CN111465594B - 已知作为制备尼达尼布中间体的2-吲哚满酮的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种使用高反应温度和在反应过程中能够共沸除去乙酸的反应溶剂、由2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯制备(E)‑1‑乙酰基‑3‑(甲氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯的方法。
Description
技术领域
本发明涉及(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯的制备方法，该化合物是制备用于药物的生物活性分子、特别是活性药物成分尼达尼布(nintedanib)的重要中间体。
背景技术
尼达尼布乙磺酸盐，(Z)-3-(((4-(N-甲基-2-(甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯乙磺酸盐，具有式I
是有效用于治疗特发性肺纤维化的三重血管激酶(angiokinase)抑制剂。与多西他赛组合，尼达尼布乙磺酸盐已用于治疗一些类型的非小细胞肺癌(Cancer Res.，2008,68,4774-4782；J.Med.Chem.,2009,52,4466-4480)。该化合物及其合成例如已公开于以下专利申请中：WO01/27081、WO2004/013099、WO2009/071523和WO2009/071524。
WO01/27081公开了合成6-甲氧基羰基-和6-乙氧基羰基-取代的吲哚满酮(indolinone)衍生物(例如尼达尼布)的中间体和方法，包括制备(E)-1-乙酰基-3-(乙氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯，(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯中间体的乙氧基类似物。通过用原苯甲酸三乙酯和21.75当量过量的乙酸酐在110℃下处理2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯来制备乙氧基类似物。在完全除去溶剂后，从石油醚中重结晶蒸发残余物并干燥，以61％的产率获得中间体。
Roth等人，J.Med.Chem.,2009,52,4466-4480描述了用于大规模合成的逐步程序。将2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯用17.6当量的乙酸酐在130℃处理8小时。在冷却后，以73％的产率分离出沉淀的1-乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯，然后将其进一步与原苯甲酸三甲酯在乙酸酐中在120℃反应6小时。反应完成后，将混合物浓缩至干，将残余物用石油醚研磨。过滤和干燥后，得到(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯，产率56％。这种两次分离过程的总收率为40.9％。
在WO2009/071523中，公开了改进的三次分离方法。首先，将2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯用氯乙酸酐在甲苯中回流3小时进行N-氯乙酰化。冷却和甲基环己烷处理后，分离出1-(2-氯乙酰基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯，产率93.5％。将所获得的氯乙酰化中间体用原苯甲酸三甲酯在甲苯中、在乙酸酐存在下进一步处理。反应完成后，分离(E)-1-(2-氯乙酰基)-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯，产率91.7％。碱催化氯乙酰裂解后，以94.6％的产率分离(E)-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯。这种三步方法的总收率为81％。
尽管上述专利申请已经描述了尼达尼布的制备方法，但是由于已知方法可能不易适用于工业规模，因此仍有兴趣开发用于制备可用于合成所述药物的中间体的其它通用且容易的方法。特别成问题的是蒸发干燥，还有使用有毒试剂如氯乙酸酐和复杂的多步骤方法中涉及的成本。
现在，本发明人已发现，可以以高收率和足够的纯度获得(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯，而不需要中间体分离，并且操作非常简单。这种改进的关键是将溶剂引入到2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯与乙酸酐的N-乙酰化反应中。这种改变大大提高了反应的选择性，并能在用原苯甲酸三甲酯处理之前通过共沸蒸馏部分除去形成的乙酸。将在与原苯甲酸三甲酯的反应过程中产生的挥发物蒸馏出，并且通过过滤直接获得足够纯的(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯，而不需要冗长的蒸发至干燥和重结晶或研磨。
发明内容
本发明涉及一种由2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯制备(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯的方法。已经注意到，如果N-乙酰化反应和烯醇醚的形成在能够与乙酸形成共沸物的高沸点芳烃溶剂中进行，则所形成的乙酸可以在反应阶段除去，从而防止乙酸诱导原苯甲酸三甲酯分解为苯甲酸甲酯。这样，沉淀的产物可以直接从反应混合物中分离，不需要蒸馏至干燥或重结晶或另外的纯化，例如通过如现有技术中使用的色谱法，以获得高产率和纯度的产物。
发明详述
令人惊奇地发现，使用本发明的方法制备(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯可以获得显著的益处，如提高的产率、降低的原料成本和操作简便性。此外，该方法适合于更大的工业规模，因为在本方法中仅需要一个分离步骤并且可以省略蒸馏至干燥。
