CN102351937A - 乙酰化18-α甘草酸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类乙酰化18-α甘草酸及其制备方法及其在医药领域的应用。本发明提供的乙酰化18-α甘草酸是通过对18-α甘草酸进行结构修饰后得到的，研究表明，其具有很高的抗肿瘤和抗肝炎病毒活性，具有很好的应用前景。经过多批验证，表明本方面提供的制备方法具有很好的重复性和稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及一类新型的乙酰化18-α甘草酸及其制备方法以及其作为治疗肝病药物的用途，属于生物医药领域范畴。
背景技术
甘草为豆科植物甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch.)、胀果甘草(G.inflata Bat.)或光果甘草(G.glabra L.)的根及根茎，主产于内蒙古、新疆、甘肃等地。甘草入药已有悠久历史，《神农本草经》就将其列为药之上乘，古代医学家尊称其为“国老”。由于其资源珍贵，被国家列入国家二级保护野生药材。甘草化学成分种类较多，主要含三萜皂苷类、黄酮类、生物碱、多糖等成分。以甘草入药开发的制剂很多，临床上得到了较广泛的应用，主要用于肝病、呼吸道疾病、胃病等方面的治疗。
甘草酸(C42H62O16)属于甘草中三萜皂苷类成分，也是甘草中起抗病毒、保肝、抗炎作用的主要成分。以甘草酸为中间体开发出的药用原料及制剂很多，临床主要用于肝炎的治疗，如甘草酸单铵盐、甘草酸二钾盐、异甘草酸镁等。由于甘草酸分子结构的18位碳原子是一个手性碳，因此甘草酸具有一对同分异构体，即18-α甘草酸和18-β甘草酸，其中18-α甘草酸又称异甘草酸。构象研究表明，由于空间位阻效应，18-α甘草酸在溶解性、旋光度等理化性质以及药理活性等许多方面与18-β甘草酸都具有很大的差别。
目前对于18-α甘草酸的衍生物的研究并不是很多，主要集中在简单成盐的结构改造方面，如在申请号为02111693.8名为《一种新的化合物异甘草酸镁及其生产方法和用途》的发明专利中，公开了一种可用于肝病治疗的新的化合物异甘草酸镁及其生产方法和用途，其生产方法是将异甘草酸(18-α甘草酸)加计算量的碱式碳酸镁形成异甘草酸镁，是一种简单的成盐结构改造。
在申请号为200410042929.7名为《异甘草酸有机胺盐及其制备方法和用途》的发明专利中，提供了一类异甘草酸有机胺盐及其制备方法，该制备方法是将异甘草酸和有机胺在水溶液中反应，得到的异甘草酸有机胺盐，该发明专利提供的也是一种将异甘草酸简单成盐的结构修饰方法。
在申请号为200610154709.2名为《带氨基酸的18A-甘草酸衍生物、制备方法及其应用》的发明专利中，公开了一种带氨基酸的18α-甘草酸衍生物及其制备方法，该方法将氨基酸和18-α甘草酸在一起反应制得一种带氨基酸的异甘草酸衍生物。
以上公开的专利文献中，主要都是针对18-α甘草酸分子结构中的羧基的成盐结构修饰， 主要目的是改变其溶解性方面的一些特征。
本发明是在长期大量研究的基础上，通对对18-α甘草酸分子结构中葡萄吡喃糖上的羟基进行结构修饰，通过在特定条件下的乙酰化反应，合成了一种新型的乙酰化18-α甘草酸。
经研究表明，本发明提供的乙酰化18-α甘草酸具有很好的抗肝炎病毒和抗肿瘤药理活性，具有很高的生物利用度，且理化性质稳定，毒副作用很小，因此具有很好的应用前景。
在已经公开的专利和文献中，还未检索到与本发明内容相同和类似的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型的18-α甘草酸衍生物即乙酰化18-α甘草酸。
本发明的另一目的是提供乙酰化18-α甘草酸的制备方法及其在抗肿瘤和抗病毒方面的应用。
本发明提供的乙酰化18-α甘草酸，它具有如下通式：
式中R1～R5为：CH3-C＝O-或H，其中R1～R5不能全部为H。
制备本发明所述18-α甘草酸衍生物，是通过以下技术方案实现的：
步骤1、取18-α甘草酸，加入适量有机溶剂溶解。
步骤2、在搅拌状态下向溶液中逐滴加入乙酰化试剂适量，控制反应温度，滴加完毕后，继续搅拌一段时间。
步骤3、反应液在一定温度下静置结晶一段时间，过滤，取结晶，干燥，即得乙酰化18-α甘草酸。
上述的制法的步骤1中，所用的18-α甘草酸也可以为18-α甘草酸的盐，具有同样的反应效果；所用的有机溶剂可以为甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷等，用量为18-α甘草酸的3～10倍量，优选为5倍量。
上述的制法的步骤2中，所述的乙酰化试剂可以为乙酸酐、乙酰氯或醋酸，用量为18-α甘草酸的0.02～0.4倍量，优选为0.1倍量；反应温度为0～60℃，优选为20℃；滴加完毕后搅 拌时间为0.5～3小时，优选为1.5小时。
上述的制法的步骤2中，所述的结晶温度为-10～30℃，优选为0℃；结晶时间为2～24小时，优选为12小时。
根据本发明的技术方案，制备得到的乙酰化18-α甘草酸可以进一步加入适当辅料，制成各种适合于临床应用的制剂，包括片剂、胶囊、滴丸、软胶囊或注射液，临床用于肝癌和病毒性肝炎的治疗。
以下通过本发明提供的乙酰化18-α甘草酸的抗肿瘤药理研究来进一步说明本发明的实用性：
1、乙酰化18-α甘草酸对人体肝癌QGY裸鼠移植瘤的药理研究
