BR112017017066B1 - Processo para preparação para praziquantel, seus intermediários e seus processos de preparação - Google Patents

Processo para preparação para praziquantel, seus intermediários e seus processos de preparação Download PDF

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Abstract

MÉTODO DE PREPARAÇÃO PARA PRAZIQUANTEL E COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS DO MESMO. A presente invenção refere-se a um método de preparação para Praziquantel e intermediários do mesmo. O método compreende: um produto alvo Praziquantel é obtido usando β-feniletilamina como uma matéria-prima inicial através da reação de condensação com cloreto de cloroacetila, a reação de substituição com etanolamina e a reação de acilação com cloreto de cicloexanocarbonila e então seguido pela reação de oxidação e a reação de ciclização. São também revelados dois intermediários-chave, a saber, um composto de fórmula IV e um composto de fórmula V para preparação de Praziquantel. O método de preparação é módico e simples em projeto tecnológico, moderado em condições de reação, econômico e ambientalmente amigável; as matérias-primas são baratas e fáceis de obter, os intermediários-chave são fáceis de preparar, o rendimento de reação total é alto (=60%) e a pureza do produto alvo obtido composto de fórmula I Praziquantel é alta (a pureza determinada por HPLC =99,8%), de maneira que a produção em massa industrializada é fácil de realizar.

Description

CAMPO DA TÉCNICA
[001] A presente invenção se refere ao campo de síntese medici nal e se refere a um processo para preparação do agente antiparasíti- co Praziquantel e ao seu intermediário. Particularmente, a invenção se refere a um processo aperfeiçoado para preparação de Praziquantel e aos compostos intermediários tais como aqueles de Fórmula IV, Fórmula V bem como um processo para preparação de compostos intermediários e ao uso dos mesmos.
ANTECEDENTES
[002] Praziquantel é um agente antiparasítico de espectro amplo útil para tratamento de esquistossomose japonesa, esquistossomose hematóbica, esquistossomose mansônica, paragonimíase, clonorquía- se, hidatidose, cisticercose, esparganose mansônica, fasciolopsíase, tricomoníase ou similar, particularmente esquistossomose japonesa e clonorquíase. Praziquantel esteve primeiramente disponível como “Ce- sol” na Alemanha em 1980 e se tornou a primeira opção para tratamento de helmintíase, que apresenta a estrutura química de Fórmula I:
Figure img0001
[003] A DE 2504250 e a DE 2508947 revelam um processo para síntese de Praziquantel usando isoquinolina como material de partida, que era amplamente usada no mundo. Não obstante, o processo apresenta processamento longo com até 8 etapas e então um rendimento tão baixo quanto cerca de 15%. Durante o processamento, agentes químicos hipertóxicos tal como cianida são usados e opera- ção é realizada sob pressão alta e então este processo é perigoso e propenso a acidente. Ainda, o processo apresenta as desvantagens tais como emissões de poluente e custo alto para proteção do ambiente e então é bastante limitado em sua ampliação industrial.
[004] A KR 2002076486 revela um processo para síntese de Pra ziquantel usando β-fenetilamina, cloreto de cloroacetila, aminoacetal- deído dimetil acetal e similar como materiais de partida, o qual apresenta relativamente menos etapas de reação sem uso de cianida. No entanto, o aminoacetaldeído dimetil acetal usado neste processo é caro e com baixa reatividade e seletividade e requer temperatura reativa alta causando reação colateral e então não é adequado para produção industrial.
[005] A CN 1683346A revela um processo para síntese de Pra ziquantel usando β-fenetilamina, cloridrato de haleto de aminoacetila, acetaldeído acetal halogenado e cloreto de cicloexanocarbonila como materiais de partida com as etapas de condensação, ciclização, acila- ção. O processo é simples, ambientalmente amigável e apresenta menos etapas com rendimento total de mais de 50%. No entanto, o material de partida acetaldeído acetal halogenado é caro com baixa reativi- dade e seletividade e o material de partida cloridrato de haleto de aminoacetila não é estável e propenso à deterioração. Desta maneira, o processo não é adequado para produção industrial.
SUMÁRIO
[006] Em vista das desvantagens na técnica anterior, em um as pecto, é provido um processo aperfeiçoado para preparação de Praziquantel. O processo é vantajoso, por exemplo, ele é modicamente projetado, simples, de custo eficaz, ambientalmente amigável e requer condições de reação moderadas bem como materiais de partida baratos e facilmente obteníveis. Além disso, os intermediários são fáceis de preparar, o rendimento total é alto (>60%), o composto de produto alvo de Fórmula I Praziquantel apresenta uma pureza alta (pureza HPLC >99,8%). Desta maneira, o processo é adequado para produção industrial em larga escala.
[007] Particularmente, é provido um processo para preparação de Praziquantel compreendendo as etapas de:
[008] 1) submissão de β-fenetilamina e cloreto de cloroacetila à reação de condensação na presença de substância alcalina para for- necer o composto de Fórmula II:
Figure img0002
[009] 2) submissão do composto de Fórmula II e etanolamina à reação de substituição para fornecer o composto de Fórmula III:
Figure img0003
[0010] 3) submissão do composto de Fórmula III e cloreto de ci- cloexanocarbonila à reação de acilação na presença de substância alcalina para fornecer o composto de Fórmula IV:
Figure img0004
[0011] 4) submissão do composto de Fórmula IV à reação de oxi dação na presença de agente de oxidação para fornecer o composto de Fórmula V; e
Figure img0005
[0012] 5) submissão do composto de Fórmula V à reação de cicli- zação na presença de agente de ciclização para fornecer Praziquantel como o composto de Fórmula I:
Figure img0006
[0013] No processo acima, a etapa (1), etapa (2), etapa (3), etapa (4) ou etapa (5) pode ser realizada sem solventes ou realizada com pelo menos um solvente orgânico aprótico como solvente de reação. O solvente orgânico aprótico é um selecionado do grupo consistindo em solvente de éteres, solvente de hidrocarboneto aromático, solvente de hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos halogenados ou solvente de ésteres; onde o solvente de éteres é selecionado do grupo consistindo em tetraidrofurano, éter de dietila, 1,2-dimetoxietano, terc-butil éter de me- tila ou 2-metiltetraidrofurano, preferivelmente terc-butil éter de metila; o solvente de hidrocarbonetos aromáticos é selecionado do grupo con-sistindo em benzeno, tolueno, etilbenzeno ou xileno, preferivelmente tolueno; o solvente de hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos halogena- dos é selecionado do grupo consistindo em n-hexano, cicloexano, n- heptano, diclorometano, triclorometano ou dicloroetano, preferivelmente diclorometano; o solvente de ésteres é selecionado do grupo consis- tindo em formato de metila, formato de etila, acetato de metila, acetato de etila ou acetato de isopropila, preferivelmente acetato de etila ou acetato de isopropila.
