KR20020076486A

KR20020076486A - 프탈이미드를 이용한 프라지콴텔의 제조방법

Info

Publication number: KR20020076486A
Application number: KR1020010016346A
Authority: KR
Inventors: 조수동; 신동수; 주우홍; 안철진; 송상용; 허은주; 김흥재
Original assignee: 조수동; (주)화인테크
Priority date: 2001-03-28
Filing date: 2001-03-28
Publication date: 2002-10-11

Abstract

본 발명은 프탈이미드를 이용한 프라지콴텔의 제조방법에 관한 것으로, 공지의 방법인 아미노 아세탈을 사용하지 않고 프탈이미드로부터 높은 수율로 간, 폐디스토마 등의 치료제로 이용되는 프라지콴텔을 효과적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

프탈이미드를 이용한 프라지콴텔의 제조방법{Process for the production of praziquantel using phthalimide}

본 발명은 프탈이미드를 이용한 프라지콴텔의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 공지 방법인 아미노 아세탈을 사용하지 않고 프탈이미드로부터 개선된 반응조건에서 높은 수율로 간, 폐디스토마 등의 치료제로 이용되는 프라지콴텔을 효과적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.

이소퀴놀린 알칼로이드(Isoquinoline alkaloids)는 다양한 식물계에 함유하고, 대부분이 생리활성과 약리활성을 가진다고 보고되고 있다. 이러한 알칼로이드 구조는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1,2,3,4-tetrahyrdoisoquinoline) 이거나 또는 화합물 구조 속에 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 골격을 포함하고 있다.

이소퀴놀린 계열의 화합물들은 다양한 생리활성을 나타내고 있기 때문에 연구의 관심 대상이 되고 있으며, 이러한 이소퀴놀린 유도체에 활성을 나타내는 것 중에서Aconitic radixs(부자)(Kosuge, T.; Yokota, M.,Chem. Pharm. Bull.(Japan) 1976,24, 176.)에서 추출한 higenamine은 강심제로 효능을 나타내고있고, β-아드레날린 효능약으로 알려진 coclaurine는Nelumbo nucifera(Koshiyama, H.; et al.;Chem. Pharm. Bull.(Japan) 1970,18, 2564.)에서 추출한 테트라하이드로이소퀴놀린계 천연물이 함유되어 있으며, 혈소판 포스포디에라제 저해제로 알려져 있는 pyrimidoisoquinoline(Ruppert, D.; et al.;Life. Sci. 1982,31, 2037.)은 다중고리가 연결된 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체이다. 키랄성 물질인 Moexipril(O'Reilly, N. J.; et al.,;Synthesis, 1990, 7, 550.)은 고혈압 치료제로, Tritoqualine(DE 1 206 909(M. Jeanson, Paris ; appl. 14, 8, 1959)은 현재 항앨러지제(antiallergic agent)로 사용되고 있다.

프라지콴넬(praziquantel)(McTigue, M. A., Williams D.W. R., Tainer J. A.,J. Mol. Biol., 1995, 246, 21.; Metwally, A., Bennett, J. L., Botro. S., Ebeid, F.,Arzneim.-Forsch./Drug Res.,1995, 45(I), 516.; Cioli, D., Pica-Mattoccia, L., Archer, S.,Pharmac. Ther., 1995, 68, 35.; Abo-Gbalia, M. H.,Arzneim.-Forsch./Drug Res., 1996, 46(I), 207.; Satarug, S., R.Haswell-Elkins,M., Sithithaworn, P., Bartsch, H.; Ohshima, H., Tsuda, M., Mairiang, P., Maiang, E., Yongvanit, P., Esumi, H., B.Elkins, D.,Carcinogenesis, 1996, 17, 1075-1081.; Satarug, S., R.Haswell-Elkins, M., Sithithaworn, P., Bartsch, H., Ohshima, H., Tsuda, M., Mairiang, P., Maiang, E., Yongvanit, P., Esumi, H., B.Elkins, D.,Carcinogenesis, 1998, 19, 485.; Becket, G., Schep, L. J., Tan, M. Y.,International Journal of Pharmaceutics, 1999, 179, 65.; Torre, P. D. L., Toorrado, S., Torrado, S.,Chem. Pharm. Bull., 1999, 47(11), 1629.; Felsmeier, H., Chitsulo, L.,Arzneim.-Forsch./Drug Res., 1999, 49(Ⅱ), 557-565)은 구충제(간, 폐디스토마 치료제)로 사용되고 있는 이소퀴놀린 화합물이다.

