CN102190664A - 银杏内酯b水解衍生物及其用途 - Google Patents

银杏内酯b水解衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了两种银杏内酯B水解衍生物，结构式如下：

Description

银杏内酯B水解衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及一类银杏内酯B水解衍生物的用途，尤其是其作为甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B原料及制剂有关物质检查时作为杂质对照品的应用，属于医药技术领域。
背景技术
银杏内酯B(Ginkgolide B，GB)是从银杏叶中提取的一种六环笼状结构的二萜化合物，是迄今发现的最强的血小板活化因子(PAF)拮抗剂，PAF直接参与血栓形成，可刺激冠状动脉和脑动脉，引起它们的收缩、痉挛，导致心肌和脑组织缺血。
10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B(结构式如式III所示)是一种银杏内酯B的衍生物，秦引林等在专利(公开号CN 1749257A)中报道了这种化合物
Figure GSA00000046468400011
的相关情况，10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B是一种血小板活化因子(PAF)拮抗剂，它可以和酸成盐，甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B为10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B与甲磺酸成盐化合物，甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B具有良好的水溶性，可以制成口服制剂和注射制剂，能用于治疗各种与PAF因子相关的疾病。
目前还没有关于10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B原料及制剂中杂质的相关报道。
发明内容
本发明提供了一类银杏内酯B水解衍生物(如式1和式2，以下同)在甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B原料及制剂有关物质检查时作为杂质对照品的应用。
技术方案
本发明经过大量的研究发现，在甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B原料及制剂在储存和运输过程中会产生杂质，经分离纯化，进行结构确认，其结构式为：
Figure GSA00000046468400021
该化合物在甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B原料及制剂有关物质检查时作为杂质对照品。
甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B制剂为甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B水针、甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B冻干粉针、甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B大容量注射液和甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B固体口服制剂。
银杏内酯B水解衍生物注射剂有关物质质量检查标准为：
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以含5mmol/L丁烷磺酸钠和20mmol/L磷酸二氢钠(1mol/L氢氧化钠溶液调pH至7.8)溶液-乙腈(49∶51)为流动相， 检测波长为210nm，取银杏内酯B对照品、银杏内酯B水解衍生物对照品和甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B对照品适量，加甲醇溶解制成各含10ug/mL的溶液，为系统预实验溶液，银杏内酯B、银杏内酯B水解衍生物和甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B及其它杂质峰的分离度应符合规定，理论板数按10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B峰计应不低于4000。
分别称取式1和式2化合物各5mg，精密量定，置于10ml的容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密量取1mL置于100mL容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。再称取10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B样品50mg，置于10mL的容量品瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。再分别取对照品溶液和供试品溶液各20uL，记录色谱图，供试品色谱图上显示对照品杂质峰，单个杂质峰最大峰面积不得大于对照溶品溶液主峰面积。
有益效果：
银杏内酯B水解衍生物是甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B原料及制剂在储存和运输过程中会产生杂质，为开环水解产物，该水解产物的多少直接影响了甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B原料及制剂的品质质量，目前文献还没有相关报道。本发明针对的甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B原料及制剂出现的杂质深入研究，经过大量的分离、提纯和合成实验得到这两种化合物，经过鉴定证实为式1和式2化合物，证明其为甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B原料及制剂中的杂质。把银杏内酯B水解衍生物作为甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B原料及制剂有关物质检测时的杂质对照品，能有效的、直接的检控甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B原料及制剂的有关物质。本发明的应用有效的控制了甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B原料及制剂的有关物质，从而保证了甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B制剂临床使用的安全性和有效性。
具体实施例：
实施例1 银杏内酯B水解衍生物的分离制备
取甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B适量，加甲醇溶解，薄层板分离，用CHCl3/CH3OH(6/1)反复展开，得到Rf值低于原料的两个斑点，制备板分离，所得两个产物再经HPLC制备柱进一步分离，得到两个化合物(A和B)。
实施例2 银杏内酯B水解衍生物的合成
取甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B约5.0g，加水溶解，再加入约1.0g的碳酸钠粉末，50℃搅拌6h，过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤两次，将水层蒸干，得到白色粉末，柱层析分离，CHCl3/CH3OH(6/1)洗脱，收集所需洗脱液，蒸干溶剂，干燥，得到两个化合物(C和D).
实施例3 结构确认
经分析鉴定，实施例2所得化合物C与实施例1所得化合物A相同，分子结构如式1。MS(m/z)：514[M+H]+1；1H-NMR(CDCl3)：δ7.95(d，1H)，7.62(d，1H)，7.15(s，1H)，6.34(s，1H)，6.12(s，1H)，5.31(s，1H)，5.12(s，1H)，4.54(s，H)，4.38(dt，1H)，4.07(dd，H)，3.56(dt，H)，2.84(q，H)，2.61(s，H)，2.30(s，H)，2.18(s，H)，2.13(s，H)，1.88(s，H)，1.73(s，H)，1.10(s，H)，1.04(s，H)。
实施例2 所得化合物D与实施例1所得化合物B相同，分子结构如式2。MS(m/z)：514[M+H]+1；1H-NMR(CDCl3)：δ7.88(d，1H)，7.60(d，1H)，7.42(d，1H)，7.12(s，1H)，6.74(s，1H)，6.04(s，1H)，5.27(s，1H)，5.04(s，1H)，4.51(s，H)，4.29(dt，1H)，4.11(dd，H)，3.48(dt，H)，2.71(s，H)，2.26(s，H)，2.12(s，H)，2.01(s，H)，1.87(s，H)，1.76(s，H)，1.13(s，H)，1.02(s，H)。
实施例4 银杏内酯B水解衍生物作为对照品检测甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B粉针的相关物质
甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B粉针有关物质的检查标准为： 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以含5mmol/L丁烷磺酸钠和20mmol/L磷酸二氢钠(1mol/L氢氧化钠溶液调pH至7.8)溶液-乙腈(49∶51)为流动相，检测波长为210nm，取银杏内酯B对照品、银杏内酯B水解衍生物对照品和甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B对照品适量，加甲醇溶解制成各含10ug/mL的溶液，为系统预实验溶液，银杏内酯B、银杏内酯B水解衍生物和甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B及其它杂质峰的分离度应符合规定，理论板数按10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B峰计应不低于4000。
分别称取式1和式2化合物各5mg，精密量定，置于10ml的容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密量取1mL置于100mL容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。再称取10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B样品50mg，置于10mL的容量品瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。再分别取对照品溶液和供试品溶液各20uL，记录色谱图，供试品色谱图上显示对照品杂质峰，单个杂质峰最大峰面积不得大于对照溶品溶液主峰面积。
三批甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B冻干粉针有关物质的检测结果如下：
                                        
