CN103012181B - 一种咖啡酰多巴胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种咖啡酰多巴胺的合成方法，属于药物合成技术领域。它解决了现有技术中合成咖啡酰多巴胺产品收率低，需要柱层析纯化，不适合大规模工业化生产的问题。该合成步骤包括：1）保护咖啡酸的酚羟基：使保护基与咖啡酸的酚羟基缩合反应；2）保护多巴胺的酚羟基：使保护基与多巴胺的酚羟基缩合反应；3）合成酚羟基保护的咖啡酰多巴胺：使酚羟基保护的咖啡酸反应生成活性中间体后继续与酚羟基保护的多巴胺进行反应得酚羟基保护的咖啡酰多巴胺；3）脱保护基：使酚羟基保护的咖啡酰多巴胺与碱反应脱去酚羟基保护的咖啡酰多巴胺上的保护基。本发明的咖啡酰多巴胺合成方法反应副产物少，最终产品收率高，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种咖啡酰多巴胺的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
咖啡酰多巴胺N-Caffeoyldopamine，CAS登记号为：103188-49-4，密度为1.409g/cm3，熔点为222℃，其化学名为N-（3,4-二羟基苯乙基）-3-（3,4-二羟基苯基）丙烯酰胺（N-（3,4-dihydroxyphenethyl）-3-（3,4-dihydroxyphenyl）acrylamide），其结构式为：
咖啡酰多巴胺对体外前列腺素及白细胞三烯的合成具有抑制作用，因此受到广泛的研究。现有技术中有关咖啡酰多巴胺的文献有以下两类：
其中，Chen-Fang Tseng，Satoshi Iwakami等人在（Inhibition of in Vitro Prostaglandin and Leukotriene Biosyntheses by Cinnamoyl-β-phenethylamine and N-Acyldopamine Derivatives，Chem.Pharm.Bull.40(2)396-400(1992)）中介绍了一种咖啡酰多巴胺的制备方法，该方法采用乙酰基保护的咖啡酸与多巴胺盐酸盐通过混合酸酐法反应，再通过无机碱脱除乙酰基即可获得咖啡酰多巴胺。
然而，在这种制备方法中，未对多巴胺的两个酚羟基进行保护，副产物较多，产率仅为35%，且在提纯过程中需采用柱层析的方式进行纯化，这种制备咖啡酰多巴胺的方法不适合大规模工业生产。
另外Sopheak Son,Betty A.Lewis的（Free Radical Scavenging and Antioxidative Activity of caffeic Acid Amide and Ester Analogues：structure-Activity Relationship，J.Agric.Food Chem.2002,50,468-472）;Padinchare Rajan,Irina Vedernikova等人的（Synthesis and Evaluation of Caffeic Acid Amides as Antioxidants,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters11(2001)215-217）;与Serge Michalet,Gilbert Cartier等人的(N-caffeoylphenalkylamide derivatives as bacterial efflux pump inhibitors,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters17(2007)1755–1758)中介绍了咖啡酸与多巴胺盐酸盐通过新型缩合剂BOP直接反应制备咖啡酰多巴胺，但是BOP缩合剂价格昂贵，不利于大规模化生产。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的的不足，提供一种收率高，适合大规模工业化生产的咖啡酰多巴胺的合成方法。
本发明的上述目的可以通过下列技术方案来实现：一种咖啡酰多巴胺的合成方法，该合成方法包括以下步骤：
S1、保护咖啡酸的酚羟基：使咖啡酸与保护基反应，使所述保护基与所述咖啡酸的酚羟基缩合反应得到酚羟基保护的咖啡酸；
S2、保护多巴胺的酚羟基：使多巴胺与保护基反应，使所述保护基与所述多巴胺的酚羟基缩合反应得到酚羟基保护的多巴胺；