일반적으로 알려진 프라지콴텔의 제조방법은 여러 가지가 보고되고 있다. Kim등(Kim, J. H.; Lee, Y. S.; Park, H.; Kim, C. S.Tetrahedron1998, 54, 7395.)은 2-chloro-N-phenethylacetamide와 2,2-dimethoxy-1-ethanamine을 toluene 용매 하에서 반응시킨 다음에,N-acyliminium ion 고리화 반응을 거쳐서 50%의 전체 수율로 합성하였다. 또한 Kim 등(Kim, J. H.; Lee, Y. S.; Kim, C. S.Heterocycles1998,48, 2279.)은 glycine을 아실화 반응하여 얻은 2-[(cyclohexylcarbonyl)amino]acetic acid에 bromo acetal과 phenethylamine으로부터 합성된N-(2,2-diethoxyethyl)-N-phenethylamine를 처리한 후 methanesulfonic acid 존재 하에서 고리화하여 48%의 전체 수율로 프라지콴텔을 합성하였다. John 등(Berkowiz, W. F.; John, T. V.;J. Org. Chem., 1984 49, 5269.)은 분자내의 imino-Diels-Alder반응을 거쳐 낮은 수율로 이소퀴놀린을 합성하였다. 그러나, 상기 방법은 chloroacetamide와 일차 아민간의 alkylation에서 낮은 수율과 높은 온도(400℃)에서 반응을 해야 하는 단점이 있다. 또한, Yuste 등(Yuste, F., Pallas, Y., Barrios, H., Ortiz, B., Sanchez-Obregon, R.,J. Heterocyclic Chem, 1986, 23, 189.)은N-benzylimino diacetic acid를 이용하여 일차 아민과 반응시킨 다음에, 환원시키고, 고리화시키는 5단계의 반응으로 진행하여 프라지콴텔을 합성하였으나, 낮은 수율과N-benzyl기를 제거하는데 수소화 반응을 사용해야 하는 단점을 나타내고 있다. 그 외에 Scubert, 등(Scubert, J.;Unite States Patent4,362,875(1982))은 1-aminomethyltetrahydroisoquinoline으로부터 프라지콴텔을 합성하였다. 그리고, J. Bosch 등(Valls, N.; Segarra, V. M., Bosch, J.,Heterocycles, 1986, 24, 943.)은 2-bromoacetate와 aminoacetal을 이용하여N-(2,2-diethoxy ethyl)glycine을 합성한 다음에 acid chloride로 처리하고, 산 조건하에서 Pictet-Spengler 고리화반응을 시켜서 68.5%의 전체 수율로 합성하였다.

본 발명자들은 공지의 프라지콴텔 합성법의 단점을 개선하고, 아미노아세탈(amino acetal)을 사용하지 않고 효과적인 제조방법을 개발하고자 연구 시험한 결과, 프탈이미드로부터 여섯 단계를 거쳐 약 53%의 높은 수율로 프라지콴텔을 합성할 수 있는 방법을 개발하여 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서 본 발명의 목적은 이소퀴놀린 계열의 화합물들 중에서 테트라하이드로이소퀴놀린 골격을 갖고 있으면서, 구충제(간, 폐디스토마 치료제)로서 탁월한 효과를 나타내는 프라지콴텔의 개선된 효과적인 제조방법을 제공하는 것이다.

이하, 본 발명의 구성을 상세히 설명한다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물인 프라지콴텔의 제조방법을 제공한다.

우선, 본 발명자들은 합성하고자 하는 상기 화학식 1의 화합물인 프라지콴텔을 프탈이미드를 이용하여 효과적으로 합성하기 위하여 다음과 같이 여섯 단계를 거처 합성하고자 하였다.

프라지콴텔 합성의 바람직한 한 실시예로, 본 발명자들은 먼저 화학식 2의 화합물인 페네틸아민 (phenethylamine)과 클로로에틸 클로라이드(chloroacethyl chloride)를 Na₂CO₃또는 K₂CO₃와 디클로로메탄(dichloromethane)의 조건 하에서 2시간동안 환류하여 정량적인 수율로 화학식 3의 화합물인 2-클로로-N-페네틸아세트아미드 (2-chloro-N-phenethyl-acetamide)를 합성하였다. 그리고 합성된 상기 화학식 3 화합물의 곁가지(side chain)에 아미노기를 도입하기 위해서 프탈이미드를 처리하여 좋은 수율로 화학식 4의 화합물을 얻은 후, 상기 수득된 화학식 4의 화합물에 하이드라진 (hydrazine)을 가하여 아미노기가 도입된 화학식 5의 화합물을 87%의 수율로 얻었다. 또한 상기 합성된 화학식 5의 화합물과 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈 (bromoacetaldehyde diethyl acetal)의 반응으로 화학식 6의 화합물을 좋은 수율로 수득하였다.

상기 수득된 화학식 6의 화합물의 고리화반응에는 여러 가지가 알려져 있으며, 가장 일반적인 합성방법은 Pictet-Spanglar 합성방법이다. 특히 상기 반응은 페네틸아민에 알데히드나 아세탈을 산성 조건하에서 처리할 때 낮은 수율 혹은 반응이 잘 일어나지 않는다. 화학식 2의 화합물 페네틸아민의 활성화가 부족하기 때문에 격렬한 조건의 반응이 요구된다. 따라서, 아민(amine)기에 전자 받개기를 도입함으로서 고리화반응이 온화한(mild) 조건에서 일어날 수 있다. 먼저 합성한 화학식 6의 화합물을 황산이나, 여러 가지의 산을 처리하여 고리화시켜서 화학식 7의 화합물을 좋은 수율로 수득하였다. 그런 다음에, 문헌에 개시된 공지 방법(Kim, J. H.; Lee, Y. S.; Park, H.; Kim, C. S.Tetrahedron1998, 54, 7395.)에 따라 시클로헥산 카르보닐 클로라이드(15;cyclohexane carbonyl chloride)를 이용하여 프라지콴텔을 합성하였다.

이상 설명한 화학식 1의 화합물인 프라지콴텔의 전반적인 제조과정을 도식화하면 다음과 같다.

