CN101851229A - N-取代吡啶酰基-n-取代嘧啶基硫脲衍生物及其制备和应用 - Google Patents
N-取代吡啶酰基-n-取代嘧啶基硫脲衍生物及其制备和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101851229A CN101851229A CN 201010198188 CN201010198188A CN101851229A CN 101851229 A CN101851229 A CN 101851229A CN 201010198188 CN201010198188 CN 201010198188 CN 201010198188 A CN201010198188 A CN 201010198188A CN 101851229 A CN101851229 A CN 101851229A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- thiocarbamide
- nicotinoyl
- base
- pyrimidyl
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
本发明公开了一种N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物，并公开了其制备方法，以及N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物作为杀菌剂的应用。本发明提供一种新的N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物，并提供其制备方法和应用，本发明提供的N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物具有优异的杀菌活性。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物及其制备方法和应用。
(二)背景技术
杂环化合物已是新农药发展的主流，而在杂环化合物中，又以含氮杂环为主。吡啶类和嘧啶类化合物是近年来发展比较迅速的一类，许多商品化的杀虫、杀菌、除草剂属于该类。例如，杜邦公司开发的超高效除草剂氯嘧磺隆用于大豆田除草，具有较高的杀灭能力；德国巴斯夫公司开发的吡啶类杀菌剂啶酰菌胺是一种线粒体呼吸链中琥珀酸辅酶Q还原酶抑制剂，对孢子萌发具有很强的抑制能力。
硫脲类化合物具有多种多样的生物活性。很多文献报道硫脲衍生物具有广泛生物活性，应用于医药、农药领域。一些硫脲类化合物已经发展成为商品化的农药，如杀菌剂托布津类(1)，在土壤中，甲基托布津代谢为多菌灵，其可能的杀菌效能是在真菌体内形成的多菌灵起作用。已商品化硫脲类杀虫剂，Chlormethiuron(2)，化学名为N，N-二甲基-N′-(2-甲基-4-氯取代苯)硫脲，脱掉氮上甲基后其活性不会降低。但因为毒性太强而被禁止使用。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一种新的N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物，并提供其制备方法和应用，本发明提供的N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物具有优异的杀菌活性。
本发明采用的技术方案如下：
一种如式I所示的N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物：
式I中，R1为3-吡啶基，4-吡啶基或2-氯-3-吡啶基，R2为甲基、氢、甲氧基或氯。
本发明还提供式I所示的N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物的制备方法：
式II所示的取代吡啶酰氯类化合物溶于有机溶剂A中得到溶液A，NH4NCS溶于二氯甲烷和聚乙二醇PEG600中得到溶液B，其中聚乙二醇PEG600的用量是二氯甲烷质量的3～5％，溶液B加入溶液A中，加热搅拌回流反应15～100min(优选15～40min)，然后静置冷却，抽滤，滤液中加入溶液C，所述溶液C为式IV所示的嘧啶胺类化合物溶于有机溶剂C中得到，室温搅拌反应7～10小时，反应结束后反应液分离处理得到N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物产物；所述有机溶剂A为乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷；所述有机溶剂C为乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷，优选乙腈；所述式II所示的取代吡啶酰氯类化合物、NH4NCS、式IV所示的嘧啶胺类化合物的物质的量之比为1∶1∶1；
式II中，R1为3-吡啶基，4-吡啶基或2-氯-3-吡啶基，式IV中，R2为甲基、氢、甲氧基或氯。
所述反应的反应方程式如下：
所述方法中，所述反应液分离处理方法为：反应结束后，反应液静置5～15小时，抽滤后取滤饼，用DMF和水以任意体积比混合的混合溶剂重结晶得到N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物产物。