S3、合成酚羟基保护的咖啡酰多巴胺：使S1中制得的酚羟基保护的咖啡酸与氯甲酸乙酯形成活性中间体后，继续与S2中制得的酚羟基保护的多巴胺进行反应，形成所述酚羟基保护的咖啡酰多巴胺；
S4、脱保护基：将S3中制得的酚羟基保护的咖啡酰多巴胺与碱反应脱去该酚羟基保护的咖啡酰多巴胺上的保护基，得到咖啡酰多巴胺。
在上述咖啡酰多巴胺的合成方法中，步骤S1中的具体步骤为：将所述咖啡酸溶于溶剂，并在该溶剂中加入缚酸剂，待缚酸剂与咖啡酸均溶于溶剂时，加入保护基试剂与该咖啡酸反应得酚羟基保护的咖啡酸。
在上述咖啡酰多巴胺的合成方法中，步骤S1中所述的保护基试剂包括能与酚羟基形成硅醚的硅烷类保护基试剂和能与酚羟基形成酰基的保护基试剂。
作为优选，所述的硅烷类保护基试剂为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷中的一种，所述的能与酚羟基形成酰基的保护基试剂为乙酰氯、苯甲酰氯、乙酸酐、甲酸酐、丙酸酐、三氟乙酸酐中的一种。
进一步优选，所述的保护基试剂为能与酚羟基形成酰基的保护基试剂中的乙酸酐。
在上述咖啡酰多巴胺的合成方法中，步骤S1中所述的缚酸剂为无机碱或有机碱中的一种。
作为优选，所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂中的一种，所述的有机碱为咪唑、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉中的一种。
进一步优选，所述的缚酸剂为有机碱中的4-二甲氨基吡啶。
在上述咖啡酰多巴胺的合成方法中，步骤S1中所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、 二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、二甲亚砜中的一种。
作为优选，所述的溶剂为二氯甲烷。
进一步优选，步骤S1中的具体步骤如下：将咖啡酸（CAS：331-39-5）与4-二甲氨基吡啶（DMAP）溶于溶剂二氯甲烷（DCM）形成溶液，搅拌至咖啡酸与4-二甲氨基吡啶全部溶解，将溶液温度降至-5-5℃，将乙酸酐(Ac2O)滴入该溶液，将该溶液升至室温，搅拌直至反应完全，用薄层色谱监控反应完全后，反应液先用盐酸洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得酚羟基保护的咖啡酸即为3，4-二乙酰基咖啡酸（CAS：86623-81-8）。
进一步优选，步骤S1中所述的咖啡酸与乙酸酐的摩尔比为1:2-3，所述的咖啡酸与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:2-4。
在上述咖啡酰多巴胺的合成方法中，步骤S2中的具体步骤为：将所述多巴胺溶于溶剂，并在该溶剂中加入缚酸剂，待缚酸剂与多巴胺均溶于溶剂时，加入所述保护基试剂与该多巴胺反应。
在上述咖啡酰多巴胺的合成方法中，步骤S2中所述的保护基试剂为能与酚羟基形成硅醚的硅烷类保护基试剂和能与酚羟基形成醚的卤代烃保护基试剂。
作为优选，所述的硅烷类保护基试剂为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷中的一种，卤代烃保护基试剂为氯化苄、溴化苄、对甲氧基苄基氯、对三氟甲氧基苄基氯、氯甲基甲醚、2-甲氧基乙氧基甲基氯、2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯中的一种。
进一步优选，所述的保护基试剂为能与酚羟基形成硅醚的硅烷类保护基试剂中的叔丁基二甲基氯硅烷。
在上述咖啡酰多巴胺的合成方法中，步骤S2中所述的缚酸剂为无机碱或有机碱中的一种。
作为优选，所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸 锂中的一种，所述的有机碱为咪唑、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉中的一种。
进一步优选，所述的缚酸剂为有机碱中的咪唑。
在上述咖啡酰多巴胺的合成方法中，步骤S2中所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、二甲亚砜、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇中的一种。