즉, 본 발명 프라지콴텔 제조방법은

(a) 화학식 2의 아릴알킬아민과 할로아세틸할라이드를 반응시켜 화학식 3의 N-치환된 아세틸알킬아민 화합물을 얻는 단계(제1단계);

(b) 상기 제1단계에서 얻은 화학식 3의 화합물과 프탈이미드를 반응시켜 화학식 4의 2-클로로-N-페네틸아세트아미드와 같은 N-페네틸아세트아미드 화합물을 얻는 단계(제2단계);

(c) 상기 제2단계에서 얻은 화학식 4의 화합물과 하이드라진 모노하이드레이트를 반응시켜 화학식 5의2-아미노-N-페네틸프탈이미드 화합물을 얻는 단계(제3단계);

(d) 상기 제3단계에서 얻은 화학식 5의 화합물을 브로모아세탈과 반응시켜아미노기에 아세탈을 알킬화하여 화학식 6의 2-[(2,2-디메톡시에틸)아미노]-N-페네틸아세트아미드 화합물을 얻는 단계(제4단계);

(e) 상기 제4단계에서 얻은 화학식 6의 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 7의 1,2,3,6,7,11b-헥사하이드로-4N-피라지노 [1,1-a]이소퀴놀린-4-온 화합물을 제조하는 단계(제5단계); 및

(e) 상기 제5단계에서 얻은 화학식 6의 화합물을 알킬화시켜 화학식 1의 프라지콴텔을 제조하는 단계(제6단계)를 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 각 제조단계를 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

1, 제1단계 반응

이 반응은 아릴알킬아민(예컨대, 화학식 2의 화합물)과 할로아세틸할라이드(또는 치환된)을 이용하여 2차 아민 화합물(예컨대, 화학식 3의 화합물)을 생성하는 반응이다. 화학식 2의 화합물에 대하여 몰비로 1.1 내지 1.2배의 할로아세틸할라이드(또는 치환된)를 사용하며 이 때 사용할 수 있는 할로아세틸할라이드(또는 치환된)로는 클로로아세틸 클로라이드, 브로모아세틸 브로마이드, 2-클로로프로피오닐 클로라이드, 2-브로로프로피오닐 브로마이드 등이 있다.

또한, 이 반응에서 염기를 사용하면 효과적으로 반응이 이루어질 수 있는데 일반적으로 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 피리딘이나 3차 알킬아민을 화학식 2의 화합물에 대한 몰비로 1.1 내지 1.2배 사용하며, 그 중에서도 탄산나트륨이나 트리메틸아민을 사용하는 것이 바람직하다.

이 반응에서 사용되는 용매로는 끓는 점이 50℃ 이상인 극성 및 비극성 용매가 모두 가능하나 디클로로메탄이 바람직하며, 분리하고 정제하기가 편리하다.

이 반응의 반응온도는 실온에서 용매의 환류온도까지 임의로 선택할 수 있지만, 40 내지 60℃에서 행하는 것이 바람직하다. 또한, 반응시간은 반응조건에 따라 다르지만 보통 2 내지 6시간이 소요된다.

2, 제2단계 반응

이 반응은 N-치환된 아세틸알킬아민(에컨대, 화학식 3의 화합물)과 프탈이미드을 이용하여 N-페네틸아세트아미드(화학식 4의 화합물)를 생성하는 반응이다.

화학식 의 화합물에 대하여 몰비로 1.0 내지 1.01배의 프탈이미드를 사용하였다.

또한, 이 반응을 효과적으로 진행하기 위해서 염기를 사용하는데 일반적으로 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 피리딘이나 3차 알킬아민을 화학식 2의 화합물에 대한 몰비로 1.1 내지 1.2배 사용하며, 그 중에서도 수산화나트륨이나 수산화칼륨을 사용하는 것이 바람직하다.

이 반응에서 사용되는 용매로는 끓는 점이 50℃ 이상인 극성 및 비극성 용매가 모두 가능하나 끓는점이 높은 톨루엔이 바람직하다.

이 반응의 반응온도는 실온에서 용매의 환류온도까지 임의로 선택할 수 있지만, 80 내지 90℃에서 행하는 것이 바람직하다. 또한, 반응시간은 반응조건에 따라 다르지만 보통 2 내지 6시간이 소요된다.

3, 제3단계 반응

이 반응은 N-치환된 페네틸아세트아미드(예컨대, 화학식 4의 화합물)와 하이드라진 모노하이드레이트을 이용하여 2-아미노-N-페네틸프탈이미드(화학식 5의 화합물)를 생성하는 반응이다. 화학식 4의 화합물에 대하여 몰비로 1.0 내지 1.1배의 하이드라진 모노하이드레이트를 사용하였다.

또한, 이 반응을 효과적으로 진행하기 위해서 하이드라진을 사용하는데 일반적으로 무수 하이드라진, 98% 하이드라진, 98%에서 60%까지의 하이드라진 모노하이드레이트, 50% 하이드라진 모노하이드레이트 및 95% 이상의 하이드라진 술페이트를 사용하며, 그 중에서도 80%의 하이드라진 모노하이드레이트를 사용하는 것이 적절하다.

