TWI569800B - 吉西他濱（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）衍生物，其製法及其做為前驅藥物之用途 - Google Patents

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吉西他濱(Gemcitabine)衍生物，其製法及其做為前驅藥物 之用途
本發明係關於具有下式I之吉西他濱(Gemcitabine)衍生物，及其醫藥上可接受之鹽類。更特別地，本發明係關於具有特定式I結構之吉西他濱(Gemcitabine)衍生物，其係使用做為吉西他濱之前驅藥物(prodrug)，用於製備治療癌症之醫藥組成物。
吉西他濱(Gemcitabine,2’,2’-二氟去氧胞苷)是一種核苷類似物，它擁有獨特的作用機轉以產生抗癌活性。在細胞內被核苷激酶(deoxycytidine kinase)代謝成具有活性的雙磷酸鹽(dFdCDP)及三磷酸鹽(dFdCTP)，進一步抑制DNA的合成，而產生毒性。首先，dFdCDP抑制核糖核苷酸還原酶(ribonucleotide reductase)，細胞因而無法製造去氧胞苷二磷酸(dCDP，deoxycytidine diphosphate)以便進一步磷酸化成為去氧核糖核苷三磷酸(dCTP)，繼以合成DNA。此合成作用被抑制後，導致去氧核苷磷酸之濃度減少，尤其是dCTP。此時dFdCDP繼續磷酸化為dFdCTP，而dFdCTP與dCTP會互相競爭以嵌入DNA中，dFdCTP嵌入DNA後，生長中的DNA螺旋會再加入一個核苷酸，此後DNA的合成即完全被抑制， 此為鏈末端遮蔽終止作用(masked chain termination)。嵌入DNA後，吉西他濱使得DNA聚合修復作用失效，因而誘導細胞死亡，這過程稱為細胞凋亡(apoptosis)。由於去氧胞苷激酶(deoxycytidine kinase)在一般細胞生長中是受dCTP的濃度負向回饋(negative feedback)控制，濃度高時活性低，反之亦然。當吉西他濱的代謝產物dFdCDP抑制核醣核苷還原酶(ribonucleotide reductase)之活性，而使得dCTP濃度下降，因此反而促進去氧胞苷激酶的活性，因而有更多的吉西他濱被磷酸化，更高濃度的dFdCTP與低濃度的dCTP互相競爭嵌入DNA中，此即為吉西他濱的自動加強作用。
吉西他濱從1990年開始進行活體外(in vitro)以及活體內(in vivo)的試驗，並在實體瘤進行了一系列的第一期及第二期臨床試驗。在非小細胞肺癌的臨床試驗中，吉西他濱展現了優異的抗癌效果。此外，吉西他濱在胰臟癌、膀胱癌、乳癌、卵巢癌、攝護腺癌和小細胞肺癌都有相當程度的抗癌活性，最特別的是吉西他濱只有中低程度的毒性。吉西他濱在肝臟、腎臟、血液及其他組織中快速被胞嘧啶脫胺代謝成dFdU，而僅低於10%的藥物未經代謝即由尿中排除。吉西他濱的另一抗癌特性是，尚無報告發現任何多重藥物交互抗藥性。
吉西他濱自1996年在美國上市後，目前已在90多個國家獲得批准使用。然而，因吉西他濱對腸胃道有高度刺激毒性，並且容易被CDA酵素破壞，故口服生體可用率低於10%，並不適合口服而僅能以靜脈注射方式進行投藥，因此吉西他濱在使用上有其限制。為解決前述問題，除了研發新的吉西他濱口服劑型之外，亦嘗試製備適於口服投藥之吉西他濱前驅藥物(prodrug)。
前驅藥物，亦稱為前藥、藥物前體、前體藥物等，是指用共價鍵將藥物修飾成沒有活性的結構，或是將藥物先鍵結在載體上，經過生物體內特定的環境轉化或酵素分解後， 才釋放出有具有藥理作用活性的藥物。前體藥物本身沒有生物活性或活性很低，經過體內代謝後變為有活性的物質，這一過程的目的在於增加藥物的生物利用度與耐受性，加強靶向性，或是降低藥物的毒性和副作用。利用這種設計的藥物，就不會受到腸胃蠕動時間的影響，也比較能夠達到針對特定組織專一性投藥的目的。
於是，本發明之一方面係關於，一種具有下式I之吉西他濱(Gemcitabine)衍生物，及其醫藥上可接受之鹽類
