CN104402906A - 一种改进的头孢丙烯中间体gpre的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种改进的头孢丙烯中间体GPRE的制备工艺，其特征在于：将7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)、碘化钠、三苯基膦、二氯甲烷加入搅拌釜，搅拌数小时形成磷鎓盐，继续往搅拌釜中加入乙醛经Witing反应，在22～25℃下搅拌数小时，减压蒸馏除去二氯甲烷，采用甲醇/水体系对产品进行析晶、洗涤，得到GPRE。本发明通过改进析晶、洗涤过程所用的有机溶剂/水体系的种类及比例来提高GPRE的收率和纯度，从而达到提高GPRE生产效率和简化后续头孢丙烯的生产工艺的目的。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种改进的头孢丙烯中间体GPRE的制备工艺。
背景技术
头孢丙烯是第二代广谱头孢菌素，具有广谱抗菌作用，对化脓性肺炎和无乳链球菌、对甲氧西林敏感的金葡菌作用强，对流感嗜血菌也有抑制作用。7-苯乙酰胺基-3-(丙-1-烯基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GPRE)是由GCLE制备头孢丙烯的重要中间体，根据文献报道，头孢环3位形成烯键主要有丙二烯法、3-三氟甲磺酰氧法以及Witing反应三种方法，因前两种合成方法需要使用特殊试剂，条件苛刻、收率较低，而采用Witing反应合成时试剂易得、条件温和、收率较高，故目前Witing反应合成GPRE使用较为广泛。该法以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始原料，与碘化钠和三苯基膦反应生成中间体磷鎓盐，磷鎓盐与乙醛进行Witing反应，经过析晶、洗涤得到GPRE。
其中，析晶、洗涤过程制约着GPRE的收率和纯度，析晶、洗涤过程所用的有机溶剂/水体系的种类及比例决定了GPRE的收率和纯度，影响着工艺的复杂程度及后续生产的人力、物力投入程度，因此，对GPRE制备工艺的改进，尤其是析晶和洗涤过程的改进对于提高GPRE生产效率和后续头孢丙烯的生产是非常必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种改进的头孢丙烯中间体GPRE的制备工艺，通过改进析晶、洗涤过程所用的有机溶剂/水体系的种类及比例来提高GPRE的收率和纯度，从而达到提高GPRE生产效率和简化后续头孢丙烯的生产工艺的目的。
一种改进的头孢丙烯中间体GPRE的制备工艺，其特征在于包括以下步骤：
1)形成磷鎓盐
将7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)、碘化钠、三苯基膦、有机溶剂加入搅拌釜，搅拌数小时至高效液相色谱检测GCLE含量低于1％，形成磷鎓盐；
2)Witing反应
继续往搅拌釜中加入乙醛，与磷鎓盐经Witing反应，在22-25℃下搅拌数小时至高效液相色谱检测原料含量低于1％，得到GPRE；
3)后续处理
减压蒸馏除去步骤1)中加入的有机溶剂，采用有机溶剂/水体系对反应产物进行析晶、洗涤，最后获得产品。
进一步，所述步骤1)中加入的有机溶剂为二氯甲烷。
进一步，所述步骤3)中采用的有机溶剂/水体系为甲醛/水体系。
进一步，所述步骤3)中析晶过程采用的有机溶剂/水比例为2.0～3.0，优选为2.5。
进一步，所述步骤3)中洗涤过程采用的有机溶剂/水比例为1.0～5.0，优选为3.0。
本发明的有益效果在于：
(1)Witing反应中以二氯甲烷代替溶剂异丙醇，反应完毕析晶过程中以甲醇/水体系代替异丙醇/水体系，降低了生产成本。
(2)产品的后处理洗涤选用甲醇/水体系，省去了粗品精制的步骤，简化了合成工艺，操作简单，获得较好的收率和产品质量。
具体实施方式
下面的实施例是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。
实施例一：
