CN1970543A - 具有抗癌活性作为备选药物的系列离子液体的合成及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学和医药技术领域，是人工合成的一系列具有离子液体结构的新型抗癌药物，该类化合物的结构如通式(I)所示，式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，X如说明书所定义。体外抗癌活性试验证明该类化合物对Hela299，B16，SMMC－7721等肿瘤细胞有很强的抑制作用，其有效浓度小于10μg/ml。本发明扩展了抗癌药的种类，也为离子液体在生物医学领域的应用开辟了新的方向。
Description
技术领域
本发明涉及一类具有离子液体结构的抗癌药物及其在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
技术背景
癌症是当前对人类健康和生活危害最大的疾病之一。抗癌药物的开发一直是科学家们研究的热点课题。由于癌症发病机制的复杂性和特殊性，寻找高选择性、高效、毒副作用小的抗癌药物，并未取得理想的结果。
离子液体是由一个大的阳离子和阴离子组成的在室温或接近室温时处于液态的熔盐体系。离子液体具有很多物理与化学上的独特性质，如处于液态范围广、没有蒸汽压、无味、无毒、不燃烧、可循环使用等，因此它被认为是一种潜在的绿色溶剂而引起了学术界与企业界的高度重视。离子液体除了在电池电解质、合成与催化的溶剂、萃取剂等领域有重要应用外，最近在生物医学领域也受到了重视，如含有脂肪族烷基或烷氧基的离子液体有抗微生物活性，长链的抗微生物活性优于短链的离子液体。因为离子液体具有可以设计的特点，根据特定的需要，来选择有机阳离子和无机阴离子。据文献报道，潜在的离子液体种类可以达到1016种，在这一类别的化合物中，一些具有抗菌性、润滑性、抗静电性等特殊性能的离子液体已被合成：段海峰、郭旭、李胜海、林英杰、张所波和谢海波<胍盐离子液体的研究进展>(有机化学，Vol26，2006，No10 1335-1343)综述了合成和应用；张所波等合成了六烷基胍离子液体(中国发明专利03127137.5)；中国发明专利02131195.1报道了胍盐催化合成医用生物降解材料。所以，从这一数据库中筛选出有药物活性的化合物是可行的，对合成有抗癌活性的药物更具有重大意义。而有关离子液体在抗癌药物领域的应用目前还未见报道。离子液体中典型的阳离子的化学表达式如下：
R代表脂肪族烷基链或烷氧基链
不同的阳离子和阴离子组成的离子液体具有不同的溶解、催化、电化学窗口等性质。脂肪族烷基链的长短也会影响到离子液体的性质，如长链的离子液体的抗微生物活性优于短链的离子液体。
发明内容
本发明的目的是提供一种六烷基胍盐离子液体的制备方法。
本发明的目的是提供式I所示的离子液体类化合物及其在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
本发明的另一目的是提供了离子液体类化合物可作为抗癌药物的备选化合物。
通式(I)的具有抗癌活性作为备选药物的离子液体：
G+X-(I)
其中：G选自以下的阳离子：
R1，R2代表碳原子数从1-4的脂肪族烷基
R1：-CH3，-C2H5，-C4H9
R2：-CH3，-C2H5，-C4H9
R3，R4代表碳原子数从4-20的脂肪族烷基
R3：-C4H9，-C10H21，-C20H41
R4：-C4H9，-C10H21，-C20H41
R5，R6代表碳原子数从1-20的脂肪族烷基
R5：-CH3，-C4H9，-C20H41
R6：-CH3，-C4H9，-C20H41
X＝Cl；Br；I；BF4；PF6；(CF3SO2)N；
CF3SO3；CH3CO2；CF3CO2；N(CN)2
式中的R1，R2，R3，R4，R5，R6，X为各自独立选用的给定的基团或取代基，他们可以是相同的，也可以是不同的，离子液体的种类为给定的阴离子和阳离子的任意组合；以及所有化合物及其在药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
本发明采用N，N二甲基腈胺与二胺及二胺的盐酸盐反应，合成出四烷基胍，用四烷基胍和溴代或碘代烃作用生成六烷基胍卤盐(反应式1)；采用1，3-二甲基-2-咪唑啉酮或四烷基脲为原料，在1-1.3倍的三氯氧磷、草酰氯、硫光气、光气或二氯亚砜的作用下成Vilsmeyer salts中间体，这个中间体再和脂肪族胺反应得到五烷基胍，五烷基胍在溴、碘代烃的作用下生成一个六烷基胍的溴或碘盐离子液体；或者直接和脂肪族的二胺反应得到六烷基胍氯盐(反应式2)；六烷基胍卤盐也可以继续在水溶液或有机溶剂中和各种无机盐发生阴离子交换反应后，生成含有各种阴离子的六烷基胍盐离子液体(反应式3)。本发明的离子液体，优选的是R3____R6是碳原子数从6--20的脂肪族烷基。
