CN112142692A - 硝基苄基衍生物抗癌试剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了适合作为治疗剂的化合物及其中间物，这些化合物的医药组合物及治疗癌症患者的癌症的方法。所描述的化合物是与抗癌药物连接的芳基苯的芳基醚。

Description

硝基苄基衍生物抗癌试剂
本发明是申请号为201680020013.2(PCT/US2016/025665)、申请日为2016年04月01日、发明名称为“硝基苄基衍生物抗癌试剂”的分案申请。
技术领域
本发明提供适合作为治疗剂的化合物及其中间物、具有这些化合物的医药组合物及治疗癌症患者的癌症的方法，且因此是关于生物学、化学及医学领域。
背景技术
癌症是造成人类发病及死亡的主要原因之一。癌症的治疗具有挑战性，因为很难在不损害或杀死正常细胞的情况下杀死癌细胞。在癌症治疗期间损害或杀死正常细胞会在患者体内引起不良副作用并且会限制投与癌症患者的抗癌药物的量。
醛-酮还原酶家族1的成员C3是人体中由AKR1C3基因编码的一种酶。此基因编码由超过40种已知酶及蛋白质组成的醛/酮还原酶超家族成员。这些酶藉由利用NADH及/或NADPH作为辅因子，催化醛及酮转化成其相应醇。
相对于正常细胞，许多癌细胞过度表达AKR1C3还原酶(参见，Cancer Res 2010；70:1573-1584,Cancer Res 2010；66:2815-2825)。经显示，PR 104：
Figure BDA0002703539950000011
为AKR1C3的较弱受质且在临床试验中以水溶性磷酸盐前药PR 104P的形式进行测试。此化合物并非选择性AKR1C3活化前药，因为其亦可在低氧条件下活化。PR l04在临床试验中无效。
仍需要适于治疗癌症患者的化合物，包括用于治疗癌症患者的选择性AKR1C3还原酶活化前药。本发明满足此需求。
发明内容
在一态样中，本文提供具有式I的化合物：
Figure BDA0002703539950000021
其各自的医药上可接受的盐及溶剂合物，其中
X10为O、S、SO或SO2；
A为C6-C10芳基、5至15元杂芳基，或-N＝CR1R2；
R1及R2各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至15元杂环、5至15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
X、Y及Z各自独立地为氢、CN、卤基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至15元杂环、5至15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
每个R独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至15元杂环、5至15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
R13及R14各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至15元杂环、5至15元杂芳基或醚；
其中L1及D定义如下：
L1选自：
Figure BDA0002703539950000022
R40及R41独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至15元杂环或5至15元杂芳基；
R42为视情况经1至3个C1-C6烷基取代的C2-C3伸烷基(alkylene)或伸杂烷基(heteroalkylene)；
V(-)为任何阴离子，较佳为医药学上可接受的阴离子；
D为使得D-OH为抗癌药物的部分，其中OH为脂族羟基或酚羟基，或为如本文提供的附接至磷原子的OH部分；或
L1为：
Figure BDA0002703539950000031
R40如上文所定义，R43为氢或与D一起形成杂环，且伸苯基(phenylene)部分视情况经取代，及
D为使得D-NR43H为抗癌药物的部分；或
L1为键、-O-CR40R41 2-、-O-C(R40R41)-NR40R41(+)-C(R40R41)-或
Figure BDA0002703539950000032
其中R40及R41如上文所定义，及
D为含有三级或二级氮原子的抗癌药物，其中所述三级氮原子或二级氮原子键接至L1，
其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环、杂芳基及醚基团视情况经取代。
在另一实施例中，本文提供具有式I-A的化合物
Figure BDA0002703539950000033
在另一实施例中，X10为S。
D的说明性及非限制性实例以及D如何键接至L1提供于本文中。基于此资讯，本领域技术人员将显而易知根据本发明的其他有用D部分及其与L1的键接。
如本文中所用，D不包括胺基磷酸酯烷基化剂，诸如-P(Z1)(NR30CH2CH2X1)2、-P(Z1)(NR30 2)(N(CH2CH2X1)2)、-P(Z1)(N(CH2CH2))2或-P(Z1)(N(CH2CH2X1)2)2，其中每个R30独立地为氢或C1-C6烷基，或2个R30与其所结合的氮原子一起形成5至7元杂环基，Z1为O或S，且X1为Cl、Br或OMs，或另一离去基团。
在一些实施例中，本文所提供的化合物具有抗癌细胞的细胞毒性或抗增殖作用，该作用为本文中所利用的相应抗癌试剂DOH、DNH2及类似物的至少一半、至少20％、至少10％、至少5％、至少1％或至少0.1％。测定化合物的细胞毒性作用或抗增殖作用的方法是本领域技术人员熟知的且亦描述于本文中。在一些实施例中，抗癌试剂中的那些羟基及胺基(包括二级胺基及三级胺基)如本文所提供一般经衍生化，使得在衍生化且形成本发明化合物后，衍生物(亦即，本文中提供的化合物)的细胞毒性或抗增殖作用为所利用的相应抗癌试剂的至少一半、至少20％、至少10％、至少5％、至少1％或至少0.1％。本领域技术人员应知道抗癌试剂中哪些羟基及/或胺基(包括二级胺基及三级胺基)负责该试剂的至少一些或相当大一部分的抗癌活性。举例而言(且不限于)，如本文所提供，预期遮蔽蒽环霉素中的胺基会降低蒽环霉素的细胞毒性。
本文所提供的化合物包括个别非对映异构体及其他几何异构体，及对映异构体，以及对映异构体、非对映异构体与除非对映异构体外的几何异构体的混合物。
在另一态样中，本文中提供一种医药组合物，其包含本文所提供的化合物及至少一种医药学上可接受的赋形剂。在另一态样中，本文中提供了单位剂量的如本文中提供的医药组合物。
在另一态样中，本文中提供一种用于治疗患者的癌症的方法，该方法包含向该患者投与治疗有效量的如本文所提供的化合物或医药学上可接受的组合物。在一个实施例中，癌症为这样一种癌症，在此类癌症中，AKR1C3还原酶含量较高或高于常见含量。在一个实施例中，癌症为肝癌。在一个实施例中，癌症为非小细胞肺癌或黑素瘤。在另一态样中，该方法包含藉由使用AKR1C3抗体的方法测定癌症的AKR1C3还原酶含量，且当该含量等于或大于预定值时，向该患者投与治疗有效量的本文所提供的化合物或医药学上可接受的组合物。在一态样中，该方法包含在投与之前，测定自该患者分离的样品中的肿瘤内AKR1C3还原酶含量，且当该含量等于或大于预定含量时，选择该患者进行治疗。在一些实施例中，若该含量不超过该预定值或低于该预定值，则投与治疗有效量的除包含投与本文所提供的化合物或医药学上可接受的组合物的治疗外的癌症治疗。本领域技术人员在阅读本发明后且基于其所知的其他方法将对确定本文所提供的化合物及组合物的治疗有效量、适当投与模式的方法显而易知。AKR1C3含量是遵循本领域技术人员熟知的常规方法量测。
具体实施方式
定义
