CN117321064A - 吉西他滨抗癌衍生物及抗癌医药用途 - Google Patents

吉西他滨抗癌衍生物及抗癌医药用途 Download PDF

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CN117321064A CN202280033515.4A CN202280033515A CN117321064A CN 117321064 A CN117321064 A CN 117321064A CN 202280033515 A CN202280033515 A CN 202280033515A CN 117321064 A CN117321064 A CN 117321064A
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李安蓉
齐天阳
段建新
孟繁英
孟滕
张梦云
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Shenzhen Ascentawits Pharmaceutical Technology Co ltd
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Abstract

本发明提供式(Ⅲ)的吉西他滨抗癌衍生物及抗癌医药用途，这些化合物有潜力被开发为AKR1C3活化的抗癌药物。

Description

吉西他滨抗癌衍生物及抗癌医药用途 技术领域
本发明涉及对专利申请：硝基苄基衍生物抗癌试剂，PCT申请号PCT/US2016/025665，公开号WO2016/161342A1，对应中国申请号201680020013.2，公开号CN108136214A所公开的化合物TH3057的进一步研发，得到一系列AKR1C3酶活化的吉西他滨抗癌衍生物，属于癌症治疗药物研发领域。
背景技术
段建新(Jian-xin Duan)等人的发明：硝基苄基衍生物抗癌试剂，PCT申请号PCT/US2016/025665，公开号WO2016/161342A1，对应中国申请号201680020013.2，公开号CN108136214A公开了一系列的硝基苄基衍生物：
其实际是将硝基苄基结构通过L 1与抗癌药物残基连接得到AKR1C3活化的抗癌药物，并限定了连接基L 1对于不同的抗癌药物残基D具有不同的结构。
特别的，在这个发明申请中，发明人设计了如下结构的吉西他滨与硝基苄基结构结合的衍生物：
以及具体的3个化合物：
进一步合成了TH3057化合物并测试了该化合物对于高表达AKR1C3酶的H460细胞系的细胞增殖抑制活性IC 50值以及添加了AKR1C3酶抑制剂情形下，该化合物对于高表达AKR1C3酶的H460细胞系的细胞增殖抑制活性IC 50值分别为0.2umol/L和5umol/L。
发明内容
发明人继续进一步的研究发现，上述发明中设计的吉西他滨与硝基苄基结构结合的衍生物并不全都是AKR1C3活化的抗癌药物，或者说与TH3057类似的化合物，连接基L 1连接的吉西他滨残基与硝基苄基结构得到的化合物并不全都是AKR1C3活化的抗癌药物，这些化合物通过测试证明并不全都能被AKR1C3酶活化或活化比极低，因此发明人在上述发明设计的化合物的基础上设计并合成了一系列确证能被AKR1C3酶活化或活化比更高的吉西他滨抗癌衍生物，并且这些化合物较TH3057而言，可能有更优良的潜力被开发为AKR1C3活化的抗癌药物，因此本发明为设计开发得到更高特异性活化比的AKR1C3活化的抗癌药物提供了一种新的可能或思路。
本发明提供新的结构的吉西他滨抗癌衍生物，这些化合物是AKR1C3活化的抗癌药物。
式(Ⅲ)的吉西他滨衍生物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物或同位素变体或异构体：
其中，
两个X各自独立地为CR 15或N；
R 13、R 14各自独立地是氢，C 1-C 6烷基，环烷基，烯基，炔基，C 6-C 20芳基，5-20元环的杂环基，卤素取代的C 1-C 6烷基、环烷基、烯基、炔基，卤素取代的C 6-C 20芳基，或卤素取代的5-20元环的杂环基，且R 13、R 14不同时为氢；
R 10是氢，C 1-C 6烷基，环烷基，烯基，炔基，C 6-C 20芳基，5-20元环的杂环基，卤素取代的C 1-C 6烷基、环烷基、烯基、炔基，卤素取代的C 6-C 20芳基，或卤素取代的5-20元环的杂环基；
或者R 10与R 13或R 14可在符合上述R 10、R 13、R 14定义的条件下相连形成5-9元环；
R 4、R 15各自独立地是氢，卤素，C 1-C 6烷基，环烷基，烯基，炔基，烷氧基，氰基，5-20元环的杂环基，C 6-C 20芳基，或卤素取代的C 1-C 6烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、5-20元环的杂环基、C 6-C 20芳基；
或者R 10与R 15可在符合上述R 10、R 15定义的条件下形成4-12元的环烃或杂环；
R W是
A为CR 16或N，且其中A的位置是可以在环上变动的；
R 16为氢，C 1-C 6烷基，环烷基，烯基，炔基，C 6-C 20芳基，5-20元环的杂环基，卤素取代的C 1-C 6烷基、环烷基、烯基、炔基，卤素取代的C 6-C 20芳基，或卤素取代的5-20元环的杂环基；
R 6、R 7满足以下条件：
R 6、R 7各自独立地是氢，卤素，氰基，羟基，C 1-C 6烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、5-20元环的杂环基、C 6-C 20芳基，或卤素取代的C 1-C 6烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、5-20元环的杂环基、C 6-C 20芳基，或氰基取代的C 1-C 6烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、5-20元环的杂环基、C 6-C 20芳基，或羟基取代的C 1-C 6烷基、环烷基、烷氧基、5-20元环的杂环基、C 6-C 20芳基，或-CONR 11R 12，或-CH 2NR 11R 12；
或者R 6、R 7相连形成
含至少一个N或S或O或同时含N、S、O中的两个或三个的5-8元的单杂环或稠合的杂环；
或者，含至少一个N或S或O或同时含N、S、O中的两个或三个的5-8元的单杂环或稠合的杂环，且该单杂环或稠合的杂环被C 1-C 6烷基取代；
R 6可与CR 16相连形成5-9元环、杂环或芳杂环；
R 11、R 12满足以下条件：
R 11、R 12各自独立的为C 1-C 6烷基，卤素取代的C 1-C 6烷基或R 11、R 12满足上述定义条件下与-CONR 11R 12中的N形成5-7元环，与-CH 2NR 11R 12中的N形成5-7元环。
优选地，式(Ⅲ)结构式的化合物包括下式(I)、式(Ⅱ)的化合物：
其中，
Y为CR aR b、NR a或O，且Y的位置可以在与苯环共用的2个碳原子外的4个位置上变动；
R a、R b满足以下条件：
R a、R b各自独立地为氢，C 1-C 6烷基，环烷基，烯基，炔基，C 6-C 20芳基，5-20元环的杂环基，卤素取代的C 1-C 6烷基、环烷基、烯基、炔基，卤素取代的C 6-C 20芳基，或卤素取代的5-20元环的杂环基；
R 1、R 2、R 8、R 9满足以下条件：
R 1是C 1-C 6烷基，环烷基，烯基，炔基，C 6-C 20芳基，5-20元环的杂环基，卤素取代的C 1-C 6烷基、环烷基、烯基、炔基，卤素取代的C 6-C 20芳基，或卤素取代的5-20元环的杂环基；
R 2是氢，C 1-C 6烷基，环烷基，烯基，炔基，C 6-C 20芳基，5-20元环的杂环基，卤素取代的C 1-C 6烷基、环烷基、烯基、炔基，卤素取代的C 6-C 20芳基，或卤素取代的5-20元环的杂环基；
或者R 1、R 2可在符合上述R 1、R 2定义的条件下相连形成5-9元环；
R 8、R 9各自独立地是氢，C 1-C 6烷基，环烷基，烯基，炔基，C 6-C 20芳基，5-20元环的杂环基，卤素取代的C 1-C 6烷基、环烷基、烯基、炔基，卤素取代的C 6-C 20芳基，或卤素取代的5-20元环的杂环基，且R 8、R 9不同时为氢；
或者R 8、R 9可在符合上述R 8、R 9定义的条件下相连形成5-9元环；
R 3、R 4、R 5满足以下条件：
R 3、R 4、R 5各自独立地是氢，卤素，C 1-C 6烷基，环烷基，烯基，炔基，烷氧基，氰基，5-20元环的杂环基，C 6-C 20芳基，或卤素取代的C 1-C 6烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、5-20元环的杂环基、C 6-C 20芳基。
上文中，R 6通过波浪线与苯环或吡啶环相连，其相连的位置是可变的，具体到本结构的化合物其可以为2/3/5/6位中的一个位置。
取代的含义是广泛的，可以是单取代(在苯环等C原子上只能是一个H被取代)，也可以是多取代：包括在某个C原子上取代多个即偕二取代、偕三取代(如偕二氟甲基、三氟甲基)或在一个环上的不同C原子上分别取代(如全氟苯)。
烷基是指具有1个以上碳原子且在一些实施例中具有1至6个碳原子的单价饱和脂族烃基。“C x-y烷基”是指具有x至y个碳原子的烷基。举例而言，此术语包括直链及分支链烃基(链状烷基)，诸如甲基(CH 3-)、乙基(CH 3CH 2-)、正丙基(CH 3CH 2CH 2-)、异丙基((CH 3) 2CH-)、正丁基(CH 3CH 2CH 2CH 2-)、异丁基((CH 3) 2CHCH 2-)、仲丁基((CH 3)CH 3CH 2)CH-)、叔丁基((CH 3) 3C-)、正戊基(CH 3CH 2CH 2CH 2CH 2-)及新戊基((CH 3) 3CCH 2-)等。
当烷基、环烷基并列时，烷基专指链状烷基，而与环烷基区分；当烷基单独出现时，其含义是广泛的，包括链状烷基和环烷基，如C 1-C 6烷基、卤素取代的C 1-C 6烷基分别包括C 1-C 6的链状烷基和环状烷基、卤素取代的C 1-C 6的链状烷基和环状烷基。
环烷基或环状烷基是指具有3个以上碳原子且无环杂原子并且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连及螺环系统)的饱和或部分饱和环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族及非芳族环的多环系统，当附接点位于非芳族碳原子处(例如5,6,7,8,-四氢萘-5-基)时，适用术语“环烷基”。环烷基的实例包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基及环己烯基。“伸环烷基(cycloalkylene)”是指具有适当氢含量的二价环烷基。
烯基是指具有2个以上碳原子且在一些实施例中具有1至6个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C＝C<)的直链或分支链烃基或环状烃基。举例而言，Cx-y烯基是指具有x至y个碳原子的烯基，且意欲包括例如乙烯基、丙烯基、1,3-丁二烯基及类似基团。
炔基是指具有2个以上碳原子且在一些实施例中具有2至6碳原子或2至4个碳原子且含有至少一个叁键的直链单价烃基或分支链单价烃基或环状烃基。举例而言，C2-C6炔基包括乙炔基、丙炔基及类似基团。