[0014] Preferivelmente, no processo acima, a etapa (2) é realizada sem solvente. Preferivelmente, a etapa (1), etapa (3), etapa (4) ou etapa (5) é realizada usando pelo menos um solvente orgânico aprótico como solvente de reação.
[0015] No processo acima, a temperatura de reação da etapa (1), etapa (2), etapa (3), etapa (4) ou etapa (5) é -10° C a 100° C, preferi-velmente 0o C a 40° C, mais preferivelmente 5° C a 15° C, mais prefe-rivelmente 10° C a 15° C.
[0016] Preferivelmente, no processo acima, a etapa (1), etapa (2), etapa (3), etapa (4) ou etapa (5) é realizadas sob banho de água gelada, temperatura ambiente ou 0o C a 40° C.
[0017] No processo acima, a etapa (1), etapa (3) ou etapa (5) é realizada preferivelmente sob banho de água gelada, a etapa (2) é preferivelmente realizada em temperatura ambiente, a etapa (4) é rea-lizada preferivelmente a 0o C até 40° C, mais preferivelmente 5° C a 15° C, sobretudo preferivelmente 10° C a 15° C.
[0018] No processo acima, a substância alcalina na etapa (1), eta pa (3) é uma ou mais selecionada do grupo consistindo em trietilami- na, imidazol, piridina, 2-metilpiridina, 2,6-dimetilpiridina, 4- dimetilaminopiridina, diisopropilamina, dimetilisopropilamina, diisopro- piletilamina, NaOH, Na2CO3, NaHCO3, KOH ou K2CO3, preferivelmente uma selecionada do grupo consistindo em trietilamina, NaOH, Na2CO3, NaHCO3, KOH ou K2CO3.
[0019] No processo acima, a razão molar do composto de Fórmula II na etapa (2) para etanolamina é 1:2-1:15, preferivelmente 1:3-1:8.
[0020] No processo acima, o agente de oxidação na etapa (4) é pelo menos um grupo selecionado do grupo consistindo em: Na- ClO/TEMPO/NaBr, Ca(ClO)2/TEMPO/NaBr, TCCA/TEMPO, Na- NO2/FeCl3/TEMPO/ar, NaNO2/FeCl3/TEMPO/O2 ou DMSO/SO3- Py/Et3N. A “NaClO/TEMPO/NaBr” se refere à combinação de NaClO, TEMPO e NaBr, e outras expressões devem ser explicadas de uma maneira similar. O componente TEMPO no agente de oxidação usado em reação de oxidação se refere a TEMPO e derivado do mesmo, por exemplo, um ou mais selecionado do grupo consistindo em TEMPO, 4- OH-TEMPO, 4-(4-metilbenzenossulfoniloxi)-TEMPO, 4-acetilamino- TEMPO, 4-benzoiloxi-TEMPO, 4-NH2-TEMPO, 4-oxi-TEMPO ou 4- metanossulfoniloxi-TEMPO.
[0021] No processo acima, o agente de ciclização na etapa (5) é um ou mais selecionado do grupo consistindo em: ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido metanossulfônico, ácido trifluorme- tanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido perclórico ou ácido sulfúrico concentrado, preferivelmente ácido sulfúrico ou ácido meta- nossulfônico concentrado.
[0022] Em um outro aspecto, é provido um composto intermediá rio-chave de Fórmula IV para preparação de Praziquantel.
Figure img0007
[0023] O composto de Fórmula IV pode ser preparado através do processo que segue: usando β-fenetilamina como material de partida, o composto de Fórmula IV é obtido através de reações de condensação, substituição e acilação. No processo, a substância alcalina, temperatura de reação, solvente de reação, razões molares dos reagentes podem ser usados de acordo com o processo para preparação de Praziquantel como acima mencionado e não serão repetidos. Um ver- sado na técnica fará modificação ou aperfeiçoamento no processo de preparação de acordo com a técnica anterior ou preparará o interme-diário-chave, isto é, o composto de Fórmula IV, através de outro pro-cesso de síntese.
Figure img0008
[0024] Em um outro aspecto, é provido o composto intermediário- chave da Fórmula V para preparação de Praziquantel:
Figure img0009
[0025] O composto de Fórmula V pode ser preparado através do processo que segue: o composto de Fórmula V é obtido através de reação de oxidação do composto acima de Fórmula IV na presença de agente de oxidação. No processo, a temperatura de reação do agente de oxidação, solvente de reação ou similar pode ser usado de acordo com o processo para a preparação de Praziquantel como acima mencionado. A preparação do composto de Fórmula IV pode ser referida aos teores acima e não será repetida.
Figure img0010
[0026] Em um aspecto adicional, é provido uso do composto de Fórmula IV na preparação de agente antiparasítico Praziquantel.
[0027] Em um aspecto adicional, é provido uso do composto de Fórmula V na preparação de agente antiparasítico Praziquantel.
[0028] O processo para preparação de Praziquantel de acordo com a invenção é modicamento projetado, de custo eficaz, ambiental-mente amigável e requer materiais de partida baratos e facilmente ob-teníveis. Particularmente, os compostos de Fórmula IV e Fórmula V podem ser preparados facilmente, com rendimento total alto (>60%), o produto alvo de Praziquantel apresenta uma pureza alta (pureza HPLC >99,8%). Desta maneira, o processo é adequado para produção industrial em larga escala.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0029] A invenção será ilustrada adicionalmente através dos Exemplos que seguem, os quais, no entanto, não devem ser compreendidos como nenhuma limitação à mesma. Um versado na técnica pode fazer modificação ou aperfeiçoamento de acordo com a técnica anterior, que estejam dentro do escopo da invenção. O escopo e espírito de proteção são definidos pelas reivindicações e as soluções técnicas equivalentes a elas.