所述有机溶剂A的用量以式II所示的取代吡啶酰氯的物质的量计为1～3mL/mmol，优选2mL/mmol。
所述二氯甲烷和聚乙二醇PEG600的总用量以NH4NCS的物质的量计为1～3mL/mmol，优选1mL/mmol。
所述有机溶剂C的用量以式IV所示的嘧啶胺类化合物的物质的量计为0.5～1mL/mmol，优选0.5mL/mmol。
较为具体的，所述式I所示的N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物的制备方法按以下步骤进行：
式II所示的取代吡啶酰氯类化合物溶于有机溶剂A中得到溶液A，NH4NCS溶于二氯甲烷和聚乙二醇PEG600中得到溶液B，其中聚乙二醇PEG600的用量是二氯甲烷质量的3～5％，溶液B加入溶液A中，加热搅拌回流反应15～100min，然后静置冷却，抽滤，滤液中加入式IV所示的嘧啶胺类化合物溶于有机溶剂C中得到的溶液C，室温搅拌反应7～10小时，反应结束后，反应液静置5～15小时，抽滤后取滤饼，用DMF和水以任意体积比混合的混合溶剂重结晶得到N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物产物；所述有机溶剂A为乙腈，四氢呋喃或二氯甲烷；所述有机溶剂C为乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷；所述式II所示的取代吡啶酰氯类化合物、NH4NCS、式IV所示的嘧啶胺类化合物的物质的量之比为1∶1∶1。
本发明方法中，式II所示的取代吡啶酰氯类化合物可以按以下方法制备得到：式V所示的化合物与SOCl2进行氯化反应得到式II所示的取代吡啶酰氯类化合物，这是本领域技术人员公知的制备方法。
所述式IV所示的嘧啶胺类化合物按以下方法制备得到，这些方法本领域技术人员均可通过现有文献获得：
(1)2-氨基-4-甲基嘧啶：甲苯和CH3ONa，在丙酮和甲酸乙酯的混合溶液中，在20～30℃下搅拌30min，然后加入盐酸胍，将反应液加热到80℃，保温反应30min，然后蒸馏除去甲苯和乙醇，直到温度上升到93℃时停止蒸馏，将反应液倒出，冷却后过滤，取滤饼即为2-氨基-4-甲基嘧啶晶体。
(2)2-氨基-4-氯嘧啶和2-氨基-4-甲氧基嘧啶：甲酸乙酯、乙酸乙酯和无水乙醇的混合溶剂中，冰盐浴下加入甲醇钠，使温度控制在5-10度，加完后在10度下搅拌1h，30度搅拌36小时，然后加入胍，滴加NaOH的水溶液，回流反应4小时，然后冷却至10度，过滤，滤饼用水溶解(加热到50-60度)，用浓盐酸酸化至PH＝7-8，过滤，滤饼洗涤后干燥制得羟基嘧啶胺。
三氯氧磷和氯磺酸，冰盐浴下加入羟基嘧啶胺，室温搅拌后用电热套加热，先加热到45度反应至有液体生成，然后加热至80-90度反应5h，冷却，倒入冰水中，冰盐浴冷却，机械搅拌，用氨水调到pH＝8，过滤，滤饼冰水洗涤后用乙腈重结晶制得2-氨基-4-氯嘧啶。
甲醇钠的甲醇溶液中加入4-氯-2-氨基嘧啶，回流反应3小时，趁热过滤，甲醇洗涤后取滤液旋干，用20％的盐酸溶解，过滤除去不溶物，滤液在冷水冷却下用30％NaOH中和至pH＝9，有固体析出，过滤，滤饼用冷水洗涤后烘干，甲苯重结晶得2-氨基-4-甲氧基嘧啶。
(3)2-氨基嘧啶：将乙醇钠的乙醇溶液、丙二酸二乙酯和盐酸胍加热搅拌回流4h后，冷却过滤，滤饼用5％乙酸酸化调pH值为7后过滤，经水洗、干燥得中间体4，6-二羟基-2-氨基嘧啶。中间体4，6-二羟基-2-氨基嘧啶、二氯甲烷和三乙胺加热至回流，并滴加三氯氧磷，滴加完毕后继续回流2h，反应结束后减压蒸馏分离回收溶剂，剩余物加入水中，用10％氢氧化钠溶液调节pH为8，过滤并水洗至中性再过滤，取滤饼得中间体4，6-二氯-2-氨基嘧啶。将中间体4，6-二氯-2-氨基嘧啶、锌粉、异丙醇、30％氢氧化钠溶液回流6h后，蒸馏脱溶剂、趁热过滤，在滤液内加入固体氢氧化钠碱析1h，加入乙酸乙酯分出胶状物，再加入盐酸调节pH至8，分出油状物，析出白色晶体、烘干即得到2-氨基嘧啶。
本发明所述的式I所示的N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物可应用作为杀菌剂，具体的，所述的N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物可作为小麦赤霉病、马铃薯晚疫病、苹果轮纹病、黄瓜枯萎菌、或花生褐斑病的杀菌剂。
更具体的，N-嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-2-氯烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-异烟酰基硫脲可作为小麦赤霉病的杀菌剂，优选N-嘧啶基-N-2-氯烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-异烟酰基硫脲作为小麦赤霉病的杀菌剂。
