CN104557912A - 具有杀虫活性的含氟二氢吡啶化合物的制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及三氟乙酰乙酸酯构建的顺式新烟碱化合物及其制备方法和应用。具体地提供了式(A)所示结构的化合物或者所述化合物在农药学上可接受的盐，及其制备方法和用途。本发明还涉及包含上述化合物、或者在农药学上可接受的盐的农用组合物，及其用途。上述化合物对同翅目农林业害虫，例如飞虱、粉虱等具有高的杀虫活性。

Description

具有杀虫活性的含氟二氢吡啶化合物的制备方法及其应用

技术领域

本发明涉及新型新烟碱类杀虫剂的制备方法和应用。

背景技术

自上世纪90年代初期德国拜耳公司推出吡虫啉以来，新烟碱杀虫剂得到快速的发展，该类杀虫剂作用于昆虫烟碱型乙酰胆碱受体，是该受体的强效激动剂，具有高度选择性。其高效低毒、环境友好，是绿色杀虫剂的经典代表，在化学杀虫剂领域具有不可替代的地位。该类杀虫剂已经是目前最重要的化学杀虫剂品种，在超过120个国家注册，每年全球销售额达25亿美元以上，市场份额占有率超过20% (欧洲专利296453、685477、235725、235725、315826、192060、244777，日本专利62292765、8259568、8291171) ；

然而商品化新烟碱类杀虫剂对刺吸式害虫高效，对鳞翅目害虫的活性较低，导致杀虫谱较窄。同时该类杀虫剂的脂溶性较差，难以渗入昆虫蜡质表皮，影响该类化合物的杀虫活性。而含氟新烟碱杀虫剂有望解决上述问题，拜耳公司将于2014推出第一个含氟新烟碱杀虫剂（Flupyradifurone）。暗示含氟新烟碱杀虫剂具有重要的发展前景；

因此，如何对具有高活性的硝基亚甲基化合物进行结构改造，引入氟元素以产生新的、更有效的杀虫剂，解决新烟碱类杀虫剂的脂溶性问题，扩大杀虫谱，使其应用于杀虫剂就成为本发明需要解决的技术问题。

发明内容

本发明目的在于提供一类防治害虫的含氟二氢吡啶新烟碱化合物及其制备方法；

本发明的另一个目的是为生长中的和收获的作物不受昆虫攻击和侵扰而提供保护；

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本发明人通过长期而深入的研究，基于现有的硝基亚甲基类新烟碱杀虫剂的硝基亚甲基结构，通过三氟乙酰乙酸酯、原甲酸三乙酯与硝基亚甲基类化合物反应，合成了一种新型的新烟碱化合物，该化合物的杀虫活性具有较高的杀虫活性，并具有扩大的杀虫谱。在此基础上，发明人完成了本发明；

基团定义

如本文所用，术语“五元或六元杂环基”指含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的五元或六元环，例如吡啶基、噻唑基、嘧啶基、四氢呋喃基、或噁唑基等；

本发明的化合物可以含有一个不对称中心，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式出现。可以存在的不对称中心，取决于分子上各种取代基的性质。不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物和纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明包括化合物的所有异构形式。

本发明化合物的制备方法

本发明化合物可通过上文所描述的反应步骤合成。本领域技术人员可按照现有技术文献合成反应步骤中的中间体；

本发明化合物的制备方法可以是本领域常用的制备方法，本发明提供了一种优选的通式(A)所述的化合物制备方法，包括方法：

于无溶剂条件下，将式(b)化合物、式(c)化合物和式(d)化合物反应，从而得到式(A)化合物；

上述各式中，R₁、R₂如权利要求1中所定义；

在一个优选例中，所述反应温度为110-150℃，较佳地为120-130℃。

本发明活性物质的杀虫活性

术语“本发明的活性物质”或“本发明的活性化合物”是指本发明化合物、或其农药学上可接受的盐，其具有显著提高的杀虫活性，以及扩大的杀虫谱；

本发明的活性物质能用作控制和消灭广泛的农林植物害虫、贮藏谷类的害虫、公共卫生害虫以及危害动物健康的害虫等。在本说明书中，“杀虫剂”是具有防治上述提到的所有害虫的作用的物质的统称。害虫的例子包括但不限于：同翅目昆虫：黑尾叶蝉(Nephotettix cincticeps)，稻褐飞虱(Nilaparvata lugens)，康氏粉蚧(Pseudococcus comstocki)，矢尖蚧(Unaspis yanonensis)，桃蚜(Myzus persicae)，棉蚜(Aphis gossypii)，苜蓿蚜(Aphis medicagini)，萝卜蚜(Lipaphis erysimi pseudobrassicae)，梨班网蝽(Stephanitis nashi)，或粉虱(Bemisia tabaci)；