[0030] 1H NMR é registrada com Espectrômetro de Ressonância Magnética Nuclear AM 400 com a mudança química mostrada como δ (ppm).
[0031] Espectro de massa é determinado através de HPLC-MS Shimadzu LCMS-2010.
[0032] Os termos usados no relatório descritivo e reivindicações são providos como segue. A menos que de outro modo declarado, outros termos não definidos têm o significado geral na técnica.
[0033] TEMPO: radical livre 2,2,6,6-tetrametilpiperidino-1-oxila
[0034] TCCA: ácido triclorocianúrico
[0035] SO3-Py: piridina de trióxido de enxofre
[0036] Os reagentes acima são comprados da Sinopharm Chemi cal Reagent Co., Ltd.
Exemplo 1
[0037] Etapa (1): a uma garrafa de reação de 500 mL foram su cessivamente adicionados β-fenetilamina (15,36 g, 126,75 mmol), CH2Cl2 (150 mL) e NaOH (7,30 g, 182,50 mmol), à qual foi adicionado em gotas cloreto de cloroacetila (15,0 g, 132,80 mmol) sob banho de água gelada. Após adição, a reação foi realizada por 1 h. Então ao líquido de reação foram adicionados 150 mL de água e a mistura foi agitada e deixada descansar e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de ácido clorídrico diluída (50 mL) e então com água (100 mL x (2), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para fornecer 24,73 g do composto de Fórmula II como sólido branco (rendimento: 98,7%).
[0038] 1HNMR (CDCl3) δ: 2,86(t, 2H), 3,57(q, 2H), 4,02(s, 2H), 6,59(s, 1H), 7,20-7,35(m, 5H).
[0039] MS (ESI) m/z: 198,07([M+1]+), 220,05([M+Na]+)
[0040] Etapa (2): a uma garrafa de reação de 250 mL foram adici onados sucessivamente o composto de Fórmula II preparado acima (22,90 g, 115,85 mmol) e etanolamina (42,60 g, 697,45 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A etanolamina foi destilada sob pressão reduzida para fornecer 23,67 g do composto de Fórmula III como um óleo amarelo (rendimento 91,9%).
[0041] 1HNMR(CDCl3) δ: 2,37(s, 2H), 2,64(t, 2H), 2,83(t, 2H), 3,23(s, 2H), 3,44(s, 1H), 3,51-3,58(m, 4H), 7,20-7,32(m, 5H),
[0042] MS (ESI) m/z: 223,15([M+1]+), 245,13([M+Na]+)
[0043] Etapa (3): a uma garrafa de reação de 500 mL foram su cessivamente adicionados o composto de Fórmula III preparado acima (18,50 g, 83,23 mmol), CH2Cl2 (150 mL) e trietilamina (12,64 g, 124,91 mmol), à qual foi adicionado em gotas cloreto de cicloexanocarbonila (12,77 g, 87,10 mmol) sob banho de água gelada. Após adição, a reação foi realizada por 2 h. Ao líquido de reação foi adicionada solução aquosa de ácido clorídrico diluída (150 mL), que foi então agitada e deixada descansar. A camada orgânica foi separada, lavada com água (100 mL x (2), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O sólido resultante foi transformado em pasta fluida com terc- butil éter de metila para fornecer 25,62 g do composto de Fórmula IV como sólido branco (rendimento 92,6%).
[0044] 1HNMR(CDCl3) δ: 1,20-1,79(m, 10H), 2,58(m, 1H), 2,81(t, 2H), 3,49-3,58 (m, 4H), 3,70(t, 2H), 3,83(s, 2H), 3,98(s, 1H), 6,48(s, 1H), 7,18-7,31(m, 5H),
[0045] MS (ESI) m/z: 333,23([M+1]+), 355,21([M+Na]+)
[0046] Etapa 4: a uma garrafa de reação de 500 mL foram adicio nados sucessivamente o composto de Fórmula IV preparado acima (10,20 g, 30,68 mmol), CH2Cl2 (150 mL), solução aquosa de NaBr 15% em peso (10,53 g, 15,35 mmol) e TEMPO (0,05 g, 0,32 mmol) e a temperatura na garrafa foi controlada a 5-10° C e então solução aquosa de NaClO (180 g, 32,24 mmol) cujo pH foi ajustado para 8-9 com solução aquosa de NaHCO3 saturada foi adicionada em gotas. A reação foi realizada por 20 h. A camada aquosa foi separada e extraída com 30 mL de CH2Cl2. A camada orgânica foi combinada, lavada com solução aquosa de tiossulfato de sódio (100 mL x (2), lavada com água (100 mL x (2), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para fornecer 8,92 g do composto de Fórmula I como um sólido amarelo claro (rendimento 88,0%).
[0047] 1HNMR(CDCl3) δ: 1,21-1,76(m, 10H), 2,43(m, 1H), 2,88- 2,99(m, 2H), 3,21-3,65(m, 2H), 3,88-3,99(m, 2H), 4,32-4,80(m, 3H), 7,19-7,31(m, 5H)
[0048] MS (ESI) m/z: 331,21([M+1]+), 353,19([M+Na]+)
[0049] Etapa (5): a uma garrafa de reação de 100 mL foi adiciona do ácido sulfúrico concentrado (15 mL), ao qual foi adicionada em gotas a solução do composto de Fórmula V preparado acima (5,60 g, 16,95 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) sob banho de água gelada. A reação foi realizada por 8 h. O líquido de reação foi despejado em 150 mL de água e extraído com CH2Cl2 (50 mL x (2). A camada orgânica foi combinada, lavada com solução aquosa de Na2CO3 saturada (50 mL), lavada com água (50 mL x (2), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para fornecer sólido amarelo claro, que foi cristalizado com etanol para fornecer 4,45 g do composto de Fórmula I Praziquantel como um sólido branco (pureza HPLC 9,92%, rendimento 84,0%).
