CN107530303A - Ras‑抑制性茚基乙酰胺化合物、组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了化合物，例如式(I)化合物，其中R、R0、R1‑R8、n、X、Y、Y'和E如本文所述，含有这些化合物的药物组合物，以及治疗或预防疾病或病症例如癌症的方法。

Description

RAS-抑制性茚基乙酰胺化合物、组合物和用途
关于联邦资助的研究与开发的声明
本发明是在NIH/NCI授权号CA 155638和CA 148817的部分支持下进行的。因此，美国政府在本发明中具有一定的权利。
发明背景
癌症是在发达国家中造成死亡的主要原因，其中仅在美国每年诊断出超过一百万人，每年死亡人数超过50万人。总的来说，估计至少有三分之一的人会在一生中产生某种形式的癌症。有超过200种不同的组织病理学类型的癌症，其中四种(乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌和前列腺癌)占美国全部新发病例的一半以上。(Jemal等人,Cancer J.Clin.,53,5-26(2003))。
许多这些肿瘤是由于活化Ras蛋白的突变引起的，所述蛋白控制调节生长和与肿瘤发生相关的其它过程的至关重要的细胞信号通路。名称“Ras”是“Rat sarcoma”的缩写，其反映了Ras蛋白家族的第一个成员被发现的方式。名称“ras”也用于指编码这些蛋白质的基因家族。
Ras驱动的癌症对于任何可用的治疗仍然是最难治的疾病。针对这种癌症迫切需要新的治疗和预防策略(Stephen等人,Cancer Cell,25,272-281(2014))。世界各地的药物发现计划对Ras-选择性药物已经寻求了多年，但迄今为止没有可用的(Spiegel,等人,Nature Chem.Biol.,10,613-622(2014))。在患者的肿瘤中选择性靶向异常或突变型Ras和/或Ras-介导的病理过程的新药物将能够对这些患者进行高效治疗，同时最小化具有正常Ras功能的细胞和组织的毒性(Stephen等人,同上；Spiegel等人,同上)。
Ras蛋白是正常细胞生长和恶性转化的几个方面的关键调节因子，包括细胞增殖、存活和侵袭、肿瘤血管生成和转移(Downward,Nature Rev.Cancer,3,11-22(2003))。在大多数人类肿瘤中，Ras蛋白质由于在ras基因本身或在上游或下游Ras途径组分中的突变，或在Ras信号传导中的其他改变而异常活跃。因此，抑制Ras介导途径的靶向治疗预期会抑制具有活化或突变型Ras的肿瘤细胞的生长、增殖、存活和扩散。一些这样的新的实验治疗剂已经在临床前研究中显示出有希望的活性，尽管在人类临床试验中仅有适度的活性。
在30多年前，在人类癌症中首次鉴定出ras基因中的遗传突变。这种突变导致三种主要的Ras蛋白质亚型(包括H-Ras、N-Ras或K-Ras)中的一种或多种的激活，其启动了导致不受控制的细胞生长和肿瘤发展的信号通路。在大约三分之一的所有人类癌症中，激活ras基因突变重新发生，并且在胰腺肿瘤、结直肠肿瘤和肺肿瘤中尤其普遍。Ras突变也发生在对化学疗法和/或辐射、以及对靶向治疗(如受体酪氨酸激酶抑制剂)有抗性的肿瘤中(Gysin等人,Genes Cancer,2,359-372(2011))。虽然ras突变在其他肿瘤类型(例如，乳腺癌)中相对不常见，但Ras可以被通过Ras发出信号的一些生长因子受体病理性地激活。
虽然对于ras基因突变已经知道很多年了，但是目前没有经美国食品和药物管理局批准的已知可选择性抑制由活化的Ras驱动的肿瘤生长的可用癌症治疗剂。事实上，由于细胞的相对丰度和对其底物GTP的高亲和力，Ras被描述为“无法成药的”(Takashima和Faller,Expert Opin.Ther.Targets,17,507-531(2013))。
除了其在癌症中的作用之外，活化的Ras在各种其它疾病中也是重要的，统称为“rasopathies”。一种这样的疾病，神经纤维瘤病1型(NF1)是一种非常普遍的常染色体显性遗传性疾病，该疾病是由在神经纤维瘤蛋白Ras GAP(失活蛋白)中的突变引起的，其导致在相对常见的第二NF1等位基因丢失事件中Ras过度活化。据报道这种突变影响1：3000活产。与NF1相关的最严重的症状包括由前体神经细胞和外周神经系统的许旺细胞产生的许多良性肿瘤(神经纤维瘤)。这些肿瘤可能会因它们在身体内的位置而引起严重的问题，如听力或视力丧失，以及破坏可见区域的肿块。当中枢神经系统神经胶质瘤发展或丛状神经纤维瘤转化时，可能会发生不太常见但非常严重的并发症，导致转移性外周神经鞘瘤的发展(Tidyman和Rauen,Curr.Opin.Genet.Dev.,19,230-236(2009))。归因于过度活化的H-Ras的另一种罕见发展性疾病是科斯特洛综合征。该病症引起一系列发育异常以及使患者倾向于患有各种良性和恶性肿瘤(Tidyman和Rauen,同上)。
已经进行了多种治疗由激活ras突变引起的疾病的方法。因为Ras蛋白的完全成熟需要脂质修饰，所以已经尝试用法尼基转移酶和牻牛儿基牻牛儿基转移酶(geranylgeranyltransferase)抑制剂来靶向该酶过程，但是获得了有限的成功和显着的毒性。使用级联途径的Raf/Mek/Erk激酶组分的抑制剂靶向Ras信号传导的下游成分已经成为药物研究的一个非常活跃的领域，但也具有由途径内的复杂反馈系统引起的困难和矛盾(Takashima和Faller,同上)。
靶向PI3K/Akt通路内的成分的抑制剂也未能成功地成为单一药剂，但是推测其可与Raf/Mek/Erk通路抑制剂发生协同作用以阻断Ras依赖性肿瘤的生长和存活。类似地，已经从RNAi筛选中鉴定了多种其他分子靶标，其可能提供抑制Ras驱动的肿瘤生长的新机会；这样的其他潜在靶标包括CDK4、细胞周期蛋白D1、Tiam1、Myc、STK33和TBK，以及涉及有丝分裂的多种基因(Takashima和Faller,同上)。
据报道非固醇类抗炎药舒林酸(图1)选择性地抑制具有ras突变的培养的肿瘤细胞的增殖(Herrmann等人,Oncogene,17,1769-1776(1998))。舒林酸和相关的NSAID(吲哚美辛)的广泛化学修饰旨在消除环氧合酶抑制活性，同时提高抗癌活性(Gurpinar等人,Mol.Cancer Ther.,12,663-674(2013)；Romeiro等人,Eur.J.Med.Chem.,44,1959-1971(2009)；Chennamaneni等人,Eur.J.Med.Chem.,56,17-29(2012))。高效抗增殖衍生物的实例是舒林酸的羟基取代的茚衍生物，OSIP-487703(图1)，据报道其通过引起微管解聚来阻止结肠癌细胞的有丝分裂(Xiao等人,Mol.Cancer Ther.,5,60-67(2006))。据报道OSIP-487703还抑制人类SW480结肠癌细胞的生长并诱导细胞凋亡。有丝分裂阻滞和微管破坏的这些性质由几种额外的相关化合物共享，包括吡啶(CP461)和三甲氧基(CP248)取代的变体(图1)(Lim等人,Clin.Cancer Res,9,4972-4982(2003)；Yoon,等人,Mol.Cancer Ther.,1,393-404(2002))。然而，没有报道这些化合物(图1)的抗肿瘤性质与Ras功能的关联，而是把这些性质归因于与微管亚基、微管蛋白的直接结合，从而引起有丝分裂阻滞并阻断细胞分裂。还有其他报道描述了它们通过抑制cGMP磷酸二酯酶诱导细胞凋亡的能力(Thompson等人,Cancer Research,60,3338-3342(2000))。
其他研究者报道由于以非共价方式直接结合于ras基因产物p21，硫化舒林酸(图1)可能通过降低活化的Ras对其主要效应物c-Raf-1激酶的作用来抑制Ras诱导的恶性转化(Herrmann等人,同上)。硫化舒林酸还可以通过强制的Ras表达而不是通过其他转化途径抑制大鼠或小鼠成纤维细胞的转化灶形成(恶性转化的标志物)(Gala等人,Cancer Lett.,175,89-94(2002)；Herrmann等人,同上)。据报道硫化舒林酸也直接与Ras结合并干扰核苷酸交换。另外还有几个组织报道舒林酸会干扰Ras与下游信号转导激酶c-Raf的结合，并阻断下游信号转导或转录的激活(Herrmann等人,同上；Pan等人,Cell Signal.,20,1134-1141(2008))。
上述发现使得通过化学修饰努力改善硫化舒林酸的Ras抑制活性(Karaguni等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,12,709-713(2002))。鉴定出几种衍生物是更有效的肿瘤细胞增殖抑制剂，并且与亲本细胞系相比，四种相关化合物(图2)显示出对Ras转染的MDCK细胞系的选择性。这些化合物中的三种也有效地破坏了Ras-Raf相互作用。然而，四种化合物中没有一种对携带有突变型K-Ras的SW-480细胞系更有效，尽管它们抑制Erk磷酸化并且弱结合H-Ras的G结构域(Waldmann等人,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,43,454-458(2004))。
据报道除了硫化舒林酸外，舒林酸的非COX抑制性砜代谢物对具有突变型Ras的肿瘤细胞具有选择性作用。例如，用活化的K-Ras致癌基因转染Caco-2结肠肿瘤细胞导致用硫化舒林酸或舒林砜处理的细胞比非转染细胞更早地发生细胞凋亡(Lawson等人,CancerEpidemiol.Biomarkers Prev.,9,1155-62(2000))。其他研究者报道说，舒林砜可以抑制大鼠的乳腺肿瘤发生，并且突变型H-Ras基因型对肿瘤的影响更大(Thompson等人,CancerResearch 57,267-271(1997))。然而，其他研究者报道说，舒林酸或舒林砜对大鼠结肠肿瘤发生的抑制独立于K-Ras突变(de Jong等人,Amer.J.Physio.Gastro and LiverPhys.278,266-272(2000))。其他研究者还报道说，K-Ras致癌基因增加了对大鼠肠细胞中舒林酸诱导的细胞凋亡的抗性(Arber等人,Gastroenterology,113,1892-1900(1997))。因此，Ras突变对舒林酸及其代谢产物的抗癌活性的影响是有争议和未解决的，并且没有被用来提高抗癌效力或选择性。
已经描述了对表达活化的Ras的细胞具有选择性毒性的一些其它化合物。在NIH分子库筛选中心计划中进行了超过30万种化合物的高通量表型筛选，以鉴定对表达致癌H-Ras的细胞合成致死的化合物。先导化合物ML210(图3)抑制表达突变型Ras的细胞的生长，IC50为71nM，并且与缺乏致癌Ras的细胞相比具有4倍的选择性。虽然ML210的具体分子靶标是未知的，但是该化合物被化学优化以消除反应性基团并改善药理学性质(ML210,12/12/2011更新,NIH分子库计划的探测报告,Bethesda,http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98919/)。
单独的高通量筛选鉴定了诱导非凋亡的Mek依赖性氧化细胞死亡的两种化合物RSL3和RSL5(图3)(Yang和Stockwell,Chem.Biol.,15,234-245(2008)。RSL5，像以前鉴定的Ras合成致死化合物爱拉斯汀(erastin)(图3)，结合电压依赖性阴离子通道(VDAC)(Dolma等人,Cancer Cell,3,285-296(2003))。另一种小分子筛选鉴定了昂克立新(oncrasin)，其是对K-Ras突变型细胞系具有选择性活性的化合物(Guo等人,Cancer Res.,68,7403-7408(2008))。一种类似物NSC-743380(图3)是非常有效的，并且在K-Ras驱动的肾癌的临床前模型中显示出抗肿瘤活性(Guo等人,PLoS One,6,e28487(2011))。最近已经描述了昂克立新衍生物的前药方法，以改善稳定性、药代动力学和安全性(Wu等人,Bioorg.Med.Chem.,22,5234-5240(2014))。使用衍生自表达致癌K-Ras(G12D)的小鼠胚胎成纤维细胞的合成致死筛选鉴定了通过涉及氧化应激机制诱导非凋亡性细胞死亡的化合物兰吡立松(图3)(Shaw等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,108,8773-8778(2011))。与合成致死方法相反，与晶体学研究配对的基于片段的筛选方法已被用于鉴定在具有相对罕见的G12C ras基因突变的肺肿瘤细胞中不可逆地结合并抑制K-Ras的化合物(Ostrem等人,Nature,503,548-551(2013))。虽然该系列的化合物通过共价相互作用有效地抑制Ras，但是该突变的低频发可能限制这些化合物的效用。最后，已经描述了靶向致癌Ras的新的研究策略(Zimmerman等人,J.Med.Chem.,57,5435-5448(2014))，其涉及靶向PDEδ异戊二烯基结合位点的苯并咪唑抑制剂的结构导向设计和动力学分析。
WO 97/47303；WO 2014/047592和美国专利申请公开号2003/0009033和2003/0194750以及美国专利6,063,818；6,071,934,5,965,619；5,401,774；6,538,029；和6,121,321以及英国专利号GB 1370028公开了一些抗癌化合物；然而，这些文献没有公开具有任何Ras特异性活性化合物，也没有公开任何使用Ras导向方法的依据。
以上表明对于适合于治疗或预防癌症的化合物存在迫切的需求。对抑制Ras依赖性疾病或不良病症的化合物还存在迫切的需求。
发明概述
本发明提供式I化合物、或其药学上可接受的盐或其前药、或相应的Z或E-异构体：
其中：
R和R0独立地为氢或羟基；n为0、1或2；
R1、R2、R3和R4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或R1、R2、R3和R4中的两个为氢，且另两个为烷氧基；
R5和R6一起形成碳-碳键；R7为氢；R8为烷基；
Y和Y'一起为氧；
X为NR'R"，其中R'为被一个或多个选自下列的基团所取代的芳基：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、硝基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、巯基和烷基巯基、叠氮基、以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、烷基羰基氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者任何两个取代的位置可以被亚烷基二氧基占据；且R"为氢；和
E为取代的芳基。
本发明还提供式(II)化合物、或其药学上可接受的盐、或前药、或相应的Z或E-异构体：
其中：
R和R0独立地为氢或羟基；n为0、1或2；
Y和Y'一起为氧；
R1、R2、R3和R4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或者R1、R2、R3和R4中的两个为氢，且另两个为烷氧基；
R7为氢和R8为烷基；
R12、R13、R14、R15和R16中的至少一个独立地选自：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、硝基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、叠氮基、以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、烷基羰基氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者R12、R13、R14、R15和R16中的任意两个形成亚烷基二氧基；和
X为NR'R"，其中R"为氢；R'为被一个或多个选自下列的基团所取代的芳基：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、硝基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、巯基和烷基巯基、叠氮基、以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、烷基羰基氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者任何两个取代的位置可以被亚烷基二氧基占据。