N-嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-2-氯烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-异烟酰基硫脲可作为马铃薯晚疫病的杀菌剂，优选N-4-甲基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-2-氯烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-异烟酰基硫脲作为马铃薯晚疫病的杀菌剂。
N-嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-2-氯烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-异烟酰基硫脲可作为苹果轮纹病的杀菌剂，优选N-嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-异烟酰基硫脲作为苹果轮纹病的杀菌剂。
N-嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-2-氯烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-异烟酰基硫脲可作为黄瓜枯萎菌的杀菌剂，优选N-4-甲基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-2-氯烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-异烟酰基硫脲作为黄瓜枯萎菌的杀菌剂。
N-4-甲基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-2-氯烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-异烟酰基硫脲可作为花生褐斑病的杀菌剂，优选N-4-甲基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-2-氯烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲作为花生褐斑病的杀菌剂。
(四)具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
制备如下原料：烟酰氯：1.23g烟酸与10mL SOCl2在加热回流的条件下，进行氯化反应，反应结束后在水泵减压条件下蒸出过量的二氯亚砜，得烟酰氯盐酸盐。然后将烟酰氯盐酸盐溶于20mL二氯甲烷，室温下滴加等物质的量的三乙胺，室温下反应5小时。抽滤，滤渣用10mL二氯甲烷洗两遍，合并滤液与洗液，减压蒸去溶剂，制得烟酰氯备用。
异烟酰氯：1.23g异烟酸与10mL SOCl2在加热回流的条件下，进行氯化反应，反应结束后在水泵减压条件下蒸出过量的二氯亚砜，得异烟酰氯盐酸盐。然后将异烟酰氯盐酸盐溶于20mL二氯甲烷，室温下滴加等物质的量的三乙胺，室温下反应5小时。抽滤，滤渣用10mL二氯甲烷洗两遍，合并滤液与洗液，减压蒸去溶剂，制得异烟酰氯备用。
2-氯烟酰氯：1.23g 2-氯烟酸与10mL SOCl2在加热回流的条件下，进行氯化反应，反应结束后在水泵减压条件下蒸出过量的二氯亚砜，得2-氯烟酰氯盐酸盐。然后将2-氯烟酰氯盐酸盐溶于20mL二氯甲烷，室温下滴加等物质的量的三乙胺，室温下反应5小时。抽滤，滤渣用10mL二氯甲烷洗两遍，合并滤液与洗液，减压蒸去溶剂，制得2-氯烟酰氯备用。
2-氨基-4-甲基嘧啶：在冷却并搅拌下，向400g干燥甲苯中加入54gCH3ONa，然后保持温度在20～30℃之间，向体系中加入58g丙酮和78g甲酸乙酯的混合溶液，得到的稀薄粘稠液体在20～30℃下搅拌30min，继续加入96g盐酸胍。该反应混合物很快分离成两层。将反应液加热到80℃，保温反应30min，然后将甲苯和乙醇的混合液蒸出，直到温度上升到93℃时停止蒸馏，将热的甲苯反应液倒出，冷却，析出晶体，过滤取滤饼即得到2-氨基-4-甲基嘧啶晶体85g。
2-氨基-4-氯嘧啶和2-氨基-4-甲氧基嘧啶：500mL四口瓶，温度计，干燥管，机械搅拌，所有磨口涂上真空酯，加入37g甲酸乙酯和44g乙酸乙酯，7g无水乙醇，冰盐浴冷却至5度，慢慢加入32.4g甲醇钠(13.8gNa和150mL甲醇制得，无法充分旋干)，使温度控制在5-10度，加完后在10度下搅拌1h，30度搅拌36小时(水浴槽控温，溶液变黄，一直有很多固体，可能是甲醇钠)。(严格控制温度)加入40g胍，滴加0.5gNaOH的42mL水溶液，回流4小时(75-80度)，加热过程中溶液变清变红，冷却至10度，过滤(困难)，过滤出的固体用50mL水溶解(加热到50-60度)，用浓盐酸酸化至PH＝7-8，静置时间长点，多测几次pH，过滤的白色固体，在烧杯中用冰水搅拌洗涤，过滤，在60度烘箱中烘干，再抽真空干燥制得羟基嘧啶胺。
500mL四口瓶，温度计，回流管，干燥管，机械搅拌，加入40mL三氯氧磷，4mL氯磺酸，冰盐浴冷却，加入20g羟基嘧啶胺，全成固体，撤去冰盐浴，室温搅拌(温度回升至室温)，用电热套加热，先加热到45度反应一段时间，有液体生成，在80-90度反应5h(温度不能超，会降低产率，颜色加深)，冷却，倒入400g冰水中，冰盐浴冷却，机械搅拌，用氨水调到pH＝8，过滤，滤饼冰水洗涤，固体用乙腈直接做重结晶，不溶物抽真空干燥磨碎再用乙腈重结晶，制得2-氨基-4-氯嘧啶16g。