[0050] 1HNMR(CDCl3) δ: 1,46-1,79 (m, 10H), 2,45(m, 1H), 2,75- 3,01(m, 4H), 4,06(d, 1H), 4,45(d, 1H), 4,78-4,80(m, 2H), 5,15(dd, 1H), 7,16-7,26(m, 4H)
[0051] MS (ESI) m/z: 313,21([M+1]+), 335,19([M+Na]+)
[0052] Exceto que o composto de Fórmula II na etapa (1) foi prepa rado de acordo com os procedimentos que seguem, outras etapas foram iguais àquelas do Exemplo 1.
[0053] A uma garrafa de reação de 500 mL foram adicionados su-cessivamente β-fenetilamina (15,36 g, 126,75 mmol), CH2Cl2 (150 mL) e NaHCO3 (21,30 g, 253,54 mmol), à qual foi adicionado em gotas cloreto de acetila (15,0 g, 132,80 mmol) sob banho de água gelada. Após adição, a reação foi realizada por 1 h. Ao líquido de reação foram adi- cionados 150 mL de água, que foi agitado e deixado descansar. A ca-mada orgânica foi separada e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa de ácido clorídrico diluída (50 mL), lavada com água (100 mL x (2), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para fornecer 24,85 g do composto de Fórmula II como sólido branco (ren-dimento 99,2%).
Exemplo 3
[0054] Exceto que o compôs de Fórmula II na etapa (1) foi prepa rado de acordo com os procedimentos que seguem, outras etapas eram iguais àquelas do Exemplo 1.
[0055] A uma garrafa de reação de 500 mL foram sucessivamente adicionados β-fenetilamina (15,36 g, 126,75 mmol), CH2Cl2 (150 mL) e Na2CO3 (20,15 g, 190,11 mmol), à qual foi adicionado em gotas cloreto de cloroacetila (15,0 g, 132,80 mmol) sob banho de água gelada. Após adição, a reação foi realizada por 1 h. Então ao líquido de reação foram adicionados 150 mL de água, que foi agitada e deixada descansar. A camada orgânica foi separada e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa de ácido clorídrico diluída (50 mL), lavada com água (100 mL x (2), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para fornecer 24,38 g do composto de Fórmula II como sólido branco (rendimento 97,3%).
Exemplo 4
[0056] Exceto que o composto de Fórmula II na etapa (1) foi prepa rado de acordo com os procedimentos que seguem, outras etapas foram iguais àquelas do Exemplo 1.
[0057] A uma garrafa de reação de 500 mL foram sucessivamente adicionados β-fenetilamina (15,36 g, 126,75 mmol), CH2Cl2 (150 mL) e K2CO3 (26,27 g, 190,07 mmol), à qual foi adicionado em gotas cloreto de cloroaceti-la (15,0 g, 132,80 mmol) sob banho de água gelada. Após adição, a reação foi realizada por 1 h. Então ao líquido de reação foram adicionados 150 mL de água, que foi agitada e deixada descansar. A camada orgânica foi separada e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa de ácido clorídrico diluída (50 mL), lavada com água (100 mL x (2), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concen-trada para fornecer 24,45 g do composto de Fórmula II como sólido branco (rendimento 97,6%).
Exemplo 5
[0058] Exceto que o composto de Fórmula II na etapa (1) foi prepa rado de acordo com os procedimentos que seguem, outras etapas foram iguais àquelas do Exemplo 1.
[0059] A uma garrafa de reação de 500 mL foram sucessivamente adicionados β-fenetilamina (15,36 g, 126,75 mmol), tolueno (150 mL) e NaOH (7,30 g, 182,50 mmol), à qual foi adicionado em gotas cloreto de cloroacetila (15,0 g, 132,80 mmol) sob banho de água gelada. Após adição, a reação foi realizada por 1 h. Então ao líquido de reação foram adicionados 150 mL de água, que foi agitada e deixada descansar. A camada orgânica foi separada e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa de ácido clorídrico diluída (50 mL), lavada com água (100 mL x (2), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para fornecer 24,43 g do composto de Fórmula II como sólido branco (rendimento 97,5%).
Exemplo 6
[0060] Exceto que o composto de Fórmula II na etapa (1) foi prepa rado de acordo com os procedimentos que seguem, outras etapas foram iguais àquelas do Exemplo 1.
[0061] A uma garrafa de reação de 500 mL foram sucessivamente adici-onados β-fenetilamina (15,36 g, 126,75 mmol), terc-butil éter de metila (150 mL) e NaOH (7,30 g, 182,50 mmol), à qual foi adicionado em gotas cloreto de cloroacetila (15,0 g, 132,80 mmol) sob banho de água gelada. Após adição, a reação foi realizada por 1 h. Então ao lí- quido de reação foram adicionados 150 mL de água, que foi agitada e deixada descansar. A camada orgânica foi separada e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa de ácido clorídrico diluída (50 mL), lavada com água (100 mL x (2), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para fornecer 24,5 g do composto de Fórmula II como sólido branco (rendimento 96,8%).
Exemplo 7
[0062] Exceto que o composto de Fórmula III na etapa (2) foi pre parado de acordo com os procedimentos que seguem, outras etapas foram iguais àquelas do Exemplo 1.
[0063] A uma garrafa de reação de 250 mL foram adicionados su-cessivamente o composto de Fórmula II preparado acima (24,50 g, 123,95 mmol) e etanolamina (30,28 g, 495,74 mmol), que foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. Etanolamina foi destilada sob pressão reduzida para fornecer 24,66 g do composto de Fórmula III como óleo amarelo (rendimento 89,5%).
Exemplo 8
[0064] Exceto que o composto de Fórmula III na etapa (2) foi pre parado de acordo com os procedimentos que seguem, outras etapas foram iguais àqueles do Exemplo 1.
[0065] A uma garrafa de reação de 250 mL foram adicionados su-cessivamente o composto de Fórmula II preparado acima (12,70 g, 64,25 mmol) e etanolamina (31,40 g, 514,08 mmol), que foi agitada apresenta temperatura ambiente por 12 h. Etanolamina foi destilada sob pressão reduzida para fornecer 13,25 g do composto de Fórmula III como óleo amarelo (rendimento 92,8%).