本发明的离子液体，它们是胍盐，咪唑盐以及吡啶盐。
本发明的离子液体，所述的胍盐是具有各种取代基团的六烷基胍盐。
本发明胍盐离子液体的合成过程化学表达式如下：
反应式1
反应式2
反应式3
X＝Cl；Br；l；
B＝BF4；PF6；(CF3SO2)N；
CF3SO3；CH3CO2；CF3CO2；N(CN)2
R1，R2代表碳原子数从1-4的脂肪族烷基
R1：-CH3，-C2H5，-C4H9
R2：-CH3，-C2H5，-C4H9
R3，R4代表碳原子数从4-20的脂肪族烷基
R3： -C4H9，-C10H21，-C20H41
R4：-C4H9，-C10H21，-C20H41
R5，R6代表碳原子数从1-20的脂肪族烷基
R5：-CH3，-C4H9，-C20H41
R6：-CH3，-C4H9，-C20H41
式中的R1，R2，R3，R4，R5，R6，X为各自独立选用的给定的基团或取代基，他们可以是相同的，也可以是不同的，离子液体的种类为给定的阴离子和阳离子的任意组合。这种组合化合物用于抗癌药物。
本发明中合成了用于抗癌药物的离子液体如下述：
1，2，3，4-四甲基-5，6-二己基胍溴盐离子液体(化合物1)
1，2，3，4-四甲基-5，6-二庚基胍溴盐离子液体(化合物2)
1，2，3，4-四甲基-5，6-二辛基胍溴盐离子液体(化合物3)
1，2，3，4-四甲基-5，6-二癸基胍溴盐离子液体(化合物4)
1，2，3，4-四甲基-5，6-二十二烷基胍溴盐离子液体(化合物5)
1，2，3，4-四甲基-5，6-二十四烷基胍溴盐离子液体(化合物6)
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1，2，3，4-四甲基-5，6-二十八烷基胍溴盐离子液体(化合物8)
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1，2-二甲基-3，4-二乙基-5，6-二二十烷基胍溴盐离子液体(化合物18)
1，2-二甲基-3，4-四亚甲基-5，6-二己基胍溴盐离子液体(化合物19)
1，2-二甲基-3，4-四亚甲基-5，6-二庚基胍溴盐离子液体(化合物20)
1，2-二甲基-3，4-四亚甲基-5，6-二辛基胍溴盐离子液体(化合物21)
1，2-二甲基-3，4-四亚甲基-5，6-二癸基胍溴盐离子液体(化合物22)
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1，2-二甲基-3，4-四亚甲基-5，6-二十四烷基胍溴盐离子液体(化合物24)
1，2-二甲基-3，4-四亚甲基-5，6-二十六烷基胍溴盐离子液体(化合物25)
1，2-二甲基-3，4-四亚甲基-5，6-二十八烷基胍溴盐离子液体(化合物26)
1，2-二甲基-3，4-四亚甲基-5，6-二二十烷基胍溴盐离子液体(化合物27)
1，2-二甲基-3，4-五亚甲基-5，6-二己基胍溴盐离子液体(化合物28)
1，2-二甲基-3，4-五亚甲基-5，6-二庚基胍溴盐离子液体(化合物29)
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1，2-二甲基-3，4-五亚甲基-5，6-二癸基胍溴盐离子液体(化合物31)
1，2-二甲基-3，4-五亚甲基-5，6-二十二烷基胍溴盐离子液体(化合物32)
1，2-二甲基-3，4-五亚甲基-5，6-二十四烷基胍溴盐离子液体(化合物33)
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1，2-二甲基-3，4-五亚甲基-5，6-二二十烷基胍溴盐离子液体(化合物36)
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1，2-二甲基-3，4-二丁基-5，6-二辛基胍溴盐离子液体(化合物39)
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1，2-二甲基-3，4-二丁基-5，6-二十二烷基胍溴盐离子液体(化合物41)
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1，3-二甲基-2-辛基-2-甲基-1，3-乙基环状胍碘盐离子液体(化合物58)
1，2，3，4，5，6-六丁基胍氯盐离子液体(化合物59)
1，2，3，4，5，6-六乙基胍氯盐离子液体(化合物60)