提供以下定义以帮助读者。除非另外定义，否则本文所使用的所有技术术语、符号以及其他科学或医学术语或术语集意图具有化学及医学领域中的技术人员通常所理解的含义。在一些情况下，为了清楚起见及/或为便于参考，本文中对具有通常所理解的含义的术语进行定义，且本文中纳入这些定义不应解释为表示与此项技术中一般理解的该术语的定义存在相当大差异。
所有数字指示，例如pH值、温度、时间、浓度及重量，包括其各自的范围，均为近似值，适当时，这些近似值通常可以改变(+)或(-)0.1、1.0或10.0的增量。所有数字指示可以理解为在的前加有术语“约”。本文所描述的试剂为例示性的且其等效物可为此项技术中已知的。
除非上下文另外清楚规定，否则“一个(种)”及“所述(该)”包括复数个(种)参考物。因此，举例而言，提及一种化合物是指一或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一个(种)”、“一或多个(种)”及“至少一个(种)”在本文中可互换地使用。
如本文中所用，术语“包含”拟意谓组合物及方法包括所述要素，但不排除其他要素。当用于定义组合物及方法时，“主要由……组成”应意谓不包括对于该组合物或方法具有任何基本意义的其他要素。“由……组成”应意谓所主张的组合物及实质性方法步骤不包括超过痕量的其他成分要素。由这些变化术语中的每一者限定的实施例在本发明的范畴内。因此，预期这些方法及组合物可包括另外的步骤及组分(包含)，或替代地包括不重要的步骤及组合物(主要由……组成)，或替代地仅希望所陈述的方法步骤或组合物(由…组成)。
在基团的前的“Cx-Cy”或“Cx-y”是指该基团中存在的碳原子数量的范围。举例而言，C1-C6烷基是指具有至少1个且最多6个碳原子的烷基。
“烷氧基”是指-O-烷基。
“胺基”是指NRpRq，其中Rp及Rq独立地为氢或C1-C6烷基，或Rp及Rq与其所键接的氮原子一起形成4至15元杂环。
“烷基”是指具有1至10个碳原子且在一些实施例中具有1至6个碳原子的单价饱和脂族烃基。“Cx-y烷基”是指具有x至y个碳原子的烷基。举例而言，此术语包括直链及分支链烃基，诸如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)及新戊基((CH3)3CCH2-)。
“伸烷基(Alkylene)”是指具有1至10个碳原子且在一些实施例中具有1至6个碳原子的二价饱和脂族烃基。“Cu-v伸烷基”是指具有u至v个碳原子的伸烷基。亚烷基(Alkylidene)及伸烷基(Alkylene)包括分支链及直链烃基。举例而言，“C1-6伸烷基”包括亚甲基、伸乙基(ethylene)、伸丙基(propylene)、2-甲基伸丙基(2-methypropylene)、伸戊基(pentylene)及类似基团。“伸杂烷基”是指链碳原子经诸如O、S、N或P的杂原子或含有杂原子的取代基置换的伸烷基。
“烯基”是指具有2至10个碳原子且在一些实施例中具有2至6个碳原子或2至4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C＝C<)的直链或分支链烃基。举例而言，Cx-y烯基是指具有x至y个碳原子的烯基，且意欲包括例如乙烯基、丙烯基、1,3-丁二烯基及类似基团。“伸烯基(alkenylene)”是指具有适当氢含量的二价烯基。“伸杂烯基(heteroalkenylene)”是指链碳原子经诸如O、S、N或P的杂原子或含有杂原子的取代基置换的亚烯基。
“胺基磷酸酯烷基化剂”是指包含一或多个键接至-O-P(Z1)部分的Z5-X5-Y5部分的烷基化剂，其中Z5为杂原子，诸如氮、硫或氧；X5为视情况经取代的伸乙基；Y5为卤基或另一离去基团；或Z5-X5-Y5一起形成吖丙啶基(NCH2CH2)部分，且Z1如上文所定义。此类烷基化剂可与DNA或另一核酸，或蛋白质反应。在一些情况下，烷基化剂可与DNA交联。
“炔基”是指具有2至10个碳原子且在一些实施例中具有2至6碳原子或2至4个碳原子且含有至少一个叁键的直链单价烃基或分支链单价烃基。术语“炔基”亦意欲包括具有一个叁键及一个双键的烃基。举例而言，C2-6炔基包括乙炔基、丙炔基及类似基团。“伸炔基(alkynylene)”是指具有适当氢含量的二价炔基。“伸杂炔基(heteroalkynylene)”是指链碳原子经诸如O、S、N或P的杂原子或含有杂原子的取代基置换的伸炔基。
“芳基”是指具有6至14个碳原子且无环杂原子并且具有单个环(例如苯基)或多个缩合(稠合)环(例如萘基或蒽基)的芳族基团。对于多环系统，包括具有不含环杂原子的芳族及非芳族环的稠合、桥连及螺环系统，当附接点位于芳族碳原子处时，适用术语“芳基”或“Ar”(例如5,6,7,8-四氢萘-2-基由于其附接点在芳族苯环的2位处而为芳基)。“伸芳基(arylene)”是指具有适当氢含量的二价芳基。
“环烷基”是指具有3至14个碳原子且无环杂原子并且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连及螺环系统)的饱和或部分饱和环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族及非芳族环的多环系统，当附接点位于非芳族碳原子处(例如5,6,7,8,-四氢萘-5-基)时，适用术语“环烷基”。术语“环烷基”包括环烯基。环烷基的实例包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基及环己烯基。“伸环烷基(cycloalkylene)”是指具有适当氢含量的二价环烷基。
“醚”是指经1至3个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，其中烷氧基是指-O-烷基。
“卤基”是指氟、氯、溴及碘中的一或多者。
“杂芳基”是指具有1至14个碳原子及1至6个选自由氧、氮及硫组成的群的杂原子的芳族基团且包括单环(例如，咪唑基-2-基及咪唑5-基)及多环系统(例如，咪唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并咪唑-2-基及苯并咪唑-6-基)。对于多环系统，包括具有芳族及非芳族环的稠合、桥连及螺环系统，若存在至少一个环杂原子且附接点在芳族环的原子处(例如1,2,3,4-四氢喹啉-6-基及5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)，则适用术语“杂芳基”。在一些实施例中，杂芳基的一或多个氮及/或硫环原子视情况经氧化以得到N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。术语杂芳基包括(但不限于)吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、苯并吡喃基(chromenyl)、噌啉基(cinnolinyl)、二噻嗪基、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑并吡啶基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基(isochromanyl)、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基(isoquinolinyl)、异喹啉基(isoquinolyl)、异噻唑基、异恶唑基、萘啶基、八氢异喹啉基、恶二唑基、恶唑啶基、恶唑基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶噻基、吩恶嗪基、酞嗪基、六氢吡嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶并恶唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喏啉基、奎宁环基(quinuclidinyl)、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二嗪基、噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩并噻唑基、噻吩并恶唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基及呫吨基(xanthenyl)。“伸杂芳基(heteroarylene)”是指具有适当氢含量的二价杂芳基。