이 반응에서 사용되는 용매로는 끓는 점이 40℃ 이상인 극성 및 비극성 용매가 모두 가능하나 반응에서의 가장 적절한 것은 양성자성 극성용매인 메탄올, 에탄올 등의 기타 알코올과 물이 용매로서는 타당하지만 가장 적절한 것은 메탄올, 에탄올이 바람직하다.

이 반응의 반응온도는 실온에서 용매의 환류온도까지 임의로 선택할 수 있지만, 40 내지 90℃에서 행하는 것이 바람직하다. 또한, 반응시간은 반응조건에 따라 다르지만 보통 2 내지 8시간이 소요된다.

4. 제4단계 반응

이 반응은 2-아미노-N-페네틸아세트아미드(화학식 5의 화합물)와 브로모아세탈을 이용하여 아미노기에 아세탈을 알킬화하여 2-[(2,2-디메톡시에틸)아미노]-N-페네틸아세트아미드(화학식 6의 화합물)를 생성하는 반응이다. 화학식 5의 화합물에 대하여 몰비로 1.0내지 1.1배의 브로모아세탈을 사용하였다.

또한, 이 반응을 효과적으로 진행하기 위해서 브로모아세탈을 사용하는데 일반적으로 브로모아세트 알테히드 디에틸아세탈, 브로모아세트 알테히드 디메틸아세탈, 클로로아세트 알테히드 디에틸아세탈, 클로로아세트 알테히드 디메틸아세탈을 사용하며, 그 중에서도 브로모아세트 알테히드 디에틸아세탈을 사용하는 것이 바람직하다.

이 반응에서 사용되는 용매로는 끓는 점이 40℃ 이상인 극성 및 비극성 용매가 모두 가능하나 반응에서의 가장 적절한 것은 극성용매인 아세토니트릴이 바람직하다.

이 반응의 반응온도는 실온에서 용매의 환류온도까지 임의로 선택할 수 있지만, 20 내지 90℃에서 행하는 것이 바람직하다. 또한, 반응시간은 반응조건에 따라 다르지만 보통 2 내지 16시간이 소요된다.

5. 제5단계 반응.

이 반응은 2-[(2,2-디메톡시에틸)아미노-N-페네틸-아세트아미드(화학식 6의 화합물)와 산을 이용하여 고리화되는 1,2,3,6,7,11b-헥사하이드로-4N-피라지노[1,1-a]이소퀴놀린-4-온(화학식 7의 화합물)를 생성하는 반응이다. 화학식 6의 화합물에 대하여 몰비로 1.0 내지 12.0배의 황산을 사용하였다.

또한, 이 반응을 효과적으로 진행하기 위해서 루이스산을 사용하는데 일반적으로 황산, 염산, 아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오르 아세트산, 트리플루오르붕산 디에틸에테르등을 사용하는 것이 적절하지만, 그 중에서도 황산를 사용하는 것이 타당하다. 그리고 사용하는 산의 몰비는 화학식 6의 화합물에 비해 3.0에서 4.0배를 사용하는 것이 바람직하다.

만약, 이 반응에서 용매를 사용할때는 극성 및 비극성 용매가 모두 가능하나 반응에서의 가장 적절한 것은 극성용매인 디클로로메탄이 바람직하다.

이 반응의 반응온도는 저온(-10℃)에서 용매의 환류온도까지 임의로 선택할 수 있지만, 실온에서 행하는 것이 바람직하다. 또한, 반응시간은 반응조건에 따라 다르지만 보통 10분 내지 8시간이 소요된다.

6. 제6단계 반응

이 반응은 1,2,3,6,7,11b-헥사하이드로-4N-피라지노[1,1-a]이소퀴놀린-4-온(화학식 7의 화합물)과 시클로헥산카르보닐 클로라이드(또는 치환된)을 이용하여 알킬화되는 프라지콴텔(화학식 1의 화합물)을 생성하는 반응이다. 화학식 7의 화합물에 대하여 몰비로 1.0 내지 1.2배의 시클로헥산카르보닐 클로라이드(또는 치환된)를 사용한다.

또한, 이 반응에서 염기를 사용하면 효과적으로 반응이 이루어질 수 있는데 일반적으로 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 피리딘이나 3차 알킬아민을 화학식 2의 화합물에 대한 몰비로 1.1 내지 2.2배 사용하며, 그 중에서도 탄산나트륨이나 트리메틸아민을 사용하는 것이 바람직하다.

만약, 이 반응에서 용매를 사용할때는 극성 및 비극성 용매가 모두 가능하나반응에서의 가장 적절한 것은 극성용매인 클로로포름, 디클로로메탄이 바람직하다.

이 반응의 반응온도는 저온(예컨대, -10℃)에서 용매의 환류온도까지 임의로 선택할 수 있지만, 0℃ 또는 실온에서 행하는 것이 바람직하다. 또한, 반응시간은 반응조건에 따라 다르지만 보통 10분 내지 8시간이 소요된다.