其中R1及R2獨立地係選自由H、-C(=O)-(CH2)2-芳基及C(=O)-(CH2)n-C(=O)-NH-芳基組成之組群，其條件為R1及R2其中至少一者不為氫。n代表2至6之數字。R3係選自由H及-C(=O)-O-R4組成之組群；且R4係選自由烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳烷基、經取代之芳烷基、環雜烷基、經取代之環雜烷基、雜烷基及經取代之雜烷基組成之組群。
於本發明之一些具體實施態樣，所述之R1及R2獨立地係選自由H、-C(=O)-(CH2)2-Ar及C(=O)-(CH2)n-C(=O)-NH-Ar組成之組群，其中R1及R2至少一者不為氫；且Ar為苯基或3-吡啶基。於本發明之另一項具體實施態樣，所述之n代表2、4或6之數字。
於本發明之一些具體實施態樣，所述之R4係選自由烷基及經取代之烷基組成之組群。於本發明之一項具體實施態樣，所述之R4為C1-C8烷基。於本發明之其他具體實施態樣，所述之R4為C3-C8雜烷基。
本發明之另一方面，係關於一種醫藥組成物，其包含有效量之具有前述式I之吉西他濱(Gemcitabine)衍生物、其前驅藥物或其醫藥上可接受之鹽類，及一醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
於本發明之一些具體實施態樣，所述之醫藥組成物係用於抑制癌症細胞生長。於本發明之其他具體實施態樣，所述之醫藥組成物係用於治療癌症。於本發明之一項具體實施態樣，所述之癌症包括(但不限制於)胰臟癌、非小細胞肺癌、乳癌、卵巢癌及膀胱癌等。
於本發明之其他具體實施態樣，所述之醫藥組成物進一步包含一抗癌藥。於本發明之一項具體實施態樣，所述之抗癌藥包括(但不限制於)化學治療藥劑、標靶治療藥劑、放射治療藥劑或其混合物。於本發明之一項具體實施態樣，所述之抗癌藥係選自順鉑、益樂鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)、得舒緩(erlotinib)、艾瑞莎(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、扎魯吐單抗(zalutumumab)、米諾珠單抗(minotuzumab)及馬妥珠單抗(matuzumab)所組成之組群。
本發明之又一方面，係關於一種具有前述式I之吉西他濱(Gemcitabine)衍生物之製備方法，其包含藉由方法I 或方法II 或方法III 將鹽酸吉西他濱或其醯胺衍生物轉化成具有前述式I之吉西他濱(Gemcitabine)衍生物。
用於本說明書，術語"前驅藥物(prodrug)"意指一種前驅化合物，需經過生物體內特定的環境(例如，達到生理pH值)轉化或酵素分解後，才會釋放出有具有藥理作用活性的化合物。前軀藥物本身不具生物活性或活性很低，經過體內代謝後可變為具有特定藥物活性的物質。
用於本說明書，術語"鹽類"意指一種根據本發明化合物之酸性或鹼性鹽類。醫藥上可接受之鹽類實例為無機鹽類(使用鹽酸、氫溴酸、磷酸等類製備得)、有機鹽類(使用醋酸、丙酸、麩胺酸、檸檬酸、甲磺酸、馬來酸等類製備得)及四級銨鹽(使用甲基碘、乙基碘等類製備得)。據了解，醫藥上可接受之鹽類不具毒性。其他適宜之醫藥上可接受鹽類請參見Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack出版公司，Easton,Pa.,1985，其納入本文做為參考文獻。
用於本說明書，術語"烷基"意指一具有1至約10個碳原子之直鏈或支鏈、飽和脂族烴基基團。烷基之實例可包括(但不限定於)甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等類。"經取代之烷基"係指經一或多個選自鹵基、羥基、胺基、烷胺基、醯胺基、醯基、硝基、氰基、烷氧基等取代基取代之烷基。