1，2，3，4-四甲基-5，6-二乙基胍溴盐离子液体(化合物61)
1，2，3，4-四甲基-5，6-二丁基胍溴盐离子液体(化合物62)
1，2，3，4-四甲基-5，6-二庚基胍六氟磷酸盐离子液体([MHG]+PF6 -)(化合物63)
[MHG]+BF4 -离子液体(化合物64)
[MHG]+N(CN)2 -离子液体(化合物65)
[MHG]+(CF3SO2)N-离子液体(化合物66)
[MHG]+CH3CO2 -离子液体(化合物67)
[MHG]+CF3CO2 -离子液体(化合物68)
N-辛基吡啶溴盐(化合物69)
N-甲基-N-十二烷基咪唑溴盐(化合物70)
本发明采用MTT法测定上述离子液体药物对肿癌细胞的杀伤作用。MTT法是通过比色法鉴定抗肿癌药物效果的常用方法：活细胞线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶，可将黄色的MTT还原为不溶性的蓝紫色甲瓒，而死细胞此酶消失，不能还原MTT。用DMSO溶解甲瓒后用酶标仪在570nm波长检测光密度。本发明通过体外癌细胞抑制试验表明，离子液体类化合物对多种癌细胞具有很强的细胞毒性。
表1.各种离子液体类化合物及丝裂霉素(MMC)对Hela299，B16，SMMC-7721的细胞毒性(10μg/mL；72h)
| 细胞株 | Hela299 | B16 | SMMC-7721 | |
| 化合物号/生长抑制率(％) | 空白 | 0 | 0 | 0 |
| MMC | 75.3 | 84.6 | 83.0 | |
| 1 | 50.4 | 80.1 | 52.1 | |
| 2 | 72.1 | 92.9 | 81 | |
| 3 | 68.2 | 90.6 | 85.4 | |
| 5 | 65.1 | 90 | 83.6 | |
| 19 | 51.2 | 85.2 | 56.9 | |
| 26 | 84.1 | 96.3 | 92 | |
| 29 | 58.4 | 80.6 | 58.9 | |
| 30 | 59.2 | 82 | 61.3 | |
| 31 | 60.4 | 86.1 | 62.1 | |
| 42 | 72.0 | 93.6 | 82.4 | |
| 43 | 74.5 | 92.1 | 84.6 | |
| 45 | 80.1 | 98.2 | 86.1 | |
| 47 | 51.6 | 80.4 | 62.1 | |
| 53 | 83.2 | 94.7 | 90.6 | |
| 55 | 2.9 | 9.6 | 8.3 | |
| 59 | 36.4 | 47.2 | 40.6 | |
| 60 | 1.3 | 8.4 | 5.1 | |
| 61 | 2.4 | 4.6 | 3.2 | |
| 62 | 12.3 | 19.1 | 9.5 | |
| 63 | 72.4 | 91.8 | 81.6 | |
| 64 | 71.6 | 90.4 | 80.8 | |
| 65 | 73.5 | 91.1 | 81.9 | |
| 66 | 73.1 | 90.7 | 81.3 | |
| 67 | 72.6 | 90.8 | 80.8 | |
| 68 | 71.3 | 91.1 | 82.1 | |
| 69 | 72.3 | 90.2 | 81.6 | |
| 70 | 80.1 | 93.4 | 85.4 |
结果表明：含有6-20个碳原子烷基链的离子液体化合物对肿瘤细胞的抑制作用强，其有效浓度均小于10μg/mL；含有少于6个碳原子烷基链的离子液体化合物对肿瘤细胞的抑制作用相对较弱，其有效浓度均大于10μg/mL。对于含有6-20个碳原子烷基链的离子液体，其阴离子可以选择式I中提供的任何一种，从而获得很多种类的离子液体类药物，这种离子液体的组合药物在本发明的保护范围内。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明做进一步说明。
具体实施方式
实施例1：1，2，3，4-四甲基-5，6-二己基胍溴盐离子液体的合成：(化合物1)将四甲基胍10mmol，碳酸钾20-30mmol，正溴己烷20-30mmol溶于20-100mL乙腈后回流10-30h。将反应混合物冷却，加入50-100mL水、50-100mL 25-35％(Wt％)NaOH溶液，石油醚(15-30mL×3)萃取出未反应的卤代烷。用水反萃石油醚，合并水溶液，加入10-30mL溴化钠饱和水溶液。用CH2Cl2(25mL×3)萃取上述水溶液，合并有机相，用无水Na2SO4干燥。旋转蒸发去溶剂，得到粗产物。粗产物经乙酸乙酯/乙腈重结晶得目标产物。
实施例2：1，2，3，4-四甲基-5，6-二庚基胍溴盐离子液体的合成：(化合物2)