Exemplo 9
[0066] Exceto que o composto de Fórmula IV na etapa (3) foi pre parado de acordo com os procedimentos que seguem, outras etapas foram iguais àquelas do Exemplo 1.
[0067] A uma garrafa de reação de 500 mL foram sucessivamente adicionados o composto de Fórmula III preparado acima (28,60 g, 128,67 mmol), CH2Cl2 (300 mL) e NaOH (7,72 g, 193,0 mmol), à qual foi adicionado em gotas cloreto de cicloexanocarbonila (19,81 g, 135,12 mmol) sob banho de água gelada. Após adição, a reação foi realizada por 2 h. Ao líquido de reação foram adicionados 150 mL de solução aquosa de ácido clorídrico diluída, que foi agitada e deixada descansar. A camada orgânica foi separada, lavada com água (100 mL x (2), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O sólido resultante foi transformado em pasta fluida com terc-butil éter de metila para fornecer 40,42 g do composto de Fórmula IV como sólido branco (rendimento 94,5%).
Exemplo 10
[0068] Exceto que o composto de Fórmula IV na etapa (3) foi pre parado de acordo com os procedimentos que seguem, outras etapas eram iguais àquelas do Exemplo 1.
[0069] A uma garrafa de reação de 250 mL foram sucessivamente adicionados o composto de Fórmula III preparado acima (7,50 g, 33,74 mmol), CH2Cl2 (100 mL) e NaHCO3 (5,67 g, 67,49 mmol), à qual foi adicionado em gotas cloreto de cicloexanocarbonila (5,20 g, 35,47 mmol) sob banho de água gelada. Após adição, a reação foi realizada por 2 h. Ao líquido de reação foram adicionados 50 mL de solução aquosa de ácido clorídrico diluída, que foi agitada e deixada descansar. A camada orgânica foi separada, lavada com água (50 mL x (2), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O sólido resultante foi transformado em pasta fluida com terc-butil éter de metila para fornecer 10,04 g do composto de Fórmula IV como sólido branco (rendimento 89,5%).
Exemplo 11
[0070] Exceto que o composto de Fórmula IV na etapa (3) foi pre- parado de acordo com os procedimentos que seguem, outras etapas eram iguais àquelas do Exemplo 1.
[0071] A uma garrafa de reação de 250 mL foram sucessivamente adicionados o composto de Fórmula III preparado acima (7,50 g, 33,74 mmol), tolueno (250 mL) e NaOH (2,70 g, 67,49 mmol), à qual foi adici-onado em gotas cloreto de cicloexanocarbonila (5,20 g, 35,47 mmol) sob banho de água gelada. Após adição, a reação foi realizada por 2 h. Ao líquido de reação foram adicionados 50 mL de solução aquosa de ácido clorídrico diluída, que foi agitada e deixada descansar. A camada orgânica foi separada, lavada com água (50 mL x (2), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O sólido resultante foi trans-formado em pasta fluida com terc-butil éter de metila para fornecer 9,60 g do composto de Fórmula IV como sólido branco (rendimento 85,6%). Exemplo 12
[0072] Exceto que o composto de Fórmula IV na etapa (3) foi pre parado de acordo com os procedimentos que seguem, outras etapas podem ser iguais àquelas do Exemplo 1.
[0073] A uma garrafa de reação de 250 mL foram adicionados su-cessivamente o composto de Fórmula III preparado acima (7,50 g, 33,74 mmol), acetato de isopropila (150 mL) e NaOH (2,70 g, 67,49 mmol), à qual foi adicionado em gotas cloreto de4 cicloexanocarbonila em gotas (5,20 g, 35,47 mmol) sob banho de água gelada. Após adição a reação foi realizada por 2 h. Ao líquido de reação foram adicionados 50 mL de solução aquosa de ácido clorídrico diluída, que foi agitada em deixada descansar. A camada orgânica foi separada, lavada com água (50 mL x (2), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O sólido resultante foi transformado em pasta fluida com terc-butil éter de metila para fornecer 9,28 g do composto de Fórmula IV como sólido branco (rendimento 82,7%).
Exemplo 13
[0074] Exceto que o composto de Fórmula V na etapa (4) foi pre parado de acordo com os procedimentos que seguem, outras etapas foram iguais àquelas do Exemplo 1.
[0075] A uma garrafa de reação de 250 mL foram sucessivamente adicionados o composto de Fórmula IV preparado acima (6,10 g, 18,35 mmol), CH2Cl2 (100 mL) e TEMPO (0,03 g, 0,19 mmol) com a tempe-ratura na garrafa controlada como 5-10° C, à qual foi então adicionado TCCA (4,30 g, 18,50 mmol). A temperatura foi aumentada para a tem-peratura ambiente e a reação foi realizada por 24 h com agitação. A mistura de reação foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com 30 mL de CH2Cl2. O filtrado foi lavado com 200 mL de solução aquosa de Na2CO3 saturada, lavado com água (100 mL x (2), seco com sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado para fornecer 5,16 g do composto de Fórmula V como sólido amarelo claro (rendimento 85,1%).
Exemplo 14
[0076] Exceto que o composto de Fórmula V na etapa (4) foi pre parado de acordo com os procedimentos que seguem, outras etapas foram iguais àquelas do Exemplo 1.
[0077] A uma garrara de reação de 1L foram sucessivamente adicionados o composto de Fórmula IV preparado acima (10,50 g, 31,58 mmol), DMSO (60 mL) e Et3N (31,96 g, 315,84 mmol) com a temperatura na garrafa controlada como 10-15° C, à qual foi então adicionada em gotas a solução de SO3-Py (30,16 g, 189,50 mmol) em DMSO (110 mL) e a reação foi realizada por 10 h. Ao líquido de reação foram adicionados 300 mL de água, que foi extraída com CH2Cl2 (100 mL x (2). A fase orgânica foi combinada, lavada com água (50 mL x (2), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para fornecer 10,0 g do composto de Fórmula V como sólido amarelo (rendimento 95,8%).
Exemplo 15
[0078] Exceto que o composto de Fórmula V na etapa (4) foi pre parado de acordo com os procedimentos que seguem, outras etapas foram iguais àquelas do Exemplo 1.