用於本說明書，術語"芳基"意指一群含6至16個具有完全共軛的pi-電子系統之碳原子的全碳單環或稠合多環(亦即，彼等共用相鄰的碳原子對之環)。芳基基團之代表性實例包括(但不限定於)苯基、萘基、蒽基及聯苯基。"經取代之芳基"係指經一或多個選自鹵基、羥基、胺基、烷胺基、醯胺基、醯基、硝基、氰基、烷氧基等取代基取代之芳基。
芳基基團亦可包括雜芳基。用於本說明書，術語"雜芳基"意指一群由5至16個含有一、二或三個選自N、O或S之環雜原子，而剩餘之環原子為C，且又具有完全共軛的pi-電子系統之碳原子的單環或稠合多環(亦即，彼等共用相鄰的碳原子對之環)。所述之雜原子亦可為氧化態，例如呈(例如)-S(O)-及-S(O)2-。雜芳基基團之代表性實例包括(但不限定於)吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基及咔唑基等。所述之雜芳基亦可與芳族環系(例如苯環)稠合，而形成(例如)吲哚基、異吲哚基、喹諾啉基、苯并嘧啶基、苯并噻唑 基及苯并呋喃基等。"經取代之雜芳基"係指經一或多個選自鹵基、羥基、胺基、烷胺基、醯胺基、醯基、硝基、氰基、烷氧基等取代基取代之雜芳基。
用於本說明書，術語"烯基"意指由至少兩個碳原子與至少一個碳-碳雙鍵所組成之直鏈或支鏈烴基基團。烯基之代表性實例可包括(但不限定於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等類。"經取代之烯基"係指經一或多個選自鹵基、羥基、胺基、烷胺基、醯胺基、醯基、硝基、氰基、烷氧基等取代基取代之烯基。
用於本說明書，術語"炔基"意指由至少兩個碳原子與至少一個碳-碳參鍵所組成之直鏈或支鏈烴基基團。炔基之代表性實例包括(但不限定於)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等類。"經取代之炔基"係指經一或多個選自鹵基、羥基、胺基、烷胺基、醯胺基、醯基、硝基、氰基、烷氧基等取代基取代之炔基。
用於本說明書，術語"芳基烷基"意指具有一烷基部分與芳基部分之基團，其中該烷基部分與芳基部分係如前述所定義。芳基烷基之代表性實例包括(但不限定於)苄基、苯乙基等。"經取代之芳基烷基"係指經一或多個選自鹵基、羥基、胺基、烷胺基、醯胺基、醯基、硝基、氰基、烷氧基等取代基取代之芳基烷基。
用於本說明書，術語"環雜烷基"意指具有3至12個環成員及1至4個選自N、O或S之環雜原子的飽和環系。所述之雜原子亦可為氧化態，例如呈(例如)-S(O)-及-S(O)2-。環雜烷基基團之代表性實例包括(但不限定於)氧呯基、硫呯基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、異吡咯基、吡咯啉基、異咪唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡唑啶基、二硫雜環己基、氧硫雜環己基、氧硫雜環戊基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啉基、異噻唑啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、 噁嗪基、異噁嗪基、噁二嗪基、嗎啉基、氮呯基及異氮呯基等。"經取代之環雜烷基"係指經一或多個選自鹵基、羥基、胺基、烷胺基、醯胺基、醯基、硝基、氰基、烷氧基等取代基取代之環雜烷基。
用於本說明書，術語"雜烷基"意指具有任意適宜長度及1至3個選自N、O或S之環雜原子的烷基基團。所述之雜原子亦可為氧化態，例如呈(例如)-S(O)-及-S(O)2-。雜烷基之雜原子部分可置換所述烷基上的氫，而形成羥基、硫基或胺基。或者，所述之雜原子部分可為兩個碳原子間的連結(或插入)原子。"經取代之雜烷基"係指經一或多個選自鹵基、羥基、胺基、烷胺基、醯胺基、醯基、硝基、氰基、烷氧基等取代基取代之雜烷基。
用於本說明書，術語"烷氧基"意指--O-(未經取代之烷基)及--O-(未經取代之環烷基)基團。烷氧基之代表性實例包括(但不限定於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
