CN106008539A - 一种羧基麦芽糖铁注射液及其应用 - Google Patents

一种羧基麦芽糖铁注射液及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种羧基麦芽糖铁注射液及其应用，本发明提供的羧基麦芽糖铁注射液中含有羧基麦芽糖铁和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，羧基麦芽糖铁、化合物(Ⅰ)单独作用时，对脑动脉硬化症慢性脑缺血损伤具有治疗作用；羧基麦芽糖铁和化合物(Ⅰ)联合作用时，对脑动脉硬化症慢性脑缺血损伤的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗脑动脉硬化症慢性脑缺血损伤的注射液，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

一种羧基麦芽糖铁注射液及其应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种羧基麦芽糖铁注射液及其应用。
背景技术
羧基麦芽糖铁是一种新型的铁络合物，用麦芽糊精将铁离子稳定地络合在其中，控制铁的释出，铁离子能与铁转运蛋白和铁蛋白结合以发挥作用，并防止释放大量的游离铁，减少有毒氧化物形成。羧基麦芽糖铁能有效提高轻到中度缺铁性贫血患者Hb和血清铁蛋白浓度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种羧基麦芽糖铁注射液及其应用。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种羧基麦芽糖铁注射液，包括羧基麦芽糖铁、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将地肤子粉碎，用70～90％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用20％乙醇洗脱12个柱体积，再用80％乙醇洗脱15个柱体积，收集80％洗脱液，减压浓缩得80％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中80％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为80:1、40:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1、20:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为65％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～17个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用80％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗脑动脉硬化症慢性脑缺血损伤的药物中的应用。
上述羧基麦芽糖铁注射液在制备治疗脑动脉硬化症慢性脑缺血损伤的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的羧基麦芽糖铁注射液中含有羧基麦芽糖铁和一种结构新颖的天然产物，羧基麦芽糖铁、化合物(Ⅰ)单独作用时，对脑动脉硬化症慢性脑缺血损伤具有治疗作用；羧基麦芽糖铁和化合物(Ⅰ)联合作用时，对脑动脉硬化症慢性脑缺血损伤的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗脑动脉硬化症慢性脑缺血损伤的注射液。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法：(a)将地肤子(2kg)粉碎，用80％乙醇热回流提取(15L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用20％乙醇洗脱12个柱体积，再用80％乙醇洗脱15个柱体积，收集80％洗脱液，减压浓缩得80％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中80％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为80:1(10个柱体积)、40:1(8个柱体积)、20:1(8个柱体积)和10:1(9个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1(7个柱体积)、20:1(8个柱体积)和15:1(7个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为65％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～17个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 378.1311，结合核磁特征可得分子式为C21H20O5，不饱和度为12。