[0079] A uma garrafa de reação de 500 mL foram sucessivamente adicionados o composto de Fórmula IV preparado acima (10,20 g, 30,68 mmol), H2Cl2 (150 mL), solução aquosa de NaBr 15% (10,53 g, 15,35 mmol) e TEMPO (0,05 g, 0,32 mmol), com a temperatura na garrafa controlada como 5-10° C, à qual foi então adicionada em gotas a solução aquosa de Ca(ClO)2 (4,61 g, 32,24 mmol) e a reação foi realizada por 20 h. A camada aquosa foi separada e extraída com 30 mL de CH2Cl2. A camada orgânica foi combinada, lavada com solução aquosa de tiossulfato de sódio (100 mL x (2), lavada com água (100 mL x (2), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para fornecer 7,91 g do composto de Fórmula V como sólido amarelo claro (rendimento 78,0%).
Exemplo 16
[0080] Exceto que o composto de Fórmula V na etapa (4) foi pre parado de acordo com os procedimentos que seguem, outras etapas foram iguais àquelas do Exemplo 1.
[0081] A uma garrafa de reação de 500 mL foram sucessivamente adicionados o composto de Fórmula IV preparado acima (10,20 g, 30,68 mmol), acetato de isopropila (250 mL), solução aquosa de NaBr 15% em peso (10,53 g, 15,35 mmol) e TEMPO (0,05 g, 0,32 mmol), com a temperatura na garrafa controlada como 5-10° C, à qual foi então adicionada em gotas a solução aquosa de Ca(ClO)2 (180 g, 32,24 mmol) cujo pH foi ajustado para 8-9 com solução aquosa de NaHCO3 saturada e a reação foi realizada por 20 h. A camada aquosa foi separada e extraída com 50 mL de acetato de isopropila. A camada orgânica foi combinada, lavada com solução aquosa de tiossulfato de sódio (100 mL x (2), lavada com água (100 mL x (2), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para fornecer 7,65 g do com-posto de Fórmula V como sólido amarelo claro (rendimento 75,5%).
Exemplo 17
[0082] Exceto que o composto de Fórmula V na etapa (4) foi pre parado de acordo com os procedimentos que seguem, outras etapas foram iguais àquelas do Exemplo 1.
[0083] A uma garrafa de reação de 500 mL foram sucessivamente adicionados o composto de Fórmula IV preparado acima (10,20 g, 30,68 mmol), terc-butil éter de metila (300 mL), solução aquosa de NaBr 15% em peso (10,53 g, 15,35 mmol) e TEMPO (0,05 g, 0,32 mmol), com a temperatura na garrafa controlada como 5-10° C, à qual foi então adicio-nada em gotas a solução aquosa de NaClO (180 g, 32,24 mmol) cujo pH foi ajustado para 8-9 com solução aquosa de NaHCO3 saturada e a rea-ção foi realizada por 20 h. A camada aquosa foi separada e extraída com 50 mL de terc-butil éter de metila. A camada orgânica foi combinada, la-vada com solução aquosa de tiossulfato de sódio (100 mL x (2), lavada com água (100 mL x (2), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para fornecer 8,19 g do composto de Fórmula V como sólido amarelo claro (rendimento 80,8%).
Exemplo 18
[0084] Exceto que o composto de Fórmula V na etapa (4) foi pre parado de acordo com os procedimentos que seguem, outras etapas foram iguais àquelas do Exemplo 1.
[0085] A um reator de 500 mL foram sucessivamente adicionados o composto de Fórmula IV preparado acima (10,20 g, 30,68 mmol), CH2Cl2 (100 mL), NaNO2 (0,21 g, 3,04 mmol), FeCl3 (0,50 g, 3,08 mmol) e TEMPO (0,10 g, 0,64 mmol) e a reação foi realizada por 10 h em temperatura ambiente sob O2 0,3 MPa. O líquido de reação foi lavado com solução aquosa de tiossulfato de sódio (50 mL x (2), lavado com água (50 mL x (2), seco com sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado para fornecer 9,94 g do composto de Fórmula V como sólido amarelo claro (rendimento 98,0%).
Exemplo 19
[0086] Exceto que o composto de Fórmula I Praziquantel na etapa (5) foi preparado de acordo com os procedimentos que seguem, outras etapas foram iguais àquelas do Exemplo 1.
[0087] A uma garrafa de reação de 100 mL foi adicionado ácido metanossulfônico (20 mL), à qual foi adicionada em gotas a solução do composto de Fórmula V preparado acima (5,40 g, 16,34 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob banho de água gelada. Após adição, a temperatura foi aumentada para a temperatura ambiente e a reação foi realizada por 10 h. O líquido de reação foi despejado em 100 mL de água gelada e extraído com CH2Cl2 (50 mL x (2). A fase orgânica foi combinada, lavada com 50 mL de solução aquosa de Na2CO3 saturada, lavada com água (50 mL x (2), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para fornecer sólido amarelo claro, que foi recristalizado com etanol para fornecer 4,27 g do composto de Fórmula I Praziquantel como sólido branco (pureza de HPLC 99,83%, rendimento 83,6%). Exemplo 20
[0088] Exceto que o composto de Fórmula I Praziquantel na etapa (5) foi preparado de acordo com os procedimentos que seguem, outras etapas eram iguais àquelas do Exemplo 1.
[0089] A uma garrafa de reação de 100 mL foi adicionado ácido trifluoracético (15 mL), à qual foi adicionada em gotas a solução do composto de Fórmula V preparado acima (5,40 g, 16,34 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob banho de água gelada. Após adição, a temperatura foi aumentada para a temperatura ambiente e a reação foi realizada por 10 h. O líquido de reação foi despejado em 100 mL de água gelada e extraído com CH2Cl2 (50 mL x (2). A fase orgânica foi combinada, lavada com 50 mL de solução aquosa de Na2CO3 saturada, lavada com água (50 mL x (2), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para fornecer sólido amarelo claro, que foi recristalizado com etanol para fornecer 3,92 g do composto de Fórmula I Praziquantel como sólido branco (pureza HPLC 99,93%, rendimento 76,8%).