상기와 같이 본 발명자들은 프탈이미드를 이용하여 공지의 프라지콴텔 제조방법보다도 값싸고 손쉽게 상업적으로 대량으로 생산할 수 있는 합성법을 개발할 수 있었다. 본 발명 방법은 아미노아세탈의 합성이 autoclave장치를 사용해야 하기 때문에 어려움이 있는 종래의 공지 방법과는 달리 프탈이미드를 이용하여 종래의 방법보다 높은 수율로 화학식 4의 화합물 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2N-이소인돌-2-일)-N-페네틸아세트아미드(2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -N-phen- ethylacetamide)를 합성한 다음에, 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate)를 처리하여 아미노기가 도입된 중간체인 화학식 5의 화합물인 2-아미노-N-페네틸아세트아미드(2-amino-N-phenethylacetamide)를 효과적으로 합성하였다. 이와 같이 본 발명자들은 Pictet-Spanglar 고리화반응은 값싼 황산을 이용하고, 몇단계를 거쳐서 53%의 높은 전체 수율로, 상업적으로 값싸고 손쉽게 프라지콴텔을 합성하는 방법을 개발할 수 있었다.

또한, 본 발명자들은 보다 효과적으로 프라지콴텔을 합성하기 위해서 또 다른 방법으로 시도하였다. 화학식 3의 화합물과 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헥산카르복사미드(N-(2,2-dimethoxyethyl)cyclohexanecarboxamide)를 다양한 염기 조건하에서 반응시켜서 N-(2,2-디메톡시에틸)-N-[2-옥소-2-(페네틸아미노)에틸]시클로헥산카르복사미드(N-(2,2-dimethoxyethyl)-N-[2-oxo-2-(phenethylamino)ethyl]cycloh exane carboxamide)를 합성한 후에, 메탄술폰산(methane sulfonic acid)을 이용하여 프라지콴텔을 합성하고자 하였으나, 화합물(17)을 얻을 수가 없었다. 반응이 진행되지 않은 원인은 화합물(16)의 2차-아민의 카르보닐기인 아미드의 토오토머로 인한 반응성이 약하기 때문이었다.

또한, N-[2-옥소-2-(페네틸아미노)에틸]시클로헥산카르복사미드(N-[2-oxo-2-(phenethylamino)ethyl]cyclohexanecarboxamide(18))를 화합물(19)과 다양한 염기 조건에서 반응시켜 화합물(17)을 합성하여, 메탄술폰산을 이용하여 프라지콴텔을 합성하고자 하였으나, 화합물(17)을 합성할 수 없었다.

화합물(18)에 두 개의 아미드의 토오토머(tautomer)로 인해 강한 염기조건하에서도 브로모아세탈(bromoacetal)이 쉽게 반응이 진행되지 않기 때문이다. 그리고 화합물(18)의 합성은 글리신 에스테르(gylcine ester)와 시클로헥산 카르보닐클로라이드(cyclohexane carbonyl chloride)를 낮은 온도에서 염기를 처리하여 얻은 다음에, 페네틸아민을 가하고 니트(neat) 상태에서 120∼130℃의 온도 조건에서 3시간동안 반응하여 정량적인 수율로 합성하였다.

이하, 본 발명의 구성 및 작용효과를 실시예를 통하여 보다 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 목적일 뿐 본 발명의 권리범위는 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 한편, 당업자라면 본 발명의 기술적 사상에 근거하여 본 발명 방법의 원료, 반응조건, 반응장치들이 균등한 작용이나 효과를 나타내는 범위내에서 얼마든지 치환, 변경 등이 가능하다는 것을 충분히 이해하고 있을 것이며 이 또한, 본 발명의 권리범위를 벗어나는 것은 아니다.

실시예 1 : 프탈이미드를 이용한 프라지콴텔의 제조

유리반응기구는 오븐(110℃)에서 12시간동안 건조시킨 후 사용하였다. MeOH, EtOH, CH₂Cl₂등은 일반적인 공업용시약을 사용하였다. 그 외 반응시약들은 알드리치(Aldrich), 및 기타 시약 회사의 시약을 정제 없이 사용하였다. TLC(Thin layer chromatography)는 머크(Merck)사의 실리카 젤 플라이트 60F₂₅₄(silica gel plates 60F₂₅₄)를 이용하였고, TLC확인은 UV와 발색제로서는 25% PMA(ethanol + phosphomolybdic acid)용액과 4%의 KMnO₄수용액을 사용하였으며, 컬럼 크로마토그래피(column chromatography) 실리카 젤은 머크사의 D-6100 실리카 젤 60(70-230meshASTM)을 사용하였다. 화합물의 구조확인에서¹H,¹³C-NMR은 JNM-AL-300MHz(Jeol사)로 확인하였으며, 0.03%의 TMS가 함유된 CDCl₃를 용매로 사용하였고, 화학적 이동값은 δ(ppm)단위로 나타내었다. 그리고,¹H NMR의 스펙트럼에서 단일선(s), 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q), 다중선(m)의 약식으로 표기하였다. IR은 FT-IR Nicolet Impect 410을 NaCl cell(neat)과 KBr pallet방법을 사용하였다. 그리고 화합물의 녹는 점(mp) 확인은 모세관을 이용하였고, 그 범위는 보정하지 않았다. 합성된 화합물의 명명은 ACD/Name IUPAC프로그램을 사용하였다.