采用实例1的合成方法进行，起始原料采用正溴庚烷代替正溴己烷。
实施例3：1，2，3，4-四甲基-5，6-二辛基胍溴盐离子液体的合成：(化合物3)
采用实例1的合成方法进行，起始原料采用正溴辛烷代替正溴己烷。
实施例4：1，2，3，4-四甲基-5，6-二癸基胍溴盐离子液体的合成：(化合物4)
采用实例1的合成方法进行，起始原料采用正溴癸烷代替正溴己烷。
实施例5：1，2，3，4-四甲基5，6-二十二烷基胍溴盐离子液体的合成：(化合物5)
采用实例1的合成方法进行，起始原料采用正溴十二烷代替正溴己烷。
实施例6：1，2，3，4-四甲基5-，6-二十四烷基胍溴盐离子液体的合成：(化合物6)
采用实例1的合成方法进行，起始原料采用正溴十四烷烷代替正溴己烷。
实施例7：1，2，3，4-四甲基-5，6-二十六烷基胍溴盐离子液体的合成：(化合物7)
采用实例1的合成方法进行，起始原料采用正溴十六烷代替正溴己烷。
实施例8：1，2，3，4-四甲基-5，6-二十八烷基溴盐离子液体的合成：(化合物8)
采用实例1的合成方法进行，起始原料采用正溴十八烷代替正溴己烷。
实施例9：1，2，3，4-四甲基-5，6-二二十烷基胍溴盐子液体的合成：(化合物9)
采用实例1的合成方法进行，起始原料采用正溴二十烷代替正溴己烷。
实施例10：1，2-二甲-3，4-二乙基-5，6-二己基胍溴盐离子液体合成：(化合物10)
在冰浴条件下，向二乙胺22mmol中滴加浓盐酸22mmol，充分搅拌，反应结束后过滤，将固体抽干，转移到500mL的烧瓶中，然后加入N，N二甲基胺腈20mmol，再加二乙胺20mmol，加热反应12-24h，反应结束后，冷却，室温下加入10-35％的NaOH溶液20-100mL，加入二氯甲烷或三氯甲烷(20mL×3)萃取，用Na2SO4或MgSO4干燥，旋转除去溶剂，蒸馏出未反应的二乙胺，然后减压蒸馏得到四烷基胍。将四烷基胍10mmol，碳酸钾20-30mmol，正溴己烷20-30mmol溶于20-100mL乙腈后回流10-30h。将反应混合物冷却，加入50-100mL水、50-100mL25-35％(Wt％)NaOH溶液，石油醚(15-30mL×3)萃取出未反应的卤代烷。用水反萃石油醚，合并水溶液，加入10-30mL溴化钠饱和水溶液。用CH2Cl2(25mL×3)萃取上述水溶液，合并有机相，用无水Na2SO4干燥。旋转蒸发去溶剂，得到粗产物。粗产物经乙酸乙酯/乙腈重结晶得目标产物。
实施例11：1，2-二甲-3，4-二乙基-5，6-二庚基胍溴盐离子液体合成：(化合物11)
采用实例10的合成方法进行，起始原料采用正溴庚烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例12：1，2-二甲基-3，4-二乙基-5，6-二辛基胍溴盐离子液体的合成：(化合物12)
采用实例10的合成方法进行，起始原料采用正溴辛烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例13：1，2-二甲基-3，4-二乙基-5，6-二癸基胍溴盐离子液体合成：(化合物13)
采用实例10的合成方法进行，起始原料采用正溴癸烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例14：1，2-二甲基-3，4-二乙基-5，6-二十二烷基胍溴盐离子液体的合成：(化合物14)
采用实例10的合成方法进行，起始原料采用正溴十二烷代替正溴己烷。
后续步骤同实例10。
实施例15：1，2-二甲基-3，4-二乙基-5，6-二十四烷基胍溴盐离子液体的合成：(化合物15)
采用实例10的合成方法进行，起始原料采用正溴十四烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例16：1，2-二甲基-3，4-二乙基-5，6-二十六烷基胍溴盐离子液体的合成：(化合物16)
采用实例10的合成方法进行，起始原料采用正溴十六烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例17：1，2-二甲基-3，4-二乙基-5，6-二十八烷基胍溴盐离子液体的合成：(化合物17)
采用实例10的合成方法进行，起始原料采用正溴十八烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例18：1，2-二甲基-3，4-二乙基-5，6-二二十烷基胍溴盐离子液体的合成：(化合物18)