批号          有关物质检测结果
                                        
060301        符合规定
060302        符合规定
060303        符合规定
                                        
(三批样品均为自制的甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B冻干粉针样品)。

Claims (5)

1.一种化合物银杏内酯B水解衍生物，结构式如下：
Figure FSA00000046468300011
。
式I
2.一种化合物银杏内酯B水解衍生物，结构式如下：
Figure FSA00000046468300012
。
式II
3.一种如权利要求1和2所述的银杏内酯B水解衍生物的用途，其特征在于银杏内酯B水解衍生物在甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B原料及制剂有关物质检查时作为杂质对照品。
4.一种如权利要求3所述的银杏内酯B水解衍生物的用途，其特征在于甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B制剂为甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B水针、甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B冻干粉针、甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B大容量注射液和甲磺酸10-O-(二甲氨 基乙基)银杏内酯B固体口服制剂。
5.一种如权利要求3所述的银杏内酯B水解衍生物的用途，其特征是10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B甲磺酸有关物质的检查标准为：
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以含5mmol/L丁烷磺酸钠和20mmol/L磷酸二氢钠(1mol/L氢氧化钠溶液调pH至7.8)溶液-乙腈(49∶51)为流动相，检测波长为210nm，取银杏内酯B对照品、银杏内酯B水解衍生物对照品和甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B对照品适量，加甲醇溶解制成各含10ug/mL的溶液，为系统预实验溶液，银杏内酯B、银杏内酯B水解衍生物和甲磺酸10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B及其它杂质峰的分离度应符合规定，理论板数按10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B峰计应不低于4000。分别称取式1和式2化合物各5mg，精密量定，置于10ml的容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密量取1mL置于100mL容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。再称取10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B样品50mg，置于10mL的容量品瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。再分别取对照品溶液和供试品溶液各20uL，记录色谱图，供试品色谱图上显示对照品杂质峰，单个杂质峰最大峰面积不得大于对照溶品溶液主峰面积。 
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CN103127059A (zh) * 2011-11-29 2013-06-05 秦引林 一种由银杏内酯b衍生物组成的口服制剂及其制备

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