CN116987064B - 一种嘧啶双烟酰胺衍生物的制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药技术领域，且公开了一种嘧啶双烟酰胺衍生物的制备方法和应用，本发明通过对4,6‑二羟基嘧啶的制备工艺进行条件优化，得到高收率的4,6‑二羟基嘧啶；然后与N‑苄氧羰基‑L‑蛋氨酸进行酯化反应和脱苄氧羰基，得到嘧啶双蛋氨酸衍生物，最后与烟酸反应，得到含有双烟酰胺的双蛋氨酸结构的嘧啶双烟酰胺衍生物，具有原料廉价易得，制备方法简单高效，反应条件温和的优点，并且目标产物的收率高，纯度好，为嘧啶烟酰胺类化合物提高了全新高效的有机合成策略。并且具有独特的生物活性和抗菌性能。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体为一种嘧啶双烟酰胺衍生物的制备方法和应用。
背景技术
嘧啶类化合物具有优良的生物活性，在杀菌剂、除草剂、抗肿瘤药等方面有着广泛的应用，开发新型具有抗菌等生物活性的嘧啶类化合物，拓展其在生物医药等方面的应用，具有重要的意义，公告号CN112457309B公开了以苯基取代吡啶并嘧啶、间氯过氧苯甲酸等作为原料，制备了苯基取代吡啶并嘧啶胺类化合物，具有优良的抗菌活性，但是制备原料的化合物1-2的结构复杂，原料来源不易获取，制备方法不够简便。
传统的嘧啶类化合物是以廉价易得的4,6-二羟基嘧啶等作为原料进行制备的，因此需要4,6-二羟基嘧啶进行工艺优化，提高产率和纯度，为制备新型嘧啶类化合物提供便利。
烟酰胺是一种吡啶杂环类化合物，广泛应用在除草、杀菌、杀虫等方面，具有选择性高、用量少、制备方法多样等特点，本发明以廉价易得的4,6-二羟基嘧啶、烟酸衍生物等作为原料，制备具有抗菌活性的新型嘧啶双烟酰胺衍生物。
发明内容
本发明解决的技术问题是：制备一种具有抗菌活性的新型嘧啶双烟酰胺衍生物。
本发明的技术方案是：
一种嘧啶双烟酰胺衍生物，结构式如下：其中R基团为H、5-F、5-Cl、5-Br、5-CF3、6-F、6-Cl、6-Br或6-CF3中的任一种。
进一步的，嘧啶双烟酰胺衍生物的制备方法如下：
(1)向甲苯中加入4,6-二羟基嘧啶、N-苄氧羰基-L-蛋氨酸和对甲苯磺酸，在70-100℃的温度下反应6-12h，浓缩，石油醚洗涤后将产物、Pd/C催化剂、甲醇加入到反应釜中，通入氮气置换空气，然后在氢气1-1.5MPa的压力下，反应3-8h，抽滤、滤液浓缩，正己烷洗涤、乙酸乙酯重结晶，得到嘧啶双蛋氨酸衍生物。
(2)向溶剂中加入嘧啶双蛋氨酸衍生物、烟酸衍生物、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺，室温下反应6-12h，浓缩，丙酮洗涤，乙醇重结晶，得到嘧啶双烟酰胺衍生物；反应式为：
进一步的，(1)中各反应物的摩尔比例为：4,6-二羟基嘧啶:N-苄氧羰基-L-蛋氨酸:对甲苯磺酸＝100:(220-280):(8-13)。
进一步的，(2)中溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷或乙腈的任一种。
进一步的，(2)中各反应物的摩尔比例为：嘧啶双蛋氨酸衍生物、烟酸衍生物、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺＝100:(200-250):(210-270):(350-480)。
进一步的，(2)中烟酸衍生物为烟酸、5-氟烟酸、5-氯烟酸、5-溴烟酸、5-三氟甲基烟酸、6-氟烟酸、6-氯烟酸、6-溴烟酸或6-三氟甲基烟酸的任一种。