采用实例10的合成方法进行，起始原料采用正溴二十烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例19：1，2-二甲基-3，4-四亚甲基-5，6-二己基胍溴盐离子液体的合成：(化合物19)
采用实例10的合成方法进行，起始原料采用四氢吡咯代替二乙胺。后续步骤同实例10。
实施例20：1，2-二甲基-3，4-四亚甲基-5，6-二庚基胍溴盐离子液体的合成：(化合物20)
采用实例19的合成方法进行，起始原料采用正溴庚烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例21：1，2-二甲基-3，4-四亚甲基-5，6-二辛基胍溴盐离子液体的合成：(化合物21)
采用实例19的合成方法进行，起始原料采用正溴辛烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例22：1，2-二甲基-3，4-四亚甲基-5，6-二癸基胍溴盐离子液体的合成：(化合物22)
采用实例19的合成方法进行，起始原料采用正溴癸烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例23：1，2-二甲基-3，4-四亚甲基-5，6-二十二烷基胍溴盐离子液体的合成：(化合物23)
采用实例19的合成方法进行，起始原料采用正溴十二烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例24：1，2-二甲基-3，4-四亚甲基-5，6-二十四烷基胍溴盐离子液体的合成：(化合物24)
采用实例19的合成方法进行，起始原料采用正溴十四烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例25：1，2-二甲基-3，4-四亚甲基-5，6-二十六烷基胍溴盐离子液体的合成：(化合物25)
采用实例19的合成方法进行，起始原料采用正溴十六烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例26：1，2-二甲基-3，4-四亚甲基-5，6-二十八烷基胍溴盐离子液体的合成：(化合物26)
采用实例19的合成方法进行，起始原料采用正溴十八烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例27：1，2-二甲基-3，4-四亚甲基-5，6-二二十烷基胍溴盐离子液体的合成：(化合物27)
采用实例19的合成方法进行，起始原料采用正溴二十烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例28：1，2-二甲基-3，4-五亚甲基-5，6-二己基胍溴盐离子液体的合成：(化合物28)
采用实例19的合成方法进行，起始原料采用六氢吡啶代替四氢吡咯。后续步骤同实例10。
实施例29：1，2-二甲基-3，4-五亚甲基-5，6-二庚基胍溴盐离子液体的合成：(化合物29)
采用实例28的合成方法进行，起始原料采用正溴庚烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例30：1，2-二甲基-3，4-五亚甲基-5，6-二辛基胍溴盐离子液体的合成：(化合物30)
采用实例28的合成方法进行，起始原料采用正溴辛烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例31：1，2-二甲基-3，4-五亚甲基-5，6-二癸基胍溴盐离子液体的合成：(化合物31)
采用实例28的合成方法进行，起始原料采用正溴癸烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例32：1，2-二甲基-3，4-五亚甲基-5，6-二十二烷基胍溴盐离子液体的合成：(化合物32)
采用实例28的合成方法进行，起始原料采用正溴十二烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例33：1，2-二甲基-3，4-五亚甲基-5，6-二十四烷基胍溴盐离子液体的合成：(化合物33)
采用实例28的合成方法进行，起始原料采用正溴十四烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例34：1，2-二甲基-3，4-五亚甲基-5，6-二十六烷基胍溴盐离子液体的合成：(化合物34)
采用实例28的合成方法进行，起始原料采用正溴十六烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例35：1，2-二甲基-3，4-五亚甲基-5，6-二十八烷基胍溴盐离子液体的合成：(化合物35)