Exemplo 21
[0090] Exceto que o composto de Fórmula I Praziquantel na etapa (5) foi preparado de acordo com os procedimentos que seguem, outras etapas foram iguais àquelas do Exemplo 1.
[0091] A uma garrafa de reação de 100 mL foi adicionado ácido tri- fluormetanossulfônico (20 mL), à qual foi adicionada em gotas a solução do composto de Fórmula V preparada acima (5,40 g, 16,34 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob banho de água gelada. Após adição, a temperatura foi aumentada para a temperatura ambiente e a reação foi realizada por 10 h. O líquido de reação foi despejado em 100 mL de água gelada e ex-traído com CH2Cl2 (50 mL x (2). A fase orgânica foi combinada, lavada com 50 mL de solução aquosa de Na2SO3 saturada, lavada com água (50 mL x (2), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para fornecer sólido amarelo claro, que foi recristalizado com etanol para fornecer 3,60 g do composto de Fórmula I Praziquantel como sólido branco (pureza HPLC 99,86%, rendimento 70,5%).
Exemplo 22
[0092] Exceto que o composto de Fórmula I Praziquantel na etapa (5) foi preparado de acordo com os procedimentos que seguem, outras etapas foram iguais àqueles do Exemplo 1.
[0093] A uma garrafa de reação de 100 mL foi adicionado ácido benzenossulfônico (20 mL), à qual foi adicionada em gotas a solução do composto de Fórmula V preparada cima (5,40 g, 16,34 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob banho de água gelada. Após adição, a temperatura foi aumentada para a temperatura ambiente e a reação foi realizada por 10 h. O líquido de reação foi despejado em 100 mL de água gela- da e extraído com CH2Cl2 (50 mL x (2). A fase orgânica foi combinada, lavada com 50 mL de solução aquosa de Na2CO3 saturada, lavada com água (50 mL x (2), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para fornecer sólido amarelo claro, que foi recristalizado com etanol para fornecer 3,71 g do composto de Fórmula I Praziquantel como sólido branco (pureza HPLC 99,85%, rendimento 72,7%).
Exemplo 23
[0094] Exceto que o composto de Fórmula I Praziquantel na etapa (5) foi preparado de acordo com os procedimentos que seguem, outras etapas foram iguais àquelas do Exemplo 1.
[0095] A uma garrafa de reação de 100 mL foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (15 mL), à qual foi adicionada em gotas a solução do composto de Fórmula V preparado acima (5,60 g, 16,95 mmol) em tolueno (15 mL) sob banho de água gelada e a reação foi realizada por 8 h. O líquido de reação foi despejado em 150 mL de água gelada e extraído com tolueno (50 mL x (2). A fase orgânica combinada, lavada com 50 mL de solução aquosa de Na2CO3 saturada, lavada com água (50 mL x (2), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para fornecer sólido amarelo claro, que foi recristalizado com etanol para fornecer 4,54 g do composto de Fórmula I Praziquantel como sólido branco (pureza de HPLC 99,87%, rendimento 85,7%). Exemplo 24
[0096] Exceto que o composto de Fórmula I Praziquantel na etapa (5) foi preparado de acordo com os procedimentos que seguem, outras etapas foram iguais àquelas do Exemplo 1.
[0097] A uma garrafa de reação de 100 mL foi adicionado ácido sul- fúrico concentrado (15 mL), à qual foi adicionada em gotas a solução do composto de Fórmula V preparado acima (5,60 g, 16,95 mmol) em terc- butil éter de metila (15 mL) sob banho de água gelada e a reação foi rea-lizada por 8 h. O líquido de reação foi despejado em 150 mL de água ge- lada e extraído com terc-butil éter de metila (50 mL x (2). A fase orgânica foi combinada, lavada com 50 mL de solução aquosa de Na2CO3 satura-da, lavada com água (50 mL x (2), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para fornecer sólido amarelo claro, que foi recrista- lizado com etanol para fornecer 4,30 g do composto de Fórmula I como sólido branco (pureza HPLC 99,85%, rendimento 81,3%).
Exemplo 25
[0098] Exceto que o composto de Fórmula I Praziquantel na etapa (5) foi preparado de acordo com os procedimentos que seguem, outras etapas eram iguais àquelas do Exemplo 1.
[0099] A uma garrafa de reação de 100 mL foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (15 mL), à qual foi adicionada em gotas a solução do composto de Fórmula V preparado acima (5,60 g, 16,95 mmol) em acetato de isopropila (15 mL) sob banho de água gelada e a reação foi realizada por 8 h. O líquido de reação foi despejado em 150 mL de água gelada e extraído com acetato de isopropila (50 mL x (2). A fase orgânica foi combinada, lavada com 50 mL de solução aquosa de Na2CO3 saturada, lavada com água (50 mL x (2), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para fornecer sólido amarelo claro, que foi recristalizado com etanol para fornecer 4,27 g do composto de Fórmula I Praziquantel como sólido branco (pureza HPLC 99,91%, rendimento 80,6%).
[00100] Embora modalidades típicas tenham sido ilustradas aqui, a invenção não deve ser limitada à descrição detalhada acima. Emendas e substituições possíveis podem ser feitas na invenção sem se afastar do seu espírito. Desta maneira, um versado na técnica pode pensar em modificações e equivalência com experimentos convencionais e tais modificações e equivalência estão dentro do espírito e escopo da invenção definidos pelas reivindicações apensas.

