CN104761505A - 氯嘧啶类化合物的一种制备方法 - Google Patents

氯嘧啶类化合物的一种制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104761505A
CN104761505A CN201510098006.1A CN201510098006A CN104761505A CN 104761505 A CN104761505 A CN 104761505A CN 201510098006 A CN201510098006 A CN 201510098006A CN 104761505 A CN104761505 A CN 104761505A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
sodium salt
reaction
hydroxy pyrimidine
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510098006.1A
Other languages
English (en)
Inventor
赵云德
庄卫东
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sky Jiangsu And Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Sky Jiangsu And Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sky Jiangsu And Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Sky Jiangsu And Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201510098006.1A priority Critical patent/CN104761505A/zh
Publication of CN104761505A publication Critical patent/CN104761505A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

氯嘧啶类化合物的一种制备方法，涉及氯嘧啶类化合物的制备技术领域，本发明将羟基嘧啶钠盐与氯化剂反应生成氯嘧啶类化合物，本发明是以羟基嘧啶钠盐为反应原料，其中羟基嘧啶钠盐作为反应原料的同时还作为缚酸剂使用，用于吸收反应中产生的氯化氢，避免使用了其它相关的缚酸剂，有效地降低了成本，简化了反应结束后的后续处理，同时反应收率也有了一定程度的提高，收率＞90%，含量＞98%。

