8.45(d，J 8.1Hz，1H)，7.50(d，J1.9Hz，1H)，7.44(d，J 8.1Hz，1H)，7.40(d，J 1.8Hz，1H)，7.12(dd，J 8.2，1.9Hz，1H)，6.95(d，J 2.0Hz，1H)，5.39(hept，J 6.5Hz，1H)，4.36(t，J 8.5Hz，1H)，4.05-3.98(m，2H)，3.83-3.74(m，2H)，1.89-1.79(m，2H)，1.77-1.67(m，4H)，1.68-1.54(m，4H)，1.37(d，J 6.6Hz，3H)，1.35(d，J 6.6Hz，3H)，1.25-1.09(m，4H)，1.09-0.94(m，1H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z494.2，RT 3.05分钟。
实施例31
Figure BDA0002316011230001741
2-异丙基-N-{(1S)-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-2-[(2-氧代螺[1H-吡咯并[3,2-c]-吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
在氮气氛下将三氟乙酸(0.42mL，5.42mmol)滴加至中间体79(115mg，0.18mmol)的DCM(1mL)溶液和冷却至0℃。在20℃搅拌反应混合物18小时。减压除去挥发物和将残余物溶于乙腈(1mL)和氢氧化铵水溶液(1mL)。在20℃搅拌反应混合物15分钟，然后减压除去挥发物。残余物用水稀释(3mL)和水相用DCM(3x 10mL)萃取。经合并的有机萃取物通过疏水过滤片和减压干燥。所得粗制物质通过制备型HPLC纯化(方法20)，提供标题化合物(50.8mg，54％)，是白色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)10.78(s，1H)，10.47(s，1H)，8.39-8.33(m，2H)，7.65(s，1H)，7.43(d，J 1.9Hz，1H)，6.85(d，J 1.9Hz，1H)，5.28(h，J 6.5Hz，1H)，4.40(t，J8.3Hz，1H)，3.97-3.89(m，2H)，3.82-3.64(m，2H)，1.80-1.67(m，4H)，1.64-1.45(m，5H)，1.28(dd，J 14.3，6.6Hz，6H)，1.24-1.10(m，2H)，1.00(q，J 12.1，11.6Hz，1H)，0.88-0.70(m，5H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 509.3，RT 2.72分钟。
实施例32
Figure BDA0002316011230001751
/>
(2S)-2-{[6-(二氟甲基)哒嗪-3-基]氨基}-2-(4-甲基环己基)-N-(2-氧代-螺[1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基)乙酰胺(反式异构体)
在氮气氛下将三氟乙酸(0.27mL，3.45mmol)滴加至中间体80(113mg，0.06mmol)的DCM(0.5mL)溶液和冷却至0℃。在20℃搅拌反应混合物18小时。减压除去挥发物和将残余物溶于乙腈(1mL)和氢氧化铵水溶液(1mL)。混合物在20℃搅拌15分钟，然后减压除去挥发物。残余物用水稀释(3mL)和水相用DCM(3x 10mL)萃取。经合并的有机萃取物通过疏水过滤片和真空浓缩。所得粗制物质通过制备型HPLC纯化(方法10)，提供标题化合物(0.6mg，2％)，是米白色胶状物。δH(500MHz，CDCl3)10.84(s，1H)，9.09-8.77(m，1H)，8.32-8.22(m，1H)，8.07(s，1H)，7.36-7.29(m，1H)，6.92-6.83(m，1H)，6.80-6.48(m，2H)，4.81-4.70(m，1H)，4.16-4.09(m，2H)，3.91-3.75(m，2H)，2.02-1.93(m，2H)，1.91-1.84(m，1H)，1.81-1.59(m，6H)，1.28-1.20(m，2H)，1.16-1.09(m，1H)，0.83-0.76(m，5H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z501.2，RT 2.54分钟。
实施例33
Figure BDA0002316011230001752
N-{1-环辛基-2-氧代-2-[(2-氧代螺[1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
在0℃向中间体86(0.20g，0.29mmol)的DCM(5mL)溶液加入TFA(0.44mL，5.76mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后真空浓缩。粗制残余物溶于乙腈(3mL)和在0℃加入氢氧化铵水溶液(25％，在水中，3mL)。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后真空浓缩。粗制残余物通过柱色谱法(5％甲醇氨(methanolic ammonia)/DCM)，随后制备型HPLC(方法8)纯化，提供标题化合物(0.023g，16％)，是白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)1.34-1.73(m，16H)，1.77-1.89(m，2H)，2.15-2.18(m，1H)，3.78-3.84(m，3H)，3.95-3.98(m，1H)，4.01(s，3H)，4.57(t，J 8.31Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.47(s，1H)，7.71(s，1H)，8.41(s，1H)，8.45(d，J 8.31Hz，1H)，10.63(br s，1H)，10.86(br s，1H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 495.0，RT2.44分钟。
实施例34
Figure BDA0002316011230001761
N-{1-环辛基-2-氧代-2-[(2-氧代螺[1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
在0℃向中间体92(0.16g，0.26mmol)的DCM(5mL)溶液加入TFA(0.78mL，10.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后真空浓缩。在0℃加入乙腈(4mL)和氢氧化铵水溶液(25％在水中，4mL)。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后真空浓缩。粗制残余物通过柱色谱法(6-8％MeOH/DCM)和制备型HPLC(方法8)纯化，提供标题化合物(0.021g，16％)，是米白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)1.36-1.53(m，8H)，1.54-1.69(m，7H)，1.75-1.79(m，3H)，2.15-2.17(m，1H)，3.84-3.94(m，2H)，4.02(s，3H)，4.05-4.10(m，2H)，4.45(t，J8.56Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.45(s，1H)，7.74(s，1H)，8.25(s，1H)，8.60(d，J 8.31Hz，1H)，10.49(br s，1H)，10.58(br s，1H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 495.0，RT 2.40分钟。
实施例35
Figure BDA0002316011230001771
N-{1-环辛基-2-氧代-2-[(6-氧代螺[7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5,4'-四氢吡喃]-2-基)氨基]乙基}-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
在0℃向中间体98(0.25g，0.40mmol)的DCM(5mL)溶液加入TFA(1.19mL，16.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后真空浓缩。残余物在0℃用乙腈(10mL)和氢氧化铵水溶液(10mL)稀释。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后真空浓缩。粗制残余物通过柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷)和制备型HPLC(方法8)纯化，提供标题化合物(0.03g，8％)，是白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)1.36-1.51(m，8H)，1.55(d，J 10.27Hz，2H)，1.61-1.64(m，6H)，1.80-1.93(m，2H)，2.15-2.17(m，1H)，3.79(t，J 9.78Hz，2H)，3.92-3.99(m，2H)，4.02(s，3H)，4.61-4.64(m，1H)，7.01(d，J 1.47Hz，1H)，7.46(d，J 1.47Hz，1H)，8.42(d，J 8.80Hz，1H)，8.66(s，1H)，10.66(s，1H)，11.52(br s，1H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z496.0，RT 3.49分钟。
实施例36
Figure BDA0002316011230001772
N-{1-环辛基-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
按照程序A制备自中间体35和3-甲基-4-异噁唑羧酸，提供标题化合物(18％)，是白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.40(s，1H)，10.25(s，1H)，9.44(s，1H)，8.51(d，J 8.5Hz，1H)，7.44(d，J 8.1Hz，1H)，7.39(d，J 1.9Hz，1H)，7.13(dd，J 8.1，2.0Hz，1H)，4.46(t，J8.7Hz，1H)，4.01(ddd，J 11.1，7.1，3.7Hz，2H)，3.80(ddd，J 11.1，7.1，3.8Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.09(br s，1H)，1.79-1.36(m，18H)。HPLC-MS(方法21)：MH+m/z 495，RT 2.17分钟。
实施例37
Figure BDA0002316011230001781
N-{(1S)-1-环辛基-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]-乙基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
实施例36通过手性制备型HPLC分离，用Agilent 1100，DAD系统，在LuxCellulose-1 21.2x 250mm，5μm柱上，用100％MeOH(+0.1％NH4OH)洗脱和流速10mL/min，提供标题化合物(2mg，2％)，是白色固体。HPLC-MS(方法21)：MH+m/z 495，RT 2.11分钟。手性HPLC，在Lux Cellulose-1 4.6x 150mm，3μm柱上，用100％MeOH+0.1％NH4OH洗脱，1mL/min，40℃，RT 2.20分钟(100％)。
实施例38
Figure BDA0002316011230001791
N-{(1S)-1-环己基-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