“C 6-C 20芳基”是指具有6至20个碳原子且无环杂原子并且具有单个环(例如苯基)或多个缩合(稠合)环(例如萘基或蒽基)的芳族基团，或者环上连接有烃基(烷基、环烷基、烯基、炔基)使得包括环以及环上的烃基在内的碳原子总数为6-20。对于多环系统，包括具有不含环杂原子的芳族及非芳族环的稠合、桥连及螺环系统，当附接点位于芳族碳原子处时，适用术语“芳基”或“Ar”(例如5,6,7,8-四氢萘-2-基由于其附接点在芳族苯环的2位处而为芳基)。
“卤素”是指氟、氯、溴及碘中的一或多者。
“氰基”是指-C≡N基团。
“杂芳基”是指具有1至6个选自由氧、氮及硫组成的群的杂原子的芳族基团且包括单环(例如，咪唑基-2-基及咪唑5-基)及多环系统(例如，咪唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并咪唑-2-基及苯并咪唑-6-基)。对于多环系统，包括具有芳族及非芳族环的稠合、桥连及螺环系统，若存在至少一个环杂原子且附接点在芳族环的原子处(例如1,2,3,4-四氢喹啉-6-基及5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)，则适用术语“杂芳基”。在一些实施例中，杂芳基的一或多个氮及/或硫环原子视情况经氧化以得到N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。术语杂芳基包括(但不限于)吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、苯并吡喃基(chromenyl)、噌啉基(cinnolinyl)、二噻嗪基、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑并吡啶基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基(isochromanyl)、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基(isoquinolinyl)、异喹啉基(isoquinolyl)、异噻唑基、异恶唑基、萘啶基、八氢异喹啉基、恶二唑 基、恶唑啶基、恶唑基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶噻基、吩恶嗪基、酞嗪基、六氢吡嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶并恶唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喏啉基、奎宁环基(quinuclidinyl)、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二嗪基、噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩并噻唑基、噻吩并恶唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基及呫吨基(xanthenyl)。
“杂环的”或“杂环”或“杂环烷基”或“杂环基”含义相同，是指具有1至14个碳原子及1至6个选自由氮、硫或氧组成的群的杂原子的饱和或部分饱和环状基团且包括单环及多环系统，包括稠合、桥连及螺环系统。对于具有芳族及/或非芳族环的多环系统，当存在至少一个环杂原子且附接点位于非芳族环的原子处(例如，1,2,3,4-四氢喹啉-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-6-基及十氢喹啉-6-基)时，适用术语“杂环的”、“杂环”、“杂环烷基”或“杂环基”。在一些实施例中，杂环基团在本文中为3至15元、4至14元、5至13元、7至12元或5至7元杂环。在一些其他实施例中，杂环含有4个杂原子。在一些其他实施例中，杂环含有3个杂原子。在另一实施例中，杂环含有最多2个杂原子。在一些实施例中，杂环基的氮原子及/或硫原子视情况经氧化以提供N-氧化物、亚磺酰基或磺酰基部分。杂环基包括(但不限于)四氢吡喃基、六氢吡啶基、N-甲基六氢吡啶-3-基、六氢吡嗪基、N-甲基吡咯啶-3-基、3-吡咯啶基、2-吡咯啶酮-1-基、吗啉基及吡咯啶基。指示碳原子数目的字首(例如C 3-C 10)是指杂环基部分中除杂原子数目以外的碳原子总数。
在本申请中，杂环或杂环基包括上述的“杂芳基”和“杂环”，但不包括“芳基”。5-8元的杂环是包括杂原子(氧、氮及硫)以及碳原子的构成环的原子个数为5-8的环。
优选的，R 1、R 8、R 9各自独立地是C 1-C 5的烷基、卤素取代的C 1-C 5烷基、C 3-C 6的环烷基、C 6-C 20芳基。
更优选的，R 1、R 8、R 9各自独立地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、新丁基、新戊基、溴乙基、1,1,1-三氟乙基、C 3-C 6的环烷基、苄基。
优选的，R 2是氢、甲基或者三氟甲基。
优选的，式(I)中R 1和R 2相连形成六元环。
优选的，R 3、R 4、R 5各自独立的是氢。
优选的，R 6是氢、氟、氟苯基或
优选的，R 7是氢、-CF 3、苯基、氯苯基、氟苯基、-CF 3取代的苯基、氟代吡啶基或
上述氯苯基、氟苯基、-CF 3取代的苯基、氟代吡啶基，其中的氯、氟、-CF 3可以取代对应苯环、吡啶的任意可取代的位置，而且取代的数目可以是不止一个，举例而言对于氯苯基而言包括邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2,3,4-三氯苯基、2,3,5-三氯苯基、2,3,6-三氯苯基、3,4,5-三氯苯基、3,4,6-三氯苯基、4,5,6-三氯苯基以及对应的四氯苯基、五氯苯基。
优选的，其中，R 6、R 7相连形成含N或S或O或同时含N、S、O中的任意两者或三者的5-8元的杂环、C 1-C 6烷基取代的5-8元杂环，且该5-8元杂环与相连的苯环或吡啶环共用2个原子形成稠环。
进一步优选地，R 6、R 7相连形成含2个N原子的5-8元杂环，或C 1-C 6烷基取代的5-8元杂环；更优选地，R 6、R 7相连形成嘧啶，或者C 1-C 6烷基取代的嘧啶；或者R 6、R 7相连形成含1个N原子的5-8元杂环，或C 1-C 6烷基取代的5-8元杂环，更优选地，R 6、R 7相连形成吡啶，或者C 1-C 6烷基取代的吡啶。
优选的，式(I)结构式的化合物包括下式I-1至I-5结构的化合物：
其中取代基的定义如上。
优选的，式(Ⅱ)结构式的化合物包括下式Ⅱ-1至Ⅱ-6结构的化合物：
其中，取代基的定义同上。
本申请中，式(I)被同位素氘取代的结构包括下式I-6结构的化合物：
优选地，式(I)被同位素氘取代的结构包括下式I-7、I-8结构的化合物：
进一步优选地，式(I)被同位素氘取代的结构包括下式I-9至I-13结构的化合物：
其中，取代基的定义如上。
本申请中，式(Ⅱ)被同位素氘取代的结构包括下式Ⅱ-7至Ⅱ-12结构的化合物：
其中，取代基的定义同上。
优选地，R 1中的氢原子被至少一个氘取代。
优选地，式(I)选自以下结构的化合物：
优选的，式(Ⅱ)选自以下结构的化合物：
进一步的，其中，所述盐为碱式盐或酸式盐，所述溶剂合物为水合物或醇合物。
所述化合物还包括式I和式Ⅱ结构的盐的形式，即本发明提供化合物的药学上可接受的盐，所述盐可以为碱式盐，包括所述化合物与无机碱(例如碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物等)或与有机碱(例如单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺等)形成的盐。或者，所述盐可以为酸式盐，包括所述化合物与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸等)或与有机酸(例如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、草酸、马来酸、柠檬酸等)形成的盐。选择和制备化合物的可接受的盐和溶剂化物等是本领域公知技术，对于吉西他滨及其衍生物而言，优选的盐为盐酸盐和单磷酸盐。
本文所述化合物还可以溶剂合物的形式使用，所述溶剂合物为水合物、醇合物等，醇合物包括乙醇合物。
本发明还提供上述化合物在制备治疗肿瘤、癌症的药品中的应用。
本发明还提供一种含有上述化合物的药品或制剂。
优选地，该药品或制剂用于治疗患者的肿瘤、癌症疾病，其中肿瘤、癌症包括：
肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子宫颈癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、精原细胞癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维乳头状瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管淋巴管瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉芽瘤、淋巴管瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、淋巴管纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、结缔组织瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病贫血、红细胞增多症、淋巴瘤、子宫内膜癌、胶质瘤、结直肠癌、甲状腺癌、尿路上皮癌或多发性骨髓瘤。
本发明还提供治疗癌症或肿瘤的方法，其包含施加上述的药品或制剂的步骤；以及测定患者的癌细胞或组织的AKR1C3还原酶含量或表达水平的步骤，
如测得该AKR1C3还原酶含量或表达水平等于或大于预定值，则向该患者投予上述的药品或制剂。
优选的，可以使用AKR1C3抗体来测定AKR1C3还原酶含量或表达水平。
本发明还提供另一种治疗癌症或肿瘤的方法，其包含施加上述的药品或制剂的步骤；以及AKR1C3还原酶含量或表达水平调节步骤，
当调节使得该AKR1C3还原酶含量或表达水平等于或大于预定值，则向该患者投予上述的药品或 制剂。
AKR1C3还原酶含量测定可以使用的方法包括ELISA法、IHC法等。
可使用商业化的人醛酮还原酶1C3(AKR1C3)ELISA检测试剂盒对血浆、血液等液体样品进行直接检测，其他样本进行处理后进行检测。
IHC法即免疫组织化学方法，适用于对实体肿瘤样本进行检测。
检测AKR1C3表达水平是指检测相应的mRNA的表达水平，研究证明不同实体瘤的癌细胞的AKR1C3酶含量、AKR1C3 RNA表达水平具有显著的相关性，不同血液癌细胞系的AKR1C3酶含量、AKR1C3 RNA表达水平具有显著的相关性，因此通过检测ARKR1C3 RNA含量(或表达水平)也能预测或表征酶的含量，进而指导用药，检测AKR1C3的RNA(信使RNA即mRNA)含量或表达水平可以使用q-PCR技术。
有研究表明，放疗后的头颈癌患者的肿瘤组织的AKR1C3酶含量升高，因此通过放疗辐射的放射线照射患者的肿瘤组织有可能提高AKR1C3酶的表达水平，放射线包括放射性同位素产生的α、β、γ射线和各类x射线治疗机或加速器产生的x射线、电子线、质子束及其他粒子束等。