“杂环的”或“杂环”或“杂环烷基”或“杂环基”是指具有1至14个碳原子及1至6个选自由氮、硫或氧组成的群的杂原子的饱和或部分饱和环状基团且包括单环及多环系统，包括稠合、桥连及螺环系统。对于具有芳族及/或非芳族环的多环系统，当存在至少一个环杂原子且附接点位于非芳族环的原子处(例如，1,2,3,4-四氢喹啉-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-6-基及十氢喹啉-6-基)时，适用术语“杂环的”、“杂环”、“杂环烷基”或“杂环基”。在一些实施例中，杂环基团在本文中为3至15元、4至14元、5至13元、7至12元或5至7元杂环。在一些其他实施例中，杂环含有4个杂原子。在一些其他实施例中，杂环含有3个杂原子。在另一实施例中，杂环含有最多2个杂原子。在一些实施例中，杂环基的氮原子及/或硫原子视情况经氧化以提供N-氧化物、亚磺酰基或磺酰基部分。杂环基包括(但不限于)四氢吡喃基、六氢吡啶基、N-甲基六氢吡啶-3-基、六氢吡嗪基、N-甲基吡咯啶-3-基、3-吡咯啶基、2-吡咯啶酮-1-基、吗啉基及吡咯啶基。指示碳原子数目的字首(例如C3-10)是指杂环基部分中除杂原子数目以外的碳原子总数。二价杂环基团将具有适当调整的氢含量。
“离去基团”是指可在本领域技术人员熟知的亲核置换条件下经置换的部分。离去基团包括(但不限于)卤基及-OSO2-R20，其中R20为视情况经取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基。
术语“视情况经取代”是指经取代或未经取代的基团。该基团可经一或多个取代基，诸如1、2、3、4或5个取代基取代。较佳地，这些取代基选自由以下组成的群：侧氧基、卤基、-CN、NO2、-N2+、-CO2R100、-OR100、-SR100、-SOR100、-SO2R100、-NR100SO2R100、-NR101R102、-CONR101R102、-SO2NR101R102、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CR100＝C(R100)2、-CCR100、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基、C6-C12芳基及C2-C12杂芳基，或二价取代基，诸如-O-(CH2)-O-、-O-(CH2)2-O-及其经1至4个甲基取代的形式，其中R100、R101及R102各自独立地为氢或C1-C8烷基；C3-C12环烷基；C3-C10杂环基；C6-C12芳基；或C2-C12杂芳基；或R101及R102与其附接的氮原子一起形成5至7元杂环；其中烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自视情况经1至3个卤基、1至3个C1-C6烷基、1至3个C1-C6卤烷基或1至3个C1-C6烷氧基取代。较佳地，这些取代基选自由以下组成的群：氯、氟、-OCH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-CO2H及其盐及C1-C6烷基酯、CONMe2、CONHMe、CONH2、-SO2Me、-SO2NH2、-SO2NMe2、-SO2NHMe、-NHSO2Me、-NHSO2CF3、-NHSO2CH2Cl、-NH2、-OCF3、-CF3及-OCHF2。
向患者“投与(Administering)”药物或药物向患者“的投与(administrationof)”(及此片语的文法等效物)是指直接投与，此可为由医学专业人员向患者投与或可为自投药；及/或间接投与，此可为开具药物处方的操作。举例而言，教导患者自投与药物及/或向患者提供药物处方的医师将药物投与患者。
“癌症”是指可藉由侵袭局部扩大且藉由转移全身性地扩大而可能无限生长的白血病、淋巴瘤、癌瘤及其他恶性肿瘤，包括实体肿瘤。癌症的实例包括(但不限于)肾上腺癌、骨癌、脑癌、乳癌、支气管癌、结肠癌及/或直肠癌、胆囊癌、头颈部癌、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌、神经组织癌、胰脏癌、前列腺癌、副甲状腺癌、皮肤癌、胃癌及甲状腺癌。癌症的某些其他实例包括急性及慢性淋巴球性及颗粒球性肿瘤、腺癌、腺瘤、基底细胞癌、子宫颈发育异常及原位癌瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、表皮样瘤、巨细胞瘤、多型性神经胶母细胞瘤、毛细胞肿瘤、肠神经节细胞瘤、增生性角膜神经肿瘤、胰岛细胞癌瘤、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、白血病、淋巴瘤、恶性类癌瘤、恶性黑色素瘤、恶性高钙血症、马方样体型肿瘤(marfanoid habitus tumor)、髓样上皮癌、转移性皮肤癌、黏膜神经瘤、骨髓瘤、蕈样肉芽肿、神经胚细胞瘤、骨肉瘤、骨原性及其他肉瘤、卵巢瘤、嗜铬细胞瘤、真性红血球增多症、原发性脑瘤、小细胞肺癌、溃疡型及乳头型二者的鳞状细胞癌、增生、精原细胞瘤、软组织肉瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肾细胞肿瘤、局部皮肤病灶、网状细胞肉瘤及威尔姆氏肿瘤(Wilm's tumor)。
在本文中用作D部分的一部分的“药物”包括(但不限于)吉西他滨(gemcitabine)、埃罗替尼(erlotinib)、美妥替哌(meturedepa)、乌瑞替派(uredepa)、六甲蜜胺(altretamine)、伊马替尼(imatinib)、曲他胺(triethylenemelamine)、三甲密胺、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、雌氮芥(estramustine)、吉非替尼(gefitinib)、氮芥(mechlorethamine)、氮芥氧化物盐酸盐、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、芬司特瑞(phenesterine)、泼尼氮芥(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、甘露氮芥(mannomustine)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴卫矛醇(mitolactol)、哌泊溴烷(pipobroman)、阿克拉霉素(aclacinomycins)、放射菌素(actinomycin)、安曲霉素(anthramycin)、偶氮丝胺酸(azaserine)、博莱霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、卡柔比星(carubicin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素d(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、柔红霉素(daunomycin)、6-重氮-5-侧氧基-1-正白胺酸、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、普卡霉素(plicamycin)、泊非罗霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、链黑霉素(streptonigrin)、链脲菌素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)、迪诺特宁(denopterin)、蝶罗呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)、氟达拉宾(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫米嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤、安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮杂尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、5-氟尿嘧啶、替加氟(tegafur)、L-天冬酰胺酶、百慕时(pulmozyme)、醋葡醛内酯、醛磷酰胺糖苷、胺基乙酰丙酸、安吖啶(amsacrine)、贝斯布西(bestrabucil)、比生群(bisantrene)、得佛酰胺(defofamide)、地美可辛(demecolcine)、地吖醌(diaziquone)、艾弗鸟胺酸(elfornithine)、依利醋铵(elliptinium acetate)、依托格鲁(etoglucid)、氟他胺(flutamide)、羟基尿素(hydroxyurea)、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、介白素-2、蘑菇多糖(lentinan)、丙脒腙(mitoguazone)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫哌达醇(mopidamol)、二胺硝吖啶(nitracrine)、喷司他丁(pentostatin)、蛋胺氮芥(phenamet)、吡柔比星(pirarubicin)、鬼臼酸(podophyllinic acid)、2-乙基酰肼、丙卡巴肼(procarbazine)、雷佐生(razoxane)、西索菲兰(sizofiran)、锗螺胺(spirogermanium)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、他莫昔芬(tamoxifen)、埃罗替尼(erlotonib)、替尼泊苷(teniposide)、细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)、三亚胺醌、2,2',2"-三氯三乙胺、尿烷、长春碱(vinblastine)及长春新碱(vincristine)。
“患者”与“个体”可互换地使用，用以指需要癌症治疗的哺乳动物。患者一般为人类。患者一般为经诊断患有癌症的人类。在某些实施例中，“患者”或“个体”可以指用于筛选、表征及评价药物及疗法的非人类哺乳动物，诸如非人类灵长类动物、犬、猫、兔、猪、小鼠或大鼠。
“前药”是指在投与之后代谢或以其他方式转化成关于至少一种特性具有生物活性或更具活性的化合物(或药物)的化合物。相对于药物，前药以使其相对于药物活性较低或无活性的方式经化学改质，而且化学改质使得在投与该前药之后，藉由代谢或其他生物过程产生相应药物。相对于活性药物，前药可具有改变的代谢稳定性或转运特征、较少副作用或较低毒性，或改良的香味(例如，参见参考文献Nogrady,1985,Medicinal Chemistry ABiochemical Approach,Oxford University Press,New York,第388-392页，以引用的方式并入本文中)。前药可使用除相应药物外的反应物合成。
“实体肿瘤”是指多种实体肿瘤，包括(但不限于)骨骼、脑、肝、肺、淋巴结、胰脏、前列腺皮肤及软组织(肉瘤)中的转移性肿瘤。
药物的“治疗有效量”是指当投与癌症患者时将具有预定治疗作用，例如缓解、改善、缓和或消除该患者的癌症的一或多种表现的量。治疗作用在投与一次剂量时未必会发生，且可能仅在投与一系列剂量之后发生。因此，可藉由一或多次投药来投与治疗有效量。
“治疗(treating)”病况或患者、病况或患者“的治疗(treatment of)”或者病况或患者“的疗法(therapy of)”是指采取步骤来获得有益的或所需的结果，包括临床结果。出于本发明的目的，有益的或所需的临床结果包括(但不限于)癌症的一或多种症状的缓解或改善；疾病程度的减轻；疾病进展的延迟或减慢；疾病状态的改善、缓和或稳定化；或其他有益的结果。在一些情况下，癌症的治疗可以引起部分反应或稳定疾病。
“肿瘤细胞”是指任何适当物种，例如哺乳动物，诸如鼠类、犬类动物、猫类动物、马类动物或人类的肿瘤细胞。
说明性实施例
本文中提供如上文所揭示的具有式I的化合物。
Figure BDA0002703539950000111
在一个实施例中，Z为氢。在另一实施例中，X为氢。在另一实施例中，Y为氢。在另一实施例中，Y为卤基。
在一些实施例中，每个R为氢。在一些实施例中，单个R为氢且另一个R为如本文所提供的非氢取代基。在一些实施例中，每个R为如本文所提供的非氢取代基。在一些实施例中，R为C1-C6烷基。在一些实施例中，R为甲基。
在一些实施例中，R40、R41及R43独立地为氢。在一些实施例中，R40、R41及R43独立地为甲基。在一些实施例中，R42为-CH2-CH2-。在一些实施例中，R42为-CH2-C(Me)2-。在一个实施例中，带有二甲基的碳原子键接至连接基团L1的其余部分，该连接基团接着键接至药物部分D。
在另一实施例中，A为视情况经取代的C6-C10芳基。在另一实施例中，A为视情况经取代的苯基。在另一实施例中，苯基视情况经1至3个、1至2个或单一取代基取代，该取代基选自卤基、-CN、NO2、-COR100、-CO2R100、-OR100、-SR100、-SOR100、-SO2R100、-NR100SO2R100、-NR101R102、-CONR101R102、-SO2NR101R102、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基、C6-C12芳基及C2-C12杂芳基，或二价取代基，诸如-O-(CH2)-O-、-O-(CH2)2-O-，其中R100、R101及R102各自独立地为氢或C1-C8烷基；C3-C12环烷基；C3-C10杂环基；C6-C12芳基；或C2-C12杂芳基；或R101及R102与其所附接的氮原子一起形成5至7元杂环；其中烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自视情况经1至3个卤基、1至3个C1-C6烷基、1至3个C1-C6卤烷基或1至3个C1-C6烷氧基取代。在另一实施例中，A为联二苯。
在另一实施例中，A为视情况经取代的5至15元杂芳基。在另一实施例中，A为视情况经取代的吡啶基。在另一实施例中，A为视情况经取代的苯并噻唑基。在另一实施例中，A为喹啉基。
在另一实施例中，A为-N＝CR1R2，其中R1及R2如本文中所定义。
在某些实施例中，揭示A的某些适合取代基作为下文所提供的特定化合物的一部分。
在一些实施例中，V(-)的非限制性实例包括卤离子、烷基或芳基磺酸根、羧酸根及类似物。烷基或芳基磺酸根包括(但不限于)或MeSO3-或TsO-。羧酸根包括(但不限于)乙酸根或甲酸根。