按照程序A制备自中间体78和3-甲基-4-异噁唑羧酸，提供标题化合物(216mg，79％)，是白色固体。δH(300MHz，DMSO-d6)10.40(s，1H)，10.20(s，1H)，9.44(s，1H)，8.45(d，J8.2Hz，1H)，7.44(d，J8.1Hz，1H)，7.39(d，J 1.9Hz，1H)，7.12(dd，J 8.1，2.0Hz，1H)，4.40(t，J 8.4Hz，1H)，4.01(ddd，J 10.9，7.0，3.6Hz，2H)，3.80(ddd，J 11.1，6.9，3.8Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.87-1.51(m，10H)，1.17(m，5H)。HPLC-MS(方法21)：MH+m/z 467，RT 1.81分钟。
实施例39
Figure BDA0002316011230001792
2-甲基-N-{1-(4-甲基环己基亚基)-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}吡唑-3-甲酰胺(异构体1)
中间体122通过手性制备型HPLC分离，用Agilent 1100，DAD系统，在LuxCellulose-1 250mm x 21.2mm，3μm柱上，用12％MeOH(+0.1％NH4OH)洗脱和流速100mL/min，提供标题化合物，是白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.37(s，1H)，10.07(s，1H)，9.71(s，1H)，7.48(m，2H)，7.42(d，J 8.2Hz，1H)，7.16(d，J 8.0Hz，1H)，7.08(s，1H)，4.13-3.93(m，5H)，3.81(ddd，J 11.1，7.2，3.8Hz，2H)，2.80(d，J 13.9Hz，1H)，2.62(d，J 13.6Hz，1H)，2.06(m，1H)，1.89(m，1H)，1.86-1.54(m，2H)，1.28-1.05(m，5H)，0.93-0.81(m 5H)。HPLC-MS(方法21)：MH+m/z 478，RT 1.79分钟。手性SFC(方法35)：RT 4.5分钟。
实施例40
Figure BDA0002316011230001801
N-{1-环辛基-2-[(1-甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺
按照程序A制备自中间体103(50mg，0.14mmol)和3-乙基异噁唑-4-羧酸(14.2mg，0.10mmol)，和通过制备型HPLC纯化(方法22)，提供标题化合物(7mg，13％)，是米白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.32(s，1H)，9.42(s，1H)，8.50(d，J 8.6Hz，1H)，7.53-7.39(m，2H)，7.26(dd，J 8.1，1.9Hz，1H)，4.49(t，J 8.6Hz，1H)，4.04(ddd，J 11.3，7.3，3.8Hz，2H)，3.82(ddd，J 11.1，6.5，4.0Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.92-2.77(m，2H)，2.15-2.03(m，1H)，1.84-1.26(m，18H)，1.18(t，J 7.5Hz，3H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 523，RT 2.33分钟。
实施例41
Figure BDA0002316011230001802
N-{(1S)-1-环辛基-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
中间体34(500mg)通过手性制备型SFC纯化(方法15)。第二洗脱峰提供标题化合物(133mg，27％)，是米白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.38(s，1H)，9.99(s，1H)，7.43(d，J8.1Hz，1H)，7.37(d，J 1.8Hz，1H)，7.08(dd，J 8.1，2.0Hz，1H)，6.89(d，J 8.8Hz，1H)，4.01(ddd，J 11.1，7.1，3.7Hz，2H)，3.94(t，J 8.3Hz，1H)，3.81(ddd，J 11.1，7.1，3.8Hz，2H)，1.94(s，1H)，1.79-1.69(m，2H)，1.68-1.25(m，25H)。HPLC-MS(方法6)：[M+2H-tBu]+m/z430，RT 2.40分钟。uPLC-MS(方法23)：[M+2H-tBu]+m/z 430，RT 2.49分钟。
实施例42(程序B)
Figure BDA0002316011230001811
2-环辛基-N-(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)-2-(哒嗪-3-基-氨基)乙酰胺
将中间体35(20mg，0.052mmol)，3-溴哒嗪(8.25mg，0.052mmol)，tBuBrettPhosPd-G3(4.52mg，0.0052mmol)和叔丁醇钠(10mg，0.10mmol)加至密封小瓶并溶于1,4-二噁烷(0.7mL)/DMSO(0.07mL)。在105℃搅拌反应混合物18小时，然后过滤通过C盐和真空浓缩。所得褐色油状物通过制备型HPLC纯化(方法24)，在冻干之后提供标题化合物(2mg，8％)，是米白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.37(s，1H)，10.23(s，1H)，8.42(dd，J 4.4，1.4Hz，1H)，7.46-7.36(m，2H)，7.23(dd，J 9.0，4.4Hz，1H)，7.11(dd，J 8.2，2.0Hz，1H)，6.99(dt，J8.7，1.6Hz，2H)，4.66(t，J 8.1Hz，1H)，4.01(ddd，J 11.1，7.0，3.8Hz，2H)，3.80(ddd，J11.2，7.1，3.8Hz，2H)，1.81-1.34(m，19H)。HPLC-MS(方法21)：[M-H]+m/z 463，RT 1.77分钟。
实施例43
Figure BDA0002316011230001821
(2S)-2-环己基-2-[(6-乙基哒嗪-3-基)氨基]-N-(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)乙酰胺
按照程序B制备自中间体78(50mg，0.14mmol)和3-溴-6-乙基-哒嗪氢溴酸盐(31.2mg，0.11mmol)，和通过制备型HPLC纯化(方法22)，提供标题化合物(6mg，12％)，是米白色固体。δH(300MHz，DMSO-d6)10.38(s，1H)，10.16(s，1H)，7.46-7.36(m，2H)，7.21-7.07(m，2H)，6.95(d，J 9.1Hz，1H)，6.79(d，J 8.3Hz，1H)，4.55(t，J 7.8Hz，1H)，4.01(ddd，J11.1，7.0，3.7Hz，2H)，3.80(td，J 7.1，3.5Hz，2H)，2.67(q，J 7.6Hz，2H)，1.87-1.51(m，9H)，1.30-1.01(m，9H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 464，RT 1.80分钟。
实施例44
Figure BDA0002316011230001822
(2S)-2-环己基-2-[(6-异丙基哒嗪-3-基)氨基]-N-(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)乙酰胺
按照程序B制备自中间体78(30mg，0.084mmol)和3-溴-6-异丙基-哒嗪(16.9mg，0.084mmol)，和通过制备型HPLC纯化(方法25)，提供标题化合物(2mg，5％)，是米白色固体。δH(600MHz，DMSO-d6)10.38(s，1H)，10.14(s，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.20(d，J 9.2Hz，1H)，7.12(dd，J 8.2，2.0Hz，1H)，6.96(d，J 9.2Hz，1H)，6.78(d，J 8.3Hz，1H)，4.54(t，J 7.9Hz，1H)，4.01(ddd，J 11.2，7.2，3.7Hz，2H)，3.80(ddd，J 11.3，7.2，3.7Hz，2H)，2.98(m，1H)，1.87(m，2H)，1.77-1.69(m，3H)，1.68-1.55(s，3H)，1.37(m，1H)，1.23-1.10(m，12H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 478，RT 1.94分钟。
实施例45
Figure BDA0002316011230001831
(2S)-2-(噌啉-3-基氨基)-2-环己基-N-(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)乙酰胺
按照程序B制备自中间体78(30mg，0.084mmol)和3-溴噌啉(14.62mg，0.070mmol)，和通过制备型HPLC纯化(方法25)，提供标题化合物(1.5mg，4％)，是米白色固体。δH(300MHz，DMSO-d6)10.38(s，1H)，10.25(s，1H)，8.39(s，2H)，8.07(d，J 8.6Hz，1H)，7.67(d，J 8.3Hz，1H)，7.54(ddd，J 8.3，6.6，1.3Hz，1H)，7.49-7.35(m，2H)，7.21-7.06(m，2H)，4.66(t，J 8.0Hz，1H)，4.01(m，2H)，3.78(m，2H)，1.94(m，2H)，1.73-1.55(m，7H)，1.30-1.10(m，6H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 486，RT 1.97分钟。
实施例46
Figure BDA0002316011230001841
2-[(6-乙基哒嗪-3-基)氨基]-2-(4-甲基环己基)-N-(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)乙酰胺
按照程序B制备自中间体105(30mg，0.084mmol)和3-溴-6-乙基-哒嗪氢溴酸盐(38mg，0.135mmol)，和通过制备型HPLC纯化(方法25)，提供标题化合物(3mg，5％)，是米白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.38(s，1H)，10.21(m，1H)，7.46-7.30(m，2H)，7.24-7.02(m，2H)，6.94(m，1H)，6.81(m，1H)，4.84-4.42(m，1H)，4.01(ddd，J 11.1，7.1，3.7Hz，2H)，3.79(td，J 7.4，3.7Hz，2H)，2.67(m，3H)，1.89(m，1H)，1.83-1.34(m，7H)，1.17(m，6H)，1.03-0.73(m，5H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 478，RT 1.97分钟。
实施例47
Figure BDA0002316011230001842
2-乙基-N-{(1S)-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
按照程序A制备自中间体50(30mg，0.084mmol)和1-乙基-1H-吡唑-5-羧酸(49mg，0.35mmol)，通过快速柱色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯/己烷梯度，提供标题化合物(81mg，47％)，是米白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.40(s，1H)，10.18(s，1H)，8.50(d，J8.1Hz，1H)，7.59-7.20(m，3H)，7.12(dd，J 8.2，2.0Hz，1H)，7.02(d，J 2.1Hz，1H)，4.46(q，J7.2Hz，2H)，4.34(t，J 8.5Hz，1H)，4.13-3.89(m，2H)，3.89-3.66(m，2H)，1.98-1.42(m，9H)，1.42-1.12(m，5H)，0.86(d，J 6.4Hz，6H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 494，RT 2.05分钟。uPLC-MS(方法23)：MH+m/z 494，RT 1.62分钟。[α]20 D＝-4.30°(c 10.0，甲醇)。
实施例48
Figure BDA0002316011230001851
3-乙基-N-{(1S)-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
按照程序A制备自中间体50(52mg，0.14mmol)和3-乙基异噁唑-4-羧酸(19.8mg，0.14mmol)，通过快速柱色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯/己烷梯度，提供标题化合物(51mg，74％)，是米白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.40(s，1H)，10.18(s，1H)，9.41(s，1H)，8.47(d，J 8.1Hz，1H)，7.56-7.25(m，2H)，7.11(dd，J 8.2，2.0Hz，1H)，4.37(t，J 8.3Hz，1H)，4.01(ddd，J 10.9，6.9，3.6Hz，2H)，3.89-3.70(m，2H)，2.84(q，J 7.5Hz，2H)，1.96-1.38(m，9H)，1.17(m，5H)，0.86(m，6H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 495，RT 2.10分钟。uPLC-MS(方法23)：MH+m/z 495，RT 1.67分钟。[α]20 D＝-0.60°(c 10.0，甲醇)。
实施例49
Figure BDA0002316011230001861
3-甲基-N-{(1S)-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
按照程序A制备自中间体50(52mg，0.14mmol)和3-甲基异噁唑-4-羧酸(15.4mg，0.121mmol)，通过快速柱色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯/己烷梯度，提供标题化合物(51mg，88％)，是米白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.40(s，1H)，10.19(s，1H)，9.44(d，J0.7Hz，1H)，8.46(d，J 8.2Hz，1H)，7.54-7.25(m，2H)，7.12(dd，J 8.2，2.0Hz，1H)，4.38(t，J8.4Hz，1H)，4.01(ddd，J 11.1，7.1，3.7Hz，2H)，3.80(td，J 7.3，3.6Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.94-1.42(m，9H)，1.42-0.93(m，3H)，0.86(d，J 6.5Hz，5H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 481，RT 1.98分钟。uPLC-MS(方法23)：MH+m/z 481，RT 1.58分钟。[α]20 D＝+5.65°(c 10.0，甲醇)。
实施例50(程序C)
Figure BDA0002316011230001862
3-乙基-N-{(1S)-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-2-[(2-氧代螺[1H-吡咯并[3,2-c]-吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
在0℃向中间体108(2.70g，4.32mmol)的DCM(20mL)溶液滴加三氟乙酸(5mL，66.13mmol)。混合物在20℃搅拌1.5小时。在0℃加入又一部分三氟乙酸(5mL，66.13mmol)。在20℃再搅拌反应混合物18小时，然后真空浓缩。残余物溶于乙腈(2mL)和氢氧化铵水溶液(28％v/v，2mL)混合物。混合物在20℃搅拌1小时。真空浓缩残余物，然后在DCM与水之间分配。水相用2M NaOH水溶液碱化，然后用DCM：MeOH(10:1)萃取。真空浓缩有机层。粗制残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％DCM/乙酸乙酯梯度，在冻干之后提供标题化合物(1.36g，64％)，是白色固体。δH(300MHz，DMSO-d6)10.86(s，1H)，10.57(s，1H)，9.40(s，1H)，8.45-8.36(m，2H)，7.71(s，1H)，4.52(t，J 8.0Hz，1H)，4.05-3.94(m，2H)，3.84-3.75(m，2H)，2.83(q，J 7.5Hz，2H)，1.80-1.57(m，10H)，1.32-1.06(m，4H)，0.94-0.77(m，6H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 496，RT 2.17分钟。uPLC-MS(方法23)：MH+m/z 496，RT 1.56分钟。
实施例51
Figure BDA0002316011230001871
2-乙基-N-{(1S)-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-2-[(2-氧代螺[1H-吡咯并[3,2-c]-吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
按照程序C制备自中间体109(2.73g，4.36mmol)，通过快速柱色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯/己烷梯度，提供标题化合物(1.6g，74％)，是白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.87(s，1H)，10.57(s，1H)，8.49-8.39(m，2H)，7.72(s，1H)，7.49(d，J 2.0Hz，1H)，6.99(d，J 2.1Hz，1H)，4.53-4.40(m，3H)，4.06-3.94(m，2H)，3.88-3.76(m，2H)，1.88-1.50(m，7H)，1.33-1.17(m，6H)，1.14-0.99(m，1H)，0.95-0.78(m，6H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 495，RT1.92分钟。uPLC-MS(方法A)：MH+m/z 495，RT 1.51分钟。[α]20 D＝-13.50°(c 10.0，甲醇)。
实施例52(程序D)
Figure BDA0002316011230001881
(2S)-2-环己基-2-{[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基甲酰基]氨基}-N-(2-氧代螺-[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)乙酰胺
将中间体78(30mg，0.084mmol)和N-甲基-N-(氧杂环己烷-4-基)氨基甲酰氯(18mg，0.097mmol)溶于DCM(1mL)和加入三乙胺(14μL，10.24mg，0.1007mmol)。在20℃搅拌反应混合物18小时。加入额外的N-甲基-N-(氧杂环己烷-4-基)氨基甲酰氯(18mg，0.097mmol)和三乙基-胺(14μL，10.24mg，0.1007mmol)。在20℃再搅拌反应混合物5小时，然后真空浓缩。所得粗制透明油状物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯/己烷梯度，在冻干之后提供标题化合物(15mg，36％)，是白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.38(s，1H)，10.01(s，1H)，7.46-7.36(m，2H)，7.09(dd，J 8.1，1.9Hz，1H)，6.05(d，J 8.3Hz，1H)，4.22-3.96(m，4H)，3.88(dd，J 10.6，5.3Hz，2H)，3.80(ddd，J 11.1，7.0，3.7Hz，2H)，3.41-3.31(m，2H，于3.31ppm水峰掩蔽)，2.72(s，3H)，1.86-1.49(m，12H)，1.46-1.34(m，2H)，1.24-1.06(m，4H)，1.02-0.86(m，1H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 499，RT 1.83分钟。
实施例53
Figure BDA0002316011230001882
3-环丙基-N-{(1S)-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-2-[(2-氧代螺[1H-吡咯并[3,2-c]-吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
按照程序C制备自中间体110(100mg，0.16mmol)，通过快速柱色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯/己烷梯度，提供标题化合物(56mg，76％收率)，是白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.87(s，1H)，10.59(s，1H)，9.37(s，1H)，8.44-8.35(m，2H)，7.72(s，1H)，4.54(t，J 8.0Hz，1H)，3.99(dt，J 11.7，4.8Hz，2H)，3.88-3.76(m，2H)，2.43(tt，J 8.4，5.1Hz，1H)，1.88-1.52(m，9H)，1.36-1.14(m，2H)，1.14-0.9(m，10H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 508，RT2.29分钟。
实施例54
Figure BDA0002316011230001891
N-{(1S)-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-2-[(2-氧代螺[1H-吡咯并[3,2-c]-吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}氨基甲酸环丁基酯(反式异构体)
按照程序C制备自中间体111(60mg，0.10mmol)，通过快速柱色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯/己烷随后制备型HPLC(方法22)梯度，提供标题化合物(11mg，23％)，是白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.87(s，1H)，10.35(s，1H)，8.39(s，1H)，7.69(s，1H)，7.27(d，J8.4Hz，1H)，4.80(p，J 7.5Hz，1H)，4.12-3.94(m，3H)，3.81(dd，J 11.5，8.6Hz，2H)，2.26-2.16(m，2H)，2.07-1.86(m，2H)，1.85-1.72(m，2H)，1.66-1.38(m，7H)，1.30-0.93(m，4H)，0.93-0.58(m，6H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 471，RT 2.33分钟。
实施例55
Figure BDA0002316011230001901
N-{(1S)-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-2-[(2-氧代螺[1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}-2-(3,3,3-三氟丙基)吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