用於本說明書，術語"醯基"(單獨或與其他術語結合)意指含有一與羰基之碳原子鍵結之烷基的基團，該烷基係如前述所定義，該羰基碳原子進而成為該基團之接附點。
用於本說明書，術語"胺基"(單獨或與其他術語結合)意指含有一與二或三個選自氫及碳之原子鍵結之氮原子的基團，該氮原子進而成為該基團之接附點。
用於本說明書，術語"醯胺基"(單獨或與其他術語結合)意指含有一與胺基之氮原子鍵結之醯基的基團，該醯基係如前述所定義，該羰基碳原子或該氮原子進而成為該基團之接附點。
用於本說明書，術語"治療"及"處理"意指，將一治療劑投藥或施用予個體，或是對個體進行一種治療程序或形態，以達到能獲得對某一疾病或健康狀態之治療助益的目的。
用於本說明書，術語"治療上有效的"意指，任何可促進或增強個體有關醫藥治療或狀況之好處的事物。此包括(但不限定於)減少疾病之病徵或症狀的發生、頻數、持續時間或嚴重性。
用於本說明書，術語“治療上有效量”意指，本發明之組成物可有效產生所希望的治療助益之量。有效的量或治療上有效的量，將隨著諸如欲受治療之特殊病況、患者之身體狀況、欲受治療之哺乳動物或動物種類、治療時間、目前接受(若有的話)之療法性質與所使用的特別配方，及該等化合物或其衍生物之結構等因素而有所差異。
本發明之其他特色及優點將於下列實施範例中被進一步舉例與說明，而該實施範例僅作為輔助說明，並非用於限制本發明之範圍。
實施例一、4-胺基-1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羥基-5-(3-苯基丙醯氧基甲基)氧雜環戊-2-基]-1,2-二氫嘧啶-2-酮(3)之製備：方法I
A：製備4-丙烯基氧羰基胺基-1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羥基-5-(羥基甲基)氧雜環戊-2-基]-1,2-二氫嘧啶-2-酮(1)
將鹽酸吉西他濱(1.2克，4毫莫耳)溶入12毫升的吡啶中，於0℃下加入氯三甲基矽烷(2.54毫升，20毫莫耳)反應2小時，維持於0℃下再加入氯甲酸烯丙酯(0.43毫升，4毫莫耳)，在室溫下反應混合後，加熱至45℃反應18小時，降溫至30-35℃，加入12毫升絕對乙醇，反應物混合後繼續加熱至 45℃攪拌0.5小時，在45℃下加入6毫升的蒸餾水反應5小時，將反應冷卻至室溫，接著將溶液用乙酸乙酯(50毫升×3)與水(50毫升)進行萃取，再用飽和硫酸銅水溶液(20毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20毫升)及飽和食鹽水(50毫升)清洗。有機層用無水硫酸鈉乾燥後，以濾紙過濾，再將濾液用減壓濃縮機抽乾。接著以80%乙酸乙酯-正己烷系統進行沖提式矽膠管柱層析分離純化，可得呈白色固體之化合物 1 (976毫克，產率70%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.00(s,1H),8.26-8.28(d,1H),7.13-7.15(d,1H),6.34-6.37(d,1H),6.18-6.22(t,1H),5.95-6.02(m,1H),5.27-5.44(m,3H),4.67-4.69(d,2H),4.20-4.25(m,1H),3.90-3.94(m,1H),3.82-3.86(m,1H),3.66-3.72(m,1H)。
B：製備4-丙烯基氧羰基胺基-1-[(2R,4R,5R)-4-丙烯氧基羰基氧基-3,3-二氟-5-(羥基甲基)氧雜環戊-2-基]-1,2-二氫嘧啶-2-酮(2)