进一步的，4,6-二羟基嘧啶的制备方法为：向甲醇中加入甲醇钠，搅拌均匀配置成摩尔浓度为7-8.5mol/L的甲醇钠溶液；然后滴加丙二酸二甲酯和甲酰胺，升温至60-80℃搅拌反应3-5h，冷却，减压浓缩除去甲醇，加入蒸馏水搅拌溶解，然后滴加盐酸溶液析出沉淀，抽滤，得到4,6-二羟基嘧啶。反应式如下：
本发明的有益的技术效果是：本发明通过对4,6-二羟基嘧啶的制备工艺进行条件优化，得到高收率的4,6-二羟基嘧啶；然后与N-苄氧羰基-L-蛋氨酸进行酯化反应和脱苄氧羰基，得到嘧啶双蛋氨酸衍生物；烟酸衍生物的卤素取代基在5或6号位时，对羧基的位阻效应影响更小，使其可以与嘧啶双蛋氨酸衍生物进行高效的酰胺化反应，得到含有双烟酰胺的双蛋氨酸结构的嘧啶双烟酰胺衍生物，具有原料廉价易得，制备方法简单高效，反应条件温和的优点，并且目标产物的收率高，纯度好，为嘧啶烟酰胺类化合物提高了全新高效的有机合成策略。
本发明制备的嘧啶烟酰胺类化合物具有化学的嘧啶双烟酰胺结构和双蛋氨酸结构，具有独特的生物活性和抗菌性能，对大肠杆菌和的金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度仅为3.125ug/mL，对白色念珠菌的最低抑菌浓度为6.25ug/mL，具有应用的抑菌性能，拓展了嘧啶烟酰胺类化合物在抗菌剂等生物医药领域的实际应用。
附图说明
图1是实施例1制备的嘧啶双烟酰胺衍生物1的核磁共振氢谱。
图2是实施例5制备的嘧啶双烟酰胺衍生物5的核磁共振氢谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不仅限于此，该领域专业人员对本发明技术方案所作的改变，均应属于本发明的保护范围内。
实施例1
制备4,6-二羟基嘧啶：向甲醇中加入8mmol甲醇钠，搅拌均匀配置成摩尔浓度为8mol/L的甲醇钠溶液；然后滴加丙2mmol二酸二甲酯和4.5mmol甲酰胺，升温70℃搅拌反应5h，冷却，减压浓缩除去甲醇，加入蒸馏水搅拌溶解，然后滴加盐酸溶液析出沉淀，抽滤，得到4,6-二羟基嘧啶；结构式为理论产量2mmol(0.22g)，实际产量0.17g，产率77.2％。
制备嘧啶双蛋氨酸衍生物：向30mL甲苯中加入4mmol的4,6-二羟基嘧啶、10.5mmol的N-苄氧羰基-L-蛋氨酸和0.42mmol对甲苯磺酸，在80℃的温度下反应12h，浓缩，石油醚洗涤后将产物、0.2g Pd/C催化剂、20mL甲醇加入到反应釜中，通入氮气置换空气，然后在氢气1.2MPa的压力下，反应6h，抽滤、滤液浓缩，正己烷洗涤、乙酸乙酯重结晶，得到嘧啶双蛋氨酸衍生物。结构式为理论产量4mmol(1.50g)，实际产量1.19g，产率79.3％。
制备嘧啶双烟酰胺衍生物：向30mL的四氢呋喃溶剂中加入2mmol嘧啶双蛋氨酸衍生物、4.4mmol的烟酸、4.2mmol的2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和8.5mmol的N,N-二异丙基乙胺，室温下反应10h，浓缩，丙酮洗涤，乙醇重结晶，得到嘧啶双烟酰胺衍生物1；结构式为理论产量2mmol(1.17g)，实际产量0.90g，产率76.9％。
实施例2
制备4,6-二羟基嘧啶：向甲醇中加入7mmol甲醇钠，搅拌均匀配置成摩尔浓度为7mol/L的甲醇钠溶液；然后滴加丙2mmol二酸二甲酯和4.5mmol甲酰胺，升温70℃搅拌反应5h，冷却，减压浓缩除去甲醇，加入蒸馏水搅拌溶解，然后滴加盐酸溶液析出沉淀，抽滤，得到4,6-二羟基嘧啶；理论产量2mmol(0.22g)，实际产量0.16g，产率72.7％。