제1단계 : 2-클로로-N-페네틸아세트아미드(화학식 3)의 합성

1000mL 사구 둥근 바닥플라스크에 화학식 2의 화합물인 페네틸아민(100g, 825mmol)와 K₂CO₃(125g, 908 mmol)를 CH₂Cl₂(1000ml)에 녹인 후 상온에서 클로로아세틸 클로라이드(chloroacetyl chloride; 102g, 908mmol)를 천천히 가한 후, 4시간동안 환류하였다. TLC(hexane:ethyl acetate = 1 : 1, R_f=0.6)로 생성물을 확인한 다음, 물 (500ml)로 넣고 30분 교반하였다. 유기층을 분리하고 무수 MgSO₄로 건조 처리한 다음에 감압증류하여 용매를 제거하였다. Crude한 생성물을 재결정(hexane : Diethylether = 3 : 1)하여 흰색의 결정인 화학식 3의 화합물인 2-클로로-N-페네틸아세트아미드(2-chloro-N-phenethylacetamide; 155g, 95%)을 얻었다.

mp : 61∼62℃¹⁵;¹H-NMR (300 MHz CDCl₃) δ 7.19-7.35(5H, m, aromatic protons), 6.59(1H, s,NH), 4.02(2H, s, COCH ₂ Cl), 3.57(2H, dd,J=6.5, 13.1Hz, PhCH₂-CH ₂ ), 2.85(2H, t,J=7.0Hz, PhCH ₂ ): IR (KBr, cm^-1) 3338, 3036, 2934, 1654, 1546.

제2단계 : 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2N-이소인돌-2-일)-N-페네틸아세트아미드(화학식 4)의 합성

1000mL 사구 둥근 바닥플라스크에 화학식 3의 화합물인 2-클로로-N-페닐아세트아미드(Chloro-N-phenethylacetamide; 100g, 506mmol), 프탈이미드(phthalimide; 75g, 508mmol)및 NaOH(22g, 557mmol)를 넣고, 톨루엔(toluene, 500ml)을 가한 후 80-90℃에서 10시간동안 교반하였다. TLC(ethyl acetate, R_f=0.4)로 생성물을 확인한 다음, 100mL의 증류수를 가하여 2시간동안 교반하고 생성된 결정을 여과하였다. 생성물을 CH₂Cl₂(300ml)와 물(300mL)를 넣고 10분간 교반하고 유기층을 분리하였다. 유기층은 무수 MgSO₄로 수분을 제거하고 감압증류하여 용매를 제거한 후, 흰색의 결정인 화학식 4의 화합물인 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2N-이소인돌-2-일)-N-페네틸 아세트아미드(2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-N-phenethyl acet-amide ; 146g, 93%)를 얻었다.

mp : 162∼165℃ ;¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.15-7.89(9H, m, aromatic protons), 5.74(1H, s,NH), 4.29(2H, s, COCH ₂ Cl), 3.54 (2H, dd,J=6.5, 13.1Hz, PhCH₂ CH ₂ ), 2.82(2H, t,J=7.0Hz, PhCH ₂ ): IR (KBr, cm^-1) 3284, 3040, 2934, 1729, 1654, 1428.

제3단계 : 2-아미노-N-페네틸아세트아미드(화학식 5)의 합성

1000mL 사구 둥근 바닥플라스크에 화학식 4의 화합물인 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2N-이소인돌-2-일)-N-페네틸아세트아미드(2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-N-phen- ethylacetamide: 100g, 324mmol), 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate; 18g, 357mmol)와 에탄올(600ml)을 넣고 4시간동안 환류하였다. TLC(ethyl acetate, R_f=0.12)로 생성물을 확인한 다음에, 10∼20℃의 온도로 냉각시켜 여과하고, 50mL의 MeOH로 세척하였다. 여과액을 모아 용매를 제거하여 화학식 5의 화합물인 2-아미노-N-페네틸아세트아미드(2-amino-N-phenethyl-acetamide; 51g, 87%)를 얻었다. 상기 생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 반응을 위해 사용하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) ?? 7.41(1H, s,NH), 7.20-7.32(5H, m, aromatic protons), 3.55(2H, dd,J=6.5, 13.1Hz, PhCH₂-CH ₂ ), 3.33(2H, s, COCH ₂ ), 2.84(2H, t,J=7.0Hz, PhCH ₂ ), 1.52(2H, s,NH ₂ ); IR (KBr, cm^-1) 3370, 3290, 3214, 3085, 2961, 1664, 1568, 1465.

제4단계 : 2-[(2,2-디메톡시에틸)아미노]-N-페네틸아세트아미드(화학식 6)의 합성

1000 mL 사구 둥근 바닥플라스크에 화학식 5의 화합물인 2-아미노-N-페네틸아세트아미드(2-amino-N-phenethylacetamide; 50g, 281mmol), NaOH (12g, 308mmol), 브로모아세탈 (bromoacetal; 52g, 308mmol)과 CH₃CN(300mL)을 넣고 하루동안 환류하였다. TLC(ethyl acetate, R_f=0.19)로 생성물을 확인한 다음에, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 반응물에 CH₂Cl₂(200ml)와 증류수(100mL)를 넣고 10분 간 교반하고 유기층을 분리한 다음, 무수 MgSO₄로 수분을 제거하고 용매를 제거하여 Crude한 화학식 6의 화합물인 2-[(2,2-디메톡시에틸)아미노]-N-페네틸아세트아미드(2-[(2,2-Dimethoxyethyl) amino]-N-phenethylacetamide; 64g, 85%)를 얻었다. 이 생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 반응을 위해 사용하였다.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.40(1H, s, CONH), 7.18-7.28(5H, m, aromatic protons), 4.28(1H, t,J=5.1Hz, CH₂ CH(OCH₃)₂), 3.51(2H, dd,J=6.5, 13.1Hz, PhCH₂ CH ₂ ), 3.33(6H, s, CH(OCH ₃ ) ₂ ), 3.21(2H, s, COCH ₂ ), 2.81(2H, t,J=7.0Hz, PhCH ₂ ), 2.61(2H, d,J=5.1Hz,CH ₂ CH(OCH₃)₂): IR (neat, cm^-1) 3327, 2940, 2832, 1670, 1530.