將化合物 1 (694毫克，2毫莫耳)混合N,N-二異丙基乙胺(0.7毫升，4毫莫耳)及20毫升的乙腈，在0℃下加入氯甲酸丙烯酯(0.23毫升，2.2毫莫耳)，於相同溫度下反應4小時，接著利用減壓濃縮機將溶劑抽乾，最後以70%乙酸乙酯-正己烷系統進行沖提式矽膠管柱層析分離純化，而得到製呈白色固體之化合物 2 (558毫克，產率65%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.05(s,1H),8.20-8.22(d,1H),6.32-6.37(t,1H),5.94-6.05(m,2H),5.43-5.44(t,1H),5.27-5.39(m,5H),4.73-4.76(m,2H),4.68-4.70(m,1H),4.30-4.34(m,1H),3.81-3.87(m,1H),3.70-3.76(m,1H)。
C：製備4-胺基-1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羥基-5-(3-苯基丙醯氧基甲基)氧雜環戊-2-基]-1,2-二氫嘧啶-2-酮(3)
將化合物 2 (150毫克，0.35毫莫耳)在0℃下加入3-苯基丙酸(57毫克，0.38毫莫耳)、4-二甲基-胺基吡啶(8毫克，0.07毫莫耳)及4毫升二甲氧基乙烷，N,N'-二環己基碳二醯亞胺(158毫克，0.77毫莫耳)，將反應物升至室溫，進行反應18小時，經過濾後濃縮濾液，以30%乙酸乙酯-正己烷系統進行沖提式矽膠管柱層析分離純化，得到100毫克無色油狀物，再將此油狀物(100毫克，0.18毫莫耳)加入三苯基膦(19毫克，0.07毫莫耳)、乙醇胺(0.02毫升，0.36毫莫耳)、甲酸(0.03毫升，0.67毫莫耳)及5毫升四氫呋喃/乙腈/水(比例為2：2：1)，通入氮氣至溶液中1分鐘，再加入肆(三苯基膦)鈀(41毫克，0.04毫莫耳)，在室溫下反應1小時。將溶液用乙酸乙酯(20毫升×3)與水(20毫升)進行萃取，再以飽和食鹽水(20毫升)清洗。有機層用無水硫酸鈉乾燥後，以濾紙過濾，再將濾液用減壓濃縮機抽乾。接著以50%丙酮-二氯甲烷系統進行沖提式矽膠管柱層析分離純化，可得呈無色固體之化合物 3 (23毫克，產率33%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.52-7.55(d,1H),7.42-7.45(d,2H),7.22-7.31(m,5H),6.41-6.44(d,1H),6.19-6.23(t,1H),5.80-5.84(d,1H),4.34-4.43(m,1H),4.29-4.33(m,1H),4.22(s,1H),3.99-4.05(m,1H),2.89-2.91(t,2H),2.72-2.75(t,2H)。
實施例二、1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羥基-5-(3- 苯基丙醯氧基甲基)氧雜環戊-2-基]-1,2-二氫-4-(乙氧羰基胺基)-嘧啶-2-酮(10)之製備：方法II
B：製備1-[(2R,4R,5R)-4-第三-丁氧羰基氧基-3,3-二氟-5-(羥基甲基)氧雜環戊-2-基]-1,2-二氫-4-(乙氧羰基胺基)嘧啶-2-酮(9)
依前述實施例一A所述之方法，製備得4-乙基氧羰基胺基-1-[(2R,4R,5R)-4-丙烯氧基羰基氧基-3,3-二氟-5-(羥基甲基)氧雜環戊-2-基]-1,2-二氫嘧啶-2-酮( 8 )。將化合物 8 (2克，5.97毫莫耳)溶入20毫升乙腈中，加入三乙胺(2.5毫升，17.90毫莫耳)、二-第三-丁基二碳酸酯(1.51毫升，6.56毫莫耳)，於室溫下反應6小時，接著利用減壓濃縮機將溶劑抽乾，最後以40%乙酸乙酯-正己烷系統進行沖提式矽膠管柱層析分離純化，而得到呈白色固體之化合物 9 (1.84克，產率70%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.90(s,1H),8.17-8.19(d,1H),7.16-7.18(d,1H),6.29-6.34(t,1H),5.34-5.37(t,1H),5.23-5.25(m,1H),4.27-4.29(m,1H),4.20-4.23(m,2H),3.81-3.84(m,1H),3.68-3.73(m,1H),1.50(s,9H),1.26-1.29(t,3H)。