在一个实施例中，D部分为以下的一部分：SN-38、伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)、喜树碱(camptothecin)或此类其他喹啉基拓扑异构酶1抑制剂；苯达莫司汀(bendamustine)；血管结构破坏剂；多柔比星(doxorubicin)、道诺霉素(daunorubicin)，或另一蒽环霉素(anthracycline)；培美曲塞(pemetrexed)；伏立诺他(vorinostat)；来那度胺(lenalidomide)或另一沙立度胺(thalidomide)衍生物；加利特皮(ganetespib)；多烯紫杉醇(docetaxel)、太平洋紫杉醇或另一紫杉醇；17-AAG；5-FU、吉西他滨、巯基嘌呤(6-MP，Purinethol)、氟尿嘧啶(5-FU，Adrucil)、硫鸟嘌呤(6-TG，Thioguanine)、阿糖胞苷(Cytosar-U，DepoCyt)、氟尿苷(FUDR)、氟达拉宾(fludarabine)(Fludara)、氮杂胞苷(Vidaza)、喷司他丁(Nipent)、克拉屈滨(cladribine)(Leustatin，2-CdA)、吉西他滨(Gemzar)及卡培他滨(capecitabine)(Xeloda)及此类其他核苷衍生物；阿比特龙(abiraterone)；伊马替尼(imatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、埃罗替尼(erlotinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、达沙替尼(dasatinib)、伯舒替尼(bosutinib)、普纳替尼(ponatinib)、依鲁替尼(ibrutinib)、阿法替尼(afatinib)、达拉菲尼(dabrafenib)、卡博替尼(cabozantinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、帕佐泮尼(pazopanib)、阿西替尼(axitinib)、芦可替尼(ruxolitinib)、克卓替尼(crizotinib)、维罗非尼(vemurafenib)、凡德他尼(vandetanib)。在某些实施例中，D部分为如下文所说明的某些药物的一部分。
在一个实施例中，L1为
Figure BDA0002703539950000131
在另一实施例中，L1为：
Figure BDA0002703539950000132
在另一实施例中，L1为：
Figure BDA0002703539950000133
在另一实施例中，L1为：
Figure BDA0002703539950000134
在另一实施例中，L1为：
Figure BDA0002703539950000135
在另一实施例中，L1为：
Figure BDA0002703539950000136
在另一实施例中，L1为：
Figure BDA0002703539950000137
在另一实施例中，L1为：
Figure BDA0002703539950000138
在另一实施例中，L1为：
Figure BDA0002703539950000141
在另一实施例中，L1为键。在另一实施例中，L1为-O-C(R40R41)2-。在另一实施例中，L1为：
Figure BDA0002703539950000142
在一个实施例中，本文中提供具有式1A-1的化合物：
Figure BDA0002703539950000143
其中变数如以上任一态样及实施例中所定义。关于D，HNR43-D为含有一级胺基或二级胺基的细胞毒性剂。
在一个实施例中，本文中提供具有式1A-2的化合物：
Figure BDA0002703539950000144
其中变数如以上任一态样及实施例中所定义。关于D，HO-D为含有至少一个羟基的细胞毒性剂。
在一个实施例中，本文中提供具有式1A-3的化合物：
Figure BDA0002703539950000151
其中变数如以上任一态样及实施例中所定义。关于D，HO-D为含有至少一个羟基的细胞毒性剂。
在一个实施例中，本文中提供具有式1A-4的化合物：
Figure BDA0002703539950000152
其中变数如以上任一态样及实施例中所定义，且关于D，HO-D为含有至少一个羟基的细胞毒性剂。
在一个实施例中，本文中提供具有式1A-5的化合物：
Figure BDA0002703539950000153
其中变数如以上任一态样及实施例中所定义。
在一个实施例中，本文中提供具有式1A-6的化合物
Figure BDA0002703539950000161
其中变数如以上任一态样或实施例中所定义且D为含有二级氮原子的药物，其中该二级氮原子键接至亚甲基，如以上所示。
在一个实施例中，本文中提供具有式1A-7的化合物
Figure BDA0002703539950000162
其中变数如以上任一态样或实施例中所定义且D为含有二级氮原子的药物，其中该二级氮原子键接至亚甲基，如以上所示。
在一个实施例中，本文中提供具有式1A-8的化合物
Figure BDA0002703539950000163
其中变数如以上任一态样或实施例中所定义且D与其所附接的吡啶部分一起为药物，其中该氮原子键接至亚甲基，如以上所示。
在一个实施例中，本文中提供具有式1A-9的化合物
Figure BDA0002703539950000171
其中变数如以上任一态样或实施例中所定义且D为含有羟基的药物。
在一个实施例中，本文中提供具有式1A-10的化合物
Figure BDA0002703539950000172
其中变数如以上任一态样及实施例中所定义。关于D，HNR43-D为含有一级胺基或二级胺基的细胞毒性剂。
在其他实施例中，如上文所示的-O-A部分经如本文所提供的另一个-X10-A部分置换。
在某些实施例中，D部分为如下文所说明的某些药物的一部分。
在一个实施例中，本文中提供具有下式的化合物：
Figure BDA0002703539950000173
其中每个R60独立地为卤基或视情况经取代的烷基或芳基磺酸酯，且R65为C1-C6烷基，较佳为甲基。
在一个实施例中，本文中提供具有下式的化合物：
Figure BDA0002703539950000181
在一个实施例中，本文中提供的化合物具有下式：
Figure BDA0002703539950000182
在一个实施例中，本文中提供的化合物具有下式：
Figure BDA0002703539950000183
在一个实施例中，本文中提供的化合物具有下式：
Figure BDA0002703539950000184
在一个实施例中，本文中提供的化合物具有下式：
Figure BDA0002703539950000191
在一个实施例中，本文中提供的化合物具有下式：
Figure BDA0002703539950000192
在另一实施例中，本文中提供以下所揭示的化合物或其各自的医药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施例中，这些化合物包括紫杉醇作为抗癌试剂：
Figure BDA0002703539950000193
Figure BDA0002703539950000201
Figure BDA0002703539950000211
在一个实施例中，这些化合物包括核苷抗癌试剂：
Figure BDA0002703539950000212
Figure BDA0002703539950000221
在一个实施例中，这些化合物包括蒽环霉素衍生物(诸如以下所示)作为抗癌试剂：
Figure BDA0002703539950000222
在一个实施例中，这些化合物包括喜树碱衍生物，诸如SN-38及此类其他化合物作为抗癌试剂：