已有研究发现某些化学成分也能促进AKR1C3酶在人体内的表达，如kukui(学名：Aleurites moluccana L.Willd.)果仁油(日本专利申请JP2021145582A，发明名称AKR1C1、AKR1C2和AKR1C3的产生促进剂)。
这种方法主要是针对患者的AKR1C3还原酶含量较低的情况，通过一定的调节治疗/给药过程，将该患者的AKR1C3还原酶含量水平调节到合适的水平。
关于本文所述药品或制剂，所制得的药品包含特定剂量范围的所示化合物或其盐或溶剂合物，和/或所制得的药物为特定剂型、特定给药方式施用。
关于本文药品或制剂还可包含药学上可接受的辅料或赋形剂。所述药物可以为临床施用的任何剂型，例如片剂、栓剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液。根据具体剂型和施用方式，所述药物中的药学上可接受的辅料或赋形剂可以包括下述的一种或多种：稀释剂、增溶剂、崩解剂、悬浮剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂、包裹剂、和色素等。
“施加”、“投予”药物应是达到“治疗有效量”，“治疗有效量”是指当投予癌症患者时将具有预定治疗作用，例如缓解、改善、缓和或消除该患者的癌症的一或多种表现的量。治疗作用在投予一次剂量时未必会发生，且可能仅在投予一系列剂量之后发生。因此，可借由一或多次投药来投予治疗有效量。
“治疗”病况或患者是指采取步骤来获得有益的或所需的结果，包括临床结果。出于本发明的目的，有益的或所需的临床结果包括(但不限于)癌症的一或多种症状的缓解或改善；疾病程度的减轻；疾病进展的延迟或减慢；疾病状态的改善、缓和或稳定化；或其他有益的结果。在一些情况下，癌症的治疗可以引起部分反应或稳定疾病。
“治疗癌症或肿瘤”的对象是指任何适当物种：哺乳动物、鱼类，例如哺乳动物，诸如鼠类、犬类动物、猫类动物、马类动物或人类，优选地，所述患者是哺乳动物，更优选是人。
本发明中关于同位素变体或异构体的概念以专利申请PCT/US2016/062114，公开号WO2017087428，对应中国申请号2016800446081，公开号CN108290911A中对同位素变体以及手性异构体的概念为准。
本申请文本中未具体解释或说明的词汇以药物化学、有机化学、生物化学、药理学的教科书为准。
附图说明
图1为不同浓度的吉西他滨在是否存在AKR1C3抑制剂AST-3021情况下对H460癌细胞的抑制率曲线，其中，横坐标conc.Log(nM)表示nmol/L单位下浓度数值的以10为底数的对数值，纵坐标inhibition％表示抑制率百分比。
图2为不同浓度的化合物H11在是否存在AKR1C3抑制剂AST-3021情况下对H460癌细胞的抑制率曲线，其中，横坐标conc.Log(nM)表示nmol/L单位下浓度数值的以10为底数的对数值，纵坐标inhibition％ 表示抑制率百分比。
图3为不同浓度的化合物H11在是否存在AKR1C3抑制剂AST-3021情况下对HepG2癌细胞的抑制率曲线，其中，横坐标conc.Log(nM)表示nmol/L单位下浓度数值的以10为底数的对数值，纵坐标inhibition％表示抑制率百分比。
图4为化合物H11和吉西他滨在胰腺癌PA1222模型的体内药效实验中不同天数的肿瘤体积变化曲线。
图5为化合物H11和吉西他滨在胰腺癌PA1222模型的体内药效实验中在不同天数小鼠体重变化率曲线。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
一、H460癌细胞抑制试验
使用体外人类肿瘤细胞系细胞毒性检测。
H460非小细胞肺癌人类肿瘤细胞系(AKR1C3高表达细胞系)的体外增殖数据报告于下文化合物表中。
IC 50值是经过以下步骤得到：
特定而言，以2×10 3个细胞/100μL/孔密度将指数生长的细胞接种于96孔板中且在37℃下在5％CO 2、95％空气及100％相对湿度中培育24小时。测试化合物单独用药：细胞铺板24小时以后，化合物单独作用，每孔补99μL的生长培养基，然后加入1μL200X准备的单用化合物，轻轻震荡确保混合均匀，然后放入37℃，5％CO 2培养箱中。继续培养72小时后，使用CTG检测活细胞数目。CTG检测方法如下：将细胞待测板放置室温平衡30分钟，每孔弃掉100μL培养基。每孔加25μL CTG试剂(CelltiterGlo试剂盒)，放置快速振荡器振荡2分钟，室温避光放置30分钟。用多功能酶标仪读取化学发光信号值，读值时间为1000ms。使用计算机软件计算导致50％生长抑制的药物浓度(IC 50)，且结果列示于表1中，得到IC 50(nM)对应的数值。
类似的，为了进一步验证化合物是否受到人源AKR1C3(醛固酮类还原酶家族1成员C3)的活化，某些化合物对H460癌细胞增殖试验是使用特异性AKR1C3酶抑制剂AST-3021(3μM)的预处理的条件下进行。具体实验步骤如下：细胞铺板24小时以后，每孔补98μL的生长培养基，然后加入1μL 200X化合物AST-3021到每一个孔中，轻轻震荡确保混合均匀，放入培养箱2小时后，加入1μL 200X准备的测试化合物，轻轻震荡确保混合均匀，然后放入37℃，5％CO 2培养箱中。所用抑制剂为Flanagan等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry(2014)第967-977页中的化合物36即 本专利中简称为AST-3021。此种情况下测试的数值为表1中+AST-3021IC 50(nM)对应的数值。
将+AST-3021IC 50(nM)对应的数值除以IC 50(nM)对应的数值即为特异性活化比，特异性活化比的相对大小可以评价这个化合物是否为人源AKR1C3(醛固酮类还原酶家族1成员C3)所活化的细胞毒化合物：当特异性活化比小于1时，认为该化合物不被人源AKR1C3(醛固酮类还原酶家族1成员C3)所活化；当特异性活化比大于1时，认为该化合物被人源AKR1C3(醛固酮类还原酶家族1成员C3)所活化，且数值越大，说明活化的程度越强，AKR1C3的选择性越好。
表1：各化合物±AST-3021的IC 50值与特异性活化比(+AST-3021IC 50/IC 50)对比数据
实验结果表明，人源AKR1C3能够激活以上化合物H1～H44及其类似结构化合物的体外细胞毒性，即该系列化合物为AKR1C3活化的抗癌吉西他滨前药。特别的，通过上表左边的化合物与右边对比化合物D1～D10的比较可知，R1上连接的N原子为亚胺结构(-NH-)所得的结构式(I)的化合物较R1上连接的N原子为叔胺基所得到的结构式(对比I)的化合物，其体外细胞毒性更高(在N上连接的碳原子数目接近且结构类似的情况下比较)：大体上，表中IC 50(nM)对应的数值和表中+AST-3021 IC 50(nM)对应的数值均更低(即结构式I的化合物具有更强的细胞毒性)，而且化合物(I)较化合物(对比I)具有更高的AKR1C3特异性活化比。
更进一步，通过实验还证实了结构式(对比II)的化合物完全不被AKR1C3活化，其可能不是AKR1C3酶的底物。
也就是说，本发明纠正了发明申请硝基苄基衍生物抗癌试剂，PCT申请号PCT/US2016/025665，公开号WO2016/161342A1，对应中国申请号201680020013.2，公开号CN108136214A所指出的硝基苄基衍生物：
均为AKR1C3活化的抗癌药物的部分不准确观点，即明确了对于吉西他滨-硝基苄基衍生物而言，结构 式(对比II)的化合物完全不被AKR1C3活化，并且通过实例比较发现结构式(I)的化合物的肿瘤细胞增殖抑制活性比结构式(对比I)的化合物高。
二、AKR1C3活化依赖的细胞增殖抑制活性实验
2.1吉西他滨及化合物H11在AKR1C3抑制剂AST-3021存在与否时对H460癌细胞的抑制试验
实验方案如下，
1)将H460细胞悬液加入96孔板，每孔100μL，细胞密度为2000/孔。
2)细胞在37℃，5％CO2培养箱中培养过夜。
3)化合物处理
联合用药：细胞铺板24小时以后，每孔补98μL的生长培养基。加入1μL AST-3021到每一个孔中(终浓度3μM)，轻轻震荡确保混合均匀，放入培养箱2小时后，加入1μL不同浓度的测试化合物，轻轻震荡确保混合均匀，然后放入37℃，5％CO 2培养箱中。
单独用药：细胞铺板24小时以后，每孔补99μL的生长培养基。加入1μL不同浓度的测试化合物，轻轻震荡确保混合均匀，然后放入37℃，5％CO 2培养箱中。
4)将细胞板放置培养箱72小时。
5)将细胞待测板放置室温平衡30分钟，每孔弃掉100μL培养基。
6)每孔加入25μL CTG试剂，放置快速振荡器振荡2分钟，室温避光放置30分钟。
7)用多功能酶标仪读取化学发光信号值，读值时间1000ms。
8)用GraphPad Prism 5 software计算IC 50，利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC 50(半数抑制浓度)。
为了进一步验证化合物为人源AKR1C3(醛固酮类还原酶家族1成员C3)所特异性活化，特异性AKR1C3酶抑制剂AST-3021(3μM)对细胞进行预处理后加入化合物，检测AST-3021存在与否，H460肿瘤细胞的增殖是否受到影响。
化合物吉西他滨及H11对H460肿瘤细胞在AKR1C3抑制剂AST-3021存在与否情况下的抑制作用IC 50数据，如表2和表3所示，吉西他滨对应的IC 50曲线图如图1所示，实验编号3对应的化合物H11的IC 50曲线图如图2所示。
表2：吉西他滨对H460癌细胞在AKR1C3抑制剂存在与否情况下抑制作用IC 50数据
表3：化合物H11对H460癌细胞在AKR1C3抑制剂存在与否情况下抑制作用IC 50数据
测试结果表明，吉西他滨在是否添加AST-3021的情况下其IC 50值接近，特异性活化比只有1.08，表明吉西他滨抑制癌细胞的活性不是依赖AKR1C3的表达。而化合物H11在是否添加AST-3021的情况下其IC 50值相差较大，三次不同时间测试的结果均显示其特异性活化比达到75倍以上，结合吉西他滨在是否添加AST-3021的情况下其IC 50特异性活化比关系，说明化合物H11是AKR1C3活化依赖的抗癌化合物，其体外活性与AKR1C3酶的表达关系非常紧密。
2.2化合物H11在AKR1C3抑制剂AST-3021存在与否时对HepG2癌细胞的抑制试验
我们选用人源AKR1C3中高表达的HepG2细胞，使用2.1中同样的测试方法，测试化合物H11对HepG2癌细胞在AKR1C3抑制剂AST-3021存在与否情况下的IC 50数据，如表4所示，实验编号5对应的IC 50曲线图如图3所示。
表4：化合物H11对HepG2癌细胞在AKR1C3抑制剂存在与否情况下抑制作用IC 50数据
测试结果表明，化合物H11在是否添加AST-3021的情况下其IC 50值相差较大，三次不同时间测试的结果均显示其特异性活化比达到20倍以上，说明化合物H11对HepG2癌细胞是AKR1C3活化依赖的抗癌化合物，其体外活性与AKR1C3酶的表达关系非常紧密。
三、化合物H11与吉西他滨在胰腺癌PA1222模型的体内药效实验对比