作为优选，所述的溶剂为二氯甲烷。
进一步优选，步骤S2中的具体步骤为：将多巴胺（CAS:51-61-6）与咪唑(Imidazole)溶于溶剂二氯甲烷(DCM)形成溶液，将溶液温度降至-5-5℃，将叔丁基二甲基氯硅烷分批加入该溶液，将溶液温度升至室温，搅拌直至反应完全，用薄层色谱监控反应完全后，向反应液中加水洗涤两次，再用饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得酚羟基保护的多巴胺(CAS:165749-18-8)。
进一步优选，步骤S2中所述的多巴胺与咪唑的摩尔比为1:2-4，所述的多巴胺与叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1：1-3。
在上述的咖啡酰多巴胺的合成方法中，步骤S3中的具体步骤为：将S1中制得的酚羟基保护的咖啡酸与缚酸剂依次加入溶剂，搅拌至全部溶解后，将氯甲酸乙酯滴加到反应液中，搅拌至酚羟基保护的咖啡酸完全转化为活性中间体，继续将S2中制得的酚羟基保护的多巴胺溶解后缓慢加入反应液，直到反应完全。
在上述的咖啡酰多巴胺的合成方法中，步骤S3中具体步骤为：在所述反应完全的反应液中加入水，然后用有机溶剂萃取该反应液中的水相得到萃取液，再分别用酸性溶液及碱性溶液洗涤该萃取液，干燥该萃取液后浓缩并继续重结晶得酚羟基保护的咖啡酰多巴胺。
在该步骤中，酚羟基保护的咖啡酸首先与氯甲酸乙酯反应生 成活性中间体，再加入酚羟基保护的多巴胺与这个活性中间体反应。
在上述的咖啡酰多巴胺的合成方法中，步骤S3中所述的缚酸剂为无机碱或有机碱中的一种。
作为优选，所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂中的一种，所述的有机碱为咪唑、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉中的一种。
进一步优选，所述的缚酸剂为有机碱中的三乙胺。
在上述的咖啡酰多巴胺的合成方法中，步骤S3中所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、四氢呋喃中的一种，所述重结晶溶剂为异丙醇、甲苯、乙腈中的一种。
进一步优选，所述的重结晶溶剂为异丙醇。
进一步优选，步骤S3中的具体步骤为：将3，4-二乙酰基咖啡酸和缚酸剂三乙胺(TEA)溶于溶剂二氯甲烷形成反应液，搅拌至3，4-二乙酰基咖啡酸和三乙胺全部溶解，将反应液温度降至-5-5℃，将氯甲酸乙酯（Ethyl chloroformate）滴加到反应液中，搅拌，将溶于二氯甲烷的酚羟基保护的多巴胺滴加到反应液中，将反应液升至室温搅拌，用薄层色谱监控反应完全后，向反应液中加水洗涤，分液得二氯甲烷层，用盐酸与饱和碳酸氢钠各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗产品，将粗产品溶于异丙醇重结晶，得酚羟基保护的咖啡酰多巴胺。
进一步优选，步骤S3中所述的3,4-二乙酰基咖啡酸与酚羟基保护的多巴胺与三乙胺的摩尔比为1：1：1-2，所述的3,4-二乙酰基咖啡酸与酚羟基保护的多巴胺与氯甲酸乙酯的摩尔比为1：1:0.5-1.5。
在上述的咖啡酰多巴胺的合成方法中，步骤S4中具体步骤为：将S3中制得的酚羟基保护的咖啡酰多巴胺溶于溶剂，在该溶剂中加入碱形成反应液，待该酚羟基保护的咖啡酰多巴胺与碱 反应完全后，蒸除反应溶剂，将剩余物质倒入水中并萃取该反应液中的咖啡酰多巴胺得到萃取液，干燥所述萃取液。
在上述的咖啡酰多巴胺的合成方法中，步骤S4中所述的碱为含氟类化合物中的一种。
作为优选，所述的含氟类化合物为氟化钠，氟化铯，氟化钾，四丁基氟化铵中的一种。
进一步优选，所述的碱为四丁基氟化铵。
在上述的咖啡酰多巴胺的合成方法中，步骤S4中所述的溶剂为四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇、戊醇、乙二醇中的一种。
作为优选，所述的溶剂为四氢呋喃、甲醇。
进一步优选，步骤S4中的具体步骤为：将酚羟基保护的咖啡酰多巴胺溶于溶剂四氢呋喃（THF）形成溶液，将溶液温度冷却至-5-5℃，将溶于四氢呋喃的四丁基氟化铵三水合物（TBAF）滴加到溶液中，将溶液升至室温搅拌，薄层色谱监控反应完全后，蒸除反应溶剂后将剩余物质倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，浓缩得咖啡酰多巴胺（CAS:103188-49-4）。
进一步优选，步骤S4中所述的酚羟基保护的咖啡酰多巴胺与四丁基氟化铵三水合物的摩尔比为1:2-4。
本发明合成方法的化学反应式如下：
相对于现有技术，在本发明的咖啡酰多巴胺的合成方法中，引入了保护基保护咖啡酸的酚羟基与多巴胺的的酚羟基，从而使得酚羟基不会与咖啡酸的羧基反应，从而降低了中间体的副产物，获得较高产率的酚羟基保护的咖啡酰多巴胺，进而提高咖啡酰多巴胺的产率。进一步地，由于中间体酚羟基保护的咖啡酰多巴胺的产率较高且可通过重结晶直接提纯，且咖啡酸和多巴胺虽然分别采用两种不同的保护基团，但在最后一步可通过四丁基氟化铵一起脱除，得到咖啡酰多巴胺，本发明所述咖啡酰多巴胺的合成方法无需柱层析纯化即可得到纯度高的咖啡酰多巴胺，操作简单，反应条件温和，反应时间短，更适合大规模工业化生产。
附图说明
图1为采用本发明合成方法制备的咖啡酰多巴胺的液相色谱 图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例并结合附图，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
保护咖啡酸的酚羟基：室温条件下，将10g咖啡酸和20.3g4-二甲氨基吡啶溶于100mL二氯甲烷，搅拌至原料全部溶解，将14.1g乙酸酐在温度为0℃的条件下加入到反应液中，待反应液升至室温，搅拌2小时，用薄层色谱监控反应完全，将反应液分别用50mL 1mol/L的盐酸洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得14.7g3,4-二乙酰基咖啡酸；
保护多巴胺的酚羟基：室温条件下，将8.7g多巴胺、9.7g咪唑溶于90mL二氯甲烷，搅拌至原料全部溶解，将17.9g叔丁基二甲基氯硅烷在温度为0℃的条件下分批加入到反应液中，待反应液升至室温，搅拌2小时，用薄层色谱监控反应完全，将反应液用20mL的纯水洗涤两次，再用20mL饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得21.2g酚羟基保护的多巴胺；
合成酚羟基保护的咖啡酰多巴胺：将S1中制得的14.7g3,4-二乙酰基咖啡酸与8.4g三乙胺溶于150mL二氯甲烷，搅拌至原料全部溶解，将6g氯甲酸乙酯在温度为0℃的条件下加入到反应液中，搅拌2小时，搅拌温度为0℃，将S2中制得的21.2g酚羟基保护的多巴胺与50mL二氯甲烷混合，将混合液缓慢滴加到反应液中，待反应液升至室温，搅拌2小时，用薄层色谱监控反应完全，反应液中加入50mL水，分液得二氯甲烷，用30mL1mol/L盐酸和30mL饱和碳酸氢钠水溶液各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得35g粗品，将粗品加入200mL异丙醇中重结晶，得31.4g纯品；
脱保护基：将S3中制得的31.4g纯品溶于300mL四氢呋喃，搅拌至原料全部溶解，将47g四丁基氟化铵三水合物和100mL四氢呋喃的混合液在温度为0℃的条件下缓慢加入反应液中，待反应液升至室温，搅拌2小时，用薄层色谱监控反应完全，蒸除反应溶剂后将剩余物质加入到200mL水中，用100mL乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到15g得咖啡酰多巴胺。
实施例2
保护咖啡酸的酚羟基：室温条件下，将8g咖啡酸和8.5g咪唑溶于80mL二氯甲烷，搅拌至原料全部溶解，将9.0g乙酰氯在温度为-5℃的条件下加入到反应液中，待反应液升至室温，搅拌1小时，用薄层色谱监控反应完全，将反应液分别用40mL 1mol/L的盐酸洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得10.7g3,4-二乙酰基咖啡酸；
保护多巴胺的酚羟基：室温条件下，将7.3g多巴胺、10.5g吡啶溶于80mL二氯甲烷，搅拌至原料全部溶解，将14.7g叔丁基二甲基氯硅烷在温度为-5℃的条件下分批加入到反应液中，待反应液升至室温，搅拌1小时，用薄层色谱监控反应完全，将反应液用20mL的纯水洗涤两次，再用20mL饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得17.5g酚羟基保护的多巴胺；