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

实施例 1:

实施例中的化合物合成按照下列步骤实施:

将5mmol 2-氯-5-(2-硝基亚甲基-咪唑烷-1-基甲基)-吡啶，5mL原甲酸三乙酯，6 mmol三氟乙酰乙酸酯加入50 mL的圆底烧瓶中，回流搅拌4个小时。冷却后，抽滤，使用石油醚洗涤。使用无水乙醇进行重结晶得到淡黄色粉末产品；

化合物实验数据：

化合物1

产率：85%。¹H NMR(CDCl₃) δ(ppm)：8.47 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J = 2.2 Hz , Py-H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H, J ₁ = 2.0 Hz, J ₂ = 8.1 Hz , Py-H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz , Py-H), 5.34 (d, 1H, J = 15.0 Hz, Py-CH₂), 4.46 (d, 1H, J = 15.2 Hz, Py-CH₂),4.10-3.64 (m, 4H, N -CH₂-CH₂-N ), 3.12 (s, 3H). HRMS (ES+) 计算值C₁₇H₁₇N₄O₅F3³⁵Cl (M+H)⁺, 449.0840; 测得值, 449.0820.

化合物2

产率：80%。¹H NMR(CDCl₃) δ(ppm)：8.43 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 2.4 Hz , Py-H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H, J ₁ = 2.4 Hz, J ₂ = 8.0 Hz , Py-H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz , Py-H), 5.32 (d, 1H, J = 15.6 Hz, Py-CH₂), 4.45 (d, 1H, J = 15.2 Hz, Py-CH₂), 4.38 (q, 2H, J = 7.2 Hz),4.12-3.62 (m, 4H, N -CH₂-CH₂-N ), 1.37 (t, 3H, J = 7.2 Hz). HRMS (ES+) 计算值C₁₆H₁₅N₄O₅F3³⁵Cl (M+H)⁺, 435.0683; 测得值, 435.0678.

化合物3

产率：72%。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.43 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J = 2.0, Py-H), 7.86 (s, 1H), 7.78 ( dd, 1H, J ₁ = 2.2 Hz, J ₂ = 8.2 Hz, Py-H), 7.37-7.43 (m, 5H, Ph-H), 5.28 ( m, 2H, O-CH₂-Ph), 5.01 (d, 1H, J = 15.2 Hz, Py-CH₂-), 4.41 (d, 1H, J = 15.2 Hz, Py-CH₂-), 4.10–3.60 (m, 4H, N-CH₂-CH₂-N). HRMS (ES+) 计算值C₂₂H₁₉N₄O₅F3³⁵Cl (M+H)⁺, 511.0996; 测得值, 511.0986.

实施例4

产率：76%。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.45 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 2.2, Py-H), 7.85 (s, 1H), 7.80 ( dd, 1H, J ₁ = 2.2 Hz, J ₂ = 8.0 Hz, Py-H), 7.25-7.37 (m, 4H, Ph-H), 5.14 ( m, 2H, O-CH₂-Ph), 5.12 (d, 1H, J = 15.2 Hz, Py-CH₂-), 4.52 (d, 1H, J = 15.2 Hz, Py-CH₂-), 4.12–3.61 (m, 4H, N-CH₂-CH₂-N). HRMS (ES+) 计算值C₂₃H₂₁N₄O₅F3³⁵Cl (M+H)⁺, 525.1153; 测得值, 525.1151.

化合物5

产率：68%。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.55 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 2.2, Py-H), 7.87 (s, 1H), 7.84 ( dd, 1H, J ₁ = 2.2 Hz, J ₂ = 8.0 Hz, Py-H), 7.56-7.78 (m, 4H, Ph-H), 5.24 ( m, 2H, O-CH₂-Ph), 5.10 (d, 1H, J = 15.2 Hz, Py-CH₂-), 4.68 (d, 1H, J = 15.2 Hz, Py-CH₂-), 4.12–3.76 (m, 4H, N-CH₂-CH₂-N). HRMS (ES+) 计算值C₂₂H₁₈N₄O₅F3³⁵Cl₂ (M+H)⁺, 545.0606; 测得值, 545.0656.