Claims (15)

1. Processo para preparação de Praziquantel, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (1) submeter β-fenetilamina e cloreto de cloroacetila à reação de condensação, na presença de substância alcalina, para forne- cer o composto de Fórmula II:
Figure img0011
(2) submeter o composto de Fórmula II e etanolamina à re- ação de substituição para fornecer o composto de Fórmula III:
Figure img0012
(3) submeter o composto de Fórmula III e cloreto de cicloe- xanocarbonila à reação de acilação, na presença de substância alcali- na, para fornecer o composto de Fórmula IV:
Figure img0013
(4) submeter o composto de Fórmula IV à reação de oxida-ção, na presença de agente de oxidação, para fornecer o composto de Fórmula V; e
Figure img0014
(5) submeter o composto de Fórmula V à reação de cicliza- ção, na presença de agente de ciclização, para fornecer Praziquantel como o composto de Fórmula I:
Figure img0015
sendo que a etapa (2) é realizada sem solvente, e a etapa (1), etapa (3), etapa (4) ou etapa (5) é realizada com pelo menos um solvente orgânico aprótico, como solvente reacional, e sendo que a temperatura de reação da etapa (1), etapa (2), etapa (3), etapa (4) ou etapa (5) é de -10°C a 100°C.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico aprótico é pelo menos um se-lecionado do grupo consistindo em solvente de éteres, solvente de hi- drocarbonetos aromáticos, solvente de hidrocarbonetos ou hidrocar- bonetos halogenados ou solvente de ésteres, sendo que o solvente de éter é selecionado do grupo con-sistindo em tetraidrofurano, éter de dietila, 1,2-dimetoxiletano, terc-butil éter de metila ou 2-metiltetraidrofurano; sendo que o solvente de hidrocarbonetos aromáticos é se-lecionado do grupo consistindo em benzeno, tolueno, etilbenzeno ou xileno; sendo que o solvente de hidrocarbonetos ou hidrocarbone- tos halogenados é selecionado do grupo consistindo em n-hexano, ci- cloexano, n-heptano, diclorometano, triclorometano ou dicloroetano; e sendo que o solvente de ésteres é selecionado do grupo consistindo em formato de metila, formato de etila, acetato de metila, acetato de etila ou acetato de isopropila.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: a etapa (1), etapa (2), etapa (3), etapa (4) ou etapa (5) é rea-lizada sob banho de água gelada, temperatura ambiente ou 0° C a 40° C; e/ou a etapa (1), etapa (3) ou etapa (5) é realizada sob banho de água gelada, a etapa (2) é realizada em temperatura ambiente, a etapa (4) é realizada a 0o C até 40° C.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a substância alcalina, na etapa (1) e na etapa (3), é uma ou mais cada uma independentemente selecionada do grupo consistindo em trietilamina, imidazol, piridina, 2-metilpiridina, 2,6- dimetilpiridina, 4-dimetilaminopiridina, diisopropilamina, dimetilisopropi- lamina, diisopropiletilamina, NaOH, Na2CO3, NaHCO3, KOH ou K2CO3.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a razão molar do composto de Fórmula II para etano- lamina na etapa (2) é 1:2-1:15.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente de oxidação na etapa (4) é pelo menos um grupo selecionado do grupo consistindo em: NaClO/TEMPO/NaBr, Ca(ClO)2/TEMPO/NaBr, TCCA/TEMPO, DMSO/SO3-Py/Et3N, Na- NO2/FeCl3/TEMPO/ar, NaNO2/FeCl3/TEMPO/O2.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente de ciclização na etapa (5) é um ou mais se-lecionado do grupo consistindo em ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido metanossulfônico, ácido trifluormetanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido perclórico ou ácido sulfúrico concentrado.
8. Composto intermediário para preparação de Praziquantel, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura de Fórmula IV:
Figure img0016
9. Processo para preparação do composto intermediário de Fórmula IV, como definido na reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (1) submeter β-fenetilamina e cloreto de cloroacetila à reação de condensação, na presença de substância alcalina, para forne- cer o composto de Fórmula II:
Figure img0017
(2) submeter o composto de Fórmula II e etanolamina à re- ação de substituição para fornecer o composto de Fórmula III:
Figure img0018
(3) submeter o composto de Fórmula III e cloreto de cicloe- xanocarbonila à reação de acilação, na presença de substância alcali- na, para fornecer o composto de Fórmula IV:
Figure img0019
sendo que a etapa (2) é realizada sem solvente, e a etapa (1) ou etapa (3) é realizada com pelo menos um solvente orgânico aprótico, como solvente reacional; e sendo que a temperatura de reação da etapa (1), etapa (2) ou etapa (3) é de -10°C a 100°C.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a substância alcalina, na etapa (1) e na etapa (3), é uma ou mais cada uma independentemente selecionada do grupo consistindo em trietilamina, imidazol, piridina, 2-metilpiridina, 2,6- dimetilpiridina, 4-dimetilaminopiridina, diisopropilamina, dimetilisopropi- lamina, diisopropiletilamina, NaOH, Na2CO3, NaHCO3, KOH ou K2CO3.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a razão molar do composto de Fórmula II para etanolamina na etapa (2) é 1:2-1:15.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que: o solvente orgânico aprótico é pelo menos um selecionado do grupo consistindo em solvente de éteres, solvente de hidrocarbone- to aromático, solvente de hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos haloge- nados ou solvente de ésteres; o solvente de éteres é selecionado do grupo consistindo em tetraidrofurano, éter de dietila, 1,2-dimetoxietano, terc-butil éter de me- tila ou 2-metiltetraidrofurano; o solvente de hidrocarbonetos aromáticos é selecionado do grupo consistindo em benzeno, tolueno, etilbenzeno ou xileno; o solvente de hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos haloge- nados é selecionado do grupo consistindo em n-hexano, cicloexano, n- heptano, diclorometano, triclorometano ou dicloroetano; e o solvente de ésteres é selecionado do grupo consistindo em formato de metila, formato de etila, acetato de metila, acetato de etila ou acetato de isopropila.
13. Composto intermediário para preparação de Praziquantel, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura de Fórmula V:
Figure img0020
14. Processo para preparação do composto intermediário de Fórmula V, como definido na reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que compreende submeter o composto de Fórmula IV à reação de oxidação, na presença de agente de oxidação, para fornecer o composto de Fórmula V:
Figure img0021
sendo que a reação é realizada com pelo menos um solvente orgânico aprótico, como solvente reacional; e sendo que a temperatura de reação é de -10°C a 100°C.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracteri-zado pelo fato de que o agente de oxidação é pelo menos um grupo selecionado do grupo consistindo em NaClO/TEMPO/NaBr, Ca(ClO)2/TEMPO/NaBr, TCCA/TEMPO, DMSO/SO3-Py/Et3N, Na- NO2/FeCl3/TEMPO/ar, NaNO2/FeCl3/TEMPO/O2.
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