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CD3COCD3，500MHz)：H-3(7.12，s)，H-4(7.22，s)，H-7(6.84，s)，H-2’(7.01，d，J＝1.8Hz)，H-4’(6.41，t，J＝2.1Hz)，H-6’(7.01，d，J＝1.8Hz)，H-4”a(3.65，dd，J＝15.6，8.4Hz)，H-4”b(3.42，dd，J＝15.6，9.0Hz)，H-7”(1.35，s)，H-8”(1.39，s)，OCH3-3’(3.84，s)，OCH3-5’(3.84，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CD3COCD3，125MHz)：155.8(C，2-C)，103.4(CH，3-C)，121.9(C，3a-C)，116.8(CH，4-C)，124.1(C，5-C)，160.8(C，6-C)，95.8(CH，7-C)，154.8(C，7a-C)，132.3(C，1’-C)，104.6(CH，2’-C)，162.5(C，3’-C)，104.7(CH，4’-C)，162.5(C，5’-C)，104.6(CH，6’-C)，34.4(CH2，4”-C)，221.7(C，5”-C)，75.1(C，6”-C)，26.8(CH3，7”-C)，26.1(CH3，8”-C)，56.4(CH3，3’-OCH3)，56.4(CH3，5’-OCH3)。该化合物的氢谱中显示两个单峰甲基信号(δH1.35和1.39)，两个甲氧基信号[δH3.84(3H，s)和3.84(3H，s)]以及六个烯质子或者苯环质子信号[δH7.12(1H，s)，7.22(1H，s)，6.84(1H，s)，7.01(1H，d，J＝1.8Hz)，6.41(1H，t，J＝2.1Hz)和7.01(d，J＝1.8Hz)]。该化合物的碳谱显示该化合物具有21个碳谱信号，包括四个甲基(两个甲氧基)，一个亚甲基，六个次甲基以及十个季碳。通过和文献中的核磁数据比较发现，该新化合物可能是一个苯并呋喃型化合物。进一步的文献查阅发现，该化合物和已知化合物moracin Q具有相似的结构。比较两者的核磁数据可以发现，该化合物和moracin Q的区别在于多出了一个酮羰基碳信号。进一步的HMBC谱解析发现，H2-4”/C-5”，H3-7”/C-5”，H3-8”/C-5”之间的相关信号说明该化合物的酮羰基是位于C-5”位。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
1、材料与方法
1.1动物
9～12周龄清洁级Wistar大鼠，体质量(250±20)g，由甘肃中医学院动物中心提供。
1.2试剂与样品
羧基麦芽糖铁购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。生理盐水(甘肃扶正药业科技股份有限公司；无水乙醇(成都市金山化工试剂厂)；10％水合氯醛(兰大二院药剂科)；硫酸庆大霉素注射液(甘肃兰药药业集团有限责任公司生产)；SOD试剂盒、MDA试剂盒、GSH-PX试剂盒(均购自南京建成生物技术有限公司)；VEGF试剂盒、PDGF试剂盒(均购自武汉博士得生物技术有限公司)；高脂乳剂：配成含7％胆固醇、15％猪油、2％胆酸钠和1％丙基硫氧嘧啶的脂肪乳剂，4℃冰箱保存备用。
1.3仪器
FT-630G微机多探头r计数器(北京核仪器厂)；低速冷冻离心机(科大创新股份有限公司中佳分公司，KDC-2044)；全自动生化分析仪(日本日立公司，7010)；紫外分光光度计(日本岛津有限公司，SHIMADZU UV-2401PC)；石蜡切片机(德国Leica公司)；自动组织脱水机、全自动细胞包埋机(日本SAKURA公司)
1.4大鼠分组及模型制备
大鼠，禁食12小时(不禁水)，以10％水合氯醛腹腔注射麻醉后，行双侧肾主动脉狭窄手术，使其狭窄3/4，造成大鼠实验性高血压模型。手术1周后，大鼠静脉注射给予高脂乳剂l0mL/kg，1次/d，共14周，制成高血压合并高血脂的脑动脉硬化模型，挑选造模成功的60只，按照随机数字表分组分为正常对照组、模型对照组、羧基麦芽糖铁组(80mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(80mg·kg-1)、羧基麦芽糖铁与化合物(Ⅰ)组合物组【40mg·kg-1羧基麦芽糖铁+40mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。自造模成功后，模型组静脉注射生理盐水，其余各组按相应剂量静脉注射给药，每日一次，连续14周。
1.5取材方法及观察指标
1.5.1取材方法
静脉注射14周后，当天禁食，股动脉采血3～4mL于10mL试管中，3000r/min低温离心，取血清，低温(＜20℃)保存，进行血脂、血清相关指标检测。股动脉采血后，以10％水合氯醛腹腔注射麻醉，开胸暴露大鼠心脏和主动脉弓，分别使用生理盐水、4％多聚甲醛行灌注，直至动物呈僵硬状态，然后断头取脑，将脑海马组织取出后放入4％多聚甲醛溶液中固定，置于4℃冰箱内保存待测。
1.5.2观察指标
1.5.2.1血脂相关指标的测定
采用OLYMPUS AU2700型全自动生化分析仪测定总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。单位：mmol/L。
1.5.2.2血清相关指标的测定
根据试剂盒操作步骤采用比色法行血清超氧化物歧化酶(SOD)、血清丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)水平含量的检测。
1.5.2.3脑组织血管内皮生长因子(VEGF)含量的测定
采用免疫组织化学法检测脑海马组织的VEGF免疫反应细胞的表达，免疫组化过程均按说明书操作。