1.1试验目的
测试样品乙酰化18-α甘草酸对移植于裸鼠的人体肝癌QGY生长的抑制作用。
1.2受试药物
33，34-二乙酰基18-α甘草酸：江苏天晟药业有限公司提供，性状：白色粉末，含量99.1％(HPLC)；
阳性对照药物：5氟尿嘧啶注射液(5FU)；
1.3动物
品系：BALB/C裸鼠(SPF级)，性别：雄性，体重：18-20g，每组动物数：6只
1.4.移植性肿瘤：人体肝癌
1.5试验方法
接种后7日开始给药，连续经口灌胃16天，定期用游标卡尺测瘤块的长径(a)、短径(b)，肿瘤体积(tumor volume，TV)计算公式为：TV＝1/2×a×b2，相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)计算公式为：RTV＝Vt/Vo，Vo为分笼时(即do)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖抑制率(％)：(1-T/C)×100％，并进行T检验。接种后24天(d17)处死动物，解剖取瘤块，称瘤重，计算瘤重抑瘤率，合并用药的效应根据金氏公式计算Q值。
1.6试验结果
根据瘤重计算，15mg/kg的5FU连续腹腔注射15天抑瘤率为47.81％；乙酰化18-α甘草酸在剂量40、20、10mg/kg，连续经口灌胃16天，对人体肝癌QGY的抑瘤率为69.50％、58.68％、44.16％。
1.7试验结论
试验结果表明，乙酰化18-α甘草酸对人体肝癌QGY的生长有一定的抑制作用，高剂 量组优于5FU对照组。
具体实施方式
以下实施例目的在于进一步详细说明本发明的技术参数和实用性，不应理解为对本发明的限制。
实施例一：37，38，39-三乙酰基-18-α甘草酸的制备(结构式见下式)
取18-α甘草酸200g，加入1000g乙醇溶解，在搅拌状态下向溶液中逐滴加入乙酸酐20g，控制反应温度为20℃，滴加完毕后，继续搅拌1.5小时。反应液于10℃下静置结晶10小时，过滤，取结晶，干燥，即得37，38，39-三乙酰基-18-α甘草酸。产率78％，mp：244-245℃，MS(ESI)：：901(C48H68O16，[M+H]+)。
实施例二：33，34，37，38，39-五乙酰基-18-α甘草酸的制备(结构式见下式)
取18-α甘草酸二铵盐100g，加入700g甲醇溶解，在搅拌状态下向溶液中逐滴加入乙酰氯15g，控制反应温度为40℃，滴加完毕后，继续搅拌2小时。反应液于-5℃下静置结晶12小时，过滤，取结晶，干燥，即得33，34，37，38，39-五乙酰基-18-α甘草酸。产率83％，mp：262-264℃，MS(ESI)：953(C52H72O16，[M+H]+)。
实施例三：33，34-二乙酰基-18-α甘草酸的制备(结构式见下式)
取18-α甘草酸500g，加入2000g异丙醇溶解，在搅拌状态下向溶液中逐滴加入乙酸60g，控制反应温度为60℃，滴加完毕后，继续搅拌3小时。反应液于-10℃下静置结晶20小时，过滤，取结晶，干燥，即得33，34-二乙酰基-18-α甘草酸。产率69％，mp：233-234℃，MS(ESI)：875(C46H66O16，[M+H]+)。，
实施例四：33，34-二乙酰基-18-α甘草酸胶囊的制备
取实施例3中的33，34-二乙酰基-18-α甘草酸100g，淀粉150g，羟丙基β-环糊精24g，微粉硅胶1g，混匀，制粒，过60目筛，干燥后装成1000粒胶囊，即得。用法用量为：口服，每次1粒，每日3次。
Claims (7)
1.一类乙酰化18-α甘草酸，它具有如下通式：
式中R1～R5为：CH3-C＝O-或H，其中R1～R5不能全部为H。
2.一种制备乙酰化18-α甘草酸的方法，是通过以下技术方案实现的：
步骤1、取18-α甘草酸，加入适量有机溶剂溶解。
步骤2、在搅拌状态下向溶液中逐滴加入乙酰化试剂适量，控制反应温度，滴加完毕后，继续搅拌一段时间。
步骤3、反应液在一定温度下静置结晶一段时间，过滤，取结晶，干燥，即得乙酰化18-α甘草酸。
3.根据权利要求1所述的一类乙酰化18-α甘草酸，其特征在于可以加适量辅料制成适当药物剂型，临床用于肝炎和肝癌的治疗。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤1中所用的有机溶剂可以为甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷等，用量为18-α甘草酸的3～10倍量，优选为5倍量。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤2中所述的乙酰化试剂可以为乙酸酐、乙酰氯或醋酸；乙酰化试剂的用量为18-α甘草酸的0.02～0.4倍量，优选为0.1倍量；反应温度为0～60℃，优选为20℃；滴加完毕后搅拌时间为0.5～3小时，优选为1.5小时。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤3中的结晶温度为-10～30℃，优选为0℃；结晶时间为2～24小时，优选为12小时。
7.根据权利要求3所述的药物剂型，可以是片剂、胶囊、滴丸、软胶囊和注射液。
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