制备嘧啶双蛋氨酸衍生物：向30mL甲苯中加入4mmol的4,6-二羟基嘧啶、11.2mmol的N-苄氧羰基-L-蛋氨酸和0.32mmol对甲苯磺酸，在80℃的温度下反应12h，浓缩，石油醚洗涤后将产物、0.2g Pd/C催化剂、20mL甲醇加入到反应釜中，通入氮气置换空气，然后在氢气1MPa的压力下，反应4h，抽滤、滤液浓缩，正己烷洗涤、乙酸乙酯重结晶，得到嘧啶双蛋氨酸衍生物。理论产量4mmol(1.50g)，实际产量1.21g，产率80.7％。
制备嘧啶双烟酰胺衍生物：向20mL的乙腈溶剂中加入2mmol嘧啶双蛋氨酸衍生物、4mmol的5-氟烟酸、4.2mmol的2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和8.5mmol的N,N-二异丙基乙胺，室温下反应6h，浓缩，丙酮洗涤，乙醇重结晶，得到嘧啶双烟酰胺衍生物2；结构式为理论产量2mmol(1.24g)，实际产量0.88g，产率71.0％。
实施例3
制备4,6-二羟基嘧啶：向甲醇中加入7.5mmol甲醇钠，搅拌均匀配置成摩尔浓度为7.5mol/L的甲醇钠溶液；然后滴加丙2mmol二酸二甲酯和5mmol甲酰胺，升温至80℃搅拌反应3h，冷却，减压浓缩除去甲醇，加入蒸馏水搅拌溶解，然后滴加盐酸溶液析出沉淀，抽滤，得到4,6-二羟基嘧啶。；理论产量2mmol(0.22g)，实际产量0.18g，产率81.9％。
制备嘧啶双蛋氨酸衍生物：向40mL甲苯中加入4mmol的4,6-二羟基嘧啶、10mmol的N-苄氧羰基-L-蛋氨酸和0.42mmol对甲苯磺酸，在80℃的温度下反应6h，浓缩，石油醚洗涤后将产物、0.2g Pd/C催化剂、20mL甲醇加入到反应釜中，通入氮气置换空气，然后在氢气1.5MPa的压力下，反应5h，抽滤、滤液浓缩，正己烷洗涤、乙酸乙酯重结晶，得到嘧啶双蛋氨酸衍生物。理论产量4mmol(1.50g)，实际产量1.27g，产率84.7％。
制备嘧啶双烟酰胺衍生物：向30mL的乙酸乙酯溶剂中加入2mmol嘧啶双蛋氨酸衍生物、4.6mmol的5-氯烟酸、5mmol的2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和8.2mmol的N,N-二异丙基乙胺，室温下反应12h，浓缩，丙酮洗涤，乙醇重结晶，得到嘧啶双烟酰胺衍生物3。结构式为理论产量2mmol(1.31g)，实际产量1.10g，产率84.0％。
实施例4
制备4,6-二羟基嘧啶：向甲醇中加入8.5mmol甲醇钠，搅拌均匀配置成摩尔浓度为8.5mol/L的甲醇钠溶液；然后滴加丙2mmol二酸二甲酯和5mmol甲酰胺，升温至80℃搅拌反应3h，冷却，减压浓缩除去甲醇，加入蒸馏水搅拌溶解，然后滴加盐酸溶液析出沉淀，抽滤，得到4,6-二羟基嘧啶。理论产量2mmol(0.22g)，实际产量0.20g，产率90.1％。
制备嘧啶双蛋氨酸衍生物：向60mL甲苯中加入4mmol的4,6-二羟基嘧啶、11.2mmol的N-苄氧羰基-L-蛋氨酸和0.52mmol对甲苯磺酸，在70℃的温度下反应12h，浓缩，石油醚洗涤后将产物、0.2g Pd/C催化剂、25mL甲醇加入到反应釜中，通入氮气置换空气，然后在氢气1MPa的压力下，反应4h，抽滤、滤液浓缩，正己烷洗涤、乙酸乙酯重结晶，得到嘧啶双蛋氨酸衍生物。理论产量4mmol(1.50g)，实际产量1.06g，产率70.7％。
