CN118598816A - 一种氧嗪酸钾化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种氧嗪酸钾的制备方法，具体包括以下步骤：首先在室温条件下，将1‑脲基间二氮杂茂烷二酮（式Ⅳ）、碱和碘化钾溶解于纯化水中，然后将反应液降温，分批加入N‑卤代酰胺，加入完毕后升温进行反应。反应结束后，将反应液降温，用酸调节pH，搅拌养晶后进行抽滤，滤饼用冷纯化水洗涤至无色，再用冷无水醇类溶剂淋洗，最后真空干燥得到氧嗪酸钾。与现有技术相比，本发明的方法具有原料易得、操作简便、反应条件温和、质量稳定、收率高、对环境无污染等优点，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种一种氧嗪酸钾的制备方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
本发明涉及的化合物是氧嗪酸钾（Potassium oxonate），又名氧嗪酸钾，化学名：1,4,5,6-四氢-4,6-二氧-1,3,5-三嗪-2-羧酸钾。氧嗪酸钾是口服抗癌复方药物替吉奥胶囊中的三种活性药物之一。替吉奥胶囊是一种氟尿嘧啶衍生物的口服抗癌剂，主要由替加氟和两种生化调节剂吉美嘧啶、奥替拉西钾组成。其中，替加氟具有优良的口服生物利用度，能在体内转化为5-氟尿嘧啶；吉美嘧啶可抑制5-氟尿嘧啶的降解，使其在血浆和肿瘤组织中保持稳定的血药浓度，从而增强抗肿瘤活性；氧嗪酸钾通过抑制嘧啶转磷酸核糖基酶来降低5-氟尿嘧啶在胃肠道的毒性及不良反应。两种生化调节剂共同作用，使患者体内能够维持较高的5-氟尿嘧啶血药浓度，提高抗肿瘤活性，同时降低药物的消化道毒性。
发明内容
本发明旨在提供一种操作简单、反应条件温和、产品收率高、纯度高、污染少，适于工业化生产的氧嗪酸钾的制备方法。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明，实施例仅用于说明本发明而不对其构成限制。根据本发明的方法，对本发明的改进均属于本发明的保护范围。
实施例
在20L的玻璃反应釜中，加入乙醛酸溶液（质量浓度为50%）1.4kg，尿素1.8kg，反应液缓慢升温至80℃-90℃，搅拌反应8小时后降至室温。过滤去除催化剂颗粒后，反应液减压浓缩，加入异丙醚重结晶，得到1-脲基间二氮杂茂烷二酮（式Ⅳ）1.56kg，收率66.6%。
实施例
在室温避光条件下，向反应瓶中加入1-脲基间二氮杂茂烷二酮（式Ⅳ）（10.00g,63.29mmol）、氢氧化钾（24.81g, 443.03mmol）、碘化钾（0.42g, 2.53mmol）和纯化水（100mL），待固体溶解后，反应液冷却至0℃。分批加入NBS（13.52g, 75.95mmol），加入完毕后，控温20～25℃反应3小时，降温至0～5℃，用冰醋酸调节pH至5.5，搅拌养晶2小时，抽滤，滤饼用冷纯化水洗涤至无色，再用冷无水乙醇（20mL）洗涤，50℃真空干燥，得到氧嗪酸钾，收率91.32%，HPLC检测纯度为99.968%。
Claims (6)
1.一种氧嗪酸钾化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.将乙醛酸溶液（式Ⅱ）和尿素（式Ⅲ）加入高压反应釜中，加入催化剂，反应混合物在90℃反应8小时，恢复常压后滤除催化剂，重结晶得到1-脲基间二氮杂茂烷二酮（式Ⅳ）；
在室温避光条件下，将1-脲基间二氮杂茂烷二酮（式Ⅳ）、碱和碘化钾溶解在纯化水中，将混合液降温，分批加入N-溴代丁二酰亚胺，加入完毕后升温反应。反应结束后，反应液降温，用酸调节pH，搅拌养晶后抽滤，用冷纯化水洗涤滤饼至无色，再以冷无水醇类溶剂淋洗，真空干燥后得到氧嗪酸钾；所述碱为氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠。
3.根据权利要求1所述的一种氧嗪酸钾的制备方法，其特征在于，乙醛酸溶液（式Ⅱ）和尿素（式Ⅲ）的投料摩尔比为1.0:1.0～3.0。
4.根据权利要求1所述的一种氧嗪酸钾的制备方法，其特征在于，乙醛酸溶液（式Ⅱ）和尿素（式Ⅲ）的反应温度为40℃-120℃，优选90℃。
5.根据权利要求1所述的一种氧嗪酸钾的制备方法，其特征在于，1-脲基间二氮杂茂烷二酮（式Ⅳ）与碱的投料摩尔比为1.0:1.0～5.0。
6.根据权利要求1所述的一种氧嗪酸钾的制备方法，其特征在于，所述的淋洗滤饼用的冷无水醇类溶剂为无水甲醇或无水乙醇。
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