本发明还提供了抑制人类或非人类哺乳动物Ras介导的生物过程的方法，所述方法包括在体内或体外施用Ras抑制量的至少一种式I化合物，其药学上可接受的盐或前药：
其中：
R和R0独立地为氢或羟基；n为0、1或2；
R1、R2、R3和R4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或者R1、R2、R3和R4中的两个为氢，且另两个为烷氧基；
R5和R6一起形成碳-碳键；R7为氢；R8为烷基；
Y和Y'一起为氧；
X为NR'R"，其中R'为被一个或多个选自下列的基团所取代的芳基：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、硝基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、巯基和烷基巯基、叠氮基、以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、烷基羰基氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者任何两个取代的位置可以被亚烷基二氧基占据；且R"为氢；和
E为取代的芳基；
其中将式I化合物、或其药学上可接受的盐或前药、或Z或E-异构体单独给药，或与除了所述式I化合物、或其药学上可接受的盐或前药、或Z或E-异构体以外的至少一种其他治疗剂组合给药。
本发明进一步提供治疗性或预防性地治疗患有疾病或病症的人类或非人类哺乳动物患者的方法，所述疾病或病症可通过抑制一种或多种Ras介导的生物过程而治疗，所述方法包括向有需要的患者给药治疗或预防有效量的至少一种ras-抑制性式I化合物、其药学上可接受的盐或前药：
其中：
R和R0独立地为氢或羟基；n为0、1或2；
R1、R2、R3和R4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或者R1、R2、R3和R4中的两个为氢，且另两个为烷氧基；
R5和R6一起形成碳-碳键；R7为氢；R8为烷基；
Y和Y'一起为氧；
X为NR'R"，其中R'为被一个或多个选自下列的基团所取代的芳基：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、硝基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、巯基和烷基巯基、叠氮基、以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、烷基羰基氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者任何两个取代的位置可以被亚烷基二氧基占据；且R"为氢；和
E为取代的芳基；
其中将式I化合物、或其药学上可接受的盐或前药、或Z或E-异构体单独给药，或与除了所述式I化合物、或其药学上可接受的盐或前药、或Z或E-异构体以外的至少一种其他治疗剂组合给药。
一种抑制人类或非人类哺乳动物Ras介导的生物过程的方法，该方法包括在体内或体外施用Ras-抑制量的至少一种选自下列的化合物：
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(036),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(037),
(Z)-N-(3,4-二甲基苯基)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(038),
(Z)-N-(3,4-二甲基苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(039),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(对-甲苯基)乙酰胺(040),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(对-甲苯基)乙酰胺(041),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(邻-甲苯基)乙酰胺(042),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(邻-甲苯基)乙酰胺(043),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(044),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(045),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(046),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(047),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(048),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(049),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(7-甲基萘-2-基)乙酰胺(050),
乙基氨基甲酸(Z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-(间-甲苯基氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(051),
甲磺酸(Z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-(间-甲苯基氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(052),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-乙酰氧基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(053),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺(054),
(Z)-N-(4-氯苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(055),
(Z)-N-(3,4-二氯苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(056),
(Z)-N-(4-溴苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(057),
(Z)-N-(3-溴苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(058),和
(Z)-N-(4-(叔丁基)苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(059),
或其药学上可接受的盐或前药、或其相应的E-异构体，
其中将所述化合物、其药学上可接受的盐或前药、或其E-异构体单独给药，或与除了所述化合物、其药学上可接受的盐、前药、或E-异构体以外的至少一种其他治疗剂组合给药。
本发明进一步提供治疗性或预防性地治疗患有疾病或病症的人类或非人类哺乳动物患者的方法，所述疾病或病症可通过抑制一种或多种Ras介导的生物过程而治疗，所述方法包括向有需要的患者给药治疗或预防有效量的至少一种选自下列的ras-抑制性化合物：
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(036),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(037),
(Z)-N-(3,4-二甲基苯基)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(038),
(Z)-N-(3,4-二甲基苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(039),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(对-甲苯基)乙酰胺(040),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(对-甲苯基)乙酰胺(041),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(邻-甲苯基)乙酰胺(042),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(邻-甲苯基)乙酰胺(043),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(044),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(045),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(046),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(047),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(048),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(049),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(7-甲基萘-2-基)乙酰胺(050),
乙基氨基甲酸(Z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-(间-甲苯基氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(051),
甲磺酸(Z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-(间-甲苯基氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(052),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-乙酰氧基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(053),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺(054),
(Z)-N-(4-氯苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(055),
(Z)-N-(3,4-二氯苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(056),
(Z)-N-(4-溴苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(057),
(Z)-N-(3-溴苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(058),和
(Z)-N-(4-(叔丁基)苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(059),
或其药学上可接受的盐或前药、或其相应的E-异构体，
其中将所述化合物、其药学上可接受的盐或前药、或其E-异构体单独给药，或与至少一种除了所述化合物、其药学上可接受的盐、前药、或E-异构体以外的其他治疗剂组合给药。
本发明的化合物适用于治疗或预防癌症。
本发明还提供了包含上述化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
附图的多个视图的简述
图1描述了据报道具有抗癌活性的舒林酸及其一些衍生物的化学结构。
图2描述了据报道抑制Ras的一些其他舒林酸衍生物的化学结构。
图3显示通过合成致死筛选鉴定的选择性Ras抑制性化合物的化学结构。
图4描述了与蛋白质印迹配对的Ras结合域(RBD)下拉测定的结果，其显示了一组结直肠癌细胞系中Ras活化的相对水平。
图5A-5E显示示例性Ras抑制性化合物054(图5A)、058(图5B)、057(图5C)、055(图5D)和056(图5E)相比于对表达野生型Ras的人类HT-29结肠肿瘤细胞，对表达突变型Ras的人类HCT-116和SW-480结肠肿瘤细胞的Ras选择性肿瘤细胞生长的抑制活性。
发明详述
根据一个具体实施方案，本发明提供式I化合物、或其药学上可接受的盐或其前药、或相应的Z或E-异构体：
其中：
R和R0独立地为氢或羟基；n为0、1或2；
R1、R2、R3和R4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或者R1、R2、R3和R4中的两个为氢，且另两个为烷氧基；
R5和R6一起形成碳-碳键；R7为氢；R8为烷基；
Y和Y'一起为氧；
X为NR'R"，其中R'为被一个或多个选自下列的基团所取代的芳基：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、硝基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、巯基和烷基巯基、叠氮基、以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、烷基羰基氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者任何两个取代的位置可以被亚烷基二氧基占据；且R"为氢；和
E为取代的芳基。
在一个方面中，当R和R0为氢，n为1，R1、R2、R3和R4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或者R1、R2、R3和R4中的两个为氢，且另两个为烷氧基，R5和R6一起形成碳-碳键，R7为氢，R8为烷基，Y和Y'一起为氧，X为NR'R”(其中R”为氢，且R'为取代的芳基)时，则E不能是取代的芳基。例如，当R和R0为氢，n为1，R1、R2、R3和R4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或者R1、R2、R3和R4中的两个为氢，且另两个为烷氧基，R5和R6一起形成碳-碳键，R7为氢，R8为烷基，Y和Y'一起为氧，X为NR'R”(其中R”为氢，R'为被任何卤素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和磺酰氨基取代的芳基)时，则E不能是取代的芳基(其中两个取代基相同地选自羟基和烷氧基)。
在一个实施方案中，E为被一个或多个选自下列的基团取代的芳基：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、硝基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、巯基、烷基巯基、叠氮基、以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、烷基羰基氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者任何两个取代的位置可以被亚烷基二氧基占据。
根据一个具体实施方案，所述式(I)化合物具有式(II)：
其中：
R和R0独立地为氢或羟基；n为0、1或2；
Y和Y'一起为氧；
R1、R2、R3和R4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或者R1、R2、R3和R4中的两个为氢，且另两个为烷氧基；
R7为氢和R8为烷基；