合成酚羟基保护的咖啡酰多巴胺：将S1中制得的10.7g3,4-二乙酰基咖啡酸与4.7g咪唑溶于140mL二氯甲烷，搅拌至原料全部溶解，将4.4g氯甲酸乙酯在温度为-5℃的条件下加入到反应液中，搅拌1小时，搅拌温度为-5℃，将S2中制得的17.5g酚羟基保护的多巴胺与40mL二氯甲烷混合，将混合液缓慢滴加到反应液中，待反应液升至室温，搅拌1小时，用薄层色谱监控反应完全，反应液中加入40mL水，分液得二氯甲烷，用25mL1mol/L盐酸和25mL饱和碳酸氢钠水溶液各洗涤一次，用无水硫酸钠干 燥，浓缩，得27.9g粗品，将粗品加入180mL异丙醇中重结晶，得25.1g纯品；
脱保护基：将S3中制得的25.1g纯品溶于280mL乙腈，搅拌至原料全部溶解，将5.6g氟化钠和80mL乙腈的混合液在温度为-5℃的条件下缓慢加入反应液中，待反应液升至室温，搅拌1小时，用薄层色谱监控反应完全，蒸除反应溶剂后将剩余物质加入到180mL水中，用80mL乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到12.0g得咖啡酰多巴胺。
实施例3
保护咖啡酸的酚羟基：室温条件下，将9g咖啡酸和16.4g4-二甲氨基吡啶溶于90mL三氯甲烷，搅拌至原料全部溶解，将10.2g乙酰氯在温度为-3℃的条件下加入到反应液中，待反应液升至室温，搅拌1.5小时，用薄层色谱监控反应完全，将反应液分别用45mL1mol/L的盐酸洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得11.9g3,4-二乙酰基咖啡酸；
保护多巴胺的酚羟基：室温条件下，将7.7g多巴胺、13.8g三乙胺溶于90mL三氯甲烷，搅拌至原料全部溶解，将18.3g2-（三甲硅烷基）乙氧甲基氯在温度为-3℃的条件下分批加入到反应液中，待反应液升至室温，搅拌1.5小时，用薄层色谱监控反应完全，将反应液用20mL的纯水洗涤两次，再用20mL饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得20.3g酚羟基保护的多巴胺；
合成酚羟基保护的咖啡酰多巴胺：将S1中制得的11.9g3,4-二乙酰基咖啡酸与9.8g N,N-二异丙基乙胺溶于145mL三氯甲烷，搅拌至原料全部溶解，将4.9g氯甲酸乙酯在温度为-3℃的条件下加入到反应液中，搅拌1.5小时，搅拌温度为-3℃，将S2中制得的20.3g酚羟基保护的多巴胺与45mL三氯甲烷混合，将混合液缓慢滴加到反应液中，待反应液升至室温，搅拌1.5小时， 用薄层色谱监控反应完全，反应液中加入45mL水，分液得三氯甲烷，用25mL1mol/L盐酸和25mL饱和碳酸氢钠水溶液各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得31.8g粗品，将粗品加入190mL异丙醇中重结晶，得28.5g纯品；
脱保护基：将S3中制得的28.5g纯品溶于290mL甲醇，搅拌至原料全部溶解，将8.4g氟化钾和90mL甲醇的混合液在温度为-3℃的条件下缓慢加入反应液中，待反应液升至室温，搅拌1.5小时，用薄层色谱监控反应完全，蒸除反应溶剂后将剩余物质加入到190mL水中，用90mL乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到13.5g得咖啡酰多巴胺。
实施例4
保护咖啡酸的酚羟基：室温条件下，将11g咖啡酸和20.8g4-二甲氨基吡啶溶于120mL二氯甲烷，搅拌至原料全部溶解，将12.1g乙酰氯在温度为3℃的条件下加入到反应液中，待反应液升至室温，搅拌2.5小时，用薄层色谱监控反应完全，将反应液分别用60mL 1mol/L的盐酸洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得14.3g3,4-二乙酰基咖啡酸；
保护多巴胺的酚羟基：室温条件下，将9.3g多巴胺、10.7g咪唑溶于90mL甲苯，搅拌至原料全部溶解，将20.2g叔丁基二甲基氯硅烷在温度为3℃的条件下分批加入到反应液中，待反应液升至室温，搅拌2.5小时，用薄层色谱监控反应完全，将反应液用30mL的纯水洗涤两次，再用30mL饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得23.4g酚羟基保护的多巴胺；合成酚羟基保护的咖啡酰多巴胺：将S1中制得的14.3g3,4-二乙酰基咖啡酸与9.6g三乙胺溶于160mL四氢呋喃，搅拌至原料全部溶解，将6.7g氯甲酸乙酯在温度为3℃的条件下加入到反应液中，搅拌2.5小时，搅拌温度为3℃，将S2中制得的23.4g酚羟基保护的多巴胺与60mL四氢呋喃混合，将混合液缓慢滴加到反 应液中，待反应液升至室温，搅拌2.5小时，用薄层色谱监控反应完全，反应液中加入60mL水，分液得二氯甲烷，用35mL 1mol/L盐酸和35mL饱和碳酸氢钠水溶液各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得36.5g粗品，将粗品加入210mL异丙醇中重结晶，得32.8g纯品；
脱保护基：将S3中制得的32.8g纯品溶于320mL四氢呋喃，搅拌至原料全部溶解，将51.7g四丁基氟化铵三水合物和120mL四氢呋喃的混合液在温度为3℃的条件下缓慢加入反应液中，待反应液升至室温，搅拌2.5小时，用薄层色谱监控反应完全，蒸除反应溶剂后将剩余物质加入到220mL水中，用120mL乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到15.4g得咖啡酰多巴胺。
实施例5
保护咖啡酸的酚羟基：室温条件下，将12g咖啡酸和11.6g4-咪唑溶于150mL二氯甲烷，搅拌至原料全部溶解，将16.2g乙酸酐在温度为5℃的条件下加入到反应液中，待反应液升至室温，搅拌3小时，用薄层色谱监控反应完全，将反应液分别用80mL 1mol/L的盐酸洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得17.2g3,4-二乙酰基咖啡酸；
保护多巴胺的酚羟基：室温条件下，将9.8g多巴胺、16.8g三乙胺溶于110mL二氯甲烷，搅拌至原料全部溶解，将23.7g2-（三甲硅烷基）乙氧甲基氯在温度为5℃的条件下分批加入到反应液中，待反应液升至室温，搅拌3小时，用薄层色谱监控反应完全，将反应液用40mL的纯水洗涤两次，再用40mL饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得26.4g酚羟基保护的多巴胺；
合成酚羟基保护的咖啡酰多巴胺：将S1中制得的17.2g3,4-二乙酰基咖啡酸与10.4g三乙胺溶于180mL三氯甲烷，搅拌至原 料全部溶解，将7.7g氯甲酸乙酯在温度为5℃的条件下加入到反应液中，搅拌3小时，搅拌温度为5℃，将S2中制得的26.4g酚羟基保护的多巴胺与70mL三氯甲烷混合，将混合液缓慢滴加到反应液中，待反应液升至室温，搅拌3小时，用薄层色谱监控反应完全，反应液中加入70mL水，分液得三氯甲烷，用40mL 1mol/L盐酸和40mL饱和碳酸氢钠水溶液各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得42.2g粗品，将粗品加入230mL异丙醇中重结晶，得37.9g纯品；
脱保护基：将S3中制得的37.9g纯品溶于350mL四氢呋喃，搅拌至原料全部溶解，将56.5g四丁基氟化铵三水合物和150mL四氢呋喃的混合液在温度为5℃的条件下缓慢加入反应液中，待反应液升至室温，搅拌3小时，用薄层色谱监控反应完全，蒸除反应溶剂后将剩余物质加入到250mL水中，用140mL乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到17.8g咖啡酰多巴胺。
随即抽取采用本发明合成方法制备的咖啡酰多巴胺样品通过液相色谱进行检测。
检测条件：仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪；
色谱柱：Luna C18,4.6mm×250mm,5μm；
柱温：25℃；
流速：1.0ml/min；
检测波长：300nm；
进样体积：5ul；
流动相：乙腈:0.1%磷酸水溶液=60:40(v/v)；
运行时间：30min。
检测后样品的液相色谱图如图1所示；分析结果如表1所示。
表1：采用本发明合成方法制备的咖啡酰多巴胺样品色谱分析结果
从图1和表1可以看出：采用本发明合成方法制备的咖啡酰多巴胺纯度较高，达到96.37%。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (10)