Description

氯嘧啶类化合物的一种制备方法
技术领域
本发明涉及氯嘧啶类化合物的制备技术领域。
背景技术
氯嘧啶类化合物是重要的兽药以及农药中间体，结构通式如下所示式（Ⅲ）
其中R2、R4、R5为-H、-NH2、ONa、-OCH3、NO2、-Cl中的任意一种。
例如：化合的4-氨基-2，6-二氯嘧啶是4-磺胺2，6二甲氧嘧啶（SDM）关键中间体（即R2是-NH2，R4是-Cl， R5是-H）；化合物4，6-二氯嘧啶是磺胺间甲氧嘧啶（SMM）关键中间体（即R2是-H，R4是- Cl，R5是-H）；5-甲氧基-4,6-二氯嘧啶是磺胺多辛的关键中间体(R2是-H，R4是-Cl，R5是- OCH3)；其它关键中间体2-氨基-4，6-二氯嘧啶(R2是-NH2，R4是-Cl，R5是-H)。
上述氯嘧啶类化合物的一般合成方法是羟基嘧啶类化合物与氯化剂进行氯化反应，一般直接使用氯化剂作为溶剂，反应通式如下：
目前所有文献以及工业化提供的上述氯嘧啶类化合物的合成方法中，产品收率在85%左右，同时还需添加适量的缚酸剂：N,N-二甲基苯胺、三乙胺、吡啶、碳酸钾等，后处理相对复杂，成本相对较高。
发明内容：
本发明目的是提出一种无需添加缚酸剂而可以低成本直接合成氯嘧啶类化合物的方法。
本发明技术方案是：将羟基嘧啶钠盐与氯化剂反应生成氯嘧啶类化合物；
所述羟基嘧啶钠盐的通式为：
所述氯嘧啶类化合物的通式为：
以上两式中，R2为-H、-NH2、ONa、-OCH3或NO2中的任意一种；
R4为-H、-NH2、ONa、-OCH3或NO2中的任意一种；
R5为-H、-NH2、ONa、-OCH3或NO2中的任意一种。
本发明是以羟基嘧啶钠盐为反应原料，其中羟基嘧啶钠盐作为反应原料的同时还作为缚酸剂使用，用于吸收反应中产生的氯化氢，避免使用了其它相关的缚酸剂，有效地降低了成本，简化了反应结束后的后续处理，同时反应收率也有了一定程度的提高，收率＞90%，含量＞98%。
本发明的更进一步的操作步骤是：搅拌条件下，将羟基嘧啶钠盐和氯化剂混合升温至回流进行反应，反应结束后，将反应器内生成物降温至30℃以下，用氨水中和至PH4~5，再加入冰水搅拌后过滤，取固相烘干，得氯嘧啶类化合物。
另外，为了保证相应的羟基钠基团能够完全被氯取代，使得反应进行的更充分，本发明氯化剂与羟基嘧啶钠盐的混合摩尔比为5～15：1。
更进一步地，氯化剂与羟基嘧啶钠盐的混合摩尔比为8～10：1。
所述氯化剂为五氯化磷、三氯化磷、氯化亚砜、氯气、磺酰氯中的任意一种。
羟基嘧啶钠盐必须完全溶解于溶剂中才能促使氯化反应有效地进行，上述氯化剂可以直接充当溶剂使用，另外，本发明还可另外加入溶剂，所述溶剂为丙酮、乙腈、甲苯、苯、DMF、DMA、DMSO、五氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜或磺酰氯中的至少任意的一种。
为了使羟基嘧啶钠盐能够完全溶解于溶剂中，确保氯化反应有效地进行，溶剂与羟基嘧啶钠盐的混合质量比为4～20：1。
具体实施方式：
以下百分数均指质量百分数，氯嘧啶的收率以羟基嘧啶钠盐计。
    实施例1：4-氨基-2，6-二氯嘧啶的合成：
在装有搅拌、温度计、回流冷凝器的500ml四口反应瓶中，先加入三氯氧磷160g（1.04mol），再加入4-氨基-2，6-二羟基嘧啶钠20g（0.117mol），搅拌升温至回流反应8h，减压回收三氯氧磷，再加入500g冰水搅拌30min，用氨水中和至PH4~5左右，过滤烘干，得17.5g淡黄色固体产品——4-氨基-2，6-二氯嘧啶，经检测4-氨基-2，6-二氯嘧啶含量98.7%，收率91.1%。
例1中无另外的溶剂的添加，但三氯氧磷同时也起到溶剂的作用。
实施例2：4，6-二氯嘧啶的合成：
在装有搅拌、温度计、回流冷凝器的500ml四口反应瓶中，加入4，6-二羟基嘧啶钠20g（0.128mol）、丙酮120g、加入三氯氧磷98.2g（0.64mol），升温至回流搅拌反应8h，反应结束后先常压回收后减压回收溶剂至尽，然后加入500g冰水搅拌30min，用氨水中和至PH4~5，过滤烘干得17.7g白色或类白色固体——4，6-二氯嘧啶，收率92.6%，含量99.4%。
实施例3：5-甲氧基-4,6-二氯嘧啶的合成：
在装有搅拌、温度计、回流冷凝器的500ml四口反应瓶中，加入5-甲氧基-4，6-二羟基嘧啶钠20g（0.107mol）、加入到160g(1.04mol)三氯氧磷，升温回流搅拌8h，反应结束后减压回收三氯氧磷至尽，加入500g冰水搅拌30min，用氨水中和至PH4~5，过滤烘干得17.66g白色或类白色固体——5-甲氧基-4,6-二氯嘧啶，收率92.9%，含量99.1%。
例1中无另外的溶剂的添加，但三氯氧磷同时也起到溶剂的作用。
实施例4：2-氨基-4，6-二氯嘧啶的合成：
在装有搅拌、温度计、回流冷凝器的500ml四口反应瓶中，加入2-氨基-4，6-二羟基嘧啶钠20g（0.117mol）、乙腈160g，搅拌溶解，加入90g（0.586mol）升温回流6h，减压回收溶剂至尽，加入500g冰水搅拌30min，用氨水中和至PH4~5，过滤烘干，得17.84g淡黄色固体产品——2-氨基-4，6-二氯嘧啶，含量99.4%，收率93%。
 该步骤的反应式如下：

Claims (9)

1.氯嘧啶类化合物的一种制备方法，其特征在于：将羟基嘧啶钠盐与氯化剂混合反应生成氯嘧啶类化合物；
所述羟基嘧啶钠盐的通式为：
所述氯嘧啶类化合物的通式为：
以上两式中，R2为-H、-NH2、ONa、-OCH3或NO2中的任意一种；
R4为-H、-NH2、ONa、-OCH3或NO2中的任意一种；
R5为-H、-NH2、ONa、-OCH3或NO2中的任意一种。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：：搅拌条件下，将羟基嘧啶钠盐和氯化剂混合升温至回流进行反应，反应结束后，将反应器内生成物降温至30℃以下，用氨水中和至PH4～5，再加入冰水搅拌后过滤，取固相烘干，得氯嘧啶类化合物。
3.根据权利要求1或2所述制备方法，其特征在于：氯化剂与羟基嘧啶钠盐的混合摩尔比为5～15：1。
4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于：氯化剂与羟基嘧啶钠盐的混合摩尔比为8～10：1。
5.根据权利要求1或2所述制备方法，其特征在于：所述氯化剂为五氯化磷、三氯化磷、氯化亚砜、氯气、磺酰氯中的任意一种。
6.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于：所述反应在溶剂中进行。
7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于：所述溶剂为丙酮、乙腈、甲苯、苯、DMF、DMA、DMSO、三氯氧磷或氯化亚砜中的至少任意的一种。
8.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于：所述溶剂为丙酮或乙腈。
9.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于：溶剂与羟基嘧啶钠盐的混合质量比为4～20：1。
CN201510098006.1A 2015-03-06 2015-03-06 氯嘧啶类化合物的一种制备方法 Pending CN104761505A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510098006.1A CN104761505A (zh) 2015-03-06 2015-03-06 氯嘧啶类化合物的一种制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510098006.1A CN104761505A (zh) 2015-03-06 2015-03-06 氯嘧啶类化合物的一种制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104761505A true CN104761505A (zh) 2015-07-08