100mL圆底烧瓶中加入(理论19mL)25mL甲醇，再加入2.2gNa(38.6×2.4＝92.6mmol)制备甲醇钠溶液，冷却后一次性加入5g(38.6mmol，129.55g/mol)4-氯-2-氨基嘧啶，回流3小时，趁热过滤，8mL甲醇洗涤两次，合并滤液旋干，用20％的盐酸溶解(约24mL，尽量少用)，过滤除去不溶物，冷水冷却下用30％NaOH中和至pH＝9，固体析出，过滤，3ml冷水洗涤，烘干，甲苯重结晶得黄色晶体2-氨基-4-甲氧基嘧啶4.5g。
2-氨基嘧啶：将200mL乙醇钠溶液(1.3mol/L)、28.8g(0.18mol，30.3mL)丙二酸二乙酯和21.1g(0.2mol)盐酸胍投入500mL带有搅拌和回流装置的四颈烧瓶中，加热搅拌回流4h后，冷却过滤。固体产品用5％乙酸酸化后过滤，经水洗、干燥得中间体4，6-二羟基-2-氨基嘧啶。在上述装置中增加250mL的滴液漏斗。将中间体4，6-二羟基-2-氨基嘧啶、100mL二氯甲烷和50mL三乙胺一起装入烧瓶内，在回流状态时，通过滴液漏斗在半小时内慢慢滴加三氯氧磷31.0g(0.2mol，18.4mL)，继续回流2h。通过减压蒸馏分离回收溶剂。将烧瓶内产物投入150mL水中，用10％氢氧化钠溶液调节pH为8，过滤并水洗至中性再过滤，取滤饼得中间体4，6-二氯-2-氨基嘧啶。将中间体4，6-二氯-2-氨基嘧啶、锌粉2.6g(0.04mol)、异丙醇80mL、30％氢氧化钠溶液60mL在77～80℃回流6h后蒸馏脱溶剂、趁热过滤，以少量热水洗涤剩余物。在滤液内加入固体氢氧化钠碱析1h。加入乙酸乙酯分出胶状物，再加入盐酸调节pH至8，分出油状物，析出白色晶体即2-氨基嘧啶，在40～50℃烘干后称重为8.2g。
上述制备都可以多做几锅，制得原料用于下列实施例。
实例1：N-嘧啶基-N-烟酰基硫脲的制备
在100mL的圆底烧瓶中，在烟酰氯10mmol溶于20mL二氯甲烷的溶液中加入溶有0.97g(10mmol)的NH4NCS的二氯甲烷的PEG-600溶液(10mL，其中二氯甲烷9.5mL，PEG-6000.5mL)，搅拌回流15min，静置冷却，抽滤，得到橙色溶液，加入按照上述方法制得的10mmol 2-氨基嘧啶溶于5mL无水乙腈的溶液，室温搅拌10h，静置过夜，抽滤，滤饼用DMF和水以体积比1∶1混合的混合溶剂重结晶得产物。
黄色固体，产率42.3％，熔点185-186℃；1H NMR(DMSO-d6)δ：7.21-9.06(m，6H，Py and ph)，12.26(s，1H，NH)，13.36(s，1H，NH)；IR/cm-1：3420(N-H)，3167(N-H)，1718(C＝O)，1554，1452(Ar)，1263(C＝S)；ESI-MS：258；Elemental analysis for C11H9N5OS：found C 50.60，H 3.48，N 27.05；calcu.C，50.95；H，3.50；N，27.01.
实例2：N-4-甲基嘧啶基-N-烟酰基硫脲的制备
在100mL的圆底烧瓶中，在烟酰氯10mmol溶于20mL二氯甲烷的溶液中加入溶有0.97g(10mmol)的NH4NCS的二氯甲烷的PEG-600溶液(10mL，其中二氯甲烷9.5mL，PEG-6000.5mL)，搅拌回流15min，静置冷却，抽滤，得到橙色溶液，加入所制得的10mmol 2-氨基-4-甲基嘧啶溶于5mL无水乙腈的溶液，室温搅拌10h，静置过夜，抽滤，取滤饼用DMF和水以体积比1：2混合的混合溶剂重结晶得产物。
黄色固体，产率55.83％，熔点192-194℃；1H NMR(DMSO-d6)δ：2.43(s，3H，CH3)，7.22-9.15(m，6H，Py and ph)，11.88(s，1H，NH)，13.98(s，1H，NH)IR/cm-1：3417(N-H)，3125(N-H)，1703(C＝O)，1550，1450(Ar)，1261(C＝S)；ESI-MS：272；Elemental analysis for C12H11N5OS：found C 52.64，H 4.08，N25.31；calcu.C，52.73；H，4.06；N，25.62.
实例3：N-嘧啶基-N-2-氯烟酰基硫脲的制备
在100mL的圆底烧瓶中，在2-氯烟酰氯10mmol溶于20mL乙腈的溶液中加入溶有0.97g(10mmol)的NH4NCS的二氯甲烷的PEG-600溶液(10mL，其中二氯甲烷9.5mL，PEG-6000.5mL)，搅拌回流15min，静置冷却，抽滤，得到橙色溶液，加入所制得的10mmol 2-氨基嘧啶溶于10mL无水乙腈的溶液，室温搅拌10h，静置过夜，抽滤，取滤饼用DMF和水以体积比2∶1混合的混合溶剂重结晶得产物。
黄色固体，产率65.87％，熔点190-191℃；1H NMR(DMSO-d6)δ：7.22-8.98(m，6H，Py-H and ArH，)，12.34(s，1H，NH)，13.21(s，1H，NH)；IR/cm-1：3425(N-H)，3157(N-H)，1720(C＝O)，1548，1450(Ar)，1264(C＝S)；ESI-MS：292；Elemental analysis for C11H8ClN5OS：found C 44.95，H 2.84，N 23.76；calcu.C，44.98；H，2.75；；N，23.84.