C：製備1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羥基-5-(3-苯基丙醯氧基甲基)氧雜環戊-2-基]-1,2-二氫-4-(乙氧羰基胺基)嘧啶-2-酮(10)
將化合物 9 (150毫克，0.35毫莫耳)加入3-苯基丙酸(57毫克，0.38毫莫耳)、4-二甲基胺基吡啶(8毫克，0.07毫莫耳)及4毫升二甲氧基乙烷，並在0℃下加入N,N'-二環己基碳二醯亞胺(158毫克，0.77毫莫耳)，在室溫下反應18小時，過濾後減壓濃縮濾液，使用50%乙酸乙酯-正己烷系統進行管柱層析法純化，獲得109毫克的無色油狀物。再將此油狀物(109毫克，0.19毫莫耳)加入2毫升二氯甲烷及2毫升三氟乙酸，在室溫下反應1小時，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和並用乙酸乙酯(20毫升×3)與水(20毫升)進行萃取，並以飽和食鹽水(20毫升)清洗。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，以濾紙過濾，再將濾液用減壓濃縮機抽乾。接著以70%乙酸乙酯-正己烷系統進行沖提式矽膠管柱層析分離純化，而得到呈無色油狀之化合物 10 (83毫克，產率92%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.89(s,1H),7.99-8.02(d,1H),7.15-7.33(m,6H),6.49-6.52(d,1H),6.21-6.26(t,1H),4.34-4.46(m,2H),4.17-4.28(m,3H),4.04-4.13(m,1H),2.88-2.93(t,2H),2.74-2.77(t,2H),1.26-1.29(t,3H)。
實施例三、1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-5-羥基甲基-4-(3-苯基丙醯氧基甲基)氧雜環戊-2-基]-1,2-二氫-4-(乙氧羰基胺基)嘧啶-2-酮(58)之製備：方法III
A：製備1-[(2R,4R,5R)-5-第三-丁基二甲基矽氧基-甲基-3,3-二氟-4-羥基-氧雜環戊-2-基]-1,2-二氫-4-(乙氧羰基-胺基)嘧啶-2-酮(57)
將依前述實施例二A所述之方法製備得之化合物 8 (1.367克，4.08毫莫耳)，在0℃下溶入8毫升吡啶中，並於該所得之溶液通入氮氣，加入第三-丁基二甲矽基氯(737毫克，4.89毫莫耳)，將反應物在室溫下攪拌24小時。之後，加水稀釋，使用乙酸乙酯(50毫升×3)與水(50毫升)進行萃取，分別使用飽和硫酸銅水溶液(50毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)及飽和食鹽水(50毫升)進行清洗。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，以濾紙過濾，再將濾液用減壓濃縮機抽乾。接著以75%乙酸乙酯-正己烷系統進行沖提式矽膠管柱層析分離純化，而得到呈白色固體之化合物 57 (1.4克，產率76%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.90(s,1H),8.14-8.16(d,1H),7.14-7.16(d,1H),6.42-6.43(d,1H),6.20-6.23(t,1H),4.17-4.23(m,3H),3.98-4.08(m,2H),3.87-3.90(m,1H),1.25-1.28(t,3H),0.94(s,9H),0.14(s,6H)。
B：製備1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-5-羥基甲基-4-(3-苯基丙醯氧基甲基)氧雜環戊-2-基]-1,2-二氫-4-(乙氧羰基胺基)嘧啶-2-酮(58)