实验说明：从 胰腺癌异种移植模型PA1222(AKR1C3高表达胰腺癌PDX模型)荷瘤小鼠收取肿瘤组织，切成直径为2-3mm的瘤块接种于BALB/c裸小鼠右前肩胛处皮下。待肿瘤平均体积约为102mm 3时，根据肿瘤大小随机分组，表5为测试药在 胰腺癌PA1222肿瘤模型中的抗肿瘤作用实验设计方案。
表5：测试药在 胰腺癌PA1222肿瘤模型中的抗肿瘤作用实验设计
注：1.给药体积为10μL/g。2.Q3Dx4；每三天给药一次，连续给药4次；Q2Dx3；每两天给药一次，连续给药3周；QDx21；每天给药一次，连续给药21天；QD×5，2days off，2weeks off；QD×5：每天给药一次，连续给药5天，停两天，停两周，再连续给药5天，每天一次。
首次给药后的第32天，即Day 32结束第2组、第3组、第4组及第5组，取瘤，称瘤重，拍照瘤组织，速冻瘤组织。Day 57，结束第1组，取瘤，称瘤重，拍照瘤组织，速冻瘤组织。根据相对肿瘤抑制率TGI(％)进行疗效评价，根据动物体重变化和死亡情况进行安全性评价。
疗效评价标准及计算方式如下：
相对肿瘤增殖率，T/C％，即在某一时间点，治疗组和对照组相对肿瘤体积或瘤重的百分比值。计算公式如下：T/C％＝T RTV/C RTV×100％(T RTV：治疗组平均RTV；C RTV：溶媒对照组平均RTV；RTV＝V t/V 0，V 0为分组时该动物的瘤体积，V t为治疗后该动物的瘤体积)；
相对肿瘤抑制率，TGI(％)，计算公式如下：TGI％＝(1-T/C)×100％。(T和C分别为治疗组和对照组在某一特定时间点的平均相对肿瘤体积(RTV))。
在首次给药后的第32天对胰腺癌PA1222模型中各组药效进行分析，其结果如表6所示。记录不同天数肿瘤的平均体积大小，并取平均值，结果如表7所示，将给药开始后前32天的平均肿瘤体积绘制成曲线图，如图4所示。
表6：在 胰腺癌PA1222模型中各组药效分析表
注：1.数据以“平均值±标准误差”表示；2.T/C％＝T RTV/C RTV×100％；TGI％＝(1-T/C)×100％；
表7：在 胰腺癌PA1222模型中各组小鼠肿瘤体积随治疗时间的变化
为了验证测试药对实验动物体重变化的影响，基于上述实验方法，在不同时间点同时记录实验动物的体重变化情况，如表8所示，并计算其体重增长率，绘制成曲线图，如图5所示。
表8：不同天数小鼠平均体重(g)
上述实验数据表明：
测试药吉西他滨(80mg/kg，第2组)、H11 240mg/kg(第3组，QD×21)以及H11 160mg/kg,i.v.(第5组，Q2D×3weeks)治疗组在首次给药后的第32天(Day 32)有极其显著的抑瘤作用，相对肿瘤抑制率TGI(％)分别为99.03％、92.35％以及100％，肿瘤完全抑制率分别为60％、20％和100％。H11 160mg/kg,i.p.(第4组，QD×5，2days off，2weeks off；QD×5)治疗组在首次给药后的第32天(Day 32)有显著的抑瘤作用，相对肿瘤抑制率TGI(％)为67.62％。同时，测试药H11 160mg/kg,i.v.(第5组，Q2D×3weeks)的抑瘤效果优于H11 160mg/kg,i.p.(第4组，QD×5，2days off，2weeks off；QD×5)，两组间统计学比较(第5组和第4组)具有显著性差异(p<0.001)。测试药H11 160mg/kg,i.v.(第5组，Q2D×3weeks)的抑瘤效果优于H11 240mg/kg,p.o.(第3组，QD×21)，两组间统计学比较(第5组和第3组)有显著性差异(p<0.05)。测试药H11 160mg/kg,i.v.(第5组，Q2D×3weeks)，H11 240mg/kg,p.o.(第3组，QD×21)的抑瘤效果和测试药吉西他滨(80mg/kg，第2组)治疗组相比没有明显差异，两组间统计学比较(Group 5 vs Group 2以及Group 3 vs Group 2)均没有显著性差异(p值均大于0.05)。
测试药吉西他滨80mg/kg治疗组、H11 240mg/kg(第3组，QD×21)治疗组、H11 160mg/kg,i.p.(第4组，QD×5，2days off，2weeks off；QD×5)治疗组以及测试药H11 160mg/kg,i.v.(第5组，Q2D×3weeks)治疗组以及对照组的小鼠都没有出现任何明显的体重下降的现象，治疗期间耐受良好。
四、代谢稳定性评价实验
4.1化合物H11及阳性对照品维拉帕米在肝微粒体中的代谢稳定性研究
实验方案：
(一)溶液准备
按照下表9配置主要溶液：
表9：主要溶液的制备
试剂 物料浓度 体积 终浓度
磷酸盐缓冲液 100mM 216.25μL 100mM
微粒体 20mg/mL 6.25μL 0.5mg/mL
(二)分别进行两组实验
a)辅因子(NADPH):在培养液中加入25μL 10mM NADPH。肝微粒体的终浓度为0.5mg/mL,NADPH的终浓度为1mM。
b)不加辅因子(NADPH):加入25μL 100mM磷酸盐缓冲液。肝微粒体的终浓度为0.5mg/mL。混合物在37℃预热10分钟。
(三)加入2.5μL的100μM对照化合物或试验化合物溶液即可开始反应。本研究以维拉帕米为阳性对照。试验化合物和对照化合物的最终浓度均为1μM。培养液在37℃的水中培养。
(四)分别于0.5、5、15、30和60分钟从反应溶液中取30μL的等份。加入5体积的冷乙腈和IS(内标，含有100nM的阿普唑仑，200nM的咖啡因和100nM的甲苯丁酰胺)，反应停止。样品在3,220g的转速下离心40分钟。取100μL上清液与100μL超纯水混合，等份，进行LC-MS/MS分析。
(五)数据分析
所有计算均使用Microsoft Excel进行。从提取的离子色谱图中确定峰面积。斜率值k由母药剩余百分比与孵育时间曲线的自然对数线性回归确定。
(1)体外半衰期(体外t 1/2)由斜率值确定：体外t 1/2＝-0.693/k。
(2)将体外t 1/2(min)转化为体外固有清除率(体外CL int,μL/min/1×10 6个细胞)，使用以下公式(重复测定的平均值)：CL int＝-kV/N，其中V＝培养体积(0.2mL)，N＝每孔肝细胞数(0.1×10 6个细胞)。
(3)扩大清除率Scale-up CL int(mL/min/kg)、肝清除率Predicted Hepatic CL H(mL/min/kg)和肝摄取率Hepatic Extraction Ratio(ER)使用如下的计算公式：
Scale-up CLint＝(0.693/T 1/2)×(1/(肝细胞浓度(0.5×10 6个细胞/ml)))×比例因子(表10)；
Predicted Hepatic CL H＝(QH×Scale-up CL int×fub)/(QH+Scale-up CL int×fub)；
ER＝Predicted Hepatic CL H/QH；
其中，QH为表10中的肝血流量(mL/min/kg)，fub为血浆中未结合药物的分数，假设为1。
表10：在人类、猴子、犬、大鼠和小鼠肝细胞内在清除预测(Intrinsic Clearance Prediction)的比例因子(Scaling Factors)
注：比例因子(Scaling Factors)＝(每克肝脏微粒体蛋白)×(每千克体重肝脏重量)。
实验结果：
采用上述实验方案分别检测并计算化合物H11和阳性对照品维拉帕米(Verapamil)在人、猴、犬、大鼠和小鼠肝微粒体中的代谢稳定性数据，表11为化合物H11和维拉帕米在人、猴、犬、大鼠和小鼠肝微粒体中的随时间剩余百分比变化数据，表12为化合物H11和维拉帕米在人、猴、犬、大鼠和小鼠肝微粒体中的代谢稳定性数据。
表11：化合物H11和维拉帕米在人、猴、犬、大鼠和小鼠肝微粒体中的随时间剩余百分比变化数据
注：BLOD表示低于检测限度。
表12：化合物H11和维拉帕米在人、猴、犬、大鼠和小鼠肝微粒体中的代谢稳定性数据
实验结论：
阳性对照维拉帕米在孵育过程中剩余百分比随孵育时间的延长而明显下降(表12)，数据结果符合该阳性药物特性，因此本实验的肝微粒体的活性正常，对检测药物H11的实验结果是可信的。
实验结果表明，H11在人、猴、犬、大鼠和小鼠肝微粒体孵育以后计算得到的固有清除率分别为44.71μL/min/10 6、274.95μL/min/10 6、38.16μL/min/10 6、68.99μL/min/10 6和59.52μL/min/10 6细胞。H11在猴肝微粒体中清除率较高，稳定性比较差；在人、犬、大鼠和小鼠肝微粒体中等清除，具有一定的稳定性。
4.2化合物H11的血浆稳定性研究
实验方案：
(一)溶液的制备
在DMSO中配制1mM待测试化合物工作溶液。在乙腈中制备1mM的丙胺太林(Propantheline)工作溶液。在DMSO中配制1mM的洛伐他汀(Mevinolin)工作溶液。丙胺太林作为人、猴、狗和小鼠血浆稳定性试验的阳性对照。洛伐他汀为大鼠血浆稳定性试验的阳性对照。
(二)试验过程
A.向培养板中加入每个细胞的血浆398μL,37℃预热培养板15分钟。
B.预培养完成后，将2μL工作液(试验液或对照液)加到上述398μL的血浆中，最终浓度为5μM。有机溶剂的最终浓度为0.5％。试验一式两份。
C.反应样品在37℃孵育。
D.分别在0、15、30、60和120分钟从反应样品中提取50μL。加入450μL内部标准的冷乙腈即可停止反应。
E.所有样品涡旋10分钟，然后3,220g离心30分钟以沉淀蛋白质。取上清液100μL转移到新平板上。根据LC-MS信号响应和峰形，用超纯水稀释上清液。
(三)数据分析
样品采用LC-MS/MS进行分析，所有计算均使用Microsoft Excel进行。从提取的离子色谱图中测定峰面积比。
(1)每个时间点剩余化合物的百分比由以下公式计算：
剩余百分比t min(％)＝峰面积比t min/峰面积比0min×100，
其中，峰面积比t min为对照化合物与测试化合物在t min时的峰面积比，峰面积比0min为对照化合物与测试化合物在零时间点的峰面积比。
(2)体外半衰期(体外t 1/2)由斜率值确定：
t 1/2＝-0.693/k，
其中，斜率值k由母药剩余百分比与孵育时间曲线的自然对数线性回归确定。
实验结果：
采用上述实验方案分别检测并计算化合物H11和阳性对照品丙胺太林(Propantheline)、洛伐他汀(Mevinolin)在人、猴、犬、大鼠和小鼠血浆中的代谢稳定性数据，表13为化合物H11和阳性对照品丙胺太林、洛伐他汀在人、猴、犬、大鼠和小鼠血浆中的随时间剩余百分比变化数据。
表13：化合物H11和丙胺太林、洛伐他汀在血浆中的随时间剩余百分比变化数据
实验结论：
阳性对照丙胺太林、洛伐他汀的实验数据结果符合该阳性药物特性，因此本实验使用的不同血浆的活性正常，对检测药物H11的实验结果是可信的。
研究数据表明，H11在小鼠、大鼠、犬、猴和人血浆中37℃孵育至少2小时是稳定的，无明显的代谢。
五、最大耐受剂量(Maximal tolerance dose,MTD)实验
实验过程：
按照下表14研究方案对小鼠进行分组并给药，给药浓度及剂量水平如表14所示，在第1天至第5天和第14天至第19天，用不同剂量水平的溶媒对照或化合物H11进行腹腔注射，给药体积为10ml/kg。第1、3、4组动物于第22天处死并尸检，第2组动物于第16天处死并尸检。
表14:研究方案
注：a，常规的10％的聚氧乙烯(35)蓖麻油和10％的乙醇溶于5％葡萄糖注射液。
评估的参数包括笼旁观察、详细的临床观察和给药后观察(大约剂量后1-2小时)、体重和体重变化、摄食量和大体病理学。