제5단계 : 1,2,3,6,7,11b-헥사하이드로-4N-피라지노[1,1-a]이소퀴놀린-4-온 (화학식 7)의 합성

1000mL 사구 둥근 바닥플라스크에 화학식 6의 화합물인 2-[(2,2-디메톡시에틸)아미노-N-페네틸-아세트아미드(2-[(2,2-dimethoxyethyl)amino]-N-phenethyl-acetamide; 50g, 188mmol)에 농축된 황산(62 ml)을 0℃에서 가한 후, 상온에서 3.5시간동안 교반을 시켰다. TLC(ethyl acetate, R_f=0.06)로 생성물을 확인한 다음에, 0℃의 차가운 20% NaOH 수용액을 넣고 pH=10∼12가 되도록 조절하였다. 그리고, 혼합물에 CH₂Cl₂(300 mL)를 넣고 10분간 교반하였다. 유기층을 분리하고 다시 brine 용액으로 씻은 후에, 무수 MgSO₄로 수분을 제거하고 용매를 제거한 후, 재결정(ethyl acetate/hexane)하여 화학식 7의 화합물인 1,2,3,6,7,11b-헥사하이드로-4N-피라지노[1,1-a] 이소퀴놀린-4-온(1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino [1,1-a] isoquinolin-4-one; 36g, 96%)를 얻었다.

mp : 118∼120℃¹⁵;¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.12-7.26(4H, m, aromatic protones), 4.78-4.91(2H, m, H-6 and H-11b), 3.73(1H, dd,J=4.2, 12.9Hz, H-1), 3.50(2H, ABq,J=17.2Hz, 2×H-3), 2.73-2.99(4H, m, H-1, H-6 and H-11b); IR (KBr, cm^-1) 3316, 2934, 2880, 1627, 1439.

제6단계 : 프라지콴텔의 합성

1000mL 사구 둥근 바닥플라스크에 화학식 7의 화합물인 1,2,3,6,7,11b-헥사하이드로-4N-피라지노[1,1-a]이소퀴놀린-4-온(1,2,3,6,7,11b-Hexahydro-4H-pyrazino[1,1-a]isoquinolin-4-one; 30 g, 158 mmol), Na₂CO₃(28g, 268mmol)와 CH₂Cl₂(200mL)를 넣고 0 ℃로 반응물을 유지한 후 시클로헥산카르보닐 클로라이드(cyclohexanecarbonyl chloride; 25g, 174mmol)를 30분동안 서서히 가한후, 상온에서 두 시간동안 교반하였다. TLC(ethyl acetate, R_f=0.38)로 반응을 확인하였다. 반응물을 상온으로 식힌 후, 물(200 mL)을 넣고 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 MgSO₄로 수분을 제거하고 용매를 제거한 다음에, 디에틸에테르/헥산 (diethylether/hexane; 1:2, v/v) 또는 -10℃의 에틸아세테이드(ethylacetate)로 재결정하여 화학식 1의 화합물인 프라지콴텔(42g, 85%)를 얻었다.

mp : 136∼138 ℃ ;¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.23-7.31(4H, m, aromatic protones), 4.95(1H, dd,J=13.4, 2.8Hz, H-6'), 4.85-4.87(2H, m, H-1'and H-11b), 4.51(1H, d,J=16.5Hz, H-3'), 4.12(1H, d,J=16.5Hz, H-3), 2.80-3.03(4H, m, H-1, H-6, 2×H-7), 2.50(1H, m,CHCON), 1.32 -1.85(10H, m, cyclohexyl protons); IR (KBr, cm^-1) 2923, 2859, 1659, 1455.

실시예 2 : 에틸-2-[(시클로헥실카르보닐)아미노]아세테이트(16)의 합성

2000mL 사구 둥근 바닥플라스크에 글리신 에틸에스테르 하이드로클로라이드(Glycine ethylester hydrochloride; 90g, 645mmol), 피리딘(Pyridine; 120mL, 1483mmol) or TEA(137g, 1355mmol)와 CH₂Cl₂(800ml)를 넣고 상온에서 20분간 교반한 다음에, 서서히 시클로헥산카르보닐클로라이드(cyclohexane carbonylchloride; 99g, 676mmol)를 가한 후, 4시간동안 환류하였다. TLC(hexane:ethyl acetate=1:1, R_f=0.6)로 생성물을 확인한 다음, 물(500ml)을 넣고 30분 교반하였다. 유기층을 분리하고 감압 증류하여 용매를 제거하여 crude 생성물을 수득하였다. 그런 후에, 결정을 여과하고 물(1000mL)로 세척하고, 색깔을 제거하기 위해 n-헥산(100 mL ×3회)으로 세척하였다. 상기 수득된 생성물을 재결정(hexane : diethylether = 4 : 1)하여 흰색의 결정인 에틸-2-[(시클로헥실카르보닐)아미노]아세테이트(ethyl-2-[(cyclohexylcarbonyl)amino]acetate; 134g, 97%)을 얻었다