实例4：N-嘧啶基-N-异烟酰基硫脲的制备
在100mL的圆底烧瓶中，在异烟酰氯10mmol溶于20mL四氢呋喃的溶液中加入溶有0.97g(10mmol)的NH4NCS的二氯甲烷的PEG-600溶液(10mL，其中二氯甲烷9.5mL，PEG-6000.5mL)，搅拌回流15min，静置冷却，抽滤，得到橙色溶液，加入所制得的10mmol 2-氨基嘧啶溶于5mL四氢呋喃的溶液，室温搅拌10h，静置过夜，抽滤，取滤饼用DMF和水以体积比3∶1混合的混合溶剂重结晶得产物。
黄色固体，产率54.13％，熔点194-195℃；1H NMR(DMSO-d6)δ：7.31-8.98(m，7H，Py-H and ArH，)，12.15(s，1H，NH)，13.75(s，1H，NH)；IR/cm-1：3423(N-H)，3166(N-H)，1714(C＝O)，1550，1452(Ar)，1264(C＝S)；ESI-MS：258；Elemental analysis for C11H9N5OS：found C 51.01，H 3.55，N 27.15；calcu.C，50.95；H，3.50；N，27.01.
实例5：N-4-甲基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲的制备
在100mL的圆底烧瓶中，在异烟酰氯10mmol溶于10mL二氯甲烷的溶液中加入溶有0.97g(10mmol)的NH4NCS的二氯甲烷的PEG-600溶液(10mL，其中二氯甲烷9.5mL，PEG-6000.5mL)，搅拌回流15min，静置冷却，抽滤，得到橙色溶液，加入所制得的10mmol 2-氨基-4-甲基嘧啶溶于5mL二氯甲烷的溶液，室温搅拌10h，静置过夜，抽滤，取滤饼用DMF和水以体积比1∶1混合的混合溶剂重结晶得产物。
黄色固体，产率45.66％，熔点203-204℃；1H NMR(DMSO-d6)δ：2.40(s，3H，CH3)，7.15-8.86(m，6H，Py-H and Ar-H)，11.92(s，1H，NH)，13.83(s，1H，NH)；IR/cm-1：3424(N-H)，3159(N-H)，1701(C＝O)，1549，1450(Ar)，1260(C＝S)；ESI-MS：272；Elemental analysis for C12H11N5OS：found C 52.84，H4.18，N 25.55；calcu.C，52.73；H，4.06；N，25.62.
实例6：N-4-甲氧基嘧啶基-N-烟酰基硫脲的制备
在100mL的圆底烧瓶中，在烟酰氯10mmol溶于30mL二氯甲烷的溶液中加入溶有0.97g(10mmol)的NH4NCS的二氯甲烷的PEG-600溶液(10mL，其中二氯甲烷9.5mL，PEG-6000.5mL)，搅拌回流15min，静置冷却，抽滤，得到橙色溶液，加入所制得的10mmol 2-氨基-4-甲氧基嘧啶溶于5mL无水乙腈溶液，室温搅拌7h，静置过夜，抽滤，取滤饼用DMF和水以体积比1∶3混合的混合溶剂重结晶得产物。
黄色固体，产率55.15％，熔点202-203℃；1H NMR(DMSO-d6)δ：3.94(s，3H，OCH3)，7.16-7.41(m，6H，Py-H and Ar-H)，8.13(s，1H，NH)，8.14(s，1H，NH)；IR/cm-1：3424(N-H)，3159(N-H)，1701(C＝O)，1549，1450(Ar)，1260(C＝S)；ESI-MS：288；Elemental analysis for C12H11N5O2S：found C 49.79，H3.95，N 24.55；calcu.C 49.82；H 3.83；N 24.21.
实例7：N-4-氯嘧啶基-N-烟酰基硫脲的制备
在100mL的圆底烧瓶中，在烟酰氯10mmol溶于20mL二氯甲烷的溶液中加入溶有0.97g(10mmol)的NH4NCS的二氯甲烷的PEG-600溶液(10mL，其中二氯甲烷9.5mL，PEG-6000.5mL)，搅拌回流15min，静置冷却，抽滤，得到橙色溶液，加入所制得的10mmol 2-氨基-4-氯嘧啶溶于5mL无水乙腈的溶液，室温搅拌10h，静置过夜，抽滤，取滤饼用DMF和水以体积比1∶1混合的混合溶剂重结晶得产物。
黄色固体，产率54.38％，熔点200-201℃；1H NMR(DMSO-d6)δ：7.21-7.66(m，6H，Py-H and Ar-H)，9.08(s，1H，NH)，9.85(s，1H，NH)；IR/cm-1：3425(N-H)，3149(N-H)，1698(C＝O)，1550，1450(Ar)，1261(C＝S)；ESI-MS：292；Elemental analysis for C11H8ClN5OS：found C 52.84，H 4.18，N 25.55；calcu.C44.98，H 2.75，N 23.84.