本发明的方法示于下面的一般合成方案1中。
本发明的特征在所附权利要求中给出。
本文所用的术语“所需转化率”是指超过90％的转化率。
本文所用的术语“回流”是指其中一部分产物流可以返回到工艺中的化学工艺。
本文所用的术语“回流温度”是指溶剂或溶剂体系回流或沸腾的温度。
如本文所用的术语“升高的温度”是指高于室温(即高于25℃)的任何温度。
一方面，本发明提供了一种制备(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯的方法，该方法包括以下步骤：
a)使2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯与乙酸酐在高沸点芳香烃溶剂中反应，生成溶液中的1-乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯中间体，
b)将部分反应溶剂混合物蒸馏出，
c)任选地向反应容器中加入新鲜的反应溶剂以补偿蒸馏出的溶剂，
d)使1-乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯中间体与原苯甲酸三甲酯反应，
e)将部分反应溶剂混合物蒸馏出，
f)冷却反应混合物，和
g)分离固体产物。
本发明的另一方面是使用由本发明方法制备的(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯作为原料制备尼达尼布。
根据本发明，在合适的溶剂中，用乙酸酐将2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯N-乙酰化。乙酸酐通常以摩尔过量使用，例如以5-12摩尔当量、更通常8-10摩尔当量/2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯。用于该反应的合适溶剂是能够与乙酸形成共沸物的高沸点芳烃溶剂，例如甲苯、二甲苯和氯苯。特别优选的溶剂是甲苯。所用溶剂的体积通常为3至7体积、优选3至5体积、甚至更优选5体积。当甲苯用作溶剂时，反应在80-132℃之间、更典型地在115-120℃之间的升高的温度进行，当二甲苯用作溶剂时，反应在125-132℃进行。反应时间在甲苯中为15-25小时、更优选18-23小时，在二甲苯中为4-6小时。
在消耗2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯和形成1-乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯之后，蒸馏出一部分形成的乙酸。蒸馏在大气压或真空下进行。通常蒸馏出1-4体积的溶剂，更通常2-3体积，甚至更通常2体积。用新鲜溶剂替换蒸馏的体积。以所述方式操作，可以有效地减少有害乙酸的量，并且从1-乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯和原苯甲酸三甲酯之间的反应获得更好的产率。
1-乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯和原苯甲酸三甲酯之间的反应在升高的温度进行。升高的温度优选为100-140℃，更优选110-130℃。将原苯甲酸三甲酯一次性快速加入到加热的反应中，其通常以摩尔过量使用，例如以2.5-6摩尔当量、更通常以3-4摩尔当量/2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯使用。如果需要，也可在稍后阶段将额外量的原苯甲酸三甲酯添加到反应中。在所形成的1-乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯和原苯甲酸三甲酯之间的反应过程中，蒸馏除去溶剂。典型地，在反应过程中蒸馏出相对于2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯5-8体积的挥发物，优选6-8体积的挥发物。在2-6小时、更优选在3-4小时内获得所需的转化率，即超过90％的1-乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯中间体被消耗。
如上所述，发现乙酸对1-乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯和原苯甲酸三甲酯之间的反应具有相当大的负面影响。另一方面，原苯甲酸三甲酯活化需要乙酸酐。当乙酸酐活化原苯甲酸三甲酯并且活化的物质与1-乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯反应时，形成乙酸，其诱导原苯甲酸三甲酯分解为苯甲酸甲酯。
因此，本发明的另一方面是通过共沸蒸馏除去在原苯甲酸三甲酯活化过程中形成的乙酸。
本发明进一步用下列非限制性实施例进行说明。
实施例
实施例1.(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯
将2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(20g，105mmol)加入到反应容器中。该容器配有温度计、搅拌器和冷凝器。加入甲苯(100ml，5体积)，然后加入乙酸酐(90ml，954mmol)，并将混合物加热至回流(115-118℃)。继续回流18小时，通过HPLC分析样品中的2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(nmt 2.0a-％)。当消耗2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯时，蒸馏出40ml(2体积)溶剂，然后加入新鲜甲苯(40ml，2体积)。在几分钟内将原苯甲酸三甲酯(53.9ml，314mmol)加入到沸腾反应中，保持温度高于110℃。在加料完成之后，开始蒸馏，并且反应混合物的温度高于120℃，蒸馏出8体积(160ml)的溶剂，之后将反应温度调节至110-115℃，继续回流两小时，在反应过程中开始沉淀(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯。根据HPLC-色谱图，获得93.6％的转化率。