mp : 82∼83 ℃ ;¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 6.02(1H, bs, NH), 4.20(2H, q,-OCH ₂ ), 4.02(2H, d, -NHCH ₂ CO), 2.12-2.20(1H, m, -aliphatic protons), 1.26-1.91(10H, m, -aliphatic protons), 1.29(3H, t, -CH ₃ ) ;¹³C-NMR(300MHz, CDCl₃) ppm 25.61, 25.66, 29.49, 41.20, 45.14, 61.43, 100.52, 170.21, 176.14 ; IR (KBr, cm^-1) 3316, 2929, 1745, 1637, 1250.

실시예 3 : N-[2-옥소-(페네틸아미노)에틸]시클로헥산카르복사미드(18)의 합성

1000mL 사구 둥근 바닥플라스크에 페네틸아민(phenethylamine; 100g, 825mmol)와 화합물(168g, 786 mmol)를 넣고 120∼130℃의 온도에서 6시간동안 교반하였다. TLC로 생성물을 확인한 다음, CH₂Cl₂(400ml)를 넣고 교반하여 결정을 녹인 후 물(200mL)을 넣고 30분간 교반하였다. 유기층을 분리하고 무수 MgSO₄로 건조 처리한 다음에 감압 증류하여 용매를 제거하여 결정을 얻었다. Crude한 생성물은 재결정(hexane : diethylether = 3 : 1, 또는 diethylether)하여 흰색의 결정인N-[2-oxo-2-(phenethylamino)ethyl]cyclohexanecarboxamide(206g, 97%)을 얻었다.

mp : 144∼145 ℃ ,¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.16-7.30(5H, m, aromatic protons), 6.87(1H, bs,NH), 6.65(1H, bs,NH), 3.86(2H, d,-NHCH ₂ CO), 3.47-3.54(2H, m,-CONHCH ₂ ), 2.81(2H, t,-CH ₂ -C ₆ H ₅ ), 2.10-2.18(1H, m, aliphatic-CH-), 1.24-1.85(10H, m) ;¹³C-NMR(300 MHz, CDCl₃) ppm 25.64, 25.71, 29.56, 35.60, 40.72, 43.24, 44.98, 126.51, 128.59, 128.69, 138.71, 169.17, 176.80 ; IR (KBr, cm^-1) 3284, 3106, 2929, 1648, 1562.

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명 방법은 공지 방법의 단점을 개선하고, 아미노아세탈이 아닌 프탈이미드를 사용하여 개선된 반응조건에서 높은 수율로 프라지콴텔을 효과적으로 제조할 수 있는 매우 뛰어난 효과가 있다.

Claims

(a) 화학식 2의 아릴알킬아민과 할로아세틸할라이드를 반응시켜 화학식 3의 2-클로로-N-페네틸아세트아미드와 같은 N-치환된 아세틸알킬아민 화합물을 얻는 단계(제1단계);

(b) 상기 제1단계에서 얻은 화학식 3의 화합물과 프탈이미드를 반응시켜 화학식 4의 N-페네틸아세트아미드 화합물을 얻는 단계(제2단계);

(c) 상기 제2단계에서 얻은 화학식 4의 화합물과 하이드라진 모노하이드레이트를 반응시켜 화학식 5의 2-아미노-N-페네틸프탈이미드 화합물을 얻는 단계(제3단계;

(d) 상기 제3단계에서 얻은 화학식 5의 화합물을 브로모아세탈과 반응시켜 아미노기에 아세탈을 알킬화하여 화학식 6의 2-[(2,2-디메톡시에틸)아미노]-N-페네틸아세트아미드 화합물을 얻는 단계(제4단계);

(e) 상기 제4단계에서 얻은 화학식 6의 화합물을 산으로 고리화 반응시켜 화학식 7의 1,2,3,6,7,11b-헥사하이드로-4N-피라지노 [1,1-a]이소퀴놀린-4-온 화합물을 제조하는 단계(제5단계); 및

(e) 상기 제5단계에서 얻은 화학식 6의 화합물을 알킬화시켜 화학식 1의 프라지콴텔을 제조하는 단계(제6단계)를 포함하는 것을 특징으로 하는 프라지콴텔의제조방법
제1항에 있어서, 상기 제1단계의 할로아세틸할라이드가 클로로아세틸 클로라이드, 브로모아세틸 브로마이드, 2-클로로프로피오닐 클로라이드, 2-브로로프로피오닐 브로마이드, 및 이들의 치환된 화합물 등으로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 프라지콴텔의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 제4단계의 브로모아세탈이 브로모아세트 알테히드 디에틸아세탈, 브로모아세트 알테히드 디메틸아세탈, 클로로아세트 알테히드 디에틸아세탈, 및 클로로아세트 알테히드 디메틸아세탈 등으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물임을 특징으로 하는 프라지콴텔의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 제5단계의 산이 황산, 염산, 아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오르 아세트산, 및 트리플루오르붕산 디에틸에테르 등으로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 프라지콴텔의 제조방법.