Figure BDA0002703539950000223
Figure BDA0002703539950000231
在一个实施例中，化合物包括烷基化抗癌试剂，诸如氮芥：
Figure BDA0002703539950000232
在一个实施例中，所述化合物包括依托泊苷作为抗癌试剂：
Figure BDA0002703539950000233
在一个实施例中，这些化合物包括微管蛋白靶向剂、他司多亭(tasidotin)及奥瑞他汀(auristatin)作为抗癌药物：
Figure BDA0002703539950000241
在一个实施例中，这些化合物包括激酶抑制剂作为抗癌试剂：
Figure BDA0002703539950000242
在一个实施例中，这些化合物包括Qingsong Liu等人,Chem Biol.,2013,20(2),第146-159页中所描述的其他不可逆激酶抑制剂的前药。
本文所提供的化合物的实例亦包括以下实例部分中所揭示的那些化合物。
在另一态样中，本文中提供一种制备具有式I的化合物的方法，其包含使具有式II的化合物：
Figure BDA0002703539950000251
其中L为离去基团；与具有式III的化合物：
Figure BDA0002703539950000252
及视情况存在的碱接触，以得到具有式I的化合物，其中其余变数如上文任一态样或实施例中所定义。
在一个实施例中，L为卤基。在另一实施例中，L为F。在另一实施例中，X10为O。在另一实施例中，Z为氢。在另一实施例中，X为氢。在另一实施例中，Y为氢。在另一实施例中，Y为卤基。在一个实施例中，碱为本领域技术人员所熟知的非亲核性强碱。在一个实施例中，碱为氢化物碱。
制备本文所提供的化合物的说明性及非限制性方法显示如下：
Figure BDA0002703539950000253
Figure BDA0002703539950000261
含有2个非氢R基团的化合物或“三级”苄基化合物可类似地藉由采用相应三级醇及/或卤化物及此类其他三级苄基起始物质来制备。本领域技术人员在阅读本发明之后将显而易知，具有其他连接基团及其他药物的其他化合物可采用此方法制备。
本文中提供用于合成本文所提供的化合物的某些方法。本领域技术人员基于针对其所熟知的合成方法的改编以及其中试剂及反应物的替代将显而易知用于合成本文所提供的这些及其他化合物的其他方法。参见例如，Hay等人,J.Med.Chem.2003,46,2456-2466,Hu等人,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 21(2011)3986-3991，及WO2008151253。可用于制备本文所提供的化合物的起始物质为可商购的或可遵循常规方法制备。反应通常在惰性溶剂中进行且必要时进行加热。本领域技术人员将易于理解，某些反应可能需要使用保护基。保护基是本领域技术人员所熟知的且描述于例如Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis.Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,第4版或后续版本,John Wily&Sons,Inc.,2007中。反应产物可遵循常规方法，诸如结晶、沉淀、蒸馏及/或层析法进行分离。化合物或中间物的纯度可使用熟知方法，诸如1H-NMR、HPLC、TLC及类似方法确定。
实例
实例1：合成本文所提供的化合物
A.
Figure BDA0002703539950000271
化合物B
在90℃下将化合物A(110mg)于5ml SOCl2中的溶液加热3小时。随后在真空下移除溶剂。将残余物溶解于甲苯(5ml)中且再次移除溶剂，得到化合物B(112mg)，不进行进一步纯化。
化合物D
在80℃下将化合物B(80mg)、化合物C(2mL)于ACN(乙腈，2ml)中的溶液加热隔夜。在真空下移除溶剂。在硅胶上对残余物进行层析分离(ACN:H2O＝80:20(V/V))，得到65mg化合物D。
TH2995
在90℃下将化合物D(60mg)于5ml SOCl2中的溶液加热4小时。随后在真空下移除溶剂。在硅胶上对残余物进行层析分离(AcOEt:MeOH＝90:10(V/V))，得到50mg TH2995。1HNMR(CDCl3+CD3OD):7.94(1H),7.38(2H),7.18(2H),7.04(3H),4.70(2H),3.96(3H),3.56(4H),2.86(4H)。
B.
Figure BDA0002703539950000281
在0℃下，向化合物1(0.16g，0.5mmol)、SN-38(0.23g，0.6mmol)及PPh3(0.26g，1mmol)于THF(5mL)中的悬浮液中添加DIAD(0.2g，1mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌隔夜，藉由硅胶急骤层析法纯化，得到化合物2。1H NMR(DMSO-d6)δ8.16(1H,d,J＝9.2Hz),8.08(1H,d,J＝9.2Hz),7.62-7.52(6H,m),7.42(2H,t,J＝8Hz),7.34-7.3(2H,m),7.27(1H,s),7.07(2H,d,J＝8.4Hz),6.48(1H,s),5.49(2H,s),5.43(2H,s),5.22(2H,s),3.1(2H,q,J＝7.6Hz),1.87(2H,m),1.18(3H,t,J＝7.6Hz),0.877(3H,t,J＝7.2Hz),m/z(ESI)696.5(M++H)。
C.
Figure BDA0002703539950000282
在氩气下，在0℃下向醇3(0.6g，2mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.57mL，4mmol)及p-NCF(0.6g，3mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌隔夜。用水、饱和NaHCO3及盐水洗涤反应混合物。有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。残余物藉由硅胶层析法纯化，得到所需PNP碳酸酯。向THF(10mL)中的PNP碳酸酯中添加胺6(0.38g，2mmol)、DIPEA(0.5mL，3mmol)及DMAP(0.1g)且在室温下搅拌该溶液2小时。减压浓缩溶液且残余物藉由硅胶急骤层析法纯化，得到化合物4。1H NMR(CDCl3)δ8.9(1H,s),8.16(1H,d,J＝8.4Hz),8.1-8.0(2H,m),7.52(1H,dd,J＝9,2.6Hz),7.43(1H,dd,J＝8,4.2Hz),7.36-7.3(1H,m),7.07(1H,s),7.03(1H,s),5.11(2H,s),3.4-3.1(4H,m),3.0-2.7(6H,m),1.42(9H,s),m/z(ESI)511.2(M++H)。
向化合物4(150mg，0.3mmol)的溶液中添加HCl溶液(4M二恶烷溶液，1mL)且在环境温度下搅拌混合物3小时。在减压下移除溶剂，得到粗胺盐，将其直接用于以下反应中。m/z(ESI)411.1(M++H)。
将胺盐悬浮于CH2Cl2(2mL)中，冷却至0℃且添加光气(15％于甲苯中，0.26mL，0.36mmol)，随后添加三乙胺(0.14mL，1mmol)。1小时之后，将太平洋紫杉醇(0.17g，0.2mmol)添加至反应混合物中，随后添加DMAP(0.12g，1mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌隔夜。减压浓缩溶液且残余物藉由硅胶急骤层析法纯化，得到化合物5。m/z(ESI)1290.7(M++H)。
D.