將化合物 57 (143毫克，0.32毫莫耳)加入3-苯基丙酸(853毫克，0.35毫莫耳)、4-二甲基胺基吡啶(8毫克，0.06毫莫耳)及4毫升二甲氧基乙烷，並在0℃下加入N,N'-二環己基碳二醯亞胺(144毫克，0.70毫莫耳)，將此反應物在室溫下攪拌18小時。之後，將其過濾後並將濾液減壓濃縮，接著以33%乙酸乙酯-正己烷系統進行沖提式矽膠管柱層析分離純化，可得112毫克的無色油狀物。將此油狀物(112毫克，0.19毫 莫耳)溶入2.5毫升四氫呋喃中，於0℃下添加三氟乙酸(0.27毫升，3.47毫莫耳)及0.27毫升水，混合反應後，於0℃下攪拌5小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和後，以乙酸乙酯(20毫升×3)與水(20毫升)進行萃取，並以飽和食鹽水清洗。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，以濾紙過濾，再將濾液用減壓濃縮機抽乾。接著以66%乙酸乙酯-正己烷系統，進行沖提式矽膠管柱層析分離純化，而得到呈白色固體之化合物 58 (43毫克，產率48%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.90(s,1H),8.20-8.22(d,1H),7.21-7.35(m,5H),7.16-7.19(d,1H),6.29-6.34(t,1H),5.37-5.44(m,1H),5.31-5.34(t,1H),4.18-4.25(m,3H),3.76-3.80(m,1H),3.59-3.66(m,1H),2.92-2.97(t,2H),2.82-2.86(t,2H),1.27-1.30(t,3H)。
實施例四、其他代表性吉西他濱(Gemcitabine)衍生物實例，其結構及光譜分析數據
製備方法I
製備方法II
製備方法III
實施例五、利用人類肝臟S9 fractions進行吉西他濱(Gemcitabine)衍生物之活體外代謝轉換分析
代表性地選取本發明之吉西他濱衍生物(濃度為10μM，雙重複)，與人類肝臟S9 fractions(購自Life Technologies Corporation)進行共培養於37℃水浴中。於培養第0及60分鐘時採樣。作為陰性及陽性對照組之樣本分別為，不添加S9 fraction之對照組，及以7-乙氧基香豆素與7-羥基香豆素處理之對照組。將所有樣本使用LC/MS/MS進行分析；偵測受測試之起始前驅藥物(吉西他濱衍生物)之消耗與殘餘量，以及吉西他濱之形成與否。分析結果列示於下表1。
由上述之結果顯示，經過與人類肝臟S9 fractions培養60分鐘後，各測試化合物皆觀察到有被消耗，且伴隨吉西他濱之形成為其代謝產物。表示，本發明之吉西他濱衍生物可經生物代謝作用產生吉西他濱，故證明已成功做為吉西他濱之前驅藥物。
實施例六、以裸鼠之HCT116腫瘤細胞異體移植模式評估吉西他濱(Gemcitabine)衍生物之癌症抑制功效
進一步選取本發明之化合物 17 、 18 、 19 及 32 ，於雌性裸鼠進行該等化合物之口服抗人類結腸直腸腺癌(colorectal adenocarcinoma)活性評估。其中，處理組為以口服投藥調配於15% Tween 80之前述化合物，每日給予一次劑量20mg/kg達14天。參考組為以腹膜內投藥吉西他濱，每三天給予一次劑量160mg/kg共4次。對照組為以和處理組相同的口服程序投藥，但僅接受載劑。於所有組的雌性裸鼠(n=8)皆長出大小達~180mm3之皮下腫瘤的第1天(Day 1)開始進行前 述藥物處理。處理結果以腫瘤生長抑制(Tumor Growth Inhibition,TGI)表示，其為於第14天時處理組相對於未處理小鼠之平均腫瘤大小的百分比值。
結果顯示，之TGI值分別為77.3%、81.1%、75.8%及86.7%；而參考組吉西他濱之TGI值為85.6%。表示，本發明之吉西他濱前驅藥物可達到與吉西他濱相當的腫瘤抑制功效，且可以較吉西他濱更方便的投藥方式進行口服給藥，亦可有效降低每次給予的劑量，因此在製備對於患者之治療藥劑方面，確實具有更佳的產業利用性。