实例8：N-4-甲氧基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲的制备
在100mL的圆底烧瓶中，在异烟酰氯10mmol溶于20mL二氯甲烷的溶液中加入溶有0.97g(10mmol)的NH4NCS的二氯甲烷的PEG-600溶液(10mL，其中二氯甲烷9.5mL，PEG-6000.5mL)，搅拌回流15min，静置冷却，抽滤，得到橙色溶液，加入所制得的10mmol 2-氨基-4-甲氧基嘧啶溶于5mL无水乙腈的溶液，室温搅拌10h，静置过夜，抽滤，取滤饼用DMF和水以体积比1∶5混合的混合溶剂重结晶得产物。
黄色固体，产率65.21％，熔点199-200℃；1H NMR(DMSO-d6)δ：7.15-8.86(m，5H，Py-H and Ar-H)，8.75(s，1H，NH)，10.33(s，1H，NH)；IR/cm-1：3434(N-H)，3159(N-H)，1700(C＝O)，1545，1450(Ar)，1259(C＝S)；ESI-MS：288；Elemental analysis for C12H11N5OS：found C 52.84，H 4.18，N 25.55；calcu.C，52.73；H，4.06；N，25.62.
实例9：N-4-氯嘧啶基-N-异烟酰基硫脲的制备
在100mL的圆底烧瓶中，在异烟酰氯10mmol溶于20mL二氯甲烷的溶液中加入溶有0.97g(10mmol)的NH4NCS的二氯甲烷的PEG-600溶液(10mL，其中二氯甲烷9.5mL，PEG-6000.5mL)，搅拌回流100min，静置冷却，抽滤，得到橙色溶液，加入所制得的10mmol 2-氨基-4-氯嘧啶溶于5mL无水乙腈的溶液，室温搅拌10h，静置过夜，抽滤，取滤饼用DMF和水以体积比1∶1混合的混合溶剂重结晶得产物。
黄色固体，产率49.98％，熔点206-207℃；1H NMR(DMSO-d6)δ：7.15-8.86(m，6H，Py-H and Ar-H)，9.73(s，1H，NH)，12.17(s，1H，NH)；IR/cm-1：3436(N-H)，3160(N-H)，1708(C＝O)，1552，1450(Ar)，1258(C＝S)；ESI-MS：292；Elemental analysis for C11H8ClN5OS：found C 52.84，H 4.18，N 25.55；calcu.C44.98，H 2.75，N 23.84.
化合物的杀菌活性测试
采用菌体生长速率测定法(mycelium growth rate test)，将供试药剂在无菌条件下稀释成一定倍数，然后各吸取1mL药液注入培养皿内，再分别加入9mL的LB培养基，摇匀后制成50ug/mL含药平板，以添加1mL灭菌水的平板做空白对照。用直径4mm的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上。每处理重复三次。将培养皿放在24±1℃恒温培养箱内培养。72小时后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率，见下表1。
表1.实施化合物的杀菌活性(50ppm，％抑制率)
| 编号 | 小麦赤霉病 | 马铃薯晚疫病 | 苹果轮纹病 | 黄瓜枯萎菌 | 花生褐斑病 |
| 实施例1 | 10 | 23 | 57 | 26 | 0 |
| 实施例2 | 25 | 34 | 45 | 32 | 65 |
| 编号 | 小麦赤霉病 | 马铃薯晚疫病 | 苹果轮纹病 | 黄瓜枯萎菌 | 花生褐斑病 |
| 实施例3 | 5 | 40 | 21 | 45 | 45 |
| 实施例4 | 51 | 21 | 8 | 62 | 15 |
| 实施例5 | 0 | 35 | 41 | 55 | 8 |
| 实施例6 | 42 | 34 | 51 | 24 | 24 |
| 实施例7 | 15 | 18 | 28 | 25 | 33 |
| 实施例8 | 48 | 36 | 27 | 25 | 34 |
| 实施例9 | 34 | 35 | 36 | 48 | 15 |
Claims (10)
1.一种如式I所示的N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物：
式I中，R1为3-吡啶基，4-吡啶基或2-氯-3-吡啶基，R2为甲基、氢、甲氧基或氯。
2.如权利要求1所述的如式I所示的N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物的制备方法，其特征在于所述的方法为：
式II所示的取代吡啶酰氯类化合物溶于有机溶剂A中得到溶液A，NH4NCS溶于二氯甲烷和聚乙二醇PEG600中得到溶液B，其中聚乙二醇PEG600的用量是二氯甲烷质量的3～5％，溶液B加入溶液A中，加热搅拌回流反应15～100min，然后静置冷却，抽滤，滤液中加入溶液C，所述的溶液C为式IV所示的嘧啶胺类化合物溶于有机溶剂C中得到，室温搅拌反应7～10小时，反应结束后反应液分离处理得到N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物产物；所述有机溶剂A为乙腈，四氢呋喃或二氯甲烷；所述有机溶剂C为乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷；所述式II所示的取代吡啶酰氯类化合物、NH4NCS、式IV所示的嘧啶胺类化合物的物质的量之比为1∶1∶1；
式II中，R1为3-吡啶基，4-吡啶基或2-氯-3-吡啶基，式IV中，R2为甲基、氢、甲氧基或氯。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述反应液分离处理方法为：反应结束后，反应液静置5～15小时，抽滤后取滤饼，用DMF和水以任意体积比混合的混合溶剂重结晶得到N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物产物。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述方法为：
式II所示的取代吡啶酰氯类化合物溶于有机溶剂A中得到溶液A，NH4NCS溶于二氯甲烷和聚乙二醇PEG600中得到溶液B，其中聚乙二醇PEG600的用量是二氯甲烷质量的3～5％，溶液B加入溶液A中，加热搅拌回流反应15～100min，然后静置冷却，抽滤，滤液中加入式IV所示的嘧啶胺类化合物溶于有机溶剂C中得到的溶液C，室温搅拌反应7～10小时，反应结束后，反应液静置5～15小时，抽滤后取滤饼，用DMF和水以任意体积比混合的混合溶剂重结晶得到N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物产物；所述有机溶剂A为乙腈，四氢呋喃或二氯甲烷；所述有机溶剂C为乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷；所述式II所示的取代吡啶酰氯类化合物、NH4NCS、式IV所示的嘧啶胺类化合物的物质的量之比为1∶1∶1。
5.如权利要求1所述的如式I所示的N-取代吡啶酰基-N-取代嘧啶基硫脲衍生物作为杀菌剂的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于N-嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-2-氯烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-异烟酰基硫脲作为小麦赤霉病的杀菌剂的应用。