R12、R13、R14、R15和R16中的至少一个独立地选自：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、硝基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、叠氮基、以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、烷基羰基氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者R12、R13、R14、R15和R16中的任意两个形成亚烷基二氧基；和
X为NR'R"，其中R"为氢；R'为被一个或多个选自下列的基团所取代的芳基：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、硝基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、巯基和烷基巯基、叠氮基、以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、烷基羰基氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者任何两个取代的位置可以被亚烷基二氧基占据；
或其药学上可接受的盐、或前药、或相应的Z或E-异构体。
在一个方面中，当R和R0为氢，n为1，R1、R2、R3和R4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或者R1、R2、R3和R4中的两个为氢，且另两个为烷氧基，R5和R6一起形成碳-碳键，R7为氢，R8为烷基，Y和Y'一起为氧，X为NR'R”(其中R”为氢，且R'为取代的芳基)时，则每个R12、R13、R14、R15和R16必须为氢。例如，当R和R0为氢，n为1，R1、R2、R3和R4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或者R1、R2、R3和R4中的两个为氢，且另两个为烷氧基，R5和R6一起形成碳-碳键，R7为氢，R8为烷基，Y和Y'一起为氧，X为NR'R”(其中R”为氢，R'为被任何卤素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和磺酰氨基取代的芳基)时，则R12、R13、R14、R15和R16中的两个不能相同地选自羟基和烷氧基。
在任何实施方案中，R'为被一个或多个选自下列的基团所取代的苯基或联苯：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、硝基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、巯基和烷基巯基、叠氮基、以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、烷基羰基氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者任何两个取代的位置可以被亚烷基二氧基占据；和R12、R13、R14、R15和R16中的至少一个独立地选自：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、硝基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、叠氮基、以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、烷基羰基氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者R12、R13、R14、R15和R16中的任意两个形成亚烷基二氧基。
在具体的实施方案中，R'为被一个或多个选自下列的基团所取代的苯基：卤素、烷基、三氟甲基和烷氧基；且一个或多个R12、R13、R14、R15和R16独立地选自：卤素、烷基、甲酰氧基、烷基羰基氧基、选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团。
根据本发明实施方案的化合物的实例包括：
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(036),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(037),
(Z)-N-(3,4-二甲基苯基)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(038),
(Z)-N-(3,4-二甲基苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(039),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(对-甲苯基)乙酰胺(040),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(对-甲苯基)乙酰胺(041),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(邻-甲苯基)乙酰胺(042),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(邻-甲苯基)乙酰胺(043),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(046),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(047),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(048),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(049),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(7-甲基萘-2-基)乙酰胺(050),
乙基氨基甲酸(Z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-(间-甲苯基氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(051),
甲磺酸(Z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-(间-甲苯基氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(052),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-乙酰氧基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(053),和
(Z)-N-(4-(叔丁基)苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(059),
或其药学上可接受的盐或前药、或其相应的E-异构体。
上述化合物的结构式如下所示：
本发明还提供一种药物组合物，其包含上述化合物、其药学上可接受的盐或前药、或其相应的Z或E-异构体和药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，该药物组合物还包含除了式I化合物、其药学上可接受的盐或前药，或其相应的Z或E-异构体以外的至少一种另外的治疗剂。
本发明还提供了抑制人类或非人类哺乳动物Ras介导的生物过程的方法，所述方法包括在体内或体外施用Ras抑制量的至少一种式I化合物，其药学上可接受的盐或前药：
其中：
R和R0独立地为氢或羟基；n为0、1或2；
R1、R2、R3和R4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或者R1、R2、R3和R4中的两个为氢，且另两个为烷氧基；
R5和R6一起形成碳-碳键；R7为氢；R8为烷基；
Y和Y'一起为氧；
X为NR'R"，其中R'为被一个或多个选自下列的基团所取代的芳基：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、硝基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、巯基和烷基巯基、叠氮基、以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、烷基羰基氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者任何两个取代的位置可以被亚烷基二氧基占据；且R"为氢；和
E为取代的芳基；
其中将式I化合物、或其药学上可接受的盐或前药、或Z或E-异构体单独给药，或与除了所述式I化合物、或其药学上可接受的盐或前药、或Z或E-异构体以外的至少一种其他治疗剂组合给药。
本发明进一步提供治疗性或预防性地治疗患有疾病或病症的人类或非人类哺乳动物患者的方法，所述疾病或病症可通过抑制一种或多种Ras介导的生物过程而治疗，所述方法包括向有需要的患者给药治疗或预防有效量的至少一种ras-抑制性式I化合物、其药学上可接受的盐或前药：
其中：
R和R0独立地为氢或羟基；n为0、1或2；
R1、R2、R3和R4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或者R1、R2、R3和R4中的两个为氢，且另两个为烷氧基；
R5和R6一起形成碳-碳键；R7为氢；R8为烷基；
Y和Y'一起为氧；
X为NR'R"，其中R'为被一个或多个选自下列的基团所取代的芳基：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、硝基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、巯基和烷基巯基、叠氮基、以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、烷基羰基氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者任何两个取代的位置可以被亚烷基二氧基占据；且R"为氢；和
E为取代的芳基；
其中将式I化合物、或其药学上可接受的盐或前药、或Z或E-异构体单独给药，或与除了所述式I化合物、或其药学上可接受的盐或前药、或Z或E-异构体以外的至少一种其他治疗剂组合给药。
在上述任何方法中，该化合物的E为被一个或多个选自下列的基团取代的芳基：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、硝基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、巯基和烷基巯基、叠氮基、以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、烷基羰基氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者任何两个取代的位置可以被亚烷基二氧基占据。
在上述方法的一个方面中，当R和R0为氢，n为1，R1、R2、R3和R4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或者R1、R2、R3和R4中的两个为氢，且另两个为烷氧基，R5和R6一起形成碳-碳键，R7为氢，R8为烷基，Y和Y'一起为氧，X为NR'R”(其中R”为氢，且R'为取代的芳基)时，则E不能是取代的芳基。例如，当R和R0为氢，n为1，R1、R2、R3和R4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或者R1、R2、R3和R4中的两个为氢，且另两个为烷氧基，R5和R6一起形成碳-碳键，R7为氢，R8为烷基，Y和Y'一起为氧，X为NR'R”(其中R”为氢，R'为被任何卤素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和磺酰氨基取代的芳基)时，则E不能是取代的芳基(其中两个取代基相同地选自羟基和烷氧基)。
本发明还提供了抑制人类或非人类哺乳动物Ras介导的生物过程的方法，所述方法包括在体内或体外施用Ras抑制量的至少一种选自下列的化合物：
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(036),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(037),
(Z)-N-(3,4-二甲基苯基)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(038),
(Z)-N-(3,4-二甲基苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(039),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(对-甲苯基)乙酰胺(040),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(对-甲苯基)乙酰胺(041),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(邻-甲苯基)乙酰胺(042),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(邻-甲苯基)乙酰胺(043),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(044),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(045),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(046),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(047),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(048),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(049),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(7-甲基萘-2-基)乙酰胺(050),
乙基氨基甲酸(Z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-(间-甲苯基氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(051),
甲磺酸(Z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-(间-甲苯基氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(052),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-乙酰氧基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(053),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺(054),
(Z)-N-(4-氯苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(055),
(Z)-N-(3,4-二氯苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(056),
(Z)-N-(4-溴苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(057),
(Z)-N-(3-溴苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(058),和
(Z)-N-(4-(叔丁基)苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(059),
或其药学上可接受的盐或前药、或其相应的E-异构体，
其中将所述化合物、其药学上可接受的盐或前药、或其E-异构体单独给药，或与除了所述化合物、其药学上可接受的盐、前药、或E-异构体以外的至少一种其他治疗剂组合给药。
本发明进一步提供治疗性或预防性地治疗患有疾病或病症的人类或非人类哺乳动物患者的方法，所述疾病或病症可通过抑制一种或多种Ras介导的生物过程而治疗，所述方法包括向有需要的患者给药治疗或预防有效量的至少一种选自下列的ras-抑制性化合物：
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(036),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(037),
(Z)-N-(3,4-二甲基苯基)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(038),
(Z)-N-(3,4-二甲基苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(039),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(对-甲苯基)乙酰胺(040),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(对-甲苯基)乙酰胺(041),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(邻-甲苯基)乙酰胺(042),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(邻-甲苯基)乙酰胺(043),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(044),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(045),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(046),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(047),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(048),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(049),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(7-甲基萘-2-基)乙酰胺(050),
乙基氨基甲酸(Z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-(间-甲苯基氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(051),
甲磺酸(Z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-(间-甲苯基氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(052),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-乙酰氧基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(053),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺(054),
(Z)-N-(4-氯苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(055),
(Z)-N-(3,4-二氯苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(056),
(Z)-N-(4-溴苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(057),
(Z)-N-(3-溴苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(058),和
(Z)-N-(4-(叔丁基)苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(059),
或其药学上可接受的盐或前药、或其相应的E-异构体，
其中将所述化合物、其药学上可接受的盐或前药、或其E-异构体单独给药，或与除了所述化合物、其药学上可接受的盐、前药、或E-异构体以外的至少一种其他治疗剂组合给药。
在上述方法的任何实施方案中，Ras介导的生物过程选自肿瘤细胞的生长、增殖、存活、转移、耐药性和耐辐射性。
在该方法的一个实施方案中，Ras介导的生物过程是癌症，例如选自下列的癌症：胰腺癌、肺癌、结直肠癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、头颈癌、内分泌癌、子宫癌、乳腺癌、肉瘤癌、胃癌、肝癌、食管癌、中枢神经系统癌、脑癌、肝癌、生殖细胞癌、淋巴瘤和白血病，且特别是选自胰腺癌、结直肠癌和肺癌。
在任何实施方案中，所述癌症是耐药的或耐辐射的。
在任何实施方案中，所述患者通过采用对所述患者的组织、血液或肿瘤的异常、突变型或高度活化的ras基因或Ras蛋白或异常的Ras介导的生物过程的测定来预先选择。
在任何实施方案中，所述患者的组织、血液或肿瘤含有异常的、突变型或高度活化的ras基因或Ras蛋白或异常的Ras介导的生物过程。
本发明进一步提供治疗性或预防性地治疗患有癌症的人类或非人类哺乳动物患者的方法，所述方法包括向有需要的患者给药治疗或预防有效量的至少一种式I或II化合物、其药学上可接受的盐或前药、或其Z或E-异构体，其中将所述化合物、其药学上可接受的盐或前药、或其Z或E-异构体单独给药，或与除了上述化合物、其药学上可接受的盐、前药、或Z或E-异构体以外的至少一种其他治疗剂组合给药。
本发明还提供治疗性或预防性地治疗患有可通过抑制一种或多种肿瘤或癌变过程而治疗的疾病或病症的人类或非人类哺乳动物患者的方法，所述方法包括向有需要的患者给药治疗或预防有效量的至少一种肿瘤或癌变过程抑制性的式I或II化合物、或其药学上可接受的盐或前药、或其Z或E-异构体，其中将所述化合物、其药学上可接受的盐或前药、或其Z或E-异构体单独给药，或与除了上述化合物、其药学上可接受的盐、前药、或Z或E-异构体以外的至少一种其他治疗剂组合给药。
在一个实施方案中，所述肿瘤或癌变过程是选自肿瘤细胞的生长、增殖、存活、转移、耐药性和耐辐射性的Ras介导的生物过程。
在一个实施方案中，所述癌症可通过抑制一种或多种Ras介导的生物过程来治疗。
在一个实施方案中，所述Ras介导的生物过程是癌症，例如选自下列的癌症：胰腺癌、肺癌、结直肠癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、头颈癌、内分泌癌、子宫癌、乳腺癌、肉瘤癌、胃癌、肝癌、食管癌、中枢神经系统癌、脑癌、肝癌、生殖细胞癌、淋巴瘤和白血病，特别是选自胰腺癌、结直肠癌和肺癌。
在任何实施方案中，所述癌症是耐药的或耐辐射的。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的化合物、其药学上可接受的盐或前药，以及药学上可接受的载体。
根据一个具体实施方案，该药物组合物还可包含至少一种除了式I-II化合物以外的另外的治疗剂。
在一个实施方案中，本发明提供治疗性或预防性地治疗患有癌症的人类或非人类哺乳动物患者的方法，所述方法包括向有需要的患者给药治疗或预防有效量的至少一种式I或II化合物。
在一个实施方案中，所述癌症选自胰腺癌、肺癌、结直肠癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、头颈癌、内分泌癌、子宫癌、乳腺癌、肉瘤癌、胃癌、肝癌、食管癌、中枢神经系统癌、脑癌、肝癌、生殖细胞癌、淋巴瘤和白血病，优选为胰腺癌、结直肠癌或肺癌。在一个实施方案中，所述癌症是耐药的或耐辐射的。
在上述方法的优选实施方案中，所述肿瘤或癌变过程选自肿瘤细胞的生长、增殖、存活、转移、耐药性和耐辐射性。
在一个实施方案中，本发明的化合物包括Ras抑制性化合物。Ras抑制性化合物可通过Ras抑制的测定由一种或多种式I-II化合物鉴定。选择性Ras抑制的一些代表性测定法在本文后面的实施例中说明。如本文所用术语选择性“Ras抑制”是指相对于具有正常或非异常Ras和Ras介导过程的细胞或组织中的这些过程，选择性、优先或特异性抑制异常Ras介导的细胞过程，例如加速或异常的细胞生长、增殖、存活和侵袭。实验性的，选择性Ras抑制可以例如通过确定给定化合物抑制具有“正常”或“野生型”Ras的细胞生长的效力(例如IC50)(分子)与给定化合物抑制具有突变和/或活化的Ras的细胞生长的效力(例如IC50)(分母)的比率(分子/分母)来显示。对于这种实验确定的比例，本文所用的术语是“选择性”或“选择性指数”，其可以通过示出用于确定数值比的各个细胞类型进一步表示(例如，HT-29/A549；Caco-2/SW-480；HT-29/SW-480；HT-29/CCT-116)。对于给定化合物，大于1(一)、优选大于10(十)、更优选大于100(一百)、甚至更优选大于1000(一千)的“选择性”值或“选择性指数”表示所述化合物选择性地抑制过度活化的Ras和/或Ras介导的细胞功能，例如可能驱动或加速癌细胞生长、增殖、转移、对药物或辐射的抵抗等的那些。
在本发明的另一优选实施方案中，上述Ras抑制的测定使用一个或多个等基因细胞系对，其中两个细胞系共享相同的遗传背景，除了其中一个细胞系(“突变体系”)含有一个或多个突变的或过度活化的ras基因、Ras蛋白和/或异常Ras介导的生物过程，另一个细胞系(“正常系“)缺乏这种突变或异常功能。
在本发明的另一优选实施方案中，使用等基因细胞系的上述测定能够确定和计算Ras抑制特异性指数(RISI)。确定这样的RISI的一种实验方法可以例如包括确定在正常系上产生特定效应的化合物浓度(例如在指定时间段内50％的生长抑制)除以在突变体系上产生相同特定效果的相同化合物的浓度(例如在相同的指定时间段内50％的生长抑制)的比率。
然而尽管在上述方法中，可以通过在特定浓度范围(例如10nM-10,000nM)内以多种浓度测试化合物对正常细胞系和突变型细胞系两者来获得50％的生长抑制值，但是确定RISI值的替代的、更高效的方法可以包括在给定时间段内测量指定的单一浓度的化合物(例如250nM，选自浓度范围内，例如10nM-10,000nM范围内)对突变型(分子)的生长抑制百分比与相对于正常细胞系(分母)的比例。这种方法通常可能更适用于单个化合物或其混合物的较大规模或初步筛选以获得初步或筛选的RISI，而使用浓度范围确定50％生长抑制值来确定的RISI可能更精确。通过任一方法获得给定化合物的RISI值可以小于、等于或大于1(一)，并且大于1(一)的RISI值表示所述化合物选择性地抑制Ras或Ras介导的细胞功能。
在本发明高度优选的实施方式中，所用的Ras抑制测定能够从一个或多个具有大于1、优选大于10、更优选大于100、甚至更优选大于1000的RISI的式I-II化合物中鉴定化合物。
本发明还进一步提供药物组合物，其包含治疗有效量的Ras抑制活性的一种或多种式I-II的Ras抑制性化合物、或其药学上可接受的盐或前药，其单独给药，或与至少一种另外的治疗剂组合。治疗有效量可以是通过式I-II化合物的Ras抑制和/或疾病过程的抑制有效量例如抗癌有效量所提供的量。
此外，本发明提供治疗性或预防性治疗通过抑制Ras介导的生物过程可治疗的病症的方法，所述Ras介导的生物过程包括例如肿瘤细胞生长、增殖、存活、侵袭和转移以及对化疗、其他分子靶向治疗和辐射具有抗性；以及治疗性或预防性治疗携带过度活化的或突变型Ras的癌症的方法。这些方法包括给药治疗或预防有效量的Ras抑制活性的至少一种式I-II的Ras抑制性化合物、或其药学上可接受的盐或前药。
例如，通过抑制一种或多种Ras介导的生物过程可治疗的疾病或病症是癌症、神经纤维瘤病或科斯特洛综合征。在一个实施方案中，所述Ras介导的生物过程选自肿瘤细胞的生长、增殖、存活、转移、耐药性和耐辐射性。
在一个实施方案中，所述癌症选自胰腺癌、肺癌、结直肠癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、头颈癌、内分泌癌、子宫癌、乳腺癌、肉瘤癌、胃癌、肝癌、食管癌、中枢神经系统癌、脑癌、肝癌、生殖细胞癌、淋巴瘤和白血病，特别是胰腺癌、结直肠癌和肺癌。根据一个具体实施方案，所述癌症是耐药的或耐辐射的。
在上述方法的一个实施方案中，所述患者通过采用对所述患者的组织、血液或肿瘤的异常、突变型或高度活化的ras基因或Ras蛋白或异常的Ras介导的生物过程的测定来预先选择。
在一个实施方案中，所述患者的组织、血液或肿瘤含有异常的、突变型或高度活化的ras基因或Ras蛋白或异常的Ras介导的生物过程。
本发明的化合物还可以是药学上可接受的盐的形式，其可以包括例如一个或多个酸性取代基的盐(例如羧酸盐、磺酸盐等)和一个或多个碱性取代基的盐(例如胺的盐等)。酸性取代基的合适的盐包括例如金属盐(例如钠盐、钾盐、镁盐、锌盐等)和铵盐(例如NH4 +盐、烷基铵盐、季铵盐等)。碱性取代基的合适盐包括例如酸加成盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、羧酸盐(例如乙酸盐)、硫酸盐、磺酸盐(例如甲磺酸盐)、磷酸盐、季铵盐等。
本发明的化合物还可以前药提供，其是药物衍生物或药物前体化合物，其通常是无活性的或低于完全活性的，直到其通过正常的代谢过程例如将药物的酯或酰胺形式水解成活性药物而在体内转化。可以选择并使用前药来代替母体药物，因为例如其前体药物形式的毒性较小，和/或可能具有比母体药物更好的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)特性等。前药还可用于改善药物与不是其预期目标的细胞或过程的选择性相互作用。这种方法可以特别地用于例如预防或减少不良反应，特别是在癌症治疗中，其可能特别容易产生严重的非预期和不期望的副作用。
术语“前药”表示化合物的衍生物，当向温血动物例如人类给药时，该衍生物转化为化合物(药物)。例如，本发明的衍生化合物的酶促和/或化学水解分裂以经证实的药物形式被释放的方式发生，并且分离的一个或多个部分保持无毒或被代谢，从而产生无毒的代谢产物。例如，可以将羧酸基团例如与甲基或乙基酯化得到酯。当将酯给药于受试者时，酯被裂解、酶促或非酶促、还原、氧化或水解，以暴露出阴离子基团。阴离子基团可以被部分(例如酰氧基甲基酯)酯化，其被裂解以暴露随后分解产生活性化合物的中间体化合物。
前药可以在分离和纯化化合物期间原位制备，或者通过将纯化的化合物与合适的衍生化试剂单独反应来制备。例如，羟基可以通过在催化剂存在下用羧酸处理而转化成酯。可裂解的醇前药部分的实例包括取代或未取代的、支链或非支链的烷基酯部分(例如乙酯)、烯基酯、二烷基氨基烷基酯(例如二甲基氨基乙酯)、酰基氨基烷基酯、酰氧基烷基酯(例如特戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(例如苯基酯)、芳基-烷基酯(例如苄基酯)、任选取代的例如被甲基、卤素或甲氧基取代基取代的芳基和芳基-烷基酯、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺和羟基酰胺。
了解本文的公开内容，还将理解本发明的化合物可以是前药的形式，并且这些前药可以使用本领域普通技术人员熟知的试剂和合成转化来制备。特定前药的有效性可以使用本领域普通技术人员公知的一种或多种分析方法(例如药代动力学、生物测定、体内药效学研究等)来确定。
更具体地，可以使用例如本文所述的示例性方法的常规化学过程制备式I-II化合物的前药。例如，任何E基团可以在环上被式Q-U-的基团所取代，例如，其中U选自：氧、硫、氮、OCH2、SCH2和NHCH2；且Q选自：PEG-CO、HCO、乙酰基、氨基酸、取代的苯甲酸和磷酸。
合适的前药可以包括但不限于下面所示的那些式I化合物，特别是化合物037的示例性前药衍生物：
其中U选自：氧、硫、氮、OCH2、SCH2和NHCH2；且Q选自：PEG-CO、HCO、乙酰基、氨基酸、取代的苯甲酸和磷酸。
化合物044、058和042的前药的实例如下所示：
如本文所用，本文所述的任何取代基的“烷基”部分，例如但不限于烷基、烷基氨基、烷基巯基、羟基烷基、多羟基烷基、烷基氨基烷基、氨基烷基、芳基烷基、芳基环烷基、杂环烷基、芳基亚烷基、芳基环烷基、二烷基氨基、烷基羰基氧基、二烷基氨基烷基、氰基烷基、卤代烷基、烷基羰基烷基羰基氧基、二烷基烷基氨基烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、亚烷基二氧基、碳环基烷基和苯基烷基，指的是可以含有1-20个碳原子，例如1至约10个碳原子或1至约8个碳原子的直链或支链饱和烷基，或优选低级烷基，即1至6个碳原子。
烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、十二烷基、十八烷基等。烷基取代基可以是未取代的或例如被至少一个选自卤素、硝基、氨基、羟基、硫基、酰基、巯基和氰基的取代基取代。
术语“烯基”是指具有一个或多个双键的直链或支链烯基。除非另有说明，烯基可含有2至约10个碳原子，例如2至约8个碳原子，或优选2至约6个碳原子。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、1,4-丁二烯基和异丙烯基取代基等。
术语“炔基”是指具有一个或多个叁键的直链或支链炔基。除非另有说明，炔基可以含有2至约10个碳原子，例如2至约8个碳原子，或优选2至约6个碳原子。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基(炔丙基)、丁炔基等。烯基或炔基取代基可以是未取代的或例如被至少一个选自卤素、硝基、氨基、羟基、硫基、酰基、烷基和氰基的取代基取代。
术语“芳基”是指本领域通常理解的芳族碳环基团，并且包括单环和多环芳族化合物，例如苯基环和萘基环。优选地，芳基包含一个或多个六元环，其包括例如苯基、萘基、联苯等。通常，芳基在其环骨架中包含六个或更多个碳原子(例如构成环的6至约10个碳原子)。除非另有说明，“芳基”本身是指未取代的芳基基团，并且不包括取代的芳基基团。取代的芳基可以是例如被至少一个选自卤素、硝基、氨基、羟基、硫基、酰基、烷基和氰基的取代基取代的芳基。应当注意，芳基烷基、苄基或杂芳基不被认为是本发明的“芳基”。
术语“杂环基”包括杂芳基。根据本发明，术语“杂芳基”是指具有5至10个环原子的环状芳族基团，其中至少一个原子是O、S或N，且剩余的原子是碳。杂芳基基团的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、苯硫基、呋喃基、喹啉基和异喹啉基。
每当指出结构中原子数的范围(例如，C1-12、C1-8、C1-6或C1-4烷基、烷基氨基等)时，特别考虑到落在指定范围内的任何子范围或单个碳原子数也可以被使用。因此，例如对于文中所引用的任何化学基团(例如烷基、烷基氨基等)所用的1-8个碳原子(例如C1-C8)、1-6个碳原子(例如C1-C6)、1-4个碳原子(例如C1-C4)、1-3个碳原子(例如C1-C3)或2-8个碳原子(例如C2-C8)的范围详述包括并具体描述了1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和/或12个碳原子，若合适，以及任何其子范围(若合适，例如1-2个碳原子、1-3个碳原子、1-4个碳原子、1-5个碳原子、1-6个碳原子、1-7个碳原子、1-8个碳原子、1-9个碳原子、1-10个碳原子、1-11个碳原子、1-12个碳原子、2-3个碳原子、2-4个碳原子、2-5个碳原子、2-6个碳原子、2-7个碳原子、2-8个碳原子、2-9个碳原子、2-10个碳原子、2-11个碳原子、2-12个碳原子、3-4个碳原子、3-5个碳原子、3-6个碳原子、3-7个碳原子、3-8个碳原子、3-9个碳原子、3-10个碳原子、3-11个碳原子、3-12个碳原子、4-5个碳原子、4-6个碳原子、4-7个碳原子、4-8个碳原子、4-9个碳原子、4-10个碳原子、4-11个碳原子和/或4-12个碳原子等)。
鉴于本发明的公开内容，应当理解，本发明中所用的化合物可以通过本领域普通技术人员已知的方法例如通过结构上改变给定化合物或通过使用本领域熟知的常规合成转化由可获得的前体进行直接合成而获得。例如，可以根据方案I中描述的一般方法合成式I的化合物：
方案1
a.(EtCO)2O，EtCO2Na，回流；b.H2，Pd-C；c.PPA，50-80℃；d.NCCH2CO2H，AcOH，AcONH4，甲苯，Dean-Stark；e.KOH，H2O；f.NaOCH3，CH3OH，ArCHO；g.(1)CDI，CH2Cl2，(2)Ar′NH2，吡啶
式II化合物可以根据方案II中描述的一般方法合成：
方案2
使用这些一般合成方法的具体说明提供在本文后面的实施例中。此外，了解本发明公开内容的本领域技术人员应当理解，任何式I或II的化合物可以使用合适的前体合成，所述前体可以根据需要用不同的取代基进行修饰而成为最终产物，和/或根据方案I和II合成的最终产物可以根据需要用不同的取代基进行修饰。式I和II的前体化合物、中间体化合物或倒数第二步产物化合物上的所需取代基的置换、去除和/或相互转化可以通过本领域普通技术人员熟知的常规方法来完成，如以下简要概述：
一个或多个羟基例如可以通过直接氧化转化为氧代衍生物，其可以使用任何已知的方法来实现，例如Swern氧化，或通过与金属氧化剂如氧化铬(例如三氧化铬)、氧化锰(例如二氧化锰或高锰酸盐)等反应。伯醇可以被氧化成醛，例如，通过Swern氧化，或者它们可以被氧化成羧酸(例如-CO2H)，例如通过与金属氧化剂反应。类似地，硫醇(例如-SR、-SH等)可以通过与合适的氧化剂反应转化为氧化的硫衍生物(例如-SO2R等)。
一个或多个羟基可以转化为酯(例如-CO2R)，例如通过与适当的酯化剂例如酸酐(例如(R(CO))2O)或酰氯(例如R(CO)Cl)等反应。通过与合适的磺化剂例如磺酰氯(例如RSO2Cl)等反应，可以将一个或多个羟基转化成磺酸酯(例如-SO2R)，其中R是任何合适的取代基，包括例如本文所述的有机取代基。例如，通过使一种或多种羧酸取代基(例如-CO2H)与烷基化试剂例如重氮烷(例如重氮甲烷)、烷基碘或芳基碘等反应也可以得到酯衍生物。一种或多种酰胺可以通过一种或多种羧酸与胺在适当的酰胺形成条件下反应获得，其包括例如活化羧酸(例如通过转化为酰氯、或通过与碳二亚胺试剂反应)，然后将活化的物质与合适的胺偶联。
可以使用卤化剂例如N-卤代琥珀酰胺如N-碘代琥珀酰胺、N-溴代琥珀酰胺、N-氯代琥珀酰胺等，在合适的活化剂(例如磷化氢等)存在下，将一个或多个羟基转化为卤素。一个或多个羟基也可以通过使一个或多个羟基例如在合适的碱的存在下与烷基化试剂反应而转化成醚。合适的烷基化试剂可包括例如烷基磺酸酯或芳基磺酸酯、烷基卤化物或芳基卤化物等。一种或多种适当活化的羟基，例如磺酸酯和/或一种或多种适当活化的卤化物可以通过用亲核试剂置换转化为相应的氰基、卤素或氨基衍生物，所述亲核试剂可以包括例如硫醇、氰基、卤化物离子或胺(例如H2NR，其中R是所需的取代基)等。
胺可以通过本领域已知的各种方法例如通过一个或多个酰胺基团的水解获得。胺也可以通过使一种或多种合适的氧代基团(例如醛或酮)与一种或多种合适的胺在适当的条件(例如还原胺化条件等)下反应来获得。一种或多种胺又可以转化成许多其它有用的衍生物，例如酰胺、磺酰胺等。
可以根据需要引入式I或II化合物的一些化学修饰，以获得具有新的或修饰的生物学性质的有用的新变体，例如：新的或改进的效力和/或选择性地抑制Ras介导的生物过程，针对疾病过程(例如但不限于肿瘤细胞生长、增殖、存活、侵袭和转移以及对化疗、其他分子靶向治疗和辐射具有抗性)的改善疗效，以及增强的口服生物利用度，在给定的宿主哺乳动物中更低的毒性，在给定的宿主哺乳动物中更有利的药代动力学和/或组织分布等。因此，本发明采用通过向给定化合物施加一种或多种公知化学反应以获得衍生物从而获得有用的式I-II新化合物的方法，其中，例如，一个或多个酚羟基可以被酯、磺酸酯或醚基团替代；一个或多个甲基醚基团可以被酚羟基替代；一个或多个酚羟基可以被芳族烃取代基替代；仲胺位置可以被酰胺、磺酰胺、叔胺或烷基季铵盐替代；叔胺位点可以被仲胺替代；以及一个或多个芳族氢取代基可以被卤素、硝基、氨基、羟基、硫醇或氰基取代基替代。
取决于具体反应物的化学计量量，式I或II的化合物可以在一个、一些或全部各自可用位置上被取代。例如，当该化合物与一定量的CH3COCl反应时，可以在一个、一些或全部可用位置(其可包括例如醚或氨基位置)上引入乙酸酯取代基。
其它实例可包括但不限于：(1)在式I和II化合物中的一个或多个酚羟基位置上转化为酯、磺酸酯和醚取代基；例如，为了制备酯或磺酸酯，可以在无水吡啶或三乙胺中使给定的化合物与酰基卤(例如RCOX或RSO2X，其中X为Cl、Br或I，且R为C1-C6脂肪族基团或芳基)反应；或者，给定的化合物可以与其中R是脂肪族基团或芳基的酸(RCO2H或RSO3H)和二环己基碳二亚胺在三乙胺中反应，制备酯或磺酸酯；为了制备醚，使给定的化合物与有机卤化物(例如RX或RCH2X，其中X为Cl、Br或I，且R为C1-C6脂肪族基团或芳基)在含有无水碳酸钾的无水丙酮中反应；(2)除去醚甲基以提供酚羟基官能团和/或将该部分转化为式I或II的化合物或衍生物中的酯、磺酸酯或其它醚：例如，为了甲基醚取代基的水解裂解并转化成酚羟基部分，使给定的化合物在CH2Cl2中与BBr3或BX3·(CH3)2S(其中X为F、Cl或Br)反应；如上所述，所得苯酚可以转化为酯、磺酸酯或醚；(3)在式I或II化合物的胺位点处制备酰胺或磺酰胺衍生物：例如，为了制备酰胺或磺酰胺衍生物，应用上述(1)中所述的相同的一般步骤；在任一情况(步骤(1)或(3))下，可能需要应用合适的官能团保护策略(所选基团的封闭/去封闭)；(4)将式I或II化合物中的仲胺官能团转化为叔胺：例如，为了制备叔胺，使给定的化合物与醛反应，然后将所得产物用NaBH4还原；或者，为了制备烷基铵盐，使给定化合物与卤代烷(RX，其中X为Cl、Br或I，且R为C1-C6脂肪族基团)在无水非质子溶剂中反应；(5)将式I或II化合物中的叔胺官能团转化为仲胺；例如，为了制备仲胺，使给定的化合物与溴化氰反应，得到氨基氰衍生物，然后将其用LiAlH4处理；(6)将给定的式I或II化合物中的一个或多个酚羟基转化成芳香族氢取代基：例如，将给定的化合物转化(如果需要，在适当保护任何胺取代基之后)成三氟甲磺酸酯，得到相应的脱氧化合物；(7)式I或II化合物的芳基系统上的一个或多个氢被卤素、硝基、氨基、羟基、硫醇或氰基取代：例如，为了制备溴取代的衍生物，使给定的化合物与Br2在H2O中反应；为了制备其它取代的衍生物，用HNO3/HOAc处理给定的化合物以提供硝基取代的(-NO2)衍生物；反之，硝基衍生物又可以还原成氨基衍生物，氨基衍生物是通过公知和实践的重氮取代反应的氯、碘、氰基、硫醇和羟基取代的起点。更详细地，在本文的实施例中提供了可用于获得由式I和II表示的化合物家族的任何所需成员及其衍生物的合成和衍生化方法的具体说明。
应当理解，一些式I或II的化合物可以具有一个或多个不对称碳，因此这些化合物能够以对映异构体或非对映异构体存在。除非另有说明，本发明包括这些对映异构体或非对映异构体，包括其任何外消旋体。如果需要，单独的对映异构体或非对映异构体可以由合适的手性起始原料合成，或外消旋物可以通过本领域技术人员熟知的常规方法(例如手性色谱法、非对映异构体或非对映异构体盐的分级结晶等)进行拆分。一些化合物可以几何异构体存在，例如含几何异构体Z和E的具有双键取代基的化合物，并且本发明包括所有这些异构体，其包括一些异构体，例如优选Z异构体。此外，一些化合物可以含有其中可能存在限制旋转和/或其它几何异构体的取代基。例如，一些肟取代基可以以顺式或反式构型存在。本发明包括所有这些构型，其包括所有可能的受阻旋转异构体和其它几何异构体。
本领域技术人员将理解，本发明提供或使用的化合物的化学结构的证明或确认可以使用至少一种或多种已知和确定的汇集合成法来说明，其包括但不限于例如：质子和/或碳NMR波谱、质谱、X射线晶体学、化学降解等。
一种或多种式I或II化合物或其药学上可接受的盐或前药可以包含在组合物例如药物组合物中。在这方面，本发明还提供一种组合物，其包含有效量的至少一种式I或II化合物(其可以是其药学上可接受的盐或前药形式)以及药学上可接受的载体。本发明的组合物优选包含治疗或预防有效量的至少一种Ras抑制性式I或II化合物。治疗或预防有效量可以包括在给予本发明的化合物或组合物的患者中产生治疗或预防反应的量。治疗或预防有效量可以包括例如Ras抑制和/或抗癌有效量。
本发明的组合物可进一步包含治疗或预防有效量的除了式I或II化合物之外的至少一种另外的化合物，其可以是或可以不是另一种Ras抑制性化合物，并且可以是抗癌化合物。当所述另外的化合物是除了式I或II化合物之外的Ras抑制性化合物时，其优选以Ras抑制量存在于该组合物中。通常，当另外的化合物为抗癌化合物时，优选以抗癌有效量存在于该组合物中。
本发明的组合物可以通过将一种或多种式I或II化合物与适当的药学上可接受的载体组合而制备，并且可以配制成合适的制剂，其可以包括例如固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂和气溶胶，以及本领域已知的用于它们各自的给药途径的其它制剂。在药物剂型中，式I或II的化合物可以单独使用或与其它药理学活性化合物(包括其它化合物，例如本文所述的其它Ras抑制性化合物)合适地结合以及组合使用。
可以使用任何合适的药理学或生理上可接受的载体。以下方法和载体仅仅是示例性的，而不是限制性的。在口服制剂的情况下，式I或II化合物可以单独施用或与治疗或预防有效量的至少一种其它化合物组合施用。如果需要，可以将活性成分与适当的添加剂组合以制备片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂等。
合适的添加剂可包括例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉。合适的添加剂还可以包括粘合剂，例如微晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶或明胶；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；或润滑剂如滑石或硬脂酸镁。如果需要，可以在组合物中包含其它添加剂，例如稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和/或调味剂等。
根据本发明所使用的Ras抑制性化合物可以通过溶解、悬浮或乳化在水性或非水性溶剂中如植物油、合成的脂肪族酸甘油酯、高级脂肪族酸或丙二醇的酯(如果需要，含有常规添加剂如增溶剂、等渗剂、助悬剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂)而配制成用于注射或输注的制剂。
式I和II的化合物也可以制成通过吸入给药的气溶胶制剂。这种气溶胶制剂可以置于加压的可接受的推进剂如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等中。
可以通过与各种基质例如乳化基质或水溶性基质混合将化合物配制成栓剂。所述栓剂可以直肠给药，并且可以包括诸如可可脂、碳蜡和聚乙二醇的载体，其在体温下熔化但在室温下是固体。
可以提供用于口服或直肠给药的单位剂型，例如糖浆、酏剂和悬浮液，其中每个剂量单位，例如茶匙、片剂或栓剂含有预定量的含有式I或II化合物的组合物。类似地，用于注射或静脉内给药的单位剂型可以包含作为无菌水、生理盐水或其它药学上可接受的载体中的溶液的组合物。
本文所用的术语“单位剂型”是指适合作为用于人和动物受试者的单一剂量的物理上分散的单元，每个单元含有预定量的至少一种式I或II化合物(单独地，或者如果需要含有另一种治疗剂或预防剂)。单位剂量可以通过本领域技术人员已知的方法来确定，例如，通过在结合有药学上可接受的载体中计算足以产生所需效果的活性成分的量。根据本发明可以使用的单位剂型的规格取决于将实现的具体效果以及在个体宿主中与所述化合物相关的具体药效学。
药学上可接受的载体例如媒介物、佐剂、赋形剂或稀释剂对于本领域技术人员是容易获得的，并且通常可商购获得。本领域技术人员可以容易地确定正在使用的精确配方的组合物的合适给药方法。普通技术人员可以基于所治疗病症的性质或严重程度容易地对剂量进行任何必要的调整。剂量调整也可以基于其他因素例如，个体患者的整体身体健康、性别年龄、以前的医疗史等进行。