实验结果：
(1)动物死亡情况
实验期间，所有实验动物均存活至计划剖检。
(2)临床症状
未见化合物相关的异常的临床表现。
(3)对动物体重和摄食量的影响
未见化合物相关的异常的体重和摄食量改变。
(4)病理学检查结果
化合物相关的病理学检查主要包括≥160mg/kg可见脾变大，320mg/kg剂量组还可见肾被膜白色改变，其他未见异常。
实验结论：
本实验条件下，小鼠每天一次，连续5天，共计两轮腹腔注射给予化合物H11，动物安全性良好，除剖检可见脾变大及320mg/kg剂量组肾被膜改变外，其他均未见异常，因此，该实验条件下的最大耐受量可以达到320mg/kg(腹腔注射给药，每天1次，连续给药5天)，而文献报道吉西他滨的MTD为120mg/kg(腹腔注射给药，每隔3天1次，连续给药4次)(Cancer Chemotherapy and Pharmacology 38(4):335-42)，明显的，作为吉西他滨的前药，H11相对于吉西他滨具有更大的耐受剂量，更安全。
六、化合物的合成
所用试剂及仪器解释如下：
THF，四氢呋喃；DCM，二氯甲烷；EA或EtOAC，乙酸乙酯；TEA，三乙胺；MTBE，甲基叔丁基醚；DMAP，4-二甲氨基吡啶；DBAD，偶氮二甲酸二叔丁酯；TFA，三氟乙酸；EtOH，乙醇；t-BuOH，叔丁醇；DMF，二甲基甲酰胺；PE，石油醚，petroleum ether；TBAF，四丁基氟化铵；DIPEA，N,N-二异丙基乙胺。HPLC，高效液相色谱；LCMS，液质联用。
合成过程中未注明来源的化学试剂、药品均为分析纯或化学纯，均从商业的试剂公司购买得到。其他出现的英文简写以有机化学领域中的解释为准。
化合物H11的合成
在N 2保护下，将H11-A1(6.0g,12.9mmol)与POCl 3(1.2mL,12.9mmol)加入到干燥的DCM(60mL)中，于-10℃下滴加入TEA(2.2mL,15.5mmol)的DCM(10mL)溶液，搅拌。H11-A1购买或参照其他研究文献或专利(PCT申请号PCT/US2016/025665，公开号WO2016/161342A1，对应中国申请号201680020013.2，公开号CN108136214A)合成。
一段时间后，反应完全，滴加入H11-A2(4.6g,12.9mmol，参照文献合成或购买)和TEA(2.2mL,15.5mmol)的DCM溶液，搅拌。
将异丙胺的四氢呋喃溶液(2M,13.2mL,25.9mmol)滴加至体系，再加入TEA(5.4mL,10.1mmol)，室温搅拌。滴加入饱和NH 4Cl溶液，过滤，滤液分液，水相用DCM萃取，盐水洗涤有机相，Na 2SO 4干燥，浓缩后反相快速柱色谱可得H11-D(2.0g(85％以上含量)和2.0g(50％含量)，总收率为25.2％)，为淡黄色固体。MS:Calculated 923.8,found 924.2([M+H] +)。
在N 2保护下，将H11-D(1.5g,1.62mmol)加入到DCM(15mL)中，加入TFA(18.7g，165.2mmol)，室温搅拌后，监测反应完毕。用饱和NaHCO 3水溶液调至pH＝8，DCM萃取，盐水洗涤有机相，Na 2SO 4干燥，浓缩，高效液相中性制备(使用的流动相添加酸或者碱调节体系为中性)分离得到H11(550mg，收率为47.0％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.04(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.60-7.48(m,4H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),6.94-6.91(m,2H),6.26-6.13(m,1H),5.84(dd,J＝7.6,4.4Hz,1H),5.12-5.09(m,2H),4.34-4.17(m,3H),4.04-4.01(m,1H),3.37-3.31(m,1H),1.15-1.12(m,6H).MS:Calculated MS,723.2,found,724.0([M+H] +)。
其他化合物的合成
同化合物11合成的方法类似，改变异丙胺为其他结构的有机胺或醇，如甲胺、乙胺、正丙胺、2-溴乙胺、异丁胺、2-甲基-2-丙胺、2,2-二甲基-1-丙胺、苄胺、环己胺、环戊胺、环丁胺、环丙胺、2,2,2-三氟乙胺；改变H11-A2为其他对应的原料，如下结构式：
式中，取代基R 2、R 6、R 7定义如上文；
参照上述化合物H11合成步骤可以得到其他类似的化合物，以下给出其他化合物及H11的波谱数据：
化合物H1
高效液相中性制备分离得产物(9.3mg,6.0％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.06-8.03(m,1H),7.60-7.40(m,5H),7.32(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),6.95-6.91(m,2H),6.23-6.18(m,2H),5.86-5.84(m,1H),5.11(d,J＝8.4Hz,3H),4.35-4.16(m,3H),4.04-4.02(m,1H),2.57-2.54(m,3H).MS:Calculated 695.1,found 696.2([M+H] +).
化合物H2
高效液相中性制备分离得产物(27.6mg,11.7％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.06-8.03(m,1H),7.55-7.49(m,4H),7.42-7.39(m,1H),7.31(s,1H),7.21-7.15(m,2H),6.95-6.91(m,2H),6.23-6.17(m,1H),5.85-5.83(m1H),5.12-5.10(m,2H),4.34-4.16(m,3H),4.04-4.02(m,1H),2.97-2.89(m,2H),1.13-1.08(m,3H).MS:Calculated 709.5,found 710.2([M+H] +).
化合物H3
高效液相中性制备分离得产物(71mg,29.2％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.06-8.03(m,1H),7.56-7.41(m,5H),7.31(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),6.94-6.91(m,2 H),6.23-6.17(m,2H),5.85-5.82(m,2H),5.12-5.10(m,2H),4.34-4.21(m,4H),4.03-4.02(m,1H),2.87-2.81(m,2H),1.51-1.45(m,2H),0.90-0.86(m,3H).MS:Calculated 723.2,found 724.0([M+H] +).
化合物H4
高效液相中性制备分离得产物(53.2mg,16.7％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.04(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),7.61-7.46(m,4H),7.42-7.40(m,1H),7.32(s,1H),7.20-7.16(m,2H),6.94-6.91(m,2H),6.24-6.20(m,1H),5.87(d,J＝7.6Hz,1H),5.14(d,J＝8.4Hz,2H),4.38-4.18(m,3H),4.06-4.03(m,1H),3.42-3.38(m,2H),3.28-3.25(m,2H).MS:Calculated 787.1,found 788.0and 790.0([M+H] +).
化合物H5
高效液相中性制备分离得产物(26.3mg,11.1％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.07(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.65-7.62(m,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(s,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,2H),6.24-6.19(m,1H),5.88-5.85(m,1H),5.11(d,J＝8.4Hz,2H),4.33-4.22(m,3H),4.06-4.05(m,1H),2.55(dd,J＝12.8,2.0Hz,3H).MS:Calculated 651.1,found 652.0([M+H] +).
化合物H6
高效液相制备分离得产物(17.1mg,13.2％)，为白色固体。
1H-NMR(300MHz,CD 3OD)δ8.07(d,J＝8.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.61–7.58(m,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.30(s,1H),7.16(d,J＝8.1Hz,2H),6.23-6.22(m,1H),5.85(d,J＝7.5Hz,1H),5.11(d,J＝8.4Hz,2H),4.32-4.20(m,Hz,3H),4.06-4.05(m,1H),2.96-2.90(m,2H),1.11(t,J＝6.7Hz,3H).MS:Calculated 665.1,found 666.0([M+H] +).
化合物H7
高效液相中性制备分离得产物(50.0mg,15.7％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.03(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),7.59-7.41(m,5H),7.32(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),6.93-6.91(m,2H),6.21-6.16(m,1H),5.86-5.84(m,1H),5.11(d,J＝8.4Hz,2H),4.30-4.24(m,3H),4.05-4.0(s,1H),2.72-2.68(m,2H),1.74-1.61(m,1H),0.88-0.86(m,6H).MS:Calculated 737.2,found 738.2([M+H] +).
化合物H8
高效液相中性制备分离得产物(49.5mg,15.3％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.00(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),7.56-7.43(m,4H),7.33–7.14(m,9H),6.92-6.88(m,2H),6.21-6.16(m,1H),5.80-5.78(m,1H),5.05-5.02(m,2H),4.34-4.00(m,6H).MS:Calculated 771.2,found 772.1([M+H] +).