采用实例28的合成方法进行，起始原料采用正溴十八烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例36：1，2-二甲基-3，4-五亚甲基-5，6-二二十烷基胍溴盐离子液体的合成：(化合物36)
采用实例28的合成方法进行，起始原料采用正溴二十烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例37：1，2-二甲基-3，4-二丁基-5，6-二己基胍溴盐离子液体的合成：(化合物37)
采用实例28的合成方法进行，起始原料采用二正丁胺代替六氢吡啶。后续步骤同实例10。
实施例38：1，2-二甲基-3，4-二丁基-5，6-二庚基胍溴盐离子液体的合成：(化合物38)
采用实例37的合成方法进行，起始原料采用正溴庚烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例39：1，2-二甲基-3，4-二丁基-5，6-二辛基胍溴盐离子液体的合成：(化合物39)
采用实例37的合成方法进行，起始原料采用正溴辛烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例40：1，2-二甲基-3，4-二丁基-5，6-二癸基胍溴盐离子液体的合成：(化合物40)
采用实例37的合成方法进行，起始原料采用正溴癸烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例41：1，2-二甲基-3，4-二丁基-5，6-二十二烷基胍溴盐离子液体的合成：(化合物41)
采用实例37的合成方法进行，起始原料采用正溴十二烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例42：1，2-二甲基-3，4-二丁基-5，6-二十四烷基胍溴盐离子液体的合成：(化合物42)
采用实例37的合成方法进行，起始原料采用正溴十四烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例43：1，2-二甲基-3，4-二丁基-5，6-二十六烷基胍溴盐离子液体的合成：(化合物43)
采用实例37的合成方法进行，起始原料采用正溴十六烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例44：1，2-二甲基-3，4-二丁基-5，6-二十八烷基胍溴盐离子液体的合成：(化合物44)
采用实例37的合成方法进行，起始原料采用正溴十八烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例45：1，2-二甲基-3，4-二丁基-5，6-二二十烷基胍溴盐离子液体的合成(化合物45)
采用实例37的合成方法进行，起始原料采用正溴二十烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例46：1，2-二甲基-3，4-二己基-5，6-二己基胍溴盐离子液体的合成：(化合物46)
采用实例37的合成方法进行，起始原料采用二正己胺代替二正丁胺。后续步骤同实例10。
实施例47：1，2-二甲基-3，4-二己基-5，6-二庚基胍溴盐离子液体的合成：(化合物47)
采用实例46的合成方法进行，起始原料采用正溴庚烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例48：1，2-二甲基-3，4-二己基-5，6-二辛基胍溴盐离子液体的合成：(化合物48)
采用实例46的合成方法进行，起始原料采用正溴辛烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例49：1，2-二甲基-3，4-二己基-5，6-二癸基胍溴盐离子液体的合成：(化合物49)
采用实例46的合成方法进行，起始原料采用正溴癸烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例50：1，2-二甲基-3，4-二己基-5，6-二十二烷基胍溴盐离子液体的合成：(化合物50)
采用实例46的合成方法进行，起始原料采用正溴十二烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例51：1，2-二甲基-3，4-二己基-5，6-二十四烷基胍溴盐离子液体的合成：(化合物51)
采用实例46的合成方法进行，起始原料采用正溴十四烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例52：1，2-二甲基-3，4-二己基-5，6-二十六烷基胍溴盐离子液体的合成：(化合物52)