式I和II的化合物可用于各种治疗和预防(疾病预防)应用，以及一些非治疗或非预防性应用。应当理解，可以将一个或多个这些化合物例如用作诊断试剂盒、生物测定法等中的对照。优选地，本发明的方法治疗性或预防性地应用于例如治疗或预防癌症或用于治疗或预防通过抑制Ras介导的生物过程可治疗的病症(例如异常的病症或疾病)。式I和II的化合物可以单独给药，或与治疗或预防有效量的除了式I或II化合物以外的至少一种另外的化合物组合给药。
因此，本发明进一步提供治疗性或预防性地治疗可通过抑制一种或多种Ras介导的生物过程而治疗的病症的方法，所述方法包括向患者给药Ras抑制量的至少一种Ras-抑制性式I或II化合物。更特别地，本发明提供治疗性或预防性地治疗可通过抑制一种或多种Ras介导的生物过程而治疗的病症的方法，所述方法包括给药Ras抑制有效量的至少一种式I或II化合物。
许多病症可以根据本发明的方法治疗。式I和II的化合物以及它们的组合物可在医学上用于调节生物学现象，包括但不限于诸如肿瘤细胞生长、增殖、存活、侵袭和转移以及对化疗、其他分子靶向治疗和辐射具有抗性的Ras介导的过程。因此，式I和II化合物用于治疗可通过抑制Ras介导的细胞功能来控制的疾病和病症。这些疾病包括例如其中涉及高度活化的Ras(例如包括突变型Ras)的疾病；这些疾病主要包括癌症等。可以预期式I或II化合物在患有癌症的患者中，特别是在具有由式I或II化合物所抑制的潜在的高度活化的、过度表达或突变型Ras介导的病理过程的癌症的患者中具有有效作用。预期通过给药Ras抑制量的式I或II化合物可治疗或可预防的其它异常Ras介导的疾病或病症包括例如神经纤维瘤病和科斯特洛综合征。在癌症的情况下，特别地，式I或II的化合物可以通过抑制癌细胞发展或表达对这些药物和/或放射治疗的抗性的能力来促进癌症对其它药物和/或放射治疗的更广泛的敏感性，从而使得癌症的有效化学治疗和/或放射治疗疗法成为可能。
根据本发明方法的一个实施方案，优选使用Ras抑制有效量。在这点上，优选Ras抑制量有效抑制一种或多种选自下列的病症：肿瘤细胞生长、增殖、存活、侵袭和转移以及对化疗、其他分子靶向治疗和辐射具有抗性。
本发明的方法还包括给药Ras抑制有效量的除了式I或II化合物之外的至少一种另外的化合物。在一些情况下，通过给药一种或多种其它Ras抑制性化合物以及式I或II化合物可以使本发明的方法更有效。一种或多种Ras-抑制性式I或II化合物还可以与除了式I或II化合物以外的抗癌剂组合进行共同给药，例如，使抗癌化疗抗性和/或辐射抗性的肿瘤细胞变得对化疗敏感和/或对辐射敏感，和/或重新抑制癌细胞对抗癌剂的耐药性和/或癌细胞抗辐射治疗的发展。
根据所述方法的一个实施方案，所述患者通过采用对所述患者的组织、血液或肿瘤的异常、突变型或高度活化的ras基因或Ras蛋白或异常的Ras介导的生物过程的测定来预先选择。
根据本发明的方法，一种或多种式I或II化合物可以通过任何合适的途径(包括例如口服或肠胃外，包括静脉内、皮下、动脉内、腹膜内、眼睛、肌内、口腔、直肠、阴道、眶内、脑内、颅内、脊柱内、心室内、鞘内、脑池内、囊内、肺内、鼻内、经粘膜、透皮或经吸入)给药。例如，一种或多种式I或II化合物可以以适于静脉内注射或输注的溶液给药，或者可以在如本文所述的任何其它合适的组合物或制剂中以片剂、胶囊等给药。因此，存在本发明的药物组合物的各种合适的制剂。制剂也可以局部施用。
根据本发明的组合物和方法的实施方案中所使用的Ras-“抑制有效量”包括在个体患者中实现活性化合物的Ras-“抑制有效水平”所需的剂量。Ras抑制有效量可以定义为例如，给药于个体患者以在所述患者中实现式I或II化合物的Ras抑制有效的血液或组织水平和/或细胞内靶向抑制水平从而引起理想的医学治疗所需的量。
作为实例而不是限制本发明，在一些实施方案中，用于预防或治疗疾病或病症的方法中的本文所述的药学活性剂的剂量可以是每天约0.001至约1mg/kg体重的受治疗者，例如，每天约0.001mg、0.002mg、0.005mg、0.010mg、0.015mg、0.020mg、0.025mg、0.050mg、0.075mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg或1mg/kg体重。在一些实施方案中，本文所述的药物活性剂的剂量可以是每天约1至约1000mg/kg体重的受治疗者，例如，每天约1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、0.020mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、500mg、750mg或1000mg/kg体重。
如本文所用的术语“治疗”、“预防”、“改善”和“抑制”以及由此产生的词语不一定意味着100％或完全治疗、预防、改善或抑制。相反，本领域普通技术人员认识到具有潜在益处或治疗效果的不同程度的治疗、预防、改善和抑制。在这方面，本发明的方法可以在哺乳动物中提供任何水平的治疗、预防、改善或抑制病症的任何量。例如，可以降低例如100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％的障碍，包括其症状或病症。此外，本发明方法提供的治疗、预防、改善或抑制可以包括治疗、预防、改善或抑制疾病的一种或多种病症或症状，例如癌症。此外，为了本文的目的，“治疗”、“预防”、“改善”或“抑制”可以包括延迟疾病的发作或其症状或病症。
当有效水平用作剂量的优选端点时，实际剂量和方案可以根据例如药代动力学、药物分布、代谢等的个体间差异而变化。当将一种或多种式I或II化合物与其它治疗剂(例如一种或多种另外的抗癌化合物或其组合)组合使用时，有效水平也可以变化。此外，有效水平可以根据需要进行治疗的具体疾病(例如癌症或神经纤维瘤病)或生物过程(例如肿瘤细胞生长、增殖、存活、侵袭和转移以及对化疗、其他分子靶向治疗和辐射具有抗性)而变化。类似地，有效水平可以根据该处理是治疗还是预防特定疾病(例如癌症)而变化。
可以预期式I和II的化合物是广泛有效的抗癌剂，其将抑制或破坏人类实体瘤，以及非实体癌例如白血病和一些淋巴瘤。实体瘤可特别地包括那些ras基因突变高度普遍的肿瘤，如胰腺癌、肺癌和结肠癌、以及多种其他实体瘤，例如，黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、头颈癌、内分泌肿瘤、子宫癌、乳腺癌、肉瘤、胃癌、肝癌、食管癌、中枢神经系统(例如脑)癌、肝癌、生殖细胞癌等。
在本发明的优选实施方案中，最有可能对Ras-抑制性式I或II化合物有良好响应的患者可以在用所述化合物进行所述治疗之前，通过使用本领域普通技术人员众所周知的测定方法(包括使用市售的测定试剂盒)来测定所述患者的血液、组织或肿瘤是否存在ras基因突变和/或异常Ras蛋白和/或异常Ras介导的生物学功能来进行预先选择。
因此，本发明还提供治疗性或预防性治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的患者给药抗癌有效量的至少一种Ras-抑制性式I或II化合物。例如，可以通过确定在受试患者中有效产生Ras抑制有效的血液或组织水平和/或细胞内靶向抑制“有效水平”的给药量来确定抗癌有效量。可以选择有效水平，例如，在筛选测定中有效抑制肿瘤细胞增殖的血液和/或组织水平(根据下面的实施例，例如10-12–10-6M)。类似地，有效水平可以例如基于在患者中的血液、组织或肿瘤水平来确定，其对应于临床预测抗癌活性的任何测定中有效抑制人类癌症生长的治疗剂的浓度。此外，有效水平可以例如基于患者血液或肿瘤组织中癌症的一些标志物(例如突变型或高度活化的ras基因和/或Ras蛋白和/或异常的Ras介导的生物过程)被抑制癌症的特定化合物抑制的浓度来确定。或者，有效水平可以例如基于有效缓解或停止患者癌症的生长、或导致患者的癌症退化或消失、或使患者对特定癌症无症状、或改善癌症患者的主观病症感受的浓度来确定。然后可以使用抗癌有效水平近似(例如通过外推法)或甚至准确地确定临床上实现Ras抑制有效的血液、组织、肿瘤和/或细胞内水平以引起理想医学治疗所需的水平。应当理解，临床上所需的有效抑制Ras介导的过程的治疗有效量的确定还需要考虑可影响有效水平的如本文所讨论的其它变量。当使用固定有效量作为定量给药的优选端点时，药物施用的实际剂量和给药方案可以针对每个患者根据下列因素而变化，所述因素包括例如，药物代谢动力学、药物吸收、药物处置和组织分布、药物代谢、药物排泄的个体间差异，是否组合使用其他药物或本文所述的影响有效水平的其他因素。
了解并理解本发明的公开内容的本领域技术人员可以容易地确定给药特定制剂的适当剂量、方案或方法，以便在个体患者中达到所需的有效水平。鉴于本文的公开内容，本领域技术人员还可以容易地确定并使用有效水平的式I和II化合物的合适指标。例如，有效水平可以通过适当的患者样品(例如血液和/或组织)的直接分析(例如分析化学)或间接分析(例如临床化学指标)来确定。例如如果正在讨论的化合物具有抗肿瘤活性，有效水平也可以通过直接或间接观察(例如观察癌症患者的肿瘤生长或扩散的收缩、减缓或停止)来确定。本领域的许多参考文献描述了用于在有需要的患者中给药和监测对活性化合物的反应的方案。例如，用于将不同类型的抗癌剂给药于患者的药物合适的方案描述在“CancerChemotherapy and Biotherapy：Principles and Practice”eds.Chabner and Longo,Lippincott,Williams and Wilkins(2011)，以及其中的引文中。
治疗性或预防性治疗癌症的本发明方法进一步包括给药抗癌有效量的除了式I或II化合物之外的至少一种另外的化合物。例如，一种或多种式I或II化合物可与抗癌剂共同给药，和/或可与放射治疗共同施用，在这种情况下，有效水平是分别抑制或逆转癌症发展对抗癌剂和/或放射治疗抗性的能力所需的水平。
抗癌化合物的实例包括可逆的DNA结合剂、DNA烷化剂和DNA链裂解剂。合适的可逆的DNA结合剂的实例包括盐酸拓扑替康、伊立替康(CPT11-Camptosar)、卢比替康、依沙替康、萘啶酸、TAS-103、依托泊甙、吖啶类(例如安吖啶、aminocrine)、放线菌素(例如放线菌素D)、蒽环类(例如多柔比星、柔红霉素)、benzophenainse、XR 11576/MLN 576、苯并吡啶并吲哚，米托蒽醌、AQ4、依托泊苷、替尼泊苷、(表鬼臼毒素)和双嵌入剂如三骨菌素A和棘霉素。
合适的DNA烷化剂的实例包括硫介子，氮芥(例如氮芥)，苯丁酸氮芥，美法仑，乙烯亚胺(例如三乙烯三聚氰胺、卡波醌(carboquone)、地吖醌)，甲磺酸甲酯，白消安，CC-1065，多卡米星(例如多卡米星A，多卡米星SA)，代谢活化的烷化剂例如亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、(2-氯乙基)亚硝基脲)，三嗪抗肿瘤药物例如三氮烯咪唑(例如达卡巴嗪)，丝裂霉素C，；肉麻死，雷纳霉素(leinamycin)等。
合适的DNA链裂解剂的实例包括多柔比星和柔红霉素(其也是可逆的DNA结合剂)、其它蒽环类药物、博来霉素(belomycins)、替拉扎明、烯二炔类抗肿瘤抗生素如新制癌菌素、埃斯波霉素、卡奇霉素、达内霉素A(dynemicin A)、hedarcidin、C-1027、N1999A2、埃斯波霉素、净司他丁等。
抗癌剂的实例包括阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑珠单抗、六甲蜜胺、氨磷汀、氨鲁米特、阿那曲唑(anastrazole)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、BCG疫苗、贝伐单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、硫酸博来霉素、硼替佐米、溴隐亭、白消安、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、磷酸氯喹、克拉屈滨、环磷酰胺、环孢菌素、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、盐酸柔红霉素、柔红霉素柠檬酸脂质体、右雷佐生、多西他赛、盐酸多柔比星、盐酸多柔比星脂质体、盐酸表柔比星、磷雌氮芥、依托泊甙、estretinate、依西美坦、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、氟维司群、吉非替尼、盐酸吉西他滨、吉姆单抗奥佐米星、醋酸戈舍瑞林、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α-2a、干扰素α-2b、盐酸伊立替康三水合物、来曲唑、甲酰四氢叶酸钙、醋酸亮丙瑞林、盐酸左旋咪唑、洛莫司汀、淋巴细胞免疫抗胸腺细胞球蛋白(equine)、氮芥盐酸盐、醋酸甲羟孕酮、美法仑、巯基嘌吟、美司钠、氨甲蝶呤、丝裂霉素、米托坦、盐酸米托蒽醌、尼鲁特米、奥沙利铂、紫杉醇、培门冬酶、喷司他丁、普卡霉素、卟吩姆钠、盐酸丙卡巴肼、链脲菌素、枸橼酸他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊甙、睾内酯、丙酸睾酮、硫鸟嘌呤、噻替派、盐酸拓扑替康、维A酸、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、硫酸长春碱、硫酸长春新碱和长春瑞滨。
放射治疗的合适形式包括例如在美国被批准用于商业用途的所有形式的放射治疗以及将来会被批准的那些形式，其辐射抗性可被Ras-抑制性式I或II化合物控制。
根据本发明方法的实施方案，预防包括如本文所述的抑制，例如抑制癌细胞的生长或增殖、或抑制异常的Ras介导的细胞功能。为了具有预防效果，抑制可以是但不必须是100％抑制，并且可以实现具有小于100％抑制的临床上期望的益处。
根据本发明所用的具体Ras抑制性I或II化合物可以基于通过体外或体内测定评估的抑制Ras介导的细胞过程的效力和/或选择性、和/或基于本领域技术人员众所周知的其它药理学、毒理学、药学或其他有关的考虑来选择。特异性生物测定、定量和对比式I和II化合物在各种组织、细胞、细胞器和其他制剂中的Ras-抑制性抑制和其他生物活性以及性质的常规方法以及在动物体内的测试都详细记录在文献中(例如参见Teicher和Andrews(eds.),Anticancer Drug Development Guide,Humana(2004),以及其中的不同作者和章节)。在下面的实施例中提供了与实施本发明有关的这些和其它细节的更具体的说明。
以下实施例进一步说明本发明，但当然不应将其解释为以任何方式限制其范围。
实施例1
本实施例说明了根据本发明实施方案的化合物054、055、056、057和058的合成。
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺(054)的合成如下。将(Z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-羟基苄亚甲基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酸(120mg)和羰基二咪唑(100mg)在6mL无水二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌30分钟。然后，在2.0mL吡啶中加入4-氟苯胺(150mg)，并将混合物在50℃下搅拌3小时。通过加入2mL KOH(20％)淬灭反应，然后加入50mL二氯甲烷和25mL水。将有机层用2％HCl(水溶液，20mL)洗涤，然后用水(20mL×2)洗涤，浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，用丙酮/乙醚重结晶，得到46mg的054，为黄色固体。
(Z)-N-(4-氯苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(055)的合成如下。将(Z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-羟基苄亚甲基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酸(120mg)和羰基二咪唑(100mg)在6mL无水二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌30分钟。向2.0mL吡啶中加入4-氯苯胺(150mg)，将混合物在50℃下搅拌3小时，然后用2mL KOH(20％)淬灭。加入50mL二氯甲烷和25mL水，有机层用2％HCl(水溶液，20mL)洗涤，用水(20mL×2)洗涤，浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，由丙酮/乙醚重结晶，得到65mg的055，为黄色固体。