制备嘧啶双烟酰胺衍生物：向40mL的乙酸乙酯溶剂中加入2mmol嘧啶双蛋氨酸衍生物、5mmol的5-溴烟酸、4.2mmol的2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和8mmol的N,N-二异丙基乙胺，室温下反应12h，浓缩，丙酮洗涤，乙醇重结晶，得到嘧啶双烟酰胺衍生物4。结构式为理论产量2mmol(1.48g)，实际产量1.19g，产率80.4％。
实施例5
制备4,6-二羟基嘧啶：向甲醇中加入8.5mmol甲醇钠，搅拌均匀配置成摩尔浓度为8.5mol/L的甲醇钠溶液；然后滴加丙2mmol二酸二甲酯和5mmol甲酰胺，升温至70℃搅拌反应3h，冷却，减压浓缩除去甲醇，加入蒸馏水搅拌溶解，然后滴加盐酸溶液析出沉淀，抽滤，得到4,6-二羟基嘧啶。理论产量2mmol(0.22g)，实际产量0.19g，产率86.4％。
制备嘧啶双蛋氨酸衍生物：向60mL甲苯中加入4mmol的4,6-二羟基嘧啶、10.5mmol的N-苄氧羰基-L-蛋氨酸和0.52mmol对甲苯磺酸，在80℃的温度下反应6h，浓缩，石油醚洗涤后将产物、0.2g Pd/C催化剂、20mL甲醇加入到反应釜中，通入氮气置换空气，然后在氢气1MPa的压力下，反应8h，抽滤、滤液浓缩，正己烷洗涤、乙酸乙酯重结晶，得到嘧啶双蛋氨酸衍生物。理论产量4mmol(1.50g)，实际产量1.18g，产率78.7％。
制备嘧啶双烟酰胺衍生物：向40mL的二氯甲烷溶剂中加入2mmol嘧啶双蛋氨酸衍生物、5mmol的5-三氟甲基烟酸、4.2mmol的2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和7mmol的N,N-二异丙基乙胺，室温下反应12h，浓缩，丙酮洗涤，乙醇重结晶，得到嘧啶双烟酰胺衍生物5。结构式为理论产量2mmol(1.44g)，实际产量1.12g，产率77.8％。
实施例6：与实施例3的区别在于：用6-氟烟酸代替5-氯烟酸，得到嘧啶双烟酰胺衍生物6，结构式为理论产量2mmol(1.24g)，实际产量1.12g，产率77.8％。
实施例7：与实施例32的区别在于：用6-氯烟酸代替5-氯烟酸，得到嘧啶双烟酰胺衍生物7，结构式为理论产量2mmol(1.31g)，实际产量0.95g，产率72.5％。
实施例8：与实施例3的区别在于：用6-溴烟酸代替5-氯烟酸，得到嘧啶双烟酰胺衍生物8，结构式为理论产量2mmol(1.48g)，实际产量1.20g，产率81.1％。
实施例9：与实施例3的区别在于：用6-三氟甲基烟酸代替5-氯烟酸，得到嘧啶双烟酰胺衍生物9，结构式为理论产量2mmol(1.44g)，实际产量0.98g，产率68.1％。
分别称取各实施例嘧啶双烟酰胺衍生物加入到N,N-二甲基甲酰胺中，配置成质量分数为800mg/L的衍生物溶液。
分别采用接种环向含有牛肉膏蛋白胨培养基的培养皿中接种大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌，置于培养箱中，37℃，培养12h，制成菌液。
最低抑菌浓度MIC测试：取10个试管，向第1试管加入0.1mL的衍生物溶液，0.9mL108CFU/mL的菌液，混匀。
从第1试管取出0.5mL混合液，加入到第2试管，再加入0.5mL 108CFU/mL的菌液，混匀。
从第2试管取出移出0.5mL放入第3试管，再加入0.5mL 108CFU/mL的菌液，混匀。
重复上述操作直至第9试管。第10试管不加衍生物溶液作为空白对照样。
将10个试管在培养箱中，37℃培养12个小时。观察细菌生长情况，测试最低抑菌浓度MIC。