按照程序C制备自中间体112(50mg，0.072mmol)，通过快速柱色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯/己烷梯度，提供标题化合物(21mg，52％)，是白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.87(s，1H)，10.59(s，1H)，8.54(d，J 8.1Hz，1H)，8.44-8.39(m，1H)，7.72(d，J 0.7Hz，1H)，7.56(d，J 2.0Hz，1H)，7.10(d，J 2.1Hz，1H)，4.80-4.63(m，2H)，4.52(t，J 8.3Hz，1H)，3.99(dt，J 10.2，4.6Hz，2H)，3.87-3.77(m，2H)，2.87-2.70(m，2H)，1.88-1.74(m，3H)，1.74-1.40(m，4H)，1.36-1.06(m，3H)，1.04-0.91(m，1H)，0.90-0.75(m，6H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 563，RT 2.17分钟。
实施例56
Figure BDA0002316011230001902
3-环丁基-N-{(1S)-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-2-[(2-氧代螺[1H-吡咯并[3,2-c]-吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
按照程序C制备自中间体113(45mg，0.069mmol)，通过快速柱色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯/己烷随后0-20％甲醇/乙酸乙酯梯度，提供标题化合物(16mg，44％)，是白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.86(s，1H)，10.57(s，1H)，9.39(s，1H)，8.41(s，1H)，8.35(d，J 8.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，4.51(t，J 8.1Hz，1H)，4.03-3.94(m，2H)，3.91-3.77(m，3H)，2.34-2.14(m，4H)，1.98-1.91(m，1H)，1.89-1.76(m，4H)，1.74-1.48(m，5H)，1.33-1.23(m，2H)，1.11-0.98(m，1H)，0.93-0.76(m，6H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 522，RT 2.19分钟。
实施例57
Figure BDA0002316011230001911
N-{1-环辛基-2-氧代-2-[(2-氧代螺[1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
在0℃向中间体118(0.23g，0.36mmol)的DCM(5mL)溶液加入TFA(0.55mL，7.20mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后真空浓缩。在0℃加入乙腈(3mL)和NH4OH(25％H2O溶液，3mL)。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后真空浓缩。粗制残余物通过柱色谱法纯化(3-4％MeOH/DCM)，提供标题化合物(0.042g，22％)，是米白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)1.34-1.70(m，16H)，1.77-1.87(m，2H)，2.14-2.17(m，1H)，3.80(t，J 8.41Hz，2H)，3.93-4.00(m，2H)，4.02(s，3H)，4.59(t，J 8.41Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.46(s，1H)，7.69(d，J8.03Hz，1H)，7.94(d，J 8.03Hz，1H)，8.45(d，J 8.53Hz，1H)，10.49(s，1H)，11.01(br s，1H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 495.0，RT 2.65分钟。
实施例58
Figure BDA0002316011230001921
N-{2-[(5-氯-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]-1-环辛基-2-氧代乙基}-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
在20℃将NCS(36mg，0.27mmol)分批加至实施例3(45mg，0.09mmol)的乙酸(2mL)溶液。在20℃搅拌反应混合物10分钟，然后在70℃加热10分钟，然后真空浓缩。残余物稀释于乙酸乙酯(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。真空浓缩有机层。残余物通过制备型HPLC纯化(方法9)，提供标题化合物(4.5mg，9％)，是米白色粉末。δH(500MHz，CDCl3)10.44(s，1H)，8.41(s，1H)，8.40(s，1H)，7.93(d，J 7.4Hz，1H)，7.38(d，J2.1Hz，1H)，7.37(s，1H)，6.86(d，J 2.1Hz，1H)，4.45-4.37(m，1H)，4.27-4.18(m，2H)，4.13(s，3H)，3.95-3.85(m，2H)，2.35-2.23(m，1H)，1.92-1.82(m，3H)，1.82-1.49(m，15H)。uPLC-MS(方法2)MH+m/z 528和530，RT 3.56分钟。
实施例59
Figure BDA0002316011230001922
N-{1-环辛基-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-甲酰胺
按照程序C制备自中间体121(70mg，0.094mmol)，和通过制备型HPLC(方法11)纯化，提供标题化合物(10.5mg，18％)，是白色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)10.57(s，1H)，10.39(s，1H)，10.19(s，1H)，8.50(d，J 8.6Hz，1H)，7.60(d，J 7.8Hz，1H)，7.54(dd，J 7.8，1.5Hz，1H)，7.43(d，J 8.2Hz，1H)，7.39(d，J 1.9Hz，1H)，7.33(d，J 1.4Hz，1H)，7.12(dd，J 8.2，1.9Hz，1H)，4.46(t，J 8.8Hz，1H)，4.06-3.98(m，4H)，3.85-3.77(m，4H)，2.22-2.13(m，1H)，1.77-1.58(m，12H)，1.57-1.38(m，10H)。HPLC-MS(方法1)：MH+m/z 615，RT 3.13分钟。
实施例60
Figure BDA0002316011230001931
2-环辛基-2-(甲烷磺酰氨基)-N-(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)乙酰胺
将甲磺酰氯(12μL，0.15mmol)加至搅拌的中间体35(50mg，0.12mmol)和DIPEA(43μL，0.25mmol)的无水DCM(2mL)溶液。在20℃搅拌反应混合物16小时。加入额外的甲磺酰氯(6μL，0.08mmol)。在20℃再搅拌反应混合物6小时，然后用DCM(7mL)稀释。所得物质用水(7mL)和盐水(7mL)洗涤，然后在硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(方法10)纯化，提供标题化合物(26.7mg，47％)，是黄褐色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)10.40(s，1H)，10.18(s，1H)，7.53-7.46(m，1H)，7.44(d，J 8.1Hz，1H)，7.37(d，J 1.8Hz，1H)，7.09(dd，J 8.1，1.9Hz，1H)，4.01(ddd，J 11.1，7.1，3.6Hz，2H)，3.80(ddd，J 11.1，7.0，3.7Hz，2H)，3.77-3.69(m，1H)，2.81(s，3H)，1.98-1.87(m，1H)，1.80-1.30(m，18H)。HPLC-MS(方法1)：MH+m/z 464，RT 2.90分钟。
实施例61
Figure BDA0002316011230001941
2-环辛基-2-[(2-甲基吡唑-3-基)磺酰氨基]-N-(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)乙酰胺
将1-甲基-1H-吡唑-5-磺酰氯(41mg，0.23mmol)加至搅拌的中间体35(100mg，0.15mmol)和DIPEA(54μL，0.31mmol)的无水DCM(3mL)溶液。在20℃搅拌反应混合物16小时，然后用DCM(10mL)稀释。所得物质用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后在硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(方法10)纯化，提供标题化合物(20mg，24％)，是橙色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)10.36(s，1H)，9.93(s，1H)，8.65(br s，1H)，7.39(d，J 8.1Hz，1H)，7.34(d，J 1.7Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.87(dd，J 8.2，1.9Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.05-3.95(m，2H)，3.98(s，3H)，3.79(ddd，J 10.7，6.8，3.6Hz，2H)，3.71-3.62(m，1H)，1.94-1.84(m，1H)，1.77-1.68(m，2H)，1.68-1.26(m，16H)。HPLC-MS(方法1)：MH+m/z 530，RT 3.13分钟。
实施例62
Figure BDA0002316011230001942
/>
N-{1-环辛基-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-6-基)氨基]乙基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(异构体1)
将三氟乙酸(0.23mL，2.99mmol)加至搅拌的中间体127(89.8mg，0.15mmol)的DCM(1.2mL)悬浮液。混合物在20℃搅拌2小时，然后用饱和碳酸钠水溶液(10mL)淬灭。所得物质用4:1DCM/异丙醇(4x 20mL)萃取，使用疏水过滤片。真空浓缩有机滤液。所得橙色胶状物通过依次的制备型HPLC(方法10)，手性制备型HPLC(方法32，MeOH+0.2％二乙胺，ChiralcelOD-H 25cm柱，于9mL/分)，和手性制备型SFC(方法14，25:75MeOH+0.2％二乙胺-二氧化碳，Chiralpak IC 25cm柱，于15mL/分)分离，提供标题化合物(1.4mg，2％)，是米白色粉末。δH(500MHz，CD3OD)9.12(s，1H)，7.43(s，1H)，7.27(d，J 8.1Hz，1H)，7.14(d，J 8.1Hz，1H)，4.49(d，J 8.4Hz，1H)，3.47-3.24(obs.m，3H)，3.11(d，J 10.8Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.34-2.07(m，3H)，1.84-1.44(m，14H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 480，RT 2.21分钟。手性SFC(方法12，Chiralpak IC 25cm，35％MeOH+0.2％二乙胺-65％二氧化碳，4mL/min)：RT 3.89分钟(100％)。
实施例63
Figure BDA0002316011230001951
N-{1-环辛基-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-6-基)氨基]乙基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(异构体2)
将三氟乙酸(0.23mL，2.99mmol)加至搅拌的中间体127(89.8mg，0.15mmol)的DCM(1.2mL)悬浮液。混合物在20℃搅拌2小时，然后用饱和碳酸钠水溶液(10mL)淬灭。所得物质用4:1DCM/异丙醇(4x 20mL)萃取，使用疏水过滤片。真空浓缩有机滤液。所得橙色胶状物通过依次的制备型HPLC(方法10)，手性制备型HPLC(方法32，MeOH+0.2％二乙胺，ChiralcelOD-H 25cm柱，于9mL/分)，和手性制备型SFC(方法14，25:75MeOH+0.2％二乙胺-二氧化碳，Chiralpak IC 25cm柱，于15mL/分)分离，提供标题化合物(2.4mg，3％)，是米白色粉末。δH(500MHz，CD3OD)9.12(s，1H)，7.45-7.37(m，1H)，7.25(d，J 8.0Hz，1H)，7.18-7.08(m，1H)，4.49(d，J 8.3Hz，1H)，3.41-3.17(obs.m，3H)，2.99(d，J 11.8Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.32-2.12(m，2H)，2.05(dt，J 13.5，7.1Hz，1H)，1.86-1.42(m，14H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z480，RT 2.20分钟。手性SFC(方法12，Chiralpak IC 25cm，35％MeOH+0.2％二乙胺-65％二氧化碳，4mL/min)：RT 3.98分钟(93％)。
实施例64
Figure BDA0002316011230001961
/>
N-{1-环辛基-2-[(1',2-二氧代螺[吲哚啉-3,4'-硫杂环己烷]-6-基)氨基]-2-氧代乙基}-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
在0℃在氮下将3-氯过氧苯甲酸(70％，98mg，0.4mmol)加至搅拌的实施例9(176mg，0.34mmol)的DCM(3.4mL)悬浮液。在0℃搅拌反应混合物3.5小时，然后用1:1 10％亚硫酸钠水溶液/饱和碳酸钠水溶液(40mL)淬灭。所得物质用1:1乙酸乙酯/2-甲基四氢呋喃(3x 30mL)萃取。经合并的有机萃取物用饱和碳酸钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后在硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。所得粗制米白色粉末通过制备型HPLC(方法10)分离，在冻干之后提供标题化合物(23.3mg，13％)，是白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)10.47(br s，1H)，10.25(s，1H)，8.53(d，J 8.5Hz，1H)，7.53(d，J 8.1Hz，1H，次要)，7.46(d，J 2.0Hz，1H)，7.41(d，J 1.8Hz，1H，次要)，7.39(d，J 1.7Hz，1H，主要)，7.21(d，J 8.1Hz，1H，主要)，7.16(dd，J 8.1，1.8Hz，1H，主要)，7.12(dd，J 8.2，1.9Hz，1H，次要)，7.05(d，J 2.1Hz，1H)，4.44(t，J 8.9Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.43-3.23(obs.m，2H，主要)，3.14-3.07(m，4H，次要)，2.93-2.79(m，2H，主要)，2.56-2.43(obs.m，2H)，2.41-2.29(m，1H，次要)，2.21-2.10(m，1H，主要)，1.75-1.33(m，16H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 526，RT 2.75分钟。
实施例65
Figure BDA0002316011230001971
N-{1-环辛基-2-氧代-2-[(1',1',2-三氧代螺[吲哚啉-3,4'-硫杂环己烷]-6-基)氨基]乙基}-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
在0℃在氮下将3-氯过氧苯甲酸(70％，98mg，0.4mmol)加至搅拌的实施例9(176mg，0.34mmol)的DCM(3.4mL)悬浮液。在0℃搅拌反应混合物3.5小时，然后用1:1 10％亚硫酸钠水溶液/饱和碳酸钠水溶液(40mL)淬灭。所得物质用1:1乙酸乙酯/2-甲基四氢呋喃(3x 30mL)萃取。经合并的有机萃取物用饱和碳酸钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后在硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。所得粗制米白色粉末通过制备型HPLC(方法10)分离，在冻干之后提供标题化合物(71.7mg，38％)，是白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)10.62(br s，1H)，10.27(s，1H)，8.53(d，J 8.5Hz，1H)，7.45(d，J 2.0Hz，1H)，7.42(d，J 1.8Hz，1H)，7.31(d，J 8.1Hz，1H)，7.15(dd，J 8.2，1.8Hz，1H)，7.05(d，J 2.1Hz，1H)，4.43(t，J 8.8Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.74-3.60(m，2H)，3.17-3.05(m，2H)，2.35-2.25(m，2H)，2.22-2.03(m，3H)，1.73-1.33(m，14H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 542，RT 3.00分钟。
实施例66
Figure BDA0002316011230001981
/>
N-(1-环辛基-2-{[(2'S,3R)-2'-甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基]-氨基}-2-氧代乙基)-2-甲基吡唑-3-甲酰胺(异构体1)
将DIPEA(76μL，0.46mmol)加至搅拌的中间体135(96.7mg，0.35mmol)，中间体128(127mg，0.39mmol)和HATU(161mg，0.42mmol)的无水THF(1.75mL)悬浮液。在20℃在氮下搅拌混合物16小时，然后用饱和碳酸钠水溶液(3mL)和水(3mL)淬灭和在20℃搅拌1小时。混合物用4:1DCM/异丙醇(4x 5mL)萃取，使用疏水过滤片，然后真空浓缩有机滤液。所得黄褐色粉末通过手性制备型SFC分离(方法14，15:85乙醇-二氧化碳，Chiralpak IC 25cm柱，于15mL/分)，在冻干之后提供标题化合物(52.2mg，28％)，是米白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)10.30(s，1H)，10.20(s，1H)，8.52(d，J 8.6Hz，1H)，7.45(d，J 2.0Hz，1H)，7.34(d，J 1.6Hz，1H)，7.15(d，J 8.1Hz，1H)，7.11(dd，J 8.1，1.7Hz，1H)，7.05(d，J 2.0Hz，1H)，4.43(t，J8.9Hz，1H)，4.27-4.10(m，2H)，4.03(s，3H)，3.73(dd，J 11.1，4.6Hz，1H)，2.22-2.09(m，1H)，1.87(td，J 13.4，5.0Hz，1H)，1.74-1.33(m，17H)，1.07(d，J 6.2Hz，3H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 508，RT 3.30分钟。手性SFC(方法12，Chiralpak IC 25cm，20％乙醇-80％二氧化碳，4mL/分)：RT 5.65分钟(98％，异构体1)。
实施例67
Figure BDA0002316011230001991
N-(1-环辛基-2-{[(2'S,3R)-2'-甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基]-氨基}-2-氧代乙基)-2-甲基吡唑-3-甲酰胺(异构体2)
将DIPEA(76μL，0.46mmol)加至搅拌的中间体135(96.7mg，0.35mmol)，中间体128(127mg，0.39mmol)和HATU(161mg，0.42mmol)的无水THF(1.75mL)悬浮液。在20℃在氮下搅拌混合物16小时，然后用饱和碳酸钠水溶液(3mL)和水(3mL)淬灭和在20℃搅拌1小时。混合物用4:1DCM/异丙醇(4x 5mL)萃取，使用疏水过滤片，然后真空浓缩有机滤液。所得黄褐色粉末通过手性制备型SFC分离(方法14，15:85乙醇-二氧化碳，Chiralpak IC 25cm柱，于15mL/分)，在冻干之后提供标题化合物(31.1mg，16％)，是白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)10.30(s，1H)，10.20(s，1H)，8.52(d，J 8.6Hz，1H)，7.45(d，J 2.0Hz，1H)，7.35(d，J 1.6Hz，1H)，7.15(d，J 8.1Hz，1H)，7.10(dd，J 8.1，1.7Hz，1H)，7.05(d，J 2.0Hz，1H)，4.43(t，J8.9Hz，1H)，4.27-4.10(m，2H)，4.03(s，3H)，3.73(dd，J 11.0，4.7Hz，1H)，2.22-2.09(m，1H)，1.86(td，J 13.3，5.0Hz，1H)，1.74-1.32(m，17H)，1.07(d，J 6.2Hz，3H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 508，RT 3.29分钟。手性SFC(方法12，Chiralpak IC 25cm，20％乙醇-80％二氧化碳，4mL/分)：RT 7.23分钟(98％，异构体2)。
实施例68
Figure BDA0002316011230002001
N-(1-环辛基-2-{[(2'S,3S)-2'-甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基]-氨基}-2-氧代乙基)-2-甲基吡唑-3-甲酰胺(异构体3)
将DIPEA(39μL，0.24mmol)加至搅拌的中间体136(44.9mg，0.22mmol)，中间体128(65mg，0.2mmol)和HATU(83mg，0.22mmol)的无水THF(1mL)悬浮液。在20℃在氮下搅拌混合物16小时，然后用饱和碳酸钠水溶液(3mL)和水(3mL)淬灭和在20℃搅拌1小时。混合物用4:1DCM/异丙醇(4x 5mL)萃取，使用疏水过滤片，然后真空浓缩有机滤液。所得黄褐色粉末通过手性制备型HPLC分离(方法34，70:30庚烷-异丙醇，Chiralpak AD-H 25cm柱，于18mL/分)，在冻干之后提供标题化合物(30.6mg，33％)，是白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)10.48(s，1H)，10.24(s，1H)，8.52(d，J 8.6Hz，1H)，7.67(d，J 8.3Hz，1H)，7.46(d，J 2.0Hz，1H)，7.42(d，J 1.8Hz，1H)，7.12(dd，J 8.2，1.9Hz，1H)，7.05(d，J 2.0Hz，1H)，4.44(t，J 8.9Hz，1H)，4.03(s，3H)，4.01-3.81(m，3H)，2.23-2.04(m，1H)，1.87(td，J 13.0，6.1Hz，1H)，1.74-1.29(m，16H)，1.25(d，J 13.4Hz，1H)，1.10(d，J 6.0Hz，3H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 508，RT 3.22分钟。手性SFC(方法12，Chiralcel OD-H 25cm，15％MeOH-85％二氧化碳，4mL/分)：RT 10.70分钟(100％)。
实施例69
Figure BDA0002316011230002011
N-(1-环辛基-2-{[(2'R,3S)-2'-甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基]-氨基}-2-氧代乙基)-2-甲基吡唑-3-甲酰胺(异构体4)
将DIPEA(85μL，0.51mmol)加至搅拌的中间体141(102mg，0.4mmol)，中间体128(142mg，0.44mmol)和HATU(180mg，0.47mmol)的无水THF(2mL)悬浮液。在20℃在氮下搅拌混合物16小时，然后用饱和碳酸钠水溶液(3mL)和水(3mL)淬灭和在20℃搅拌1小时。混合物用4:1DCM/异丙醇(4x 5mL)萃取，使用疏水过滤片，然后真空浓缩有机滤液。所得黄褐色粉末通过手性制备型HPLC分离(方法32，50:50庚烷-异丙醇，Chiralpak AD-H 25cm柱，于18mL/分)，在冻干之后提供标题化合物(73.4mg，36％)，是白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)10.30(s，1H)，10.20(s，1H)，8.52(d，J 8.6Hz，1H)，7.45(d，J 2.0Hz，1H)，7.35(d，J 1.6Hz，1H)，7.15(d，J 8.1Hz，1H)，7.10(dd，J 8.1，1.7Hz，1H)，7.05(d，J 2.0Hz，1H)，4.43(t，J 8.9Hz，1H)，4.27-4.11(m，2H)，4.03(s，3H)，3.73(dd，J 11.0，4.6Hz，1H)，2.23-2.10(m，1H)，1.86(td，J 13.4，5.0Hz，1H)，1.75-1.32(m，17H)，1.07(d，J 6.2Hz，3H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 508，RT 3.29分钟。手性SFC(方法12，Chiralcel OD-H 25cm，20％MeOH-80％二氧化碳，4mL/分)：RT 5.29分钟(99％)。
实施例70
Figure BDA0002316011230002021
N-{1-环辛基-2-[(1'-亚氨基-1',2-二氧代螺[吲哚啉-3,4'-硫杂环己烷]-6-基)氨基]-2-氧代-乙基}-2-甲基吡唑-3-甲酰胺(异构体1的混合物)
将实施例9(39mg，0.08mmol)，氨基甲酸铵(12mg，0.15mmol)和(二乙酰氧基碘)苯(62mg，0.19mmol)溶于MeOH(1mL)。在20℃在氮下搅拌反应混合物16小时，然后减压除去挥发物。所得黄褐色粉末通过制备型HPLC(方法10)分离，在冻干之后提供标题化合物(6.2mg，14％)，是白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)10.56(br s，1H)，10.26(s，1H)，8.54(d，J 8.6Hz，1H)，7.45(d，J 2.1Hz，1H)，7.40(d，J 1.8Hz，1H)，7.21(d，J 8.1Hz，1H)，7.15(dd，J 8.2，1.8Hz，1H)，7.05(d，J 2.1Hz，1H)，4.43(t，J 8.8Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.68(s，1H)，3.67-3.59(m，2H)，3.09-2.94(m，2H)，2.33-2.24(m，2H)，2.21-2.11(m，1H)，2.02-1.94(m，2H)，1.74-1.32(m，14H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 541，RT 2.54分钟。
实施例71
Figure BDA0002316011230002022
N-{1-环辛基-2-[(1'-亚氨基-1',2-二氧代螺[吲哚啉-3,4'-硫杂环己烷]-6-基)氨基]-2-氧代-乙基}-2-甲基吡唑-3-甲酰胺(异构体1的混合物)
将实施例9(39mg，0.08mmol)，氨基甲酸铵(12mg，0.15mmol)和(二乙酰氧基碘)苯(62mg，0.19mmol)溶于MeOH(1mL)。在20℃在氮下搅拌反应混合物16小时，然后减压除去挥发物。所得黄褐色粉末通过制备型HPLC(方法10)分离，在冻干之后提供标题化合物(23.5mg，53％)，是白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)10.56(br s，1H)，10.27(s，1H)，8.55(d，J8.4Hz，1H)，7.45(d，J 2.1Hz，1H)，7.42(d，J 1.8Hz，1H)，7.28(d，J 8.1Hz，1H)，7.15(dd，J8.2，1.9Hz，1H)，7.05(d，J 2.0Hz，1H)，4.43(t，J 8.7Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.83(s，1H)，3.58-3.49(m，2H)，3.08-2.94(m，2H)，2.23-2.11(m，3H)，2.10-2.02(m，2H)，1.74-1.33(m，14H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 541，RT 2.62分钟。
实施例72
Figure BDA0002316011230002031
2-环己基-2-(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)乙酰胺
将中间体144(97mg，0.20mmol)溶于乙酸(2mL，34.90mmol)。在65℃搅拌反应混合物18小时，然后减压浓缩。粗制残余物通过制备型HPLC纯化(方法26)，提供标题化合物(2mg，2％)，是白色固体。δH(300MHz，DMSO-d6)12.59(s，1H)，10.44(d，J 9.6Hz，2H)，7.47-7.27(m，3H)，7.19-7.08(m，2H)，6.93(dd，J 11.0，7.9Hz，1H)，4.07-3.94(m，2H)，3.89(d，J10.6Hz，1H)，3.85-3.72(m，2H)，2.35-2.20(m，1H)，1.79-1.57(m，8H)，1.31-1.12(m，5H)，0.99-0.87(m，1H)。LC-MS(方法6)：MH+m/z 477，RT 2.04分钟。
实施例73
Figure BDA0002316011230002041
2-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-环己基-N-(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)乙酰胺
将中间体145(40mg，0.08mmol)溶于乙酸(1mL，17.45mmol)。在20℃搅拌反应混合物2小时，然后在65℃加热18小时。减压浓缩反应混合物，和残余物通过快速柱色谱法分离，用乙酸乙酯/己烷梯度(0-100％)。所得粗制固体通过制备型HPLC纯化(方法22)，提供标题化合物(3mg，8％)，是白色固体。δH(300MHz，DMSO-d6)12.28(s，1H)，10.48(s，1H)，10.42(s，1H)，7.63-7.45(m，2H)，7.43(d，J 8.2Hz，1H)，7.37(d，J 1.9Hz，1H)，7.21-7.05(m，3H)，4.00(ddd，J 10.7，6.7，3.3Hz，2H)，3.87-3.74(m，3H)，2.31-2.23(m，1H)，1.81-1.55(m，8H)，1.33-1.12(m，5H)，0.98-0.85(m，1H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 459，RT 2.26分钟。
实施例74
Figure BDA0002316011230002042
2-环己基-N,N'-二(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)丙烷二酰胺
向中间体2(63mg，0.29mmol)和中间体143(116mg，0.30mmol)的DMF(2mL，25.90mmol)溶液加入HATU(136mg，0.35mmol)。在20℃搅拌反应混合物2小时。在0℃加水至反应混合物和过滤收集所得固体。粗制固体通过制备型HPLC纯化(方法24)，提供标题化合物(60mg，35％)，是白色固体。δH(300MHz，DMSO-d6)10.41(s，2H)，9.99(s，2H)，7.44(d，J8.2Hz，2H)，7.38(d，J 1.9Hz，2H)，7.09(dd，J 8.2，2.0Hz，2H)，4.01(ddd，J 11.0，7.1，3.7Hz，4H)，3.87-3.72(m，4H)，3.21(d，J 10.5Hz，1H)，2.29-2.14(m，1H)，1.81-1.55(m，13H)，1.28-0.99(m，5H)。HPLC-MS(方法23)：MH+m/z 587，RT 2.30分钟。
实施例75
Figure BDA0002316011230002051
2-环己基-N'-(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)-N-苯基丙烷-二酰胺
向苯胺(0.02mL，0.2mmol)和中间体143(50mg，0.13mmol)的DMF(0.5mL)溶液加入HATU(65mg，0.17mmol)和DIPEA(0.09mL，0.5mmol)。在20℃搅拌反应混合物1小时，然后稀释于EtOAc(10mL)，用水和盐水1:1混合物(10mL)洗涤和在Na2SO4上干燥。粗制残余物通过柱色谱法(己烷至EtOAc)，随后制备型HPLC(方法24)纯化，提供标题化合物(13mg，22％)，是白色固体。δH(400MHz，CD3OD)7.61-7.55(m，2H)，7.48-7.43(m，2H)，7.38-7.31(m，2H)，7.17-7.10(m，2H)，4.18(m，2H)，3.94(m，2H)，3.12(d，J 10.1Hz，1H)，2.19(q，J 10.9Hz，1H)，1.94-1.68(m，9H)，1.27(m，6H)。HPLC-MS(方法6)：MH+m/z 462，RT 2.27分钟。
实施例76
Figure BDA0002316011230002061
2-(氮杂环辛烷-1-基)-N,N'-二(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)丙烷二酰胺
向中间体2(25mg，0.12mmol)和中间体149(50mg，0.12mmol)的DMF(1mL，12.90mmol)溶液加入HATU(55mg，0.15mmol)。在20℃搅拌反应混合物18小时。加水至反应混合物，过滤收集所得白色沉淀和用额外的水洗涤。粗制残余物通过制备型HPLC纯化(方法22)，提供标题化合物(4mg，6％)，是白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.43(s，2H)，9.91(s，2H)，7.46(d，J 8.2Hz，2H)，7.40(d，J 2.0Hz，2H)，7.06(dd，J 8.2，2.0Hz，2H)，4.14(s，1H)，4.06-3.98(m，4H)，3.81(ddd，J 11.0，6.7，3.5Hz，4H)，2.82(t，J 5.4Hz，4H)，1.78-1.52(m，18H)。LC-MS(方法21)：MH-m/z 614，RT 1.94分钟。
实施例77
Figure BDA0002316011230002062
N-{1-环辛基-2-氧代-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}-8-羟基辛酰胺
按照程序A制备自中间体35(50mg，0.13mmol)和8-羟基辛酸(23mg，0.14mmol)，和通过制备型HPLC纯化(方法20)，提供标题化合物(45.2mg，66％)，是白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)10.38(s，1H)，10.08(s，1H)，7.99(d，J 8.8Hz，1H)，7.42(d，J 8.1Hz，1H)，7.36(d，J 1.8Hz，1H)，7.09(dd，J 8.2，1.8Hz，1H)，4.35-4.26(m，2H)，4.00(ddd，J 11.0，7.1，3.6Hz，2H)，3.79(ddd，J 11.0，6.9，3.6Hz，2H)，3.39-3.28(obs.m，2H)，2.23-2.06(m，2H)，2.00-1.89(m，1H)，1.79-1.69(m，2H)，1.69-1.28(m，20H)，1.27-1.18(m，6H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 528，RT 3.06分钟。
实施例78
Figure BDA0002316011230002071
2-环辛基-N-(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)-2-[(2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基甲酰基氨基]乙酰胺
在60℃在氮气氛下将中间体152(65mg，0.19mmol)，中间体35(99mg，0.26mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(60mg，0.49mmol)的乙腈(3mL)悬浮液加热18小时。减压浓缩反应混合物和与水(5mL)研磨。过滤所得物质和用少量水洗涤。所得白色固体通过反相HPLC(方法25，甲醇作为溶剂A)纯化，在冻干之后提供标题化合物(85mg，74％)，是白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.40(s，1H)，10.30(s，1H)，10.18(s，1H)，8.73(s，1H)，7.44(d，J 8.1Hz，1H)，7.37(d，J 1.9Hz，1H)，7.35(d，J 8.1Hz，1H)，7.22(d，J 1.9Hz，1H)，7.11(dd，J 8.2，1.9Hz，1H)，6.75(dd，J 8.1，2.0Hz，1H)，6.45(d，J 8.8Hz，1H)，4.27(dd，J 8.9，6.4Hz，1H)，4.01(ddt，J 11.1，7.4，3.7Hz，4H)，3.86-3.74(m，4H)，1.96(d，J 8.4Hz，1H)，1.80-1.21(m，22H)。HPLC-MS(方法21)：MH+m/z 628，RT 2.16分钟。
实施例79至143
标题化合物通过三步程序制备：
·步骤1：将中间体37与适当的可商购醛或酮按照程序F反应。
·步骤2：将由此获得的物质按照程序H反应。
·步骤3：将由此获得的物质与中间体2按照程序I反应。
手性SFC分析(方法12)使用下述条件：
A：Chiralpak IC 25cm，15％甲醇-85％二氧化碳，4mL/分
B：Lux C-4 25cm，35％甲醇-65％二氧化碳(0.2％v/v NH3)，4mL/分
C：Chiralcel OD-H 25cm，25％甲醇-75％二氧化碳，4mL/分
D：Chiralpak AS-H 25cm，30％甲醇-70％二氧化碳，4mL/分
E：Chiralpak IC 25cm，20％甲醇-80％二氧化碳，15mL/分
F：Chiralpak IC 25cm，25％异丙醇-75％二氧化碳，4mL/分
G：Lux C-3 25cm，25％甲醇-75％二氧化碳，4mL/分
H：Chiralcel OD-H 25cm，20％甲醇-80％二氧化碳，4mL/分
I：Chiralpak AS-H 25cm，15％乙醇-85％二氧化碳，4mL/分
Figure BDA0002316011230002081
/>
Figure BDA0002316011230002091
/>
Figure BDA0002316011230002101
/>
Figure BDA0002316011230002111
/>
Figure BDA0002316011230002121
/>
Figure BDA0002316011230002131
/>
Figure BDA0002316011230002141
/>
Figure BDA0002316011230002151
/>
Figure BDA0002316011230002161
所选1H NMR数据：
Figure BDA0002316011230002162
/>
Figure BDA0002316011230002171
/>
Figure BDA0002316011230002181
/>
Figure BDA0002316011230002191
/>
Figure BDA0002316011230002201
实施例144&145
标题化合物通过三步程序制备：
·步骤1：将中间体37与适当的可商购醛或酮按照程序F反应。·步骤2：使由此获得的物质按照程序H反应。
·步骤3：将由此获得的物质与中间体123按照程序I反应。
Figure BDA0002316011230002202
实施例146至183
标题化合物通过两步程序制备：
·步骤1：将中间体37与适当的可商购醛或酮按照程序F反应。
·步骤2：将由此获得的物质与中间体2按照程序G反应。
Figure BDA0002316011230002203
/>
Figure BDA0002316011230002211
/>
Figure BDA0002316011230002221
/>
Figure BDA0002316011230002231
/>
Figure BDA0002316011230002241
/>
Figure BDA0002316011230002251
所选1H NMR数据：
Figure BDA0002316011230002252
/>
Figure BDA0002316011230002261
实施例184&185
标题化合物通过两步程序制备：
·步骤1：将中间体55与适当的可商购醛或酮按照程序F反应。
·步骤2：将由此获得的物质与中间体2按照程序G反应。
Figure BDA0002316011230002262
所选1H NMR数据：
Figure BDA0002316011230002263
Figure BDA0002316011230002271
实施例186至189
标题化合物通过三步程序制备：
·步骤1：将中间体55或中间体60视情况与适当的可商购醛或酮按照程序F反应。
·步骤2：将由此获得的物质与中间体57按照程序G反应。
·步骤3：使由此获得的物质按照程序C反应。
Figure BDA0002316011230002272
实施例190至204
标题化合物按照程序A制备自中间体78和适当的羧酸。
Figure BDA0002316011230002281
/>
Figure BDA0002316011230002291
/>
Figure BDA0002316011230002301
实施例205至208
标题化合物按照程序D制备自中间体78和适当的氨基甲酰氯。
Figure BDA0002316011230002302
实施例209至232
标题化合物按照程序E制备自中间体78和适当的氯甲酸酯。
Figure BDA0002316011230002311
/>
Figure BDA0002316011230002321
/>
Figure BDA0002316011230002331
/>
Figure BDA0002316011230002341
实施例233至246
标题化合物按照程序B合成自中间体78和适当的卤代杂环。
Figure BDA0002316011230002342
/>
Figure BDA0002316011230002351
/>
Figure BDA0002316011230002361
所选1H NMR数据：
Figure BDA0002316011230002362
实施例247&248
标题化合物按照程序B制备自中间体105和适当的卤代杂环。
Figure BDA0002316011230002363
实施例249至263
标题化合物按照程序A制备自中间体35和适当的羧酸。
Figure BDA0002316011230002364
/>
Figure BDA0002316011230002371
/>
Figure BDA0002316011230002381
实施例264&265
标题化合物按照程序D制备自中间体35和适当的氨基甲酰氯。
Figure BDA0002316011230002391
实施例266&267
标题化合物按照程序E制备自中间体35和适当的氯甲酸酯。
Figure BDA0002316011230002392
实施例268至282
标题化合物按照程序B制备自中间体35和适当的卤代杂环。
Figure BDA0002316011230002393
/>
Figure BDA0002316011230002401
/>
Figure BDA0002316011230002411
所选1H NMR数据：
Figure BDA0002316011230002412
/>
Figure BDA0002316011230002421
实施例283
标题化合物按照与对实施例12制备所描述类似的程序制备自实施例203。
Figure BDA0002316011230002422
实施例284至286
标题化合物按照程序A制备自中间体151和适当的羧酸。
Figure BDA0002316011230002423
Figure BDA0002316011230002431
实施例287
标题化合物按照程序D制备自中间体151和适当的氨基甲酰氯。
Figure BDA0002316011230002432
实施例288至336
标题化合物通过两步程序制备：
·步骤1：将中间体107与适当的羧酸按照程序A反应。
·步骤2：使由此获得的物质按照程序C反应。
Figure BDA0002316011230002433
/>
Figure BDA0002316011230002441
/>
Figure BDA0002316011230002451
/>
Figure BDA0002316011230002461
/>
Figure BDA0002316011230002471
/>
Figure BDA0002316011230002481
/>
Figure BDA0002316011230002491
所选1H NMR数据：
Figure BDA0002316011230002492
/>
Figure BDA0002316011230002501
实施例337至351
标题化合物通过两步程序制备：
·步骤1：将中间体107与适当的氨基甲酰氯按照程序D反应。
·步骤2：使由此获得的物质按照程序C反应。
Figure BDA0002316011230002502
/>
Figure BDA0002316011230002511
/>
Figure BDA0002316011230002521
实施例352
标题化合物通过两步程序制备：
·步骤1：将中间体107与氯甲酸叔丁酯按照程序E反应。
·步骤2：使由此获得的物质按照程序C反应。
Figure BDA0002316011230002522
实施例353至355
标题化合物通过两步程序制备：
·步骤1：将中间体107与适当的卤代杂环按照程序B反应。
·步骤2：使由此获得的物质按照程序C反应。
Figure BDA0002316011230002531
实施例356
Figure BDA0002316011230002532
N-{1-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代-2-[(2-氧代螺[1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}-2-乙基吡唑-3-甲酰胺
在氮下在0℃将三氟乙酸(0.93mL，12.07mmol)滴加至中间体156(115mg，0.18mmol)的DCM(15mL)冷溶液。让反应混合物温热至环境温度，然后搅拌18小时。真空浓缩挥发物，将残余物溶于乙腈(7.5mL)和氢氧化铵水溶液(7.5mL)。在20℃搅拌反应混合物15分钟，然后真空浓缩挥发物。残余物用水(20mL)稀释，水相用DCM(3x 20mL)萃取。经合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-100％)随后MeOH-DCM梯度(0-100％)，在冻干之后提供标题化合物(170mg，80％)，是白色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)10.92(br s，1H)，10.88(br s，1H)，8.99(d，J7.0Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.72-7.62(m，2H)，7.60(dd，J 10.4，1.9Hz，1H)，7.49(d，J 2.0Hz，1H)，7.45(dd，J 8.4，1.8Hz，1H)，7.05(d，J 2.0Hz，1H)，5.91(d，J 6.8Hz，1H)，4.52-4.39(m，2H)，4.04-3.91(m，2H)，3.87-3.72(m，2H)，1.89-1.73(m，2H)，1.69-1.54(m，2H)，1.28(t，J 7.1Hz，3H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 527，RT 2.52分钟。
实施例357
Figure BDA0002316011230002541
2-乙基-N-{1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-氧代-2-[(2-氧代螺[1H-吡咯并[3,2-c]-吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]乙基}吡唑-3-甲酰胺
在氮气氛下将三氟乙酸(0.93mL，12.07mmol)滴加至中间体160(469mg，0.37mmol)的DCM(20mL)溶液，冷却至0℃。在20℃搅拌反应混合物18小时。真空浓缩挥发物，然后将残余物溶于乙腈(9.5mL)和氢氧化铵水溶液(9.5mL)。在20℃搅拌反应混合物15分钟，真空浓缩挥发物。残余物用水(20mL)稀释，水相用DCM(3x 20mL)萃取。经合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-100％)随后MeOH-DCM梯度(0-100％)，在冻干之后提供标题化合物(160mg，84％)，是白色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)10.86(br s，1H)，10.79(br s，1H)，8.87(d，J 6.7Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.67(s，1H)，7.55-7.45(m，2H)，7.43-7.36(m，1H)，7.19-7.11(m，1H)，7.04(d，J2.0Hz，1H)，5.82(d，J 5.6Hz，1H)，4.52-4.39(m，2H)，4.03-3.93(m，2H)，3.86-3.72(m，2H)，2.24(s，3H)，1.88-1.75(m，2H)，1.68-1.54(m，2H)，1.28(t，J 7.1Hz，3H)。uPLC-MS(方法1)：MH+m/z 507，RT 2.34分钟。

Claims (14)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004084396580000011
其中
环A代表吡咯烷基，四氢吡喃基，四氢噻喃基或哌啶基，所述基团中任意种可以任选由一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立选自C1-6烷基，氧代和亚氨基；
B代表C-R2或N；
D代表C-R3或N；
E代表C-R4或N；
R0代表氢或C1-6烷基；
R1代表-CORa；
Ra代表-CH(R5)N(H)C(O)R6，-CH(R5)N(H)S(O)2R6，-C(＝CR5aR5b)N(H)C(O)R6，-CH(R5)R7，-CH(R5)N(H)R7或-CH(R5)C(O)N(H)R7；
R2代表氢或卤素；
R3代表氢或卤素；
R4代表氢；
R5代表C1-5烷基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-5)烷基，C4-9二环烷基，C4-9二环烷基(C1-5)烷基，C5-9螺环烷基，C9-11三环烷基，C9-11三环烷基(C1-5)烷基，芳基，芳基(C1-5)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-5)烷基或杂芳基(C1-5)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，C1-6烷基，三氟甲基，苯基和C1-6烷氧基；
R5a代表C3-7环烷基，C4-9二环烷基，芳基，C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-6烷基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟乙基，苯基，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C2-6烷基羰基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6)烷基氨基；和
R5b代表氢或C1-6烷基；或
R5a和R5b在与它们均附着至的碳原子一起的情况下代表C3-7环烷基，C4-9二环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-6烷基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟乙基，苯基，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C2-6烷基羰基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6)烷基氨基；
R6代表-NR6aR6b或-OR6c；或R6代表C1-9烷基，芳基，C3-7杂环烷基，杂芳基，杂芳基(C1-6)烷基或螺[(C3-7)杂环烷基][杂芳基]，所述基团中任意种可以任选由一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，C1-6烷基，二氟甲基，三氟甲基，二氟乙基，三氟乙基，三氟丙基，环丙基，环丁基，环丙基甲基，羟基，羟基(C1-6)烷基，氧代，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C1-6烷基磺酰基，氨基，氨基(C1-6)烷基，二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基和四氢吡喃基；
R6a代表氢；或R6a代表C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)-烷基，杂芳基，杂芳基(C1-6)烷基或螺[(C3-7)杂环烷基][杂芳基]，所述基团中任意种可以任选由一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，三氟甲基，苯基，氟苯基，羟基，羟基(C1-6)烷基，氧代，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，氨基(C1-6)烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基，C2-6烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基；
R6b代表氢或C1-6烷基；
R6c代表C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，三氟甲基，苯基，氟苯基，羟基，羟基(C1-6)烷基，氧代，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，氨基(C1-6)烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基，C2-6烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基；和
R7代表芳基，杂芳基或螺[(C3-7)杂环烷基][杂芳基]，所述基团中任意种可以任选由一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，二氟甲基，三氟甲基，苯基，氟苯基，羟基，羟基(C1-6)烷基，氧代，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，氨基(C1-6)烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基，C2-6烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。
2.权利要求1所要求保护的化合物，其由式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)或(I-5)代表，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004084396580000041
其中A，R0，R1，R2，R3和R4如权利要求1中所定义。
3.权利要求1所要求保护的化合物，其由式(IA)代表，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004084396580000051
其中A，B，D，E，R0，R5和R6如权利要求1中所定义。
4.权利要求1所要求保护的化合物，其由式(IB)代表，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004084396580000052
其中A，B，D，E，R0，R5和R6如权利要求1中所定义。
5.权利要求1所要求保护的化合物，其由式(IC)代表，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004084396580000053
其中A，B，D，E，R0，R5和R7如权利要求1中所定义。
6.权利要求1所要求保护的化合物，其由式(ID)代表，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004084396580000061
其中A，B，D，E，R0，R5和R7如权利要求1中所定义。
7.权利要求1所要求保护的化合物，其由式(IE)代表，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004084396580000062
其中A，B，D，E，R0，R5和R7如权利要求1中所定义。
8.权利要求1所要求保护的化合物，其由式(IF)代表，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004084396580000063
其中A，B，D，E，R0，R5a，R5b和R6如权利要求1中所定义。
9.权利要求3所要求保护的化合物，其由式(IIA)代表，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004084396580000071
其中
W代表O，S，S(O)，S(O)2，S(O)(NH)或N-R17；
R17代表氢或C1-6烷基；和
R0，R3，R5和R6如权利要求1中所定义。
10.权利要求3所要求保护的化合物，其由式(IIB)代表，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004084396580000072
其中
R0，R5和R6如权利要求1中所定义；和
W如权利要求9中所定义。
11.药物组合物，包含如权利要求1中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和与之联合的药学上可接受的载体。
12.权利要求11中所要求保护的药物组合物，还包含额外的药学活性成分。
13.如权利要求1中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防指示给予IL-17功能的抑制剂的障碍。
14.如权利要求1中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防炎性或自身免疫障碍。
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