Claims (10)

  1. 一種具有下式I之吉西他濱(Gemcitabine)衍生物，或其醫藥上可接受之鹽類 其中R1及R2獨立地係H、-C(=O)-(CH2)2-芳基或C(=O)-(CH2)n-C(=O)-NH-芳基，其中R1及R2中一者不為氫；且芳基為苯基或3-吡啶基，n代表2至6之整數；R3係選自由H及-C(-O)-O-R4組成之組群；且R4係C1-C8烷基，為未經取代或經C1-C8烷基或C1-C8烷氧基取代。
  2. 如請求項1所述之吉西他濱(Gemcitabine)衍生物，其中n代表2、4或6之數字。
  3. 如請求項1所述之吉西他濱(Gemcitabine)衍生物，其中R2為氫且R1及R3不為氫。
  4. 如請求項1所述之吉西他濱(Gemcitabine)衍生物，其中R1為氫且R2及R3不為氫。
  5. 一種用於治療癌症醫藥組成物，其包含治療上有效量之如請求項1所述之吉西他濱(Gemcitabine)衍生物或其醫藥上可接受之鹽類，及醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑， 其中該吉西他濱衍生物係選自由4-(丁氧羰基胺基)-1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羥基-5-(3-苯基丙醯氧基甲基)氧雜環戊-2-基]-1,2-二氫嘧啶-2-酮 4-(丁氧羰基胺基)-1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羥基-5-(3-(3-吡啶基)丙醯氧基甲基)氧雜環戊-2-基]-1,2-二氫嘧啶-2-酮 1-[(2R,4R,5R)-5-((4-苯胺基-4-氧-丁醯氧基)甲基)-3,3-二氟-4-羥基-氧雜環戊-2-基]-4-(丁氧羰基胺基)-1,2-二氫嘧啶-2-酮及1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羥基-5-(3-(3-吡啶基)-丙醯氧基甲基)氧雜環戊-2-基]-1,2-二氫-4-(戊氧基羰基胺基)-嘧啶-2-酮 組成之組群。
  6. 如請求項5所述之醫藥組成物，其中該癌症為胰臟癌、非小細胞肺癌、乳癌、卵巢癌或膀胱癌。
  7. 如請求項5所述之醫藥組成物，其進一步包含一抗癌藥。
  8. 如請求項5所述之醫藥組成物，其中該抗癌藥為一種化學治療藥劑、標靶治療藥劑、放射治療藥劑或其混合物。
  9. 如請求項5所述之醫藥組成物，其中該抗癌藥係選自由順鉑、益樂鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)、得舒緩(erlotinib)、艾瑞莎(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、扎魯吐單抗(zalutumumab)、米諾珠單抗(minotuzumab)及馬妥珠單抗(matuzumab)所組成之組群。
  10. 一種製備如請求項1所述之吉西他濱(Gemcitabine)衍生物或其醫藥上可接受之鹽類的方法，其中該吉西他濱(Gemcitabine)衍生物具式I之結構 其中R1及R2獨立地係選自由H、-C(=O)-(CH2)2-芳基及C(=O)-(CH2)n-C(=O)-NH-芳基組成之組群，其中R1及R2中一者不為氫；且芳基為苯基或3-吡啶基，n代表2至6之整數；R3係選自由H及-C(=O)-O-R4組成之組群；且R4係C1-C8烷基，為未經取代或經C1-C8烷基或C1-C8烷氧基取代，該製備方法包含藉由方法I 或方法II 或方法III 將鹽酸吉西他濱(gemcitabine hydrochloride)或其醯胺衍生物轉化成具有式I結構之吉西他濱衍生物，其中R’具有如R4所述之定義。
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