化合物H9
高效液相中性制备分离得产物(80.0mg，收率为25.5％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.03(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(dd,J＝16.0,7.6Hz,1H),7.37-7.35(m,1H),7.31–7.20(m,6H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),6.22-6.17(m,1H),5.80(t,J＝8.0Hz,1H),5.08-5.02(m,2H),4.35-4.10(m,3H),4.10-4.01(m,3H).MS:Calculated MS,727.1,found,728.1([M+H] +).
化合物H10
高效液相中性制备分离得产物(65.1mg,21.3％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.06(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.61-7.60(m,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(s,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),6.23-6.19(m,1H),5.86(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),5.11(d,J＝8.0Hz,2H),4.35-4.16(m,3H),4.05-4.04(m,1H),2.72-267m,2H),1.73-1.62(m,1H),0.89-0.86(m,6H).MS:Calculated 693.2,found 694.1([M+H] +).
化合物H11
高效液相中性制备分离得产物(550mg，47.0％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.04(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.60-7.48(m,4H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),6.94-6.91(m,2H),6.26-6.13(m,1H),5.84(dd,J＝7.6,4.4Hz,1H),5.12-5.09(m,2H),4.34-4.17(m,3H),4.04-4.01(m,1H),3.37-3.31(m,1H),1.15-1.12(m,6H).MS:Calculated MS,723.2,found,724.0([M+H] +).
化合物H12
高效液相中性制备分离得产物(24.6mg，8.3％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.00(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.64-7.55(m,3H),7.50-7.46(m,2H),7.31-7.29(m,2H),7.18-7.14(m,3H),7.04-6.98(m,1H),6.21-6.16(m,1H),5.84-5.81(m,1H),5.06(d,J＝8.0Hz,2H),4.30-4.13(m,3H),4.01-3.96(m,1H),2.90-2.82(m,2H),1.05(t,J＝6.8Hz,3H).MS:Calculated MS,691.2,found,692.2([M+H] +).
化合物H13
高效液相中性制备分离得产物(107.6mg，收率为34.5％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.03(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),7.60(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.42-7.38(m,1H),7.26(s,1H),7.09(dd,J＝8.6,1.0Hz,2H),6.24-6.19(m,1H),5.84(dd,J＝7.6,2.8Hz,1H),5.09(d,J＝8.0Hz,2H),4.36-4.15(m,3H),4.05-4.02(m,1H),3.77-3.64(m,2H),3.55-3.37(m,2H),2.97-2.89(m,2H),1.75-1.51(m,6H),1.13-1.09(m,3H).MS:Calculated MS,708.2 found,709.2([M+H] +).
化合物H14
高效液相制备分离得产物(71.5mg，收率为18.1％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)8.04(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),7.61-7.58(m,1H),7.48(dd,J＝6.8,1.6Hz,2H),7.40(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.10(dd,J＝8.4,1.6Hz,2H),6.24-6.18(m,1H),5.84(dd,J＝7.6,2.8Hz,1H),5.13-5.08(m,2H),4.80-4.60(m,1H),4.33-4.14(m,3H),4.05-4.03(m,1H),4.03-3.70(m,1H),3.23-3.13(m,1H),2.97-2.89(m,3H),2.60-2.45(m,1H),2.08-1.84(m,2H),1.62-1.48(m,2H),1.14-1.09(m,3H).MS:Calculated MS,776.2,found,777.2([M+H] +).
化合物H15
高效液相制备分离得产物(25.2mg，收率为13.2％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.02(dd,J＝8.4,4.0Hz,,1H),7.60(dd,J＝7.6,3.2Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),7.15-7.13(m,1H),7.02-7.01(m,1H),6.25-6.15(m,1H),5.84(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),5.08(d,J＝8.0Hz,2H),4.33-4.15(m,3H),4.05-4.01(m,1H),3.72-3.65(m,2H),3.40-3.30(m,2H),2.95-2.85(m,2H),1.75-1.45(m,6H),1.13-1.08(m,3H)..MS:Calculated MS,708.2 found,709.2([M+H] +).
化合物H16
高效液相制备分离得产物(110mg，收率为33.7％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.02(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),7.60(dd,J＝7.6,3.6Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.24-7.20(m,2H),7.17-7.12(m,1H),7.05(d,J＝1.2Hz,1H),6.26-6.18(m,1H),5.83(dd,J＝7.6,2.8Hz,1H),5.08(d,J＝8.4Hz,2H),4.77-4.63(m,1H),4.33-4.15(m,3H),4.05-4.02(m,1H),3.82-3.73(m,1H),3.18-3.10(m,1H),2.97-2.80(m,3H),2.60-2.42(m,1H),2.05-1.83(m,2H),1.60-1.40(m,2H),1.14-1.08(m,3H).MS:Calculated MS,776.2,found,777.2([M+H] +).
化合物H17
高效液相制备分离得产物(39.6mg，收率为11.1％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.04(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.62-7.45(m,4H),7.40(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),6.95-6.91(m,2H),6.26-6.16(m,1H),5.84(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),5.11(d,J＝8.4Hz,2H),4.35-4.16(m,3H),4.05-4.00(m,1H),2.96-2.85(m,1H),1.91-1.85(m,2H),1.76-1.64(m,2H),1.58-1.50(m,1H),1.30-1.07(m,5H).MS:Calculated MS,763.2,found,764.2([M+H] +).
化合物H18
高效液相制备分离得产物(36.1mg，收率为15.9％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.07(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),6.26-6.17(m,1H),5.86(d,J＝7.6Hz,1H),5.11(d,J＝8.0Hz,2H),4.33-4.15(m,3H),4.06-4.00(m,1H),2.95-2.87(m,1H),1.90-1.82(m,2H),1.75-1.62(m,2H),1.60-1.51(m,1H),1.30-1.09(m,5H).MS:Calculated MS,719.2,found,720.2([M+H] +).
化合物H19
高效液相制备分离得产物(5.4mg，收率为2.8％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.81(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),8.12-8.03(m,2H),7.62-7.51(m,3H),7.47-7.45(m,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(s,1H),6.20-6.11(m,1H),5.83(t,J＝7.6Hz,1H),5.09(d,J＝8.4Hz,2H),4.29-4.12(m,3H),3.97-3.90(m,1H),2.90-2.80(m,2H),1.06-1.00(m,3H).MS:Calculated MS,648.2,found,649.2([M+H] +).
化合物H20
高效液相制备分离得产物(23mg，收率为11.5％)，为淡黄色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.01(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(t,J＝2.4Hz,1H),7.55(dd,J＝10.8,7.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.15(s,1H),6.24-6.13(m,1H),5.81(t,J＝7.8Hz,1H),5.09-5.01(m,2H),4.28-4.10(m,3H),3.98-3.90(m,1H),2.88-2.78(m,5H),1.04(t,J＝6.4Hz,3H)..MS:Calculated MS,668.1,found,669.1([M+H] +).
化合物H21
高效液相制备分离得产物(16.8mg，收率为16.5％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.08-8.01(m,1H),7.69-7.37(m,5H),7.31-7.30(m,1H),7.18(t,J＝9.6Hz,2H),6.95-6.87(m,2H),6.27-6.11(m,1H),5.90-5.82(m,1H),5.53-5.42(m,1H),4.38-3.92(m,4H),2.97-2.73(m,2H),1.64-1.59(m,3H),1.15-1.00(m,3H)..MS:Calculated MS,723.2,found,724.2([M+H] +).
化合物H22
高效液相制备分离得产物(54.0mg，收率为22.5％)，为淡黄色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.08-8.01(m,1H),7.63-7.40(m,5H),7.33-7.30(m,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),6.95-6.90(m,2H),6.25-6.10(m,1H),5.90-5.82(m,1H),5.59-5.50(m,1H),4.40-3.92(m,4H),3.49-3.12(m,4H),1.67-1.59(m,3H).MS:Calculated MS,801.1,803.1,found,802.0,804.0([M+H] +).
化合物H23
高效液相制备分离得产物(5.7mg，收率为5.0％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.10-8.03(m,1H),7.75-7.45(m,4H),7.34-7.30(m,1H),7.16-7.11(m,2H),6.27-6.13(m,1H),5.89-5.82(m,1H),5.55-5.46(m,1H),4.38-3.95(m,4H),2.60-2.40(m,3H),1.65-1.60(m,3H)..MS:Calculated MS,665.1,found,666.2([M+H] +).
化合物H24
高效液相制备分离得产物(6.3mg，收率为5.0％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.08-8.01(m,1H),7.69-7.52(m,1H),7.47-7.40(m,3H),7.26(s,1H),7.13-7.05(m,2H),6.28-6.15(m,1H),5.91-5.82(m,1H),5.52-5.42(m,1H),4.35-3.95(m,4H),3.76-3.68(m,2H),3.45-3,32(m,2H),2.98-2.75(m,2H),1.78-1.50(m,9H),1.17-1.02(m,3H)..MS:Calculated MS,722.2,found,723.2([M+H] +).
化合物H25
高效液相制备分离得产物(4.7mg，收率为3.8％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.06-7.98(m,1H),7.67-7.35(m,3H),7.27-7.10(m,3H),7.01(s,1H),6.28-6.13(m,1H),5.90-5.80(m,1H),5.52-5.42(m,1H),4.38-3.95(m,4H),3.73-3.63(m,2H),3.42-3.32(m,2H),2.97-2.73(m,2H),1.76-1.48(m,9H),1.17-1.00(m,3H)..MS:Calculated MS,722.2,found,723.3([M+H] +).
化合物H27
高效液相制备分离得产物(64.3mg，收率为29.6％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.41(t,J＝2.0Hz,1H),8.07(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),8.03-7.98(m,2H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.52(m,1H),7.42(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.30(d,J＝1.6Hz,1H),7.21(t,J＝8.8Hz,2H),6.25-6.15(m,1H),5.88-5.83(m,1H),5.16-5.07(m,2H),4.35-4.15(m,3H),4.07-3.98(m,1H),2.96-2.85(m,2H),1.13-1.05(m,3H)..MS:Calculated MS,692.2,found,692.7([M+H] +).
化合物H28
高效液相制备分离得产物(23.8mg，收率为19.2％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.51(d,J＝2.8Hz,1H),8.05-8.01(m,3H),7.90(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),7.70-7.62(m,1H),7.59(dd,J＝9.8,7.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(s,1H),7.165(dd,J＝8.8,2.0Hz,2H),6.25-6.15(m,1H),5.83(t,J＝6.8Hz,1H),5.14–5.03(m,2H),4.31-4.13(m,3H),4.05-3.97(m,1H),2.94-2.85(m,2H),1.12-1.05(m,3H)..MS:Calculated MS,692.2,found,692.7([M+H] +).