使反应混合物在5小时内冷却至室温，然后进一步冷却至0℃并在0℃搅拌两小时，过滤沉淀并用EtOAc(2×20ml，2×1体积)洗涤，在真空烘箱中在60℃干燥16小时，得到产物(33.99g，90.85％，98.36a-％)，为棕褐色粉末。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.89(dd,J＝1.5Hz,J＝0.6Hz,1H),8.0(dd,J＝8.0Hz,J＝1.6Hz,1H),7.94(dd,J＝8.1Hz,J＝1.6Hz,1H),7.69–7.53(m,3H),7.48–7.33(m,2H),3.93(s,3H),3.76(s,3H),2.57(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ171.6,171.3,167.3,167.2,136.8,131.0,130.9,129.1,128.8,128.5,128.1,126.5,122.6,116.7,106.3,57.9,52.2,27.0。
实施例2.(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯
将2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(20g，105mmol)加入到反应容器中。该容器配有温度计、搅拌器和冷凝器。加入二甲苯(100ml，5体积)，随后加入乙酸酐(90ml，954mmol)，将混合物加热至130℃，继续加热5小时。蒸馏40ml(2体积)溶剂，随后加入新鲜二甲苯(40ml，2体积)。在120℃将原苯甲酸三甲酯(53.9ml，314mmol)加入到反应中，然后加热至130-135℃，蒸馏出6体积(120ml)的溶剂，并将混合物接种，并在两小时内使其冷却至室温。将混合物进一步冷却至0℃并在0℃搅拌两小时，过滤产物并用EtOAc(2×20ml，2×1体积)洗涤，在真空烘箱中在70℃干燥18小时。棕褐色粉末的重量为31.27g(79.29％，93.20A-％)。
实施例3.(Z)-3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯
将(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(25g)、N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(22.4g，制备参见例如US6762180B1或US8304541B2)、甲醇(200ml)和N,N-二甲基甲酰胺(50ml)的非均相混合物搅拌并加热回流3-4小时。得到澄清的棕色溶液。取出样品并分析限制性起始材料的存在(nmt 1％)。然后加入哌啶(10.5ml)，混合物在回流下再搅拌30-60分钟。在搅拌过程中产物沉淀出来。分析反应混合物的中间体，一旦通过HPLC测定剩余nmt 1％，将混合物冷却至0℃并搅拌2小时至过夜。通过过滤分离固体，并用甲醇洗涤两次(每次洗涤75ml)，然后在40℃的真空烘箱中干燥过夜，得到(Z)-3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(33.7g，88％，99.8a-％)，为亮黄色固体。
实施例4.乙磺酸尼达尼布
将(Z)-3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸酯(75g)在甲醇(500ml)和水(6ml)中的悬浮液加热至60℃，向该混合物中加入乙磺酸(70w-％水溶液，18.3ml)。得到澄清溶液。将溶液冷却至50℃，接种，加入2-丙醇(500ml)，同时保持温度在50℃，将所得悬浮液冷却至0℃并搅拌1-2小时，然后通过过滤分离并用2-丙醇(300ml)洗涤。将固体在真空烘箱中在40℃干燥过夜，得到为亮黄色固体的乙磺酸尼达尼布(84.5g，89％，99.8a-％)。
Claims (10)
1.制备(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯的方法，该方法包括以下步骤：
a)使2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯与乙酸酐在高沸点芳香烃溶剂中反应，生成溶液中的1-乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯中间体，
b)将部分反应溶剂混合物蒸馏出，
c)任选地向反应容器中加入新鲜的反应溶剂以补偿蒸馏出的溶剂，
d)使1-乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯中间体与原苯甲酸三甲酯反应，
e)将部分反应溶剂混合物蒸馏出，
f)冷却反应混合物，和
g)分离固体产物。
2.权利要求1的方法，其中步骤a)中的高沸点芳烃溶剂是甲苯、二甲苯或氯苯。
3.权利要求1的方法，其中步骤a)中的高沸点芳烃溶剂是甲苯。
4.权利要求1的方法，其中步骤a)中的反应温度为80℃至132℃。
5.权利要求1的方法，其中相对于加入的2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯的量，步骤b)中蒸馏出的溶剂量为1-4体积的溶剂。
6.权利要求5的方法，其中相对于加入的2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯的量，蒸馏出的溶剂量为2-3体积。
7.权利要求1的方法，其中步骤d)中的反应温度为100℃至140℃。
8.权利要求4或7的方法，其中反应温度是反应混合物的回流温度。
9.权利要求1的方法，其中步骤b)和e)中反应溶剂的蒸馏包括通过共沸蒸馏除去形成的乙酸。
10.权利要求1的方法，其进一步包括使(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯与N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺反应以制备尼达尼布的步骤。
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