7.如权利要求5所述的应用，其特征在于N-嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-2-氯烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-异烟酰基硫脲作为马铃薯晚疫病的杀菌剂的应用。
8.如权利要求5所述的应用，其特征在于N-嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-2-氯烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-异烟酰基硫脲作为苹果轮纹病的杀菌剂的应用。
9.如权利要求5所述的应用，其特征在于N-嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-2-氯烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-异烟酰基硫脲作为黄瓜枯萎菌的杀菌剂的应用。
10.如权利要求5所述的应用，其特征在于N-4-甲基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-2-氯烟酰基硫脲、N-嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-烟酰基硫脲、N-4-甲氧基嘧啶基-N-异烟酰基硫脲、N-4-氯嘧啶基-N-异烟酰基硫脲作为花生褐斑病的杀菌剂的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010198188 CN101851229B (zh) | 2010-06-11 | 2010-06-11 | N-取代吡啶酰基-n-取代嘧啶基硫脲衍生物及其制备和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010198188 CN101851229B (zh) | 2010-06-11 | 2010-06-11 | N-取代吡啶酰基-n-取代嘧啶基硫脲衍生物及其制备和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101851229A true CN101851229A (zh) | 2010-10-06 |
| CN101851229B CN101851229B (zh) | 2013-04-03 |
Family
ID=42802936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201010198188 Active CN101851229B (zh) | 2010-06-11 | 2010-06-11 | N-取代吡啶酰基-n-取代嘧啶基硫脲衍生物及其制备和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101851229B (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102838535A (zh) * | 2012-09-14 | 2012-12-26 | 浙江工业大学 | 一种烟酰基硫脲衍生物的制备方法 |
| CN102952083A (zh) * | 2011-08-26 | 2013-03-06 | 北大方正集团有限公司 | 2-氨基嘧啶的制备方法 |
| CN102964295A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-03-13 | 寿光富康制药有限公司 | 一种2-取代-4-（哌啶基甲基）吡啶的制备方法 |
| CN103396349A (zh) * | 2013-07-19 | 2013-11-20 | 浙江工业大学 | 一种含1-甲基环己基的酰基硫脲类化合物、制备方法及其应用 |
| CN111039874A (zh) * | 2019-12-13 | 2020-04-21 | 南开大学 | 一种2-胺基-4-甲基嘧啶化合物的零废水制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101531622A (zh) * | 2009-04-29 | 2009-09-16 | 淮阴师范学院 | 1-苯甲酰基-3-取代苯基硫脲的微波合成法 |
| CN101602732A (zh) * | 2009-07-13 | 2009-12-16 | 山西医科大学 | 酰基硫脲嘧啶衍生物及其制备方法和用途 |
-
2010
- 2010-06-11 CN CN 201010198188 patent/CN101851229B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101531622A (zh) * | 2009-04-29 | 2009-09-16 | 淮阴师范学院 | 1-苯甲酰基-3-取代苯基硫脲的微波合成法 |
| CN101602732A (zh) * | 2009-07-13 | 2009-12-16 | 山西医科大学 | 酰基硫脲嘧啶衍生物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 《有机化学》 20071231 李景智等 N'-(4,6-二取代嘧啶-2-基)氧化烟酰硫脲的合成与生物活性测定 1278-1281 1-10 第27卷, 第10期 * |
| 《西北大学学报(自然科学版)》 20030228 刘源发等 1-芳酰基-3-(2-苯并噻唑)硫脲化合物毒力测定 49-51 1-10 第33卷, 第1期 * |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102952083A (zh) * | 2011-08-26 | 2013-03-06 | 北大方正集团有限公司 | 2-氨基嘧啶的制备方法 |
| CN102952083B (zh) * | 2011-08-26 | 2014-10-22 | 北大方正集团有限公司 | 2-氨基嘧啶的制备方法 |
| CN102838535A (zh) * | 2012-09-14 | 2012-12-26 | 浙江工业大学 | 一种烟酰基硫脲衍生物的制备方法 |
| CN102838535B (zh) * | 2012-09-14 | 2014-09-17 | 浙江工业大学 | 一种烟酰基硫脲衍生物的制备方法 |
| CN102964295A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-03-13 | 寿光富康制药有限公司 | 一种2-取代-4-（哌啶基甲基）吡啶的制备方法 |
| CN102964295B (zh) * | 2012-12-17 | 2014-08-20 | 寿光富康制药有限公司 | 一种2-取代-4-（哌啶基甲基）吡啶的制备方法 |
| CN103396349A (zh) * | 2013-07-19 | 2013-11-20 | 浙江工业大学 | 一种含1-甲基环己基的酰基硫脲类化合物、制备方法及其应用 |
| CN103396349B (zh) * | 2013-07-19 | 2014-12-17 | 浙江工业大学 | 一种含1-甲基环己基的酰基硫脲类化合物、制备方法及其应用 |