Figure BDA0002703539950000291
以醇7为起始物质，制备化合物9。m/z(ESI)1305.2(M++H)。
Figure BDA0002703539950000301
在氩气下，在0℃下向醇10(0.5g，3mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加三乙胺(0.85mL，6mmol)及p-NCF(0.9g，4.5mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌隔夜。用水、饱和NaHCO3及盐水洗涤反应混合物。有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物藉由硅胶层析法纯化，得到所需PNP碳酸酯。向THF(10mL)中的PNP碳酸酯中添加胺6(0.57g，3mmol)、DIPEA(0.75mL，4mmol)及DMAP(0.1g)且在室温下搅拌该溶液2小时。减压浓缩溶液且残余物藉由硅胶急骤层析法纯化，得到化合物11。1H NMR(CDCl3)δ8.12-8.04(1H,m),7.38-7.2(2H,m),5.19(2H,s),3.5-3.3(4H,m),3.1-2.8(6H,m),1.45(9H,s)。
在室温下将化合物11(0.58g，1.5mmol)、K2CO3(0.41g，3mmol)及4-苯基苯酚(0.38g，2.25mmol)于DMF(5ml)中的混合物搅拌隔夜。反应混合物用EtOAc稀释且用水、盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物藉由硅胶层析法纯化，得到化合物12。1HNMR(CDCl3)δ7.99(1H,d,J＝8.4Hz),7.64-7.54(4H,m),7.45(2H,t,J＝7.6Hz m),7.36(1H,t,J＝7.6Hz),7.2-7.15(1H,m),7.13(2H,d,J＝8.8Hz),7.03(1H,s),5.1(2H,m),3.5-3.2(4H,m),3.0-2.7(6H,m),1.42(9H,s),m/z(ESI)536.4(M++H)。
向化合物12(150mg，0.3mmol)的溶液中添加HCl溶液(4M二恶烷溶液，1mL)且在环境温度下搅拌混合物3小时。在减压下移除溶剂，得到粗胺盐，将其直接用于以下反应中。m/z(ESI)435.8(M++H)。
将胺盐悬浮于CH2Cl2(2mL)中，冷却至0℃且添加光气(15％于甲苯中，0.24mL，0.36mmol)，随后添加三乙胺(0.14mL，1mmol)。1小时之后，在减压下浓缩反应溶液。将残余物溶解于吡啶(3mL)中，添加DiTBS-吉西他滨(0.147g，0.3mmol)及DMAP(0.19g，1.5mmol)。反应混合物在70℃下搅拌隔夜，减压浓缩且残余物藉由硅胶急骤层析法纯化。将所得产物溶解于THF(2mL)中且冷却至0℃，添加TBAF(1M的THF溶液，1mL，1mmol)。1小时之后，减压浓缩反应混合物且残余物藉由硅胶急骤层析法纯化，得到化合物13。1H NMR(CDCl3)δ12.8(1H,br),7.96(1H,m),7.64-7.56(4H,m),7.48-7.3(4H,m),7.24-6.98(5H,m),6.02(1H,m),5.09(2H,m),4.49(1H,m),4.1-3.85(3H,m),3.8-3.3(4H,m),3.2-2.8(6H,m),m/z(ESI)725.4(M++H)。
E.
Figure BDA0002703539950000311
在-10℃下，向(4-溴丁基)(乙基)胺氢溴酸盐(0.4mmol，104mg)及PCl3(0.4mmol，200μl)于DCM(5mL)中的溶液中缓慢添加TEA(2.4mmol，340μl)。在室温下搅拌所得溶液10分钟。在室温下将a(0.4mmol，130mg)于DCM(2mL)中的悬浮液添加至该溶液中，且搅拌混合物一小时。将固体b添加至反应混合物中且在室温下再搅拌一小时。将反应物冷却至-10℃且添加叔丁基氢过氧化物(0.44mmol，88μl，5.5M的癸烷溶液)。在室温下搅拌10分钟之后，将该反应混合物倒入冷却的5％HCl中，用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物用急骤层析法(含乙酸乙酯的己烷，0至100％)纯化，得到产物1。在室温下，向产物1于DCM中的溶液(1mL)中添加TFA(1ml)。将所得溶液搅拌30分钟。移除溶剂且将残余物溶解于乙酸乙酯中。用10％NaHCO3洗涤乙酸乙酯溶液。粗产物用急骤层析法(MeOH/DCM，0至10％)纯化，得到产物TH 3057(15mg)。1H NMR(d4-MeOD,400MHz)δ8.01-8.00(dd,1H),7.75-7.7(m,3H),7.61(d,2H),7.43(t,2H),7.36-7.29(dd,2H),7.18-7.14(m,4),6.2-6.1(m,1H),6.0-5.9(dd,1H),5.1-5.01(m,2H),4.3-4.14(m,3H),4.1-4.0(m,1H),3.4-3.3(m,2H),3.1-2.95(m,4H),1.8-1.7(m,2H0,1.7-1.55(m,2H),及1.1-1.3(t,3H)。31P NMR(d4-MeOD,161.9MHz)δ11.93(S)及11.56(S)。19F NMR(d4-MeOD,376.3MHz)δ-77.35(S)。
实例2.活体外人类肿瘤细胞株细胞毒性分析
有关H460非细胞肺癌人类肿瘤细胞株的活体外增殖资料是基于藉由使其暴露于各种浓度的化合物2小时，随后进行洗涤步骤且添加新鲜培养基，随后使其生长并进行细胞活力染色，且与仅用培养基处理的对照物相比较所量测的IC50测定。
详言之，将正进行指数生长的细胞以4×103个细胞/孔的密度接种于96孔盘中且在37℃下于5％CO2、95％空气及100％相对湿度中培育24小时，随后添加测试化合物。将化合物以200倍所需最终测试浓度溶解于100％DMSO中。在添加药物时，用完全培养基将化合物进一步稀释至4倍所需最终浓度。将50μl指定浓度化合物的等分试样添加至已含有150μl培养基的微量滴定孔中，产生所报导的最终药物浓度。在添加药物之后，在37℃、5％CO2、95％空气及100％相对湿度下培育这些盘72小时。此培育结束时，使用阿尔玛蓝分析法(AlamarBlue assay)对活细胞进行定量。使用Prism软体(Irvine,CA)计算引起50％生长抑制的药物浓度(IC50)。
细胞增殖是在存在(3微摩尔浓度)及不存在特异性AKR 1C3酶抑制剂的情况下进行。在进行化合物处理前2小时，将添加了抑制剂的实例添加至细胞培养物中。所用抑制剂为Flanagan等人,Bioorganic and Medicinal Chemistry(2014)第962-977页中的化合物36。
在存在/不存在特异性AKR 1C3抑制剂情况下在H460中TH化合物的增殖资料
Figure BDA0002703539950000321
Figure BDA0002703539950000331
此资料证实，人类AKR 1C3增进以上化合物的活化。
应理解，尽管已藉由某些态样、实施例及视情况存在的特征具体地揭示本发明，但本领域技术人员可对这些态样、实施例及视情况存在的特征作出修改、改进及变化，且这些修改、改进及变化被认为在本发明的范畴内。
本文中已大致上且一般性地描述本发明。在总体揭示内容范围内的较狭窄的种类及子类组群各自亦形成本发明的一部分。此外，在本发明的特征或态样以马库什组(Markush group)形式进行描述的情况下，本领域技术人员将认识到，本发明亦因此以该马库什组的任何个别成员或成员子组形式进行描述。

Claims (21)