采用实例46的合成方法进行，起始原料采用正溴十六烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例53：1，2-二甲基-3，4-二己基-5，6-二十八烷基胍溴盐离子液体的合成：(化合物53)
采用实例46的合成方法进行，起始原料采用正溴十八烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例54：1，2-二甲基-3，4-二己基-5，6-二二十烷基胍溴盐离子液体的合成：(化合物54)
采用实例46的合成方法进行，起始原料采用正溴二十烷代替正溴己烷。后续步骤同实例10。
实施例55：1，3-二甲基-2-丁基-2-甲基-1，3-乙基环状胍碘盐离子液体的合成：(化合物55)
取1，3-二甲基-2-咪唑啉酮0.3mol溶于30mL精制的甲苯中，缓慢滴加0.30mol的三氯氧磷，65摄氏度反应12小时，加入50mL的二氯甲烷，缓慢滴加0.60mol的正丁胺，回流12小时，滴入35％NaOH水溶液使体系成碱性，反应混合物用二氯甲烷萃取，合并有机相，以无水Na2SO4干燥后，去掉溶剂，减压蒸馏得到五烷基胍，取五烷基胍0.3mol溶于50ml精制的乙腈中，氮气保护下加入0.3mol的碘甲烷，反应12小时减压去掉溶剂得到目标产物。
实施例56：1，3-二甲基-2-己基-2-甲基-1，3-乙基环状胍碘盐离子液体的合成：(化合物56)
采用实例55的合成方法进行，起始原料采用正己胺代替正丁胺。
实施例57：1，3-二甲基-2-庚基-2-甲基-1，3-乙基环状胍碘盐离子液体的合成：(化合物57)
采用实例55的合成方法进行，起始原料采用正庚胺代替正丁胺。
实施例58：1，3-二甲基-2-辛基-2-甲基-1，3-乙基环状胍碘盐离子液体的合成：(化合物58)
采用实例55的合成方法进行，起始原料采用正辛胺代替正丁胺。
实施例59：1，2，3，4，5，6-六丁基胍氯盐离子液体的合成：(化合物59)
将0.3mol的1，2，3，4-四丁基脲溶于150mL甲苯中再加入0.36mol的草酰氯反应4-24小时得到Vilsmeyer salts，取Vilsmeyer salts0.3mol溶于200mL乙腈中，滴加入0.3mol的二正丁胺和0.6mol的三乙胺，反应0.5-5小时，加入35％NaOH，使体系成碱性，以二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水Na2SO4或MgSO4干燥后，去掉溶剂，蒸出溶剂后乙腈和乙酸乙酯重结晶得到目标产物。
实施例60：1，2，3，4，5，6-六乙基胍氯盐离子液体的合成(化合物60)采用实例59的合成方法进行，起始原料采用四乙基脲代替四丁基脲，用二乙胺代替二正丁胺。
实施例61：1，2，3，4-四甲基-5，6-二乙基胍溴盐离子液体的合成：(化合物61)
采用实例1的合成方法进行，起始原料采用溴乙烷代替正溴己烷。
实施例62：1，2，3，4-四甲基-5，6-二丁基胍溴盐离子液体的合成：(化合物62)
采用实例1的合成方法进行，起始原料采用正溴乙烷代替正溴己烷。
实施例63：1，2，3，4-四甲基-5，6-二庚基胍六氟磷酸盐离子液体([MHG]+PF6 -)的合成：(化合物63)
取1，2，3，4-四甲基-5，6-二庚基胍溴盐([MHG]+Br-)0.3mol溶于250mL蒸馏水中，滴加溶有0.32mol NaPF6的水溶液，反应一小时，分出油层，将油层溶于200ml乙腈，水洗，干燥，减压去掉溶剂得到目标产物。实施例64：[MHG]+BF4 -离子液体的合成：(化合物64)
取[MHG]+Br-0.3mol溶于400mL蒸馏水中，滴加溶有0.35mol NH4BF4水溶液，反应一小时，减压去水再加入100mL二氯甲烷，过滤，干燥有机相，减压去掉溶剂得到目标产物。
实施例65：[MHG]+N(CN)2 -离子液体的合成：(化合物65)
取0.3mol的[MHG]+Br-200mL水溶液中，滴加溶有0.32mol的LiN(CN)2的水溶液，搅拌反应10小时，过滤，蒸发掉溶剂，残留物溶于三氯甲烷，以无水MgSO4干燥后，蒸发去掉溶剂得到产物。
实施例66：[MHG]+(CF3SO2)N-离子液体的合成：(化合物66)
采用实例65的合成方法，起始原料以LiN(CF3SO2)代替LiN(CN)2。
实施例67：[MHG]+CH3CO2 -离子液体的合成：(化合物67)
采用实例65的合成方法，起始原料以CH3CO2Ag代替LiN(CN)2。