| CN111039874A (zh) * | 2019-12-13 | 2020-04-21 | 南开大学 | 一种2-胺基-4-甲基嘧啶化合物的零废水制备方法 |
| CN111039874B (zh) * | 2019-12-13 | 2022-11-04 | 南开大学 | 一种2-胺基-4-甲基嘧啶化合物的零废水制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101851229B (zh) | 2013-04-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102838535B (zh) | 一种烟酰基硫脲衍生物的制备方法 | |
| CN101851229B (zh) | N-取代吡啶酰基-n-取代嘧啶基硫脲衍生物及其制备和应用 | |
| NO814454L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye piperazinokinazolinderivater | |
| CN103030606B (zh) | 一种含噻二唑的酰胺类衍生物及其制备和应用 | |
| CN107879989B (zh) | 具有生物活性的3,4,5-取代苯并二氮卓2-酮类药物分子及其制备方法 | |
| EP0019811A1 (de) | Pyrimidin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung | |
| CN103880822B (zh) | 含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物、制备方法及其应用 | |
| CN105566215A (zh) | 一种瑞戈非尼的制备方法 | |
| CN103524423B (zh) | 4,6-二氯代嘧啶-5-乙醛的制备方法 | |
| CN102816150B (zh) | 具有抑菌活性的吲哚及其衍生物-三氮唑类化合物及其制备方法 | |
| EP0144730B1 (en) | 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same | |
| Curd et al. | 71. Synthetic antimalarials. Part IV. 2-Phenylguanidino-4-aminoalkylamino-6-methylpyrimidines | |
| CN101225085B (zh) | 苯基呋咱氮类一氧化氮供体型2-苯胺嘧啶衍生物、其制备方法、含有该化合物的组合物及其用途 | |
| CN105949196B (zh) | 一种mer/flt3双重抑制剂中间体的制备方法 | |
| CN107325063A (zh) | 一种呋虫胺的生产方法 | |
| CN105130973B (zh) | 5-吡啶基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN100488960C (zh) | 2-位取代的喹诺酮类化合物及其在制药中的应用 | |
| CN103102330B (zh) | N-4-甲基-1,2,3-噻二唑-4-酰基-n-取代苯基硫脲衍生物及其制备和应用 | |
| CN110746398A (zh) | 4-杂环取代喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN102212032A (zh) | 一种5-羟基喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN106187912A (zh) | 一种4,6‑二氯嘧啶的生产工艺 | |
| CN103012316B (zh) | N-4-甲基-1，2，3-噻二唑-4-酰基-n-取代1，3，4-噻二唑基硫脲衍生物及其制备和应用 | |
| JPS61140568A (ja) | キナゾリン誘導体及びそれを有効成分とする血圧降下剤 | |
| CN114957244B (zh) | 一类呋咱NO供体型β-卡波林衍生物及应用 | |
| CN116987064B (zh) | 一种嘧啶双烟酰胺衍生物的制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20171212 Address after: 313000 Zhejiang Province, Huzhou city Wuxing District Road No. 1188 district headquarters free port B building 14 Building 1403 room Patentee after: Zhejiang creation Intellectual Property Service Co., Ltd. Address before: Hangzhou City, Zhejiang province 310014 City Zhaohui District Six Patentee before: Zhejiang University of Technology |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190103 Address after: 221000 Chang'an Road West and Longhai Road South, Xuzhou High-tech Industrial Development Zone, Tongshan District, Xuzhou City, Jiangsu Province Patentee after: Jiangsu Effort Technology & Development Co., Ltd. Address before: 313000 1403, room 14, B building, free port, 1188 headquarters, Wuxing District, Huzhou, Zhejiang. Patentee before: Zhejiang creation Intellectual Property Service Co., Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20191220 Address after: 221000 Shaojia village, Liguo Town, Tongshan District, Xuzhou City, Jiangsu Province Patentee after: Xuzhou Jiazhao Agricultural Technology Co., Ltd Address before: 221000 Chang'an Road West and Longhai Road South, Xuzhou High-tech Industrial Development Zone, Tongshan District, Xuzhou City, Jiangsu Province Patentee before: Jiangsu Effort Technology & Development Co., Ltd. |