将7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)、碘化钠、三苯基膦、二氯甲烷加入搅拌釜，搅拌数小时至高效液相色谱检测GCLE含量低于1％，形成磷鎓盐，继续往搅拌釜中加入乙醛，与磷鎓盐经Witing反应，在22～25℃下搅拌数小时至高效液相色谱检测原料含量低于1％，得到GPRE，减压蒸馏除去二氯甲烷，然后加入比例为2.5的甲醇和水析晶，再加入不同比例的甲醇/水对晶体进行洗涤，分别得到不同批次的GPRE，其纯度和收率如表1所示。
表1 不同批次GPRE的纯度和收率
对14007-3批次的洗涤母液进行液相分析，母液中45.50％为三苯氧膦，三苯氧膦略溶于水、极性较大，适宜的甲醇/水的比例有利于三苯氧膦的去除，所以后处理洗涤中优选的甲醇和水的比例为3:1。
实施例二：
将7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)、碘化钠、三苯基膦、二氯甲烷加入搅拌釜，搅拌数小时至高效液相色谱检测GCLE含量低于1％，形成磷鎓盐，继续往搅拌釜中加入乙醛，与磷鎓盐经Witing反应，在22～25℃下搅拌数小时至高效液相色谱检测原料含量低于1％，得到GPRE，减压蒸馏除去二氯甲烷，然后在不同批次的产品中加入不同比例的甲醇和水析晶，再对得到的晶体加入比例为3的甲醇/水对晶体进行洗涤，得到不同批次的GPRE的纯度和收率如表2所示。
表2 不同批次GPRE的纯度和收率
对14012批次母液进一步加水，调整甲醇/水比例为1/1，加水过程中有晶体析出，但是随着水的滴加，晶体消失、下层析出棕色油状液体，实验证明当体系中水的比例过大时导致体系中剩余的二氯甲烷析出，此时晶体会溶于二氯甲烷层而无法分离，从而导致收率下降。因此，优选的析晶过程中甲醇/水的比例为2.5:1。
以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应属于本发明的专利涵盖范围之内。
Claims (5)
1.一种改进的头孢丙烯中间体GPRE的制备工艺，其特征在于包括以下步骤：
1)形成磷鎓盐
将7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)、碘化钠、三苯基膦、有机溶剂加入搅拌釜，搅拌数小时至高效液相色谱检测GCLE含量低于1％，形成磷鎓盐；
2)Witing反应
继续往搅拌釜中加入乙醛，与磷鎓盐经Witing反应，在22～25℃下搅拌数小时至高效液相色谱检测原料含量低于1％，得到GPRE；
3)后续处理
减压蒸馏除去步骤1)中加入的有机溶剂，采用有机溶剂/水体系对反应产物进行析晶、洗涤，最后获得产品
2.根据权利要求1所述的一种改进的头孢丙烯中间体GPRE的制备工艺，其特征在于：所述步骤1)中加入的有机溶剂为二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的一种改进的头孢丙烯中间体GPRE的制备工艺，其特征在于：所述步骤3)中采用的有机溶剂/水体系为甲醛/水体系。
4.根据权利要求1所述的一种改进的头孢丙烯中间体GPRE的制备工艺，其特征在于：所述步骤3)中析晶过程采用的有机溶剂/水比例为2.0～3.0，优选为2.5。
5.根据权利要求1所述的一种改进的头孢丙烯中间体GPRE的制备工艺，其特征在于：所述步骤3)中洗涤过程采用的有机溶剂/水比例为1.0～5.0，优选为3.0。
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| CN201410726969.7A CN104402906A (zh) | 2014-12-03 | 2014-12-03 | 一种改进的头孢丙烯中间体gpre的制备工艺 |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN109232608A (zh) * | 2018-11-14 | 2019-01-18 | 湖北凌晟药业有限公司 | 一种头孢丙烯的制备方法 |
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2014
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| CN109232608B (zh) * | 2018-11-14 | 2020-04-28 | 湖北凌晟药业有限公司 | 一种头孢丙烯的制备方法 |
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