CN103127059A - 一种由银杏内酯b衍生物组成的口服制剂及其制备 - Google Patents

Abstract

本发明为一种银杏内酯B衍生物口服制剂及其干法制粒方法。该制剂每1000片含银杏内酯B衍生物50g，并制成其口服用制剂(含片剂、胶囊剂、颗粒剂)，本发明的工艺提高了银杏内酯B衍生物口服制剂的稳定性。

Description

一种由银杏内酯B衍生物组成的口服制剂及其制备

[技术领域]

本发明涉及一种由银杏内酯B衍生物组成的口服制剂，其特征在于由甲磺胺银杏内酯B以及原料药辅以优选药用辅料通过干法优选工艺制备而成，可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂等。

[背景技术]

心脑血管疾病是危害人类生命和健康的第一杀手，据最新统计资料，2000年全世界有1700万人死于心血管疾病，占全球各种原因总死亡人数的1/3，预计到2020年这个数字将增至2500万，而其中80％都在发展中国家。

根据1997年我国人口死因分析，城市人口死亡原因中肿瘤占第一位，脑血管病占第二位，两者的数值近于相等；农村人口死亡原因中呼吸系统疾病占第一位，脑血管病占第二位。缺血性脑血管病在全部脑血管病中约占70％。心脑血管疾病有着相当高的发病率及致残率，不容忽视。

研究表明，银杏内酯B作用机制为血小板活化因子(PAF)的特异性拮抗剂。PAF是血小板和多种炎症细胞产生和分泌的一种内源性磷脂，也是迄今为止发现的最强的血小板聚集诱导剂。同时PAF在体内参与许多病理生理过程，作用面广，且活性很大。银杏内酯B对PFA拮抗作用的IC₅₀分别为2.5×10^-7mol/L。

银杏内酯B的拮抗PAF药理作用主要表现在以下方面：

保护中枢神经系统。研究表明，银杏内酯B能够抑制谷氨酸毒性和胞内Ca²⁺浓度升高，对脑缺血再灌注损伤有保护作用，抗阿尔茨海默病，促进神经干细胞向神经元分化，抑制神经细胞凋亡等。保护呼吸系统。银杏内酯B对于豚鼠抗原诱发的肺过敏反应有抑制作用，同时可干扰不同形式的豚鼠自动致敏反应。银杏内酯B可逆转内毒素诱导的支气管对组胺的高反应性，抑制多种过敏反应。银杏内酯对各种气道高敏性具有保护作用。银杏内酯B可抑制PAF和卵清白蛋白诱导的鼠支气管收缩和高反应性，并能明显拮抗哮喘病人因抗原而引起的早期支气管收缩。此外，银杏内酯B还对缺血损伤有保护作用，能够抗器官移植中的排斥反应、抗炎、抗休克等。

甲磺胺10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B为银杏内酯B经半合成制成的化合物，它保留了银杏内酯B的空间结构和药效活性，其分子式为C₂₄H₃₃O₁₀N·CH₃O₃SH，相对分子质量：591.63。

目前对于银杏内酯B的衍生物的制剂研究，主要集中在注射液的制备，其中包括银杏内酯B注射液，以及甲磺胺银杏内酯注射液(已获得临床批件)有很多的报道。对于口服制剂，因为其口服生物利用度比较低，所以很少有对于口服制剂的深入研究。而甲磺胺银杏内酯B，作为一个银杏内酯B的衍生物，在改变了结构的同时，大大的提高了其生物利用度，本人进行过长期的研究，发现其口服生物利用度达到80％，对于此化合物，尚没有关于制剂的研究和报道。本人对其的制剂配方和工艺进行了研究和比较，并进行了优化，发现传统的湿法制粒工艺并不适合用来对该化合物进行制备，相比较而言，干法制粒工艺能够显著的增加其稳定性。并对干法制粒的工艺进行了优化，大大提高了甲磺胺银杏内酯B的口服制剂的稳定性。

[发明内容]：

本发明还提供上述制剂(含片剂、胶囊剂颗粒剂等)的干法制粒优选制备方法，大量试验研究表明：稀释剂磷酸氢钙、乳糖、硫酸钙、碳酸镁润滑剂：硬脂酸镁及硬脂酸钙剂存在会引起含量下降，有关物质增加，应避免使用。优化后其片剂、胶囊剂等制剂按如下步骤：