实施例68：[MHG]+CF3CO2 -离子液体的合成：(化合物68)
采用实例65的合成方法，起始原料以CF3CO2Ag代替LiN(CN)2。
实施例69：N-辛基吡啶溴盐(化合物69)
将吡啶和溴代正辛烷溶解于甲苯中，氮气条件下加热24小时，蒸出溶剂，用乙腈和乙酸乙酯重结晶得到分析纯的目标产物。
实施例70：N-甲基-N-十二烷基咪唑溴盐(化合物70)
将甲基咪唑和溴代正十二烷溶解在乙腈中，加热回流24小时，用乙腈和乙酸乙酯重结晶得到分析纯的目标产物。
实施例71：离子液体类化合物对Hela299，B16，SMMC-7721的细胞毒作用
方法：MTT法。取对数生长的Hela299，B16，SMMC-7721细胞，分别稀释成2×104个/mL，分装于96孔板内(4×103个细胞/孔)。设无药对照组，DMSO对照组，在100μg/mL-0.5μg/mL的梯状浓度下，选择三种有效浓度10μg/mL，5μg/mL及2μg/mL来观察离子液体对细胞增殖的抑制作用。各组设4个平行孔，置于37℃，5％CO2培养箱中培养16小时，加入离子液体药物继续培养24h，48h，72h，实验终止前4小时加入MTT液(5mg/mL)10μL/孔，再培养4小时。倾倒出培养液，加入DMSO100μL/孔，混匀振荡，使结晶甲臜完全溶解，在570nm波长下，用美国生产的BioRad550型酶标仪测出OD值，按照下列公式计算出细胞生长抑制率。生长抑制率＝(1-用药组平均OD值/对照组平均OD值)×100％获得的结果可以预测某种药物作为潜在癌症治疗药物的有效性，对于这种技术，选择IC50小于10μg/mL的化合物进行进一步的研究。IC50数据不但可以预测某种药物是否可以作为细胞抑制剂，而且可以预测其在减小肿瘤方面的可能性。
目前医疗上广泛使用的丝裂霉素(MMC)的抗肿瘤活性高，我们选择此化合物作为标准，比较各种离子液体类化合物的抗肿瘤活性。27个化合物的试验结果表明：含有6-20个碳原子烷基链的离子液体化合物对肿瘤细胞的抑制作用强，其有效浓度均小于10μg/mL；含有少于6个碳原子烷基链的离子液体化合物对肿瘤细胞的的抑制作用相对较弱，其有效浓度均大于10μg/mL。对于含有6-20个碳原子烷基链的离子液体，其阴离子可以选择式(I)中提供的任何一种，从而获得很多种类的离子液体类药物，这种离子液体的组合药物在本发明的保护范围内。
Claims (6)
1.通式(I)的具有抗癌活性作为备选药物的离子液体：
G+X-(I)
其中：G+选自以下的阳离子：
R1，R2代表碳原子数从1-4的脂肪族烷基
R1：-CH3，-C2H5，-C4H9
R2：-CH3，-C2H5，-C4H9
R3，R4代表碳原子数从4-20的脂肪族烷基
R3：-C4H9，-C10H21，-C20H41
R4：-C4H9，-C10H21，-C20H41
R5，R6代表碳原子数从1-20的脂肪族烷基
R5：-CH3，-C4H9，-C20H41
R6：-CH3，-C4H9，-C20H41
X＝Cl；Br；I；BF4；PF6；(CF3SO2)N；
CF3SO3；CH3CO2；CF3CO2；N(CN)2
式中的R1，R2，R3，R4，R5，R6，X为各自独立选用的给定的基团或取代基，他们可以是相同的，也可以是不同的，离子液体的种类为给定的阴离子和阳离子的任意组合；以及所有化合物及其在药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
2.根据权利要求1的离子液体，R3__R6是碳原子数从6--20的脂肪族烷基。
3.根据权利要求1或2的离子液体，它们是胍盐，咪唑盐以及吡啶盐。
4.根据权利要求1、2或3所述的离子液体，采用下述方法制备：(1)N，N二甲基腈胺与二胺及二胺的盐酸盐反应，合成出四烷基胍，用四烷基胍和溴代或碘代烃作用生成六烷基胍卤盐；(2)采用1，3-二甲基-2-咪唑啉酮或四烷基脲为原料，在1-1.3倍的三氯氧磷、草酰氯、硫光气、光气或二氯亚砜的作用下成Vilsmeyer salts中间体，这个中间体再和脂肪族胺反应得到五烷基胍，五烷基胍在溴、碘代烃的作用下生成一个六烷基胍的溴或碘盐离子液体；或者直接和脂肪族的二胺反应得到六烷基胍氯盐；(3)六烷基胍卤盐也可以继续在水溶液或有机溶剂中和各种无机盐发生阴离子交换反应后，生成含有各种阴离子的六烷基胍盐离子液体。
5.根据权利要求1-4所述的离子液体在抗癌药物中的应用。
6.根据权利要求4的离子液体，所述抗癌药物是制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂等。
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