(Z)-N-(3,4-二氯苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(056)的合成如下。将(Z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-羟基苄亚甲基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酸(120mg)和羰基二咪唑(100mg)在6mL无水二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌30分钟。在2.0mL吡啶中加入3,4-二氯苯胺(150mg)，并将混合物在50℃下搅拌3小时。通过加入2mL KOH(20％)淬灭反应，然后加入50mL二氯甲烷和25mL水。将有机层用2％HCl(水溶液，20mL)、水(20mL×2)洗涤，浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，并由丙酮/乙醚重结晶得到73mg的056，为黄色固体。
(Z)-N-(4-溴苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(057)的合成如下。将(Z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-羟基苄亚甲基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酸(120mg)和羰基二咪唑(100mg)在6mL无水二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌30分钟，然后加入在2.0mL吡啶中的4-溴苯胺(150mg)，并在50℃下搅拌3小时。通过加入2mL KOH(20％)淬灭反应，加入50mL二氯甲烷和25mL水，有机层用2％HCl(水溶液，20mL)、然后用水(20mL×2)洗涤，然后浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，并由丙酮/乙醚重结晶得到86mg的057，为黄色固体。
(Z)-N-(3-溴苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(058)的合成如下。将(Z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-羟基苄亚甲基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酸(120mg)和羰基二咪唑(100mg)在6mL无水二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌30分钟，加入在2.0mL吡啶中的3-溴苯胺(150mg)，并将混合物在50℃下搅拌3小时。通过加入2mL KOH(20％)淬灭反应，加入50mL二氯甲烷和25mL水。有机层用2％HCl(水溶液，20mL)洗涤，用水(20mL x2)洗涤，然后浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，并由丙酮/乙醚重结晶得到81mg的058，为黄色固体。
实施例2
表1提供了确认本发明示例性化合物结构的1H-NMR数据。使用DMSO-d6作为溶剂，在400MHz下记录所有光谱。
表1.本发明示例性化合物的1H-NMR数据
实施例3
该实施例说明可用于本发明的细胞生长测定。细胞可包括从美国典型培养物保藏中心(ATCC)获得的A-549、HT-29、MDA-MB-231、Colo-205、Caco2、HCT-116、SW-480和DLD-1人类癌细胞。使用标准方法在补充有5％胎牛血清(FBS)的RPMI-1640生长培养基中培养人类肿瘤细胞。正常大鼠肾(NRK)和Ki-Ras转化的NRK细胞(K-NRK)由ATCC获得，并根据供应商的建议进行培养。CellTiter-Glo ATP细胞生长测定试剂可以由Promega获得，并根据制造商的方案使用。EGFR、Raf和MEK的抑制剂得自Selleck Chemicals。将细胞以每孔5,000个细胞的密度铺板在96孔微孔板中或每孔1,250个细胞铺板在384孔板中，并使其附着至少4小时。将测试化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，并将该工作储备液在生长培养基中进一步稀释以加入到细胞培养物中。在含有不超过0.2％终浓度的等量DMSO的生长培养基中制备待测化合物的连续稀释液。在每个细胞系至少3个单独的样品中测试每种化合物浓度。在3天治疗期结束时，根据制造商的方案，使用ATP浓度的生物发光测定(Promega CellTiter-Glo)分析生长抑制。使用Molecular Devices Spectramax Paradigm酶标仪的发光盒测量所得到的发光。通过与培养基处理的对照样品获得的值进行比较来确定每个样品的相对生长抑制。生长抑制值用GraphPad Prism5软件使用4参数对数拟合来绘制，以获得对应于化合物的生长抑制效力的IC50值。
实施例4
本实施例说明了可以在本发明的实施方案中使用Ras结合域测定以测量Ras活化状态。使用Active Ras Pull-Down和检测试剂盒(Thermo Scientific)测定细胞系中Ras的激活状态。如上所述培养细胞系。用非离子洗涤剂分裂细胞，通过用琼脂糖结合的GST-Raf融合蛋白来沉淀，利用对Raf的高亲和力分离活性的(GTP结合的)Ras。然后将沉淀的活性Ras进行聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)并转移到硝酸纤维素膜(蛋白质印迹)上。使用抗Ras小鼠一抗和抗小鼠辣根过氧化物酶结合的二抗来实现检测。通过针对总Ras蛋白、以及凝胶负载对照甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)的表达水平的蛋白质印迹来分析全细胞裂解物的配对样品。使用Syngene G:Box进行所得蛋白质印迹进行数字增强化学发光成像。使用NIHImageJ对来自每个细胞系的Ras带和相应的GAPDH带的强度进行定量，并表示为“相对Ras激活”。
实施例5
该实施例说明了不同结直肠癌细胞中Ras活化的水平。特别地，选择一组人类结直肠癌细胞系，以进一步描述化合物对具有活化Ras的细胞的选择性。据报道，该组中的三种细胞系含有ras突变：HCT-116、DLD-1和SW-480(Stoneman和Morris,Clin Mol Pathol.,48,M326-332(1995))。据报道三种细胞系表达野生型Ras：HT-29、Caco-2和Colo-205(Stoneman和Morris,同上；Shirasawa等人,Science,260,85-88(1993))。使用Active Ras Pull-Down和检测试剂盒测定细胞系中Ras的激活状态。Ras与GAPDH带的强度之比表示为相对的Ras激活，其在图4中的每个泳道上呈现。该实验证明了在下列细胞系中的Ras激活水平：HCT-116>DLD-1≈SW-480>Caco2>HT-29>Colo205。
实施例6
该实施例说明使用公认的Ras激活状态差异很大的人类结肠肿瘤细胞系以确定本发明的示例性化合物的选择性值。因此，在本实施例中使用的细胞系是HCT-116(表达突变型Ras的高度Ras驱动的细胞系)、SW-480(另一个表达突变型Ras的强Ras驱动的细胞系)、和HT-29(表达野生型非突变Ras的非Ras驱动的细胞系)。将细胞以5000个细胞/孔接种在96孔板中，并使用Cell Titer Glo ATP发光测定(Promega)测量活细胞数。图5A-5F分别显示了示例性化合物054、058、057、055和056的这些研究的结果。上述前五个化合物的计算的HT-29/HCT-116选择性值分别为14、13、18、11和5。所计算的上述化合物的HT-29/SW-480选择性值分别为16、16、19、13和5。这些选择性值是每种化合物抑制缺乏活化Ras的细胞(HCT-29)生长的效力(IC50)与该化合物抑制具有活化Ras的细胞(HCT-116或SW-480)生长的效力(IC50)的比值，其证实了针对含Ras-突变型的细胞的选择性。
该实施例进一步表明，使用诸如HT-29或SW-480的单个细胞系的现有技术研究(例如美国专利6,063,818和6,121,321)不能揭示具有用于Ras指导的医学治疗或预防的Ras选择性活性的化合物。需要在肿瘤细胞生长抑制的比较测定中使用具有正常的非突变型Ras的细胞系(例如HT-29)，并同时使用至少一种或多种具有高度活化的或突变型Ras的细胞系(例如HCT-116和/或SW-480)，以证明Ras选择性，并且以能够选择本发明公开的新方法所需的Ras抑制性化合物。
实施例7
该实施例说明了使用不是本发明化合物的已知Ras途径抑制剂的非选择性生长抑制。特别地，使用CellTiter-Glo测定法在同一组细胞系中测试了在Ras信号转导途径中有活性的市售化合物的生长抑制活性。将细胞接种在384孔板中并使其附着。测试化合物的十倍连续稀释液。在每个细胞系的至少3个单独的样品中测试每种化合物浓度。如下表2所示，EGF受体抑制剂化合物的效力范围为4μM至>20μM，对Ras激活没有选择性模式。同样地，C-Raf抑制剂GW5074对于表达活化的Ras的细胞系没有显示选择性。所测试的B-Raf抑制剂通常在低微摩尔范围内是有活性的，但在具有最低活性Ras水平的Colo-205细胞中明显更有效。MEK抑制剂司美替尼对COLO-205和HT-29细胞系也是最有效的，显示出与本发明的化合物“相反”的针对无活性Ras的选择性。
表2.已知的Ras途径抑制剂的非Ras选择性生长抑制
这些数据一起证明本发明化合物的活化的Ras选择性生长抑制活性。这与目前临床所用的Ras信号级联中的蛋白质抑制剂相反，其显示没有选择性，或对于缺乏活化的Ras细胞有选择性。
本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利在此通过引用并入本文，其程度如同每个参考文献被单独和具体地指出通过引用并入并且全部在此列出。
除非另有说明或与上下文明显矛盾，在描述本发明的上下文(特别是在所附权利要求的上下文中)中使用术语“一”和“一个”和“该”和“至少一个”以及类似的指示物应被解释为包括单数和复数。除非本文另有说明或明确地与上下文相矛盾，术语“至少一个”与一个或多个项目列表(例如，“A和B中的至少一个”)连用应被解释为从所列项目(A或B)中选择的一个项目，或两个或多个所列项目(A和B)的任何组合。除非另有说明，术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”将被解释为开放式术语(即意思是“包括但不限于”)。除非本文另有说明，本文中数值范围的描述仅旨在用作单独提及落在该范围内的每个单独值的简写方法，并且将每个单独的值并入本说明书中，如同在本文中单独列举一样。除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，本文所述的所有方法可以以任何合适的顺序进行。除非另有说明，本文提供的任何和所有实施例或示例性语言(如“例如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，并不对本发明的范围构成限制。说明书中的任何语言不应被解释为表示对本发明的实践是必需的任何未被要求保护的元素。
本文描述了本发明的优选实施方案，包括本发明人已知的用于实施本发明的最佳方式。在阅读前面的描述之后，那些优选实施方案的变化对于本领域普通技术人员来说可能是显而易见的。本发明人期望本领域技术人员适当地使用这种变化，并且本发明人打算以不同于本文具体描述的方式实施本发明。因此，本发明包括根据适用法律允许的所附权利要求中所述的主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本发明涵盖了所有可能变化的上述元素的任何组合。

Claims (19)

1.式I化合物、或其药学上可接受的盐或其前药、或相应的Z或E-异构体：
其中：
R和R0独立地为氢或羟基；n为0、1或2；
R1、R2、R3和R4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或R1、R2、R3和R4中的两个为氢，且另两个为烷氧基；
R5和R6一起形成碳-碳键；R7为氢；R8为烷基；
Y和Y'一起为氧；
X为NR'R"，其中R'为被一个或多个下列基团所取代的芳基：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、硝基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、巯基和烷基巯基、叠氮基、以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、烷基羰基氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者任何两个取代的位置可以被亚烷基二氧基占据；且R"为氢；和
E为取代的芳基。
2.根据权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐或前药、或相应的Z或E-异构体，其中E为被一个或多个下列基团所取代的芳基：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、硝基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、巯基、烷基巯基、叠氮基、以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、烷基羰基氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者任何两个取代的位置可以被亚烷基二氧基占据。
3.根据权利要求1或2的化合物、或其药学上可接受的盐、或前药、或相应的Z或E-异构体，其具有式(II)：
其中：
R和R0独立地为氢或羟基；n为0、1或2；
Y和Y'一起为氧；
R1、R2、R3和R4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或者R1、R2、R3和R4中的两个为氢，且另两个为烷氧基；
R7为氢和R8为烷基；
R12、R13、R14、R15和R16中的至少一个独立地选自：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、硝基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、叠氮基、以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、烷基羰基氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者R12、R13、R14、R15和R16中的任意两个形成亚烷基二氧基；和
X为NR'R"，其中R"为氢；R'为被一个或多个下列基团所取代的芳基：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、硝基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、巯基和烷基巯基、叠氮基、以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、烷基羰基氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者任何两个取代的位置可以被亚烷基二氧基占据。