取甲磺胺银杏内酯B碾细，按各口服剂型要求加入适量敷料成型剂制得片剂、胶囊剂、颗粒剂等。

取银甲磺胺银杏内酯B重量份，碾细，加入适量敷料稀释剂、粘合剂、崩解剂与润滑剂，稀释剂可以是预胶化淀粉、糊精、糖粉、甘露醇等一种或几种，粘合剂可以是乙醇、PVP、纤维素类衍生物等一种或几种，崩解剂可以是淀粉极其衍生物、纤维素类等，润滑剂可以是硬脂酸、PEG4000、PEG6000、微粉硅胶、氢化植物油等一种或几种，必要时可以加入适量酸性调节剂如柠檬酸、苹果酸，还可以加入适量的着色剂、芳香剂和甜味剂，制粒，压片，包衣(或薄膜衣，得片剂。

取甲磺胺银杏内酯B碾细，加入适量敷料稀释剂如预胶化淀粉、蔗糖、等一种或几种，润滑剂如硬脂酸、滑石粉、二氧化硅等一种或几种，必要时可以加入适量酸性调节剂如柠檬酸、苹果酸，制粒，装胶囊，得胶囊剂。

取甲磺胺银杏内酯B重量份碾细，加入适量的填充剂(淀粉)，崩解剂(淀粉或纤维素衍生物)混合，必要时可以加入适量酸性调节剂如柠檬酸、苹果酸，捏合后，制粒，得颗粒剂。

[实施例]

下面经过试验和试验检测，说明本发明的益处。下面的实施例仅供阐述用，并非用来限制本发明的有效范围。

实施例1.片剂的制备和检测

一：检测指标和方法：

1.含量：取样品20片，磨成细粉，照2010版药典HPLC外标法测定

2.稳定性：取样品适量，在高温60℃下放置10天后，测定含量、有关物质、溶出度。(有关物质：照2010版药典自身对照法测定甲磺胺银杏内酯B的相关杂质，溶出度照2010版药典小杯法桨法测定)

表一：实施例1-6含量测定结果

表二：实施例1-6溶出度测定结果

表三：实施例1-6相关杂质测定结果

实验结果表明：处方一至处方五，采用干法制粒工艺；处方六采用的是湿法制粒的工艺，从含量测定，溶出度检测，相关杂质检查的结果可以看出，湿法制粒的工艺相关杂质的量明显的多于处方一至处方五。可见采用干法制粒的工艺，可以显著提升甲磺胺银杏内酯B片剂的稳定性。

具体实施方式

取甲磺胺银杏内酯B50g，根据处方一至处方五，于干法制粒机中投入已混合粉碎的80目细粉1.0kg，开动机器制粒，三元旋振筛上下分别安装16目和30目网固定加料速度为250g/min、挤压速度20转/min，液压压力确定250MPa。制粒，加入适量硬脂酸0.2％～1％，压片，包衣得片剂。

取甲磺胺银杏内酯B50g，根据处方六，加5％～10％淀粉浆适量，按等量递加法混匀制成软材，16目挤压制粒，20目整粒。再于60℃烘干半小时，加入适量硬脂酸0.2％～1％，压片，包衣得片剂。

处方一：

处方二：

处方三：

处方四：

处方五：

处方六：

实施例2：胶囊剂的制备

取银杏内酯B衍生物50g重量份碾细，加入适预胶化淀粉5g，低取代羟丙基纤维素35g、羟甲基淀粉钠5g，再加入适量5％PVP无水乙醇溶液进行捏合，制粒，装胶囊，得1000粒胶囊剂。

实施例3：颗粒剂的制备

取银杏内酯B衍生物50g碾细，加入蔗糖1000g，阿斯巴甜100g，橙味香精5g，微晶纤维素2g，再加入5％pvp无水乙醇溶液进行捏合，捏合后，制粒，烘干得1000袋颗粒剂。

Claims (4)

1.一种由银杏内酯B衍生物组成口服制剂，其特征在于每1000片的原材料由如下成分组成：50g银杏内酯B衍生物、5％-50％重量百分比的稀释剂以及0.5％-1％重量百分比的润滑剂通过干法制粒工艺制备而成。

2.按照权利1所述的银杏内酯B衍生物，其特征在于该衍生物为甲磺胺银杏内酯B(全称：甲磺胺基10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B)

3.一种按照权利要求1所述的口服制剂，其特征在于该制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂等。

4.按照权利1所述，该制剂的制粒方式为干法制备。