经过最低抑菌浓度MIC测试，实施例5制备的嘧啶双烟酰胺衍生物的抗菌效果最好，对大肠杆菌和的金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度仅为3.125ug/mL，对白色念珠菌的最低抑菌浓度为6.25ug/mL。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种嘧啶双烟酰胺衍生物，其特征在于，结构式如下：；其中R基团为H、5-F、5-Cl、5-Br、5-CF3、6-F、6-Cl、6-Br或6-CF3中的任一种。
2.一种如权利要求1所述的嘧啶双烟酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，制备方法如下：
(1)向甲苯中加入4,6-二羟基嘧啶、N-苄氧羰基-L-蛋氨酸和对甲苯磺酸，在70-100℃的温度下反应6-12h，浓缩，石油醚洗涤后将产物、Pd/C催化剂、甲醇加入到反应釜中，通入氮气置换空气，然后在氢气1-1.5MPa的压力下，反应3-8h，抽滤、滤液浓缩，洗涤、重结晶，得到嘧啶双蛋氨酸衍生物；
所述嘧啶双蛋氨酸衍生物的结构式如下：；
(2)向溶剂中加入嘧啶双蛋氨酸衍生物、烟酸衍生物、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺，室温下反应6-12h，浓缩，洗涤，重结晶，得到嘧啶双烟酰胺衍生物。
3.根据权利要求2所述的嘧啶双烟酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，(1)中各反应物的摩尔比例为4,6-二羟基嘧啶:N-苄氧羰基-L-蛋氨酸:对甲苯磺酸＝100:(220-280):(8-13)。
4.根据权利要求2所述的嘧啶双烟酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，(2)中溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷或乙腈的任一种。
5.根据权利要求2所述的嘧啶双烟酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，(2)中各反应物的摩尔比例为嘧啶双蛋氨酸衍生物:烟酸衍生物:2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯:N,N-二异丙基乙胺＝100:(200-250):(210-270):(350-480)。
6.根据权利要求2所述的嘧啶双烟酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，(2)中烟酸衍生物为烟酸、5-氟烟酸、5-氯烟酸、5-溴烟酸、5-三氟甲基烟酸、6-氟烟酸、6-氯烟酸、6-溴烟酸或6-三氟甲基烟酸的任一种。
7.根据权利要求2所述的嘧啶双烟酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，4,6-二羟基嘧啶的制备方法为：向甲醇中加入甲醇钠，搅拌均匀配置成摩尔浓度为7-8.5mol/L的甲醇钠溶液；然后滴加丙二酸二甲酯和甲酰胺，升温至60-80℃搅拌反应3-5h，冷却，减压浓缩除去甲醇，加入蒸馏水搅拌溶解，然后滴加盐酸溶液析出沉淀，抽滤，得到4,6-二羟基嘧啶。
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