化合物6

产率：68%。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.50 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J = 2.0, Py-H), 7.91 (s, 1H), 7.80 ( dd, 1H, J ₁ = 2.0 Hz, J ₂ = 8.4 Hz, Py-H), 7.51-7.72 (m, 4H, Ph-H), 5.23 ( m, 2H, O-CH₂-Ph), 5.12 (d, 1H, J = 15.2 Hz, Py-CH₂-), 4.69 (d, 1H, J = 15.2 Hz, Py-CH₂-), 4.13–3.78 (m, 4H, N-CH₂-CH₂-N). HRMS (ES+) 计算值C₂₂H₁₈N₄O₅F3³⁵Cl⁷⁹Br (M+H)⁺, 589.0101; 测得值, 589.0108。

实施例 2. 本发明化合物的杀虫活性测试

对飞虱的杀虫活性

飞虱属于同翅目害虫，具有刺吸口器，是一种常见的农作物害虫。以褐飞虱(Nilaparvata lugens)为测试对象，采用喷雾法测试；

操作过程：将待测化合物以丙酮为溶剂准确配制成500，250 ppm溶液，并以丙酮水溶液处理作空白对照。每个处理重复3杯(即重复3次)。用小型手动喷雾器每杯均匀喷雾2 ml。施药前6小时每盆接稻飞虱10头。先后共进行了3批次试验。处理24小时后，统计试虫的死亡虫数，并计算死亡率(%)。结果见表1；

死亡率(%)＝(对照活虫数-处理活虫数)/对照活虫数×100%

表1 500ppm条件下化合物对褐飞虱的杀虫活性

实施例 3. 含有本发明化合物的杀虫剂组合物的制备

油状悬浮液

按比例准备以下组分：25 %（重量百分比，下同）化合物1-16中任一种化合物；5 %聚氧乙烯山梨醇六油酸酯；70 %高级脂肪族烃油。将各组分在沙磨中一起研磨，直到固体颗粒降至约5微米以下为止。所得的粘稠悬浮液可直接使用，但也在水中乳化后使用；

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (6)

1.具有式(A)所示结构的化合物，或所述化合物的光学异构体或农药学上可接受的盐：

式中：

R₁为含氮、氧和/或硫的五元或六元杂环基、卤代的含氮、氧和/或硫的五元或六元杂环基、或取代或未取代的苯基，其中所述取代基为选自下组中的一个或多个：卤素、C_{1 –4}卤代烷基或C_{1 –4}卤代烷氧基；

R₂各自独立地为苯基，或取代基所取代的苯基。

2.如权利要求1所述的化合物，或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或农药学上可接受的盐，其特征在于，其中R₁选自：吡啶基、噻唑基、嘧啶基、四氢呋喃基、噁唑基或其卤代物；

在另一优选例中，R₁为卤代的吡啶基、卤代的噻唑基、卤代的嘧啶基、卤代的四氢呋喃基、或卤代的噁唑基，更优选所述卤代物为氯代物；

在另一优选例中，R₁为或。

3.如权利要求1所述的化合物，或所述化合物的光学异构体或农药学上可接受的盐，其特征在于，R₂为烷基、苯基、或取代的苯基。

4.一种杀虫剂组合物，其包含：

(a) 0.01-99.99重量%的权利要求1-3任一项所述的化合物，其光学异构体或农药学上可接受的盐、或它们的组合；

(b) 农药学上可接受的载体和/或赋形剂；

在另一优选例中，组分(a)占所述杀虫剂组合物的0.01-99.9重量%，优选0.05-90重量%。

5.如权利要求4述的杀虫剂组合物的用途，其特征在于，用于杀灭或预防选自如下的害虫：同翅目、半翅目、直翅目、等翅目、或双翅目昆虫，优选同翅目昆虫；

在另一优选例中，所述害虫具有刺吸式或锉吸式口器；

在另一优选例中，所述害虫为飞虱、粉虱、叶蝉、蓟马。

6.一种权利要求1-3任一项所述的化合物或其农药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括方法：

于无溶剂条件下，将式(b)化合物、式(c)化合物和式(d)化合物反应，从而得到式(A)化合物

上述各式中，R₁、R₂如权利要求1中所定义；

在一个优选例中，所述反应温度为110-150℃，较佳地为120-130℃。