4.根据权利要求3的化合物、其药学上可接受的盐或前药、或相应的Z或E-异构体，其中R'为被一个或多个下列基团所取代的苯基或联苯：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、硝基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、巯基和烷基巯基、叠氮基、以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、烷基羰基氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者任何两个取代的位置可以被亚烷基二氧基占据；和R12、R13、R14、R15和R16中的至少一个独立地选自：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、硝基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、叠氮基、以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、烷基羰基氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者R12、R13、R14、R15和R16中的任意两个形成亚烷基二氧基。
5.根据权利要求3或4的化合物、其药学上可接受的盐或前药、或相应的Z或E-异构体，其中R'为被一个或多个卤素、烷基、三氟甲基和烷氧基所取代的苯基；并且一个或多个R12、R13、R14、R15和R16独立地选自：卤素、烷基、甲酰氧基、烷基羰基氧基、选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团。
6.根据权利要求1或2的化合物，其选自：
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(036),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(037),
(Z)-N-(3,4-二甲基苯基)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(038),
(Z)-N-(3,4-二甲基苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(039),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(对-甲苯基)乙酰胺(040),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(对-甲苯基)乙酰胺(041),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(邻-甲苯基)乙酰胺(042),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(邻-甲苯基)乙酰胺(043),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(046),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(047),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(048),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(049),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(7-甲基萘-2-基)乙酰胺(050),
乙基氨基甲酸(Z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-(间-甲苯基氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(051),
甲磺酸(Z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-(间-甲苯基氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(052),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-乙酰氧基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(053)，和
(Z)-N-(4-(叔丁基)苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(059)，
或其药学上可接受的盐或前药、或其相应的E-异构体。
7.药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或前药、或其相应的Z或E-异构体，以及药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7的药物组合物，其还包含除了式I化合物、其药学上可接受的盐或前药，或其相应的Z或E-异构体以外的至少一种另外的治疗剂。
9.抑制人类或非人类哺乳动物Ras介导的生物过程的方法，所述方法包括在体内或体外施用Ras抑制量的至少一种根据权利要求1-6中任一项的化合物，其药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或前药或Z或E-异构体单独给药，或与除了所述化合物、或其药学上可接受的盐或前药、或Z或E-异构体以外的至少一种其他治疗剂组合给药。
10.治疗性或预防性治疗患有疾病或病症的人类或非人类哺乳动物患者的方法，所述疾病或病症可通过抑制一种或多种Ras介导的生物过程治疗，所述方法包括向有需要的患者给药治疗或预防有效量的至少一种权利要求1-6中任一项的ras抑制性化合物、其药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物、或其药学上可接受的盐或前药、或Z或E-异构体单独给药，或与除了所述化合物、或其药学上可接受的盐或前药、或Z或E-异构体以外的至少一种其他治疗剂组合给药。
11.抑制人类或非人类哺乳动物Ras介导的生物过程的方法，所述方法包括在体内或体外施用Ras抑制量的至少一种选自下列的化合物、或其药学上可接受的盐或前药、或其相应的E-异构体：
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(036),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(037),
(Z)-N-(3,4-二甲基苯基)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(038),
(Z)-N-(3,4-二甲基苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(039),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(对-甲苯基)乙酰胺(040),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(对-甲苯基)乙酰胺(041),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(邻-甲苯基)乙酰胺(042),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(邻-甲苯基)乙酰胺(043),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(044),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(045),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(046),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(047),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(048),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(049),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(7-甲基萘-2-基)乙酰胺(050),
乙基氨基甲酸(Z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-(间-甲苯基氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(051),
甲磺酸(Z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-(间-甲苯基氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(052),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-乙酰氧基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(053),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺(054),
(Z)-N-(4-氯苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(055),
(Z)-N-(3,4-二氯苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(056),
(Z)-N-(4-溴苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(057),
(Z)-N-(3-溴苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(058),和
(Z)-N-(4-(叔丁基)苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(059)，
其中将所述化合物、其药学上可接受的盐或前药、或其E-异构体单独给药，或与除了所述化合物、其药学上可接受的盐、前药、或E-异构体以外的至少一种其他治疗剂组合给药。
12.治疗性或预防性治疗患有疾病或病症的人类或非人类哺乳动物患者的方法，所述疾病或病症可通过抑制一种或多种Ras介导的生物过程治疗，所述方法包括向有需要的患者给药治疗或预防有效量的至少一种选自下列的ras抑制性化合物、或其药学上可接受的盐或前药、或其相应的E-异构体：
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(036),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(037),
(Z)-N-(3,4-二甲基苯基)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(038),
(Z)-N-(3,4-二甲基苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(039),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(对-甲苯基)乙酰胺(040),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(对-甲苯基)乙酰胺(041),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(邻-甲苯基)乙酰胺(042),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(邻-甲苯基)乙酰胺(043),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(044),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(045),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(046),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(047),
(Z)-2-(1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(048),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(049),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(7-甲基萘-2-基)乙酰胺(050),
乙基氨基甲酸(Z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-(间-甲苯基氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(051),
甲磺酸(Z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-(间-甲苯基氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(052),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-乙酰氧基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(053),
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺(054),
(Z)-N-(4-氯苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(055),
(Z)-N-(3,4-二氯苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(056),
(Z)-N-(4-溴苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(057),
(Z)-N-(3-溴苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(058),和
(Z)-N-(4-(叔丁基)苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(059)，
其中将所述化合物、其药学上可接受的盐或前药、或其E-异构体单独给药，或与除了所述化合物、其药学上可接受的盐、前药、或E-异构体以外的至少一种其他治疗剂组合给药。
13.根据权利要求9-12中任一项的方法，其中所述Ras介导的生物过程选自肿瘤细胞的生长、增殖、存活、转移、耐药性和耐辐射性。
14.根据权利要求13的方法，其中所述Ras介导的生物过程是癌症。
15.根据权利要求13或14的方法，其中所述癌症选自胰腺癌、肺癌、结直肠癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、头颈癌、内分泌癌、子宫癌、乳腺癌、肉瘤癌、胃癌、肝癌、食管癌、中枢神经系统癌、脑癌、肝癌、生殖细胞癌、淋巴瘤和白血病。
16.根据权利要求14或15的方法，其中所述癌症选自胰腺癌、结直肠癌和肺癌。
17.根据权利要求14-16中任一项的方法，其中所述癌症是耐药的或耐辐射的。
18.根据权利要求9-17中任一项的方法，其中所述患者通过采用对所述患者的组织、血液或肿瘤的异常、突变型或高度活化的ras基因或Ras蛋白或异常的Ras介导的生物过程的测定来预先选择。
19.根据权利要求9-18中任一项的方法，其中所述患者的组织、血液或肿瘤含有异常的、突变型或高度活化的ras基因或Ras蛋白或异常的Ras介导的生物过程。
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