化合物H29
高效液相制备分离得产物(3mg，收率为1.5％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.04(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),7.60-7.47(m,4H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),6.95-6.91(m,2H),6.27-6.17(m,1H),5.83(dd,J＝7.6,4.4Hz,1H),5.10(d,J＝8.0Hz,2H),4.38-4.18(m,3H),4.07-4.01(m,1H),3.53-3.43(m,1H),1.90-1.78(m,2H),1.75-1.63(m,2H),1.58-1.38(m,4H).MS:Calculated MS,749.2,found,750.2([M+H] +).
化合物H30
高效液相制备分离得产物(45mg，收率为26.0％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.04(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),7.65-7.46(m,4H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),6.93(dd,J＝10.8,2.0Hz,2H),6.27-6.17(m,1H),5.90-5.83(m,1H),5.15-5.04(m,2H),4.30-4.14(m,3H),4.07-4.02(m,1H),3.68-3.52(m,1H),2.25-2.10(m,2H),1.97-1.83(m,2H),1.67-1.43(m,2H).MS:Calculated MS,735.2,found,736.1([M+H] +).
化合物H31
高效液相制备分离得产物(79mg，收率为37.1％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.04(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),7.65-7.46(m,4H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),6.93-6.88(m,2H),6.27-6.17(m,1H),5.90-5.81(m,1H),5.19-5.10(m,2H),4.40-4.19(m,3H),4.08-4.02(m,1H),3.68-3.52(m,2H)..MS:Calculated MS,763.1,found,764.0([M+H] +).
化合物H32
高效液相制备分离得产物(15.4mg,收率为13.9％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.03(dd,J＝8.4,5.2Hz,1H),7.60-7.48(m,4H),7.43-7.38(m,1H),7.31(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),6.95-6.88(m,2H),6.24-6.16(m,1H),5.86-5.82(m,1H),5.17-5.10(m,2H),4.37-4.18(m,3H),4.08-4.00(m,1H),1.27(s,9H)..MS:Calculated MS,737.2,found,738.1([M+H] +).
化合物H33
高效液相制备分离得产物(5.5mg，收率为2.7％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.04(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.67-7.45(m,4H),7.40(d,J＝8.4Hz 1H),7.32(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),6.92(dd,J＝10.4,1.6Hz,2H),6.25-6.15(m,1H),5.85(dd,J＝7.6,4.4Hz,1H),5.18-5.13(m,2H),4.38-4.18(m,3H),4.08-4.00(m,1H),2.68(d,J＝10.4Hz,2H),0.89-0.84(m,9H)..MS:Calculated MS,751.2,found,752.2([M+H] +).
化合物H34
高效液相制备分离得产物(35.8mg，收率为24.9％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.04(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),7.66-7.45(m,4H),7.40(d,J＝8.4Hz 1H),7.32(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),6.99-6.91(m,2H),6.28-6.15(m,1H),5.84(t,J＝8.0Hz,1H),5.20-5.10(m,2H),4.40-4.18(m,3H),4.08-4.00(m,1H),2.38-2.27(m,1H),0.58-0.45(m,4H)..MS:Calculated MS,721.2,found,722.1([M+H] +).
化合物H35
高效液相制备分离得产物(36.7mg，收率为12.3％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.02(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),7.60(d,J＝7.6Hz 1H),7.49(t,J＝8.0Hz 1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),7.14(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.02(d,J＝1.6Hz,1H),6.28-6.21(m,1H),5.90-5.83(m,1H),5.08(d,J＝8.0Hz,2H),4.38-4.25(m,3H),4.08-4.02(m,1H),3.74-3.65(m.2H),3.40-3.34(m,3H),1.78-1.45(m,6H),1.19-1.12(m,6H)..MS:Calculated MS,722.3,found,723.2([M+H] +).
化合物H36
高效液相制备分离得产物(26.6mg,收率为8.9％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.03(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.60(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(s,1H),7.09(dd,J＝8.8,1.2Hz,2H),6.28-6.16(m,1H),5.84(dd,J＝7.6,2.8Hz,1H),5.08(d,J＝8.0Hz,2H),4.35-4.15(m,3H),4.08-4.02(m,1H),3.76-3.62(m,2H),3.50-3.40(m,2H),3.38-3.32(m,1H),1.78-1.49(m,6H),1.18-1.12(m,6H)..MS:Calculated MS,722.2,found,723.2([M+H] +).
化合物H38
高效液相制备分离得产物(17.6mg，收率为20.7％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.73-7.67(m,4H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.45-7.37(m,3H),7.29(t,J＝8.8Hz,2H),7.24-7.21(m,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),6.42-6.36(m,1H),6.20-6.11(m,1H),5.72(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),5.23-5.14(m,1H),5.00(d,J＝8.0Hz,2H),4.20-4.08(m,3H),3.97-3.92(m,1H),3.20-3.10(m,1H),1.00-0.93(m,6H)..MS:Calculated MS,705.2,found,706.2([M+H] +).
化合物H39
高效液相制备分离得产物(17.6mg，收率为20.7％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.91-7.86(m,2H),7.84-7.78(m,4H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.45-7.37(m,3H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),6.42-6.36(m,1H),6.20-6.10(m,1H),5.73(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),5.23-5.12(m,1H),5.02(d,J＝8.0Hz,2H),4.20-4.08(m,3H),3.98-3.92(m,1H),3.20-3.10(m,1H),1.02-0.95(m,6H)..MS:Calculated MS,755.2,found,756.2([M+H] +).
化合物H40
高效液相制备分离得产物(48mg，收率为30.2％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.77-7.66(m,4H),7.60-7.35(m,6H),7.25-7.22(m,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.40(t,J＝6.8Hz,1H),6.20-6.10(m,1H),5.74(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),5.23-5.12(m,1H),5.01(d,J＝8.0Hz,2H),4.20-4.08(m,3H),3.98-3.92(m,1H),3.20-3.10(m,1H),1.02-0.95(m,6H)..MS:Calculated MS,721.2,723.2,found,721.9,723.9([M+H] +).
化合物H41
高效液相制备分离得产物(6.5mg，收率为4.2％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.71(dd,J＝8.8,0.8Hz,2H),7.68-7.63(m,2H),7.58-7.34(m,7H),7.23(s,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.43-6.38(m,1H),6.20-6.10(m,1H),5.73(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),5.23-5.15(m,1H),5.01(d,J＝7.6Hz,2H),4.25-4.10(m,3H),3.98-3.92(m,1H),3.20-3.10(m,1H),1.12-0.96(m,6H)..MS:Calculated MS,687.2,found,687.8([M+H] +).
化合物H42
高效液相制备分离得产物(61mg，收率为20.4％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.60-7.50(m,6H),7.49-7.38(m,3H),7.34(s,1H),7.14(dd,J＝11.6,1.2Hz,1H),6.98(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.40(t,J＝6.8Hz,1H),6.20-6.10(m,1H),5.74(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),5.24-5.13(m,1H),5.04(d,J＝8.0Hz,2H),4.25-4.10(m,3H),3.98-3.92(m,1H),3.20-3.10(m,1H),1.04-0.95(m,6H).).MS:Calculated MS,739.1,741.1,found,739.9,741.9([M+H] +).
化合物H43
高效液相制备分离得产物(54mg，收率为23.1％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,2H),7.61-7.37(m,6H),7.36-7.28(m,3H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),6.40(t,J＝6.8Hz,1H),6.20-6.10(m,1H),5.74(dd,J＝7.6,2.8Hz,1H),5.25-5.15(m,1H),5.03(d,J＝7.6Hz,2H),4.25-4.09(m,3H),3.99-3.95(m,1H),3.20-3.09(m,1H),1.02-0.95(m,6H)..MS:Calculated MS,705.2,found,706.0([M+H] +).
化合物H44
高效液相制备分离得产物(55mg，收率为18.6％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.55-7.34(m,7H),7.24(s,1H),7.23-7.10(m,3H),6.41(t,J＝6.4Hz,1H),6.20-6.10(m,1H),5.73(dd,J＝7.6,2.8Hz,1H),5.20-5.10(m,1H),5.02(d,J＝7.6Hz,2H),4.23-4.08(m,3H),3.99-3.95(m,1H),3.20-3.08(m,1H),1.03-0.94(m,6H)..MS:Calculated MS,705.2,found,705.9([M+H] +).
化合物D1
高效液相制备分离得产物(15mg，收率为9.6％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.05(dd,J＝8.4,6.4Hz,1H),7.61-7.50(m,4H),7.45-7.40(m,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),6.96-6.90(m,2H),6.27-6.16(m,1H),5.88-5.83(m,1H),5.19(dd,J＝8.8,2.4Hz,2H),4.43-4.30(m,2H),4.28-4.13(m,3H),4.07-4.02(m,1H),1.38-1.27(m,3H).MS:Calculated MS,710.1 found,710.7([M+H] +).
化合物D2
高效液相中性制备分离得产物(4.5mg,4.1％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.06-8.03(m,1H),7.56-7.39(m,5H),7.28(s,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),6.95-6.92(m,2H),6.23-6.15(m,1H),5.85(t,J＝7.2Hz,1H),5.12-5.05(m,2H),4.31-4.14(m,3H),4.05-4.03(m,1H),3.12-3.06(m,4H),1.11 -107(m,6H).MS:Calculated 737.2,found 738.0([M+H] +).
化合物D3
高效液相中性制备分离得产物(6.6mg,收率21.1％)，为白色固体。
1H-NMR(300MHz,CD 3OD)δ8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.61-7.39(m,5H),7.30(s,1H),7.18(t,J＝8.7Hz,2H),6.95-6.92(m,2H),6.25-6.16(m,1H),5.86-5.82(m,1H),5.10(d,J＝8.7Hz,2H),4.28-4.14(m,3H),4.04(m,1H),2.68(d,J＝10.2Hz,6H).MS:Calculated 709.2,found 710.0([M+H] +).
化合物D4
高效液相中性制备分离得产物(14.2mg,6.9％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.05(t,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.47(m,4H),7.40(t,J＝7.2Hz,1H),7.30(d,J＝4.4Hz,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),6.96-6.92(m,2H),6.22-6.20(m,1H),5.87-5.84(m,1H),5.24-5.20(m,2H),4.55-4.33(m,2H),4.24–4.15(m,1H),4.05-4.03(m,1H),2.22(d,J＝16.0Hz,4H).MS:Calculated 707.2,found 707.9([M+H] +).