1.一种咖啡酰多巴胺的合成方法，该合成方法的步骤为：
S1、保护咖啡酸的酚羟基：将咖啡酸溶于溶剂，并在该溶剂中加入缚酸剂，待缚酸剂与咖啡酸均溶于溶剂时，加入保护基试剂，使所述保护基试剂与所述咖啡酸的酚羟基缩合反应得到酚羟基保护的咖啡酸，其中所述的保护基试剂为乙酰氯、苯甲酰氯、乙酸酐、甲酸酐、丙酸酐、三氟乙酸酐中的一种；
S2、保护多巴胺的酚羟基：将多巴胺溶于溶剂，并在该溶剂中加入缚酸剂，待缚酸剂与多巴胺均溶于溶剂时，加入保护基试剂，使所述保护基试剂与所述多巴胺的酚羟基缩合反应得到酚羟基保护的多巴胺，其中所述的保护基试剂为能与酚羟基形成硅醚的硅烷类保护基试剂或能与酚羟基形成醚的卤代烃保护基试剂；
S3、合成酚羟基保护的咖啡酰多巴胺：使S1中制得的酚羟基保护的咖啡酸与氯甲酸乙酯形成活性中间体后，继续与S2中制得的酚羟基保护的多巴胺进行反应，形成所述酚羟基保护的咖啡酰多巴胺；
S4、脱保护基：将S3中制得的酚羟基保护的咖啡酰多巴胺与碱反应脱去该酚羟基保护的咖啡酰多巴胺上的保护基，得到咖啡酰多巴胺。
2.如权利要求1所述的咖啡酰多巴胺的合成方法，其特征在于，在步骤S1中所述的缚酸剂为咪唑、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉中的一种。
3.如权利要求1或2所述的咖啡酰多巴胺的合成方法，其特征在于，在步骤S1中所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、二甲亚砜中的一种。
4.如权利要求1所述的咖啡酰多巴胺的合成方法，其特征在于，在步骤S2中所述的硅烷类保护基试剂为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷中的一种， 所述的卤代烃保护基保护基试剂为氯化苄、溴化苄、对甲氧基苄基氯、对三氟甲氧基苄基氯、氯甲基甲醚、2-甲氧基乙氧基甲基氯、2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯中的一种。
5.如权利要求1或4所述的咖啡酰多巴胺的合成方法，其特征在于，在步骤S2中所述的缚酸剂为咪唑、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉中的一种，所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、二甲亚砜中的一种。
6.如权利要求1所述的咖啡酰多巴胺的合成方法，其特征在于，在步骤S3中，具体包括如下步骤：将S1中制得的酚羟基保护的咖啡酸与缚酸剂依次加入溶剂，搅拌至全部溶解后，将氯甲酸乙酯滴加到反应液中，搅拌至酚羟基保护的咖啡酸完全转化为活性中间体后，继续将S2中制得的酚羟基保护的多巴胺溶解后缓慢加入反应液，直到反应完全。
7.如权利要求6所述的咖啡酰多巴胺的合成方法，其特征在于，在步骤S3中，具体包括如下步骤：在所述反应完全的反应液中加入水，然后用有机溶剂萃取该反应液中的水相得到萃取液，再分别用酸性溶液及碱性溶液洗涤该萃取液，干燥该萃取液后浓缩并继续重结晶得酚羟基保护的咖啡酰多巴胺。
8.如权利要求6所述的咖啡酰多巴胺的合成方法，其特征在于，在步骤S3中，所述的缚酸剂为咪唑、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉中的一种，所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、二甲亚砜中的一种，所述的重结晶溶剂为异丙醇、甲苯、乙腈中的一种。
9.如权利要求1所述的咖啡酰多巴胺的合成方法，其特征在于，步骤S4中，具体包括如下步骤：将S3中制得的酚羟基保护 的咖啡酰多巴胺溶于溶剂，在该溶剂中加入碱形成反应液，待该酚羟基保护的咖啡酰多巴胺与碱反应完全后，将反应液倒入水中，并萃取该反应液中的咖啡酰多巴胺得到萃取液，干燥所述萃取液，其中所述的碱为含氟类化合物。
10.如权利要求9所述的咖啡酰多巴胺的合成方法，其特征在于，所述的含氟类化合物为氟化钠、氟化铯、氟化钾、四丁基氟化铵中的一种，所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇、戊醇、乙二醇中的一种。
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