1.一种具有式I的化合物，
Figure FDA0002703539940000011
或其各自的医药学上可接受的盐，其中：
X10为O；
A为C6-C10芳基、5至15元杂芳基，或-N＝CR1R2；
R1及R2各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至15元杂环、5至15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
X、Y及Z各自独立地为氢、CN、卤基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至15元杂环、5至15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
每个R独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至15元杂环、5至15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
R13及R14各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至15元杂环、5至15元杂芳基或醚；
其中L1及D定义如下：
(1)L1选自：
Figure FDA0002703539940000012
Figure FDA0002703539940000013
及
Figure FDA0002703539940000014
R40及R41独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至15元杂环或5至15元杂芳基；
R42为视情况经1至3个C1-C6烷基取代的C2-C3伸烷基或伸杂烷基；
V(-)为任何阴离子；
D为使得D-OH为抗癌药物的部分，其中OH为脂族羟基或酚羟基，或为附接至磷原子的OH部分；或
(2)L1为：
Figure FDA0002703539940000021
R40如上文所定义，R43为氢或与D一起形成杂环，且伸苯基部分视情况经取代，及
D为使得D-NR43H为抗癌药物的部分；或
(3)L1为键、-O-C(R40R41)2-、-O-C(R40R41)-NR40R41(+)-C(R40R41)-或
Figure FDA0002703539940000022
其中R40、R41及V如上文所定义，及
D为含有三级或二级氮原子的抗癌药物，其中所述三级氮原子或二级氮原子键接至L1；及
其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环、杂芳基或醚基团视情况经取代，
其中式I的化合物不包括以下具体结构的化合物：
Figure FDA0002703539940000031
及
Figure FDA0002703539940000032
2.如权利要求1的化合物，其中所述化合物为式1A-2或1A-3：
Figure FDA0002703539940000033
其中变数A、X、Y、Z及R如权利要求1中所定义且D为含有至少一个羟基的抗癌药物D-OH的一部分。
3.如权利要求1的化合物，其中所述化合物为式1A-4、1A-6或1A-6-i：
Figure FDA0002703539940000041
其中变数A、X、Y、Z、R、R40、R41及V如权利要求1中所定义，其中在式1A-4中，D为含有至少一个羟基的抗癌药物D-OH的一部分，在式1A-6-I中，DN40R41为抗癌药物，且在式1A-6中，D为含有二级氮原子的抗癌药物，其中所述二级氮原子键接至亚甲基，如以上所示。
4.如权利要求1的化合物，其中所述化合物为式1A-5或1A-7：
Figure FDA0002703539940000042
其中，变数A、X、Y、Z、R、R40、R41及V如权利要求1中所定义，其中在式1A-5中，DN40R41为抗癌药物，且在式1A-7中，D为含有二级氮原子的抗癌药物，其中所述二级氮原子键接至亚甲基，如以上所示。
5.如权利要求1的化合物，其中Z为氢，X为氢，且Y为氢或卤基。
6.如权利要求1的化合物，其中A为C6-C10芳基，优选为苯基；或A为5至15元杂芳基，优选为吡啶基；或A为-N＝CR1R2，其中R1及R2如权利要求1中所定义。
7.如权利要求1的化合物，其中每个R为氢。
8.如权利要求1的化合物，其中R基团中之一为氢且另一个R基团为C1-C6烷基；或其中R基团均为如权利要求1中所定义的非氢取代基，优选的，R为甲基。
9.如权利要求1的化合物，其中R40、R41及R43各自独立地为氢或甲基且R42为-CH2-CH2-或CH2-C(Me)2-。
10.如权利要求1的化合物，其中所述的抗癌药物为紫衫醇类化合物、吉西他滨、长春新碱类化合物、道诺霉素、蒽环霉素、喜树碱类化合物、氮芥、依托泊苷、微管蛋白靶向剂、他司多亭、奥瑞他汀，优选为氮芥、SN-38、喜树碱、紫衫醇、太平洋紫杉、吉西他滨。
11.如权利要求1的化合物，其为选自以下结构的化合物：
Figure FDA0002703539940000051
其中，变数X10、A、X、Y、Z及R如权利要求1中所定义。
12.如权利要求11的化合物，其中Z为氢，X为氢，且Y为氢或卤基。
13.如权利要求1的化合物，其为选自以下结构的化合物：
Figure FDA0002703539940000061
及
Figure FDA0002703539940000062
其中，变数X10及A如权利要求1中所定义。
14.如权利要求1的化合物，其为选自以下具体结构的化合物：
Figure FDA0002703539940000063
Figure FDA0002703539940000071
Figure FDA0002703539940000081
Figure FDA0002703539940000091
Figure FDA0002703539940000101
Figure FDA0002703539940000111
15.如权利要求1的化合物，其中所述化合物为以下结构的化合物：
Figure FDA0002703539940000112
其中变数X10、A、X、Y、Z及R如权利要求1中所定义。
16.如权利要求15的化合物，其中，Z为氢，X为氢，且Y为氢或卤基。
17.一种医药学上可接受的组合物，其包含如权利要求1-16中任意一项所述的化合物及至少一种医药学上可接受的赋形剂或载剂。
18.一种制备如权利要求1的化合物的方法，其包含使具有式II的化合物与具有式III的化合物及视情况存在的碱接触，从而提供具有式I的化合物，
Figure FDA0002703539940000121
其中L为离去基团且其余变数如权利要求1中所定义，
Figure FDA0002703539940000122
其中X10如权利要求1中所定义。
19.一种制备如权利要求1中的化合物的方法，其包含使具有式IV-1结构的化合物与抗癌药物DNH2及视情况存在的碱接触，从而提供具有式IV的化合物，
Figure FDA0002703539940000123
其中X10、A、X、Y及Z如权利要求1所定义，其中DNH2为抗癌药物。
20.一种制备如权利要求1中的化合物的方法，其包含使具有式V-1结构的化合物与抗癌药物道诺霉素及碱DMAP接触，从而提供具有式V的化合物，
Figure FDA0002703539940000124
其中X10及A如权利要求1所定义。
21.一种制备如权利要求1中的化合物的方法，其包含使具有式VI-1结构的化合物与抗癌药物喜树碱及碱DMAP接触，从而提供具有式VI的化合物，
Figure FDA0002703539940000131
其中X10及A如权利要求1所定义。
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