化合物D5
高效液相中性制备分离得产物(53.5mg,26.7％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3CD3OD)δ8.07(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(t,J＝7.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,2H),6.25-6.18(m,1H),5.87-5.84(m,1H),5.12-5.08(m,2H),4.30-4.23(m,3H),4.06-4.05(m,1H),2.70-2.66(m,6H).MS:Calculated 665.1,found 666.0([M+H] +).
化合物D6
高效液相中性制备分离得产物(45.0mg,19.1％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.04-8.00(m,1H),7.55-7.16(m,13H),6.92-6.97(m,2H),6.24-6.17(m,1H),5.80-5.76(m,1H),5.32-5.28(m,2H),4.56-4.42(m,2H),4.23-4.15(m,1H),4.07-4.05(m,1H).MS:Calculated 758.1,found 759.1([M+H] +).
化合物D7
高效液相中性制备分离得产物(92.0mg,29.3％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.04(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.43-7.33(m,4H),7.25-7.17(m,4H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),6.23-6.16(m,1H),5.78(t,J＝8.0Hz,1H),5.30(dd,J＝9.2,6.4Hz,2H),4.56-4.43(m,2H),4.23-4.16(m,1H),4.07-4.06(m,1H).MS:Calculated 714.1,found 715.0([M+H] +).
化合物D9
高效液相中性制备分离得产物(4.0mg，收率为3.6％)，为白色固体。
1HNMR(400MHz,CD 3OD)δ8.10-8.02(m,1H),7.69-7.32(m,5H),7.30(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),6.97-6.90(m,2H),6.28-6.10(m,1H),5.92-5.80(m,1H),5.50-5.43(m,1H),4.30-3.92(m,4H),2.70(t,J＝10.2Hz,3H),2.56(d,J＝10.4Hz,3H),1.63-1.59(m,3H).MS:Calculated MS,723.2,found,724.2([M+H] +).

Claims (19)

  1. 式(Ⅲ)的吉西他滨衍生物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物或同位素变体或异构体：
    其中，
    两个X各自独立地为CR 15或N；
    R 13、R 14各自独立地是氢，C 1-C 6烷基，环烷基，烯基，炔基，C 6-C 20芳基，5-20元环的杂环基，卤素取代的C 1-C 6烷基、环烷基、烯基、炔基，卤素取代的C 6-C 20芳基，或卤素取代的5-20元环的杂环基，且R 13、R 14不同时为氢；
    R 10是氢，C 1-C 6烷基，环烷基，烯基，炔基，C 6-C 20芳基，5-20元环的杂环基，卤素取代的C 1-C 6烷基、环烷基、烯基、炔基，卤素取代的C 6-C 20芳基，或卤素取代的5-20元环的杂环基；
    或者R 10与R 13或R 14可在符合上述R 10、R 13、R 14定义的条件下相连形成5-9元环；
    R 4、R 15各自独立地是氢，卤素，C 1-C 6烷基，环烷基，烯基，炔基，烷氧基，氰基，5-20元环的杂环基，C 6-C 20芳基，或卤素取代的C 1-C 6烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、5-20元环的杂环基、C 6-C 20芳基；
    或者R 10与R 15可在符合上述R 10、R 15定义的条件下形成4-12元的环烃或杂环；
    R W是
    A为CR 16或N，且其中A的位置是可以在环上变动的；
    R 16为氢，C 1-C 6烷基，环烷基，烯基，炔基，C 6-C 20芳基，5-20元环的杂环基，卤素取代的C 1-C 6烷基、环烷基、烯基、炔基，卤素取代的C 6-C 20芳基，或卤素取代的5-20元环的杂环基；
    R 6、R 7满足以下条件：
    R 6、R 7各自独立地是氢，卤素，氰基，羟基，C 1-C 6烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、5-20元环的杂环基、C 6-C 20芳基，或卤素取代的C 1-C 6烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、5-20元环的杂环基、C 6-C 20芳基，或氰基取代的C 1-C 6烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、5-20元环的杂环基、C 6-C 20芳基，或羟基取代的C 1-C 6烷基、环烷基、烷氧基、5-20元环的杂环基、C 6-C 20芳基，或-CONR 11R 12，或-CH 2NR 11R 12；
    或者R 6、R 7相连形成
    含至少一个N或S或O或同时含N、S、O中的两个或三个的5-8元的单杂环或稠合的杂环；
    或者，含至少一个N或S或O或同时含N、S、O中的两个或三个的5-8元的单杂环或稠合的杂环，且该单杂环或稠合的杂环被C 1-C 6烷基取代；
    R 6可与CR 16相连形成5-9元环、杂环或芳杂环；
    R 11、R 12满足以下条件：
    R 11、R 12各自独立的为C 1-C 6烷基，卤素取代的C 1-C 6烷基或R 11、R 12满足上述定义条件下与-CONR 11R 12中的N形成5-7元环，与-CH 2NR 11R 12中的N形成5-7元环。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，式(Ⅲ)结构式的化合物包括下式(I)、式(Ⅱ)的化合物：
    其中，
    Y为CR aR b、NR a或O，且Y的位置可以在与苯环共用的2个碳原子外的4个位置上变动；
    R a、R b满足以下条件：
    R a、R b各自独立地为氢，C 1-C 6烷基，环烷基，烯基，炔基，C 6-C 20芳基，5-20元环的杂环基，卤素取代的C 1-C 6烷基、环烷基、烯基、炔基，卤素取代的C 6-C 20芳基，或卤素取代的5-20元环的杂环基；
    R 1、R 2、R 8、R 9满足以下条件：
    R 1是C 1-C 6烷基，环烷基，烯基，炔基，C 6-C 20芳基，5-20元环的杂环基，卤素取代的C 1-C 6烷基、环烷基、烯基、炔基，卤素取代的C 6-C 20芳基，或卤素取代的5-20元环的杂环基；
    R 2是氢，C 1-C 6烷基，环烷基，烯基，炔基，C 6-C 20芳基，5-20元环的杂环基，卤素取代的C 1-C 6烷基、环烷基、烯基、炔基，卤素取代的C 6-C 20芳基，或卤素取代的5-20元环的杂环基；
    或者R 1、R 2可在符合上述R 1、R 2定义的条件下相连形成5-9元环；
    R 8、R 9各自独立地是氢，C 1-C 6烷基，环烷基，烯基，炔基，C 6-C 20芳基，5-20元环的杂环基，卤素取代的C 1-C 6烷基、环烷基、烯基、炔基，卤素取代的C 6-C 20芳基，或卤素取代的5-20元环的杂环基，且R 8、R 9不同时为氢；
    或者R 8、R 9可在符合上述R 8、R 9定义的条件下相连形成5-9元环；
    R 3、R 4、R 5满足以下条件：
    R 3、R 4、R 5各自独立地是氢，卤素，C 1-C 6烷基，环烷基，烯基，炔基，烷氧基，氰基，5-20元环的杂环基，C 6-C 20芳基，或卤素取代的C 1-C 6烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、5-20元环的杂环基、C 6-C 20芳基。
  3. 根据权利要求2所述的化合物，其中，
    R 1、R 8、R 9各自独立地是C 1-C 5的烷基、卤素取代的C 1-C 5烷基、C 3-C 6的环烷基、C 6-C 20芳基。
  4. 根据权利要求2所述的化合物，其中，
    R 1、R 8、R 9各自独立地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、新丁基、新戊基、溴乙基、1,1,1-三氟乙基、C 3-C 6的环烷基、苄基；
    R 2是氢、甲基或者三氟甲基。
  5. 根据权利要求2所述的化合物，其中，式(I)中R 1和R 2相连形成六元环。
  6. 根据权利要求2所述的化合物，其中，R 3、R 4、R 5各自独立的是氢。
  7. 根据权利要求2所述的化合物，其中，
    R 6是氢、氟、氟苯基或
  8. 根据权利要求2所述的化合物，其中
    R 7是氢、-CF 3、苯基、氯苯基、氟苯基、-CF 3取代的苯基、氟代吡啶基或
  9. 根据权利要求2所述的化合物，其中，
    R 6、R 7相连形成含2个N原子的5-8元杂环，或C 1-C 6烷基取代的5-8元杂环，优选地，R 6、R 7相连形成嘧啶；或者
    R 6、R 7相连形成含1个N原子的5-8元杂环，或C 1-C 6烷基取代的5-8元杂环，优选地，R 6、R 7相连形成吡啶。
  10. 根据权利要求2所述的化合物，式(I)结构式的化合物包括下式I-1到I-5结构的化合物，式(Ⅱ)结构式的化合物包括下式Ⅱ-1到Ⅱ-6结构的化合物：
  11. 根据权利要求2所述的化合物，式(I)被同位素氘取代的结构包括下式I-6至I-13结构的化合物，式(Ⅱ)被同位素氘取代的结构包括下式Ⅱ-7至Ⅱ-12结构的化合物：
  12. 根据权利要求2或10或11所述的化合物，其中，R 1中的氢原子被至少一个氘取代。
  13. 根据权利要求2所述的化合物，其中，
    式(I)选自以下结构的化合物：
    式(Ⅱ)选自以下结构的化合物：
  14. 根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中，所述盐为碱式盐或酸式盐，所述溶剂合物为水合物或醇合物。
  15. 根据权利要求1至14中任一项所述的化合物在制备治疗肿瘤、癌症的药品中的应用。
  16. 一种含有上述1至14中任一项所述的化合物的药品或制剂。
  17. 根据权利要求16所述药品或制剂，该药品或制剂用于治疗患者的肿瘤、癌症疾病，其中肿瘤、癌症包括：
    肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子宫颈癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、精原细胞癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经 纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维乳头状瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管淋巴管瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉芽瘤、淋巴管瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、淋巴管纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、结缔组织瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病贫血、红细胞增多症、淋巴瘤、子宫内膜癌、胶质瘤、结直肠癌、甲状腺癌、尿路上皮癌或多发性骨髓瘤。
  18. 治疗癌症或肿瘤的方法，其包含施加权利要求16所述的药品或制剂的步骤；以及测定患者的癌细胞或组织的AKR1C3还原酶含量或表达水平的步骤，
    如测得该AKR1C3还原酶含量或表达水平等于或大于预定值，则向该患者投予权利要求16所述的药品或制剂。
  19. 治疗癌症或肿瘤的方法，其包含施加权利要求16所述的药品或制剂的步骤；以及AKR1C3还原酶含量或表达水平调节步骤，
    当调节使得该AKR1C3还原酶含量或表达水平等于或大于预定值，则向该患者投予权利要求16所述的药品或制剂。
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