1.6统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS 18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1各组大鼠血脂含量变化
治疗第14周末，与模型组比，羧基麦芽糖铁组、化合物(Ⅰ)组的TC、TG均有降低(P＜0.05)，HDL-C升高(P＜0.05)；与模型组组比，羧基麦芽糖铁与化合物(Ⅰ)组合物组的TC、TG两项血脂指标显著降低(P＜0.01)，HDL-C显著升高(P＜0.01)。结果见表1。
2.2各组大鼠血清学相关指标
第14周末，与模型组比，羧基麦芽糖铁组、化合物(Ⅰ)组血清SOD含量、GSH-PX活性升高(P＜0.05)，MDA含量降低(P＜0.05)；与模型组比，羧基麦芽糖铁与化合物(Ⅰ)组合物组SOD含量、GSH-PX活性明显升高，MDA含量明显降低(P＜0.01)。见表2。
表1治疗后各组大鼠血脂水平比较
组别 TC TG HDL-C
正常对照组 1.28±0.25 0.57±0.07 0.70±0.11
模型对照组 19.37±1.83 1.88±0.22 0.37±0.05
羧基麦芽糖铁组 10.31±0.64 0.91±0.05 0.57±0.07
化合物(Ⅰ)组 9.86±0.84 0.89±0.05 0.60±0.08
羧基麦芽糖铁与化合物(Ⅰ)组合物组 4.64±0.76 0.58±0.06 0.70±0.09
表2治疗后各组大鼠血清学相关指标比较
组别 SOD MDA GSH-PX
正常对照组 90.29±4.54 1.76±0.71 13.56±2.15
模型对照组 72.41±5.91 8.73±2.13 6.43±1.04
羧基麦芽糖铁组 80.67±7.49 5.43±2.15 9.14±2.01
化合物(Ⅰ)组 82.70±3.33 5.82±0.77 10.80±1.83
羧基麦芽糖铁与化合物(Ⅰ)组合物组 89.93±9.86 2.75±0.90 13.20±1.85
动脉粥样硬化斑块形成的途径之一是各种原因引起的内皮细胞损伤，血流动力学异常必将启动血管重构机制，导致血管重构和功能异常，出现血流速度滞缓、外周阻力增大和顺应性变差等，从而促进动脉粥样硬化的进程。亦有研究资料表明，大量的脂质过氧化物及分解产物如MDA可损伤动脉壁而导致动脉粥样硬化。机体内的SOD可清除氧自由基，对细胞生物膜起保护作用，从而抑制动脉粥样硬化的形成。GSH-PX作为主要的自由基清除剂之一，可通过清除细胞内的过氧化物代谢产物，阻断脂质过氧化物连锁反应，对减轻脑损伤、阻断兴奋性毒性、防止损伤级联反应。
结果表明，羧基麦芽糖铁、化合物(Ⅰ)单独作用时，对脑动脉硬化症慢性脑缺血损伤有治疗作用；羧基麦芽糖铁和化合物(Ⅰ)联合作用时，对脑动脉硬化症慢性脑缺血损伤的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗脑动脉硬化症慢性脑缺血损伤的注射液损伤的注射液。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (8)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种羧基麦芽糖铁注射液，其特征在于：包括羧基麦芽糖铁、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体。
3.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将地肤子粉碎，用70～90％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用20％乙醇洗脱12个柱体积，再用80％乙醇洗脱15个柱体积，收集80％洗脱液，减压浓缩得80％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中80％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为80:1、40:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1、20:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为65％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～17个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
4.根据权利要求3所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用80％乙醇热回流提取，合并提取液。
5.根据权利要求3所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
6.根据权利要求3所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
7.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗脑动脉硬化症慢性脑缺血损伤的药物中的应用。
8.权利要求2所述的羧基麦芽糖铁注射液在制备治疗脑动脉硬化症慢性脑缺血损伤的药物中的应用。
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