Family

ID=53643653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510098006.1A Pending CN104761505A (zh) 2015-03-06 2015-03-06 氯嘧啶类化合物的一种制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104761505A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109053590A (zh) * 2018-08-31 2018-12-21 江苏富鼎化学有限公司 一种制备4,6-二氯-2-氨基嘧啶的方法
CN110981816A (zh) * 2019-12-27 2020-04-10 扬州天和药业有限公司 一种4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的合成方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AHMET T. BAYKAL等: "Electronic and Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopic Features of the 1",4"-Iminopyrimidine Tautomeric Form of Thiamin Diphosphate, a Novel Intermediate on Enzymes Requiring This Coenzyme", 《BIOCHEMISTRY》 *
KAMALJIT SINGH等: "Quinoline-Pyrimidine Hybrids: Synthesis, Antiplasmodial Activity, SAR, and Mode of Action Studies", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
MIKKO J. MYLLYMAKI等: "Chiral 3-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)phenyl alkylcarbamates as novel FAAH inhibitors: Insight into FAAH enantioselectivity by molecular docking and interaction fields", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
吴晓琼等: "4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成新法", 《安徽农业科学》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109053590A (zh) * 2018-08-31 2018-12-21 江苏富鼎化学有限公司 一种制备4,6-二氯-2-氨基嘧啶的方法
CN109053590B (zh) * 2018-08-31 2021-10-29 江苏富鼎化学有限公司 一种制备4,6-二氯-2-氨基嘧啶的方法
CN110981816A (zh) * 2019-12-27 2020-04-10 扬州天和药业有限公司 一种4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的合成方法
CN110981816B (zh) * 2019-12-27 2022-07-05 天和药业股份有限公司 一种4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104211641B (zh) 一种吡唑醚菌酯的合成工艺
US20170305884A1 (en) Preparation method for bemaciclb
CN105566215B (zh) 一种瑞戈非尼的制备方法
CN106749194A (zh) 一种替匹嘧啶的制备方法
CN103304512A (zh) 一种非布索坦的制备方法
CN104761505A (zh) 氯嘧啶类化合物的一种制备方法
CN103772295B (zh) 替格瑞洛中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法
CN104592195A (zh) 一种苯甲酸阿格列汀的制备方法
CN103204823B (zh) 一种1,2-苯并异噻唑-3-酮的提纯方法
CN103159684A (zh) 一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法
CN107915678A (zh) 一种用于治疗特发性血小板减少性紫癜的药物艾曲波帕的制备方法
CN107915677A (zh) 艾曲波帕的制备方法
CN103787984A (zh) 替格瑞洛中间体4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的制备方法
CN108047299B (zh) 坎利酮重要中间体的制备方法
CN107325057A (zh) 一种磺胺‑2,6‑二甲氧基嘧啶的制备方法
CN101531831B (zh) 一种直接混纺棕d-rs染料的生产方法
CN108283940A (zh) 帕布昔利布中间体的制备方法
CN104387328A (zh) 一种制备2-氯嘧啶的方法
CN106008362A (zh) 一种新型嘧啶衍生物的制备方法
CN104628647A (zh) 3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮的制备方法
CN106749038A (zh) 一种氟班色林的制备方法
CN101935317B (zh) 2-甲基-7-(取代嘧啶-4-氨基)-4-(取代哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮及中间体的合成方法
CN110437220A (zh) 三氮唑类化合物及其应用
CN1970543A (zh) 具有抗癌活性作为备选药物的系列离子液体的合成及应用
CN104387246A (zh) 一种3′-羟基紫檀茋的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150708

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication