CN107915678A - 一种用于治疗特发性血小板减少性紫癜的药物艾曲波帕的制备方法 - Google Patents

一种用于治疗特发性血小板减少性紫癜的药物艾曲波帕的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗特发性血小板减少性紫癜的药物艾曲波帕的制备方法，所述艾曲波帕的化学名称为3‑{(2Z)‑2‑[1‑(3,4‑二甲苯基)‑3‑甲基‑5‑氧代‑1,5‑二氢‑4H‑吡唑‑4‑亚基]肼基}‑2‑羟基‑3‑联苯基甲酸‑2‑氨基乙醇盐；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，避免使用含有剧毒的碘甲烷，经济环保，有利于实现工业化，可促进艾曲波帕原料药的经济技术发展，降低了生产成本，适于大批量生产。

Description

一种用于治疗特发性血小板减少性紫癜的药物艾曲波帕的制 备方法
所属技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种用于治疗特发性血小板减少性紫癜的药物艾曲波帕的制备方法。
背景技术
特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura,简称ITP），是因免疫机制使血小板破坏增多的临床综合症，又称自身免疫性血小板减少性紫癜（autoimmune thrombocytopenic purpura，简称AITP），是较为常见的出血性疾病，也是最常见的一种血小板减少性紫癜，其特点为外周血小板减少，血小板寿命缩短，骨髓巨核细胞正常或增多，血小板更新率加速。根据临床表现、发病年龄、血小板减少的持续时间和治疗效果，分为急性型和慢性型，急性型多见于儿童，常为自限性，慢性型好发于青年女性。
艾曲波帕(Eltrombopag)是英国葛兰素史克公司开发的口服血小板生成因子类药物，是小分子血小板生成素受体激动剂，它可与人体跨膜区的血小板生成素受体相互作用，产生信号级联放大作用，从而诱导骨髓巨核细胞的增殖和分化。该药于2008年11月获得美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市，用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者的血小板减少。商品名为Promacta。艾曲波帕为首个获准治疗成人慢性ITP患者的口服非肽类血小板生成素受体激动剂，其批准治疗 ITP 患者是一重要里程碑。目前，该药还在进行治疗丙型肝炎病毒、慢性肝病以及和肿瘤相关的引起的血小板减少症的临床研究。
目前，现有技术对于制备艾曲波帕，其步骤繁琐、收率较低以及加工成本较高，并不适用于大批量生产。
发明内容
本发明提供了一种用于治疗特发性血小板减少性紫癜的药物艾曲波帕的制备方法；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，避免使用含有剧毒的碘甲烷，经济环保，有利于实现工业化，可促进艾曲波帕原料药的经济技术发展，降低了生产成本，适于大批量生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：一种用于治疗特发性血小板减少性紫癜的药物艾曲波帕的制备方法，所述艾曲波帕的化学名称为3-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3-联苯基甲酸-2-氨基乙醇盐,其特征在于：制成所述艾曲波帕的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将2-硝基-6-溴苯酚（I）、溴化苄（II）和碳酸钾混合，在乙腈中回流反应3小时，冷却至室温，过滤，浓缩至干，在浓缩物中加入乙酸乙酯溶解，依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤、用无水硫酸钠干燥后过滤，过滤浓缩至干，得黄色晶体2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯（III）；
其化学反应式为：
。
（2）将2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯（III）、3-羧基苯硼酸（IV）、碳酸钾和[1,1'-双（二苯基膦）-二茂铁]二氯化钯混合，在二噁烷和水中反应4小时，冷却过滤，减压蒸干二噁烷，加水，用1mol/L盐酸调至PH为2，有固体析出，过滤得到深褐色固体，加入异丙醇和水进行重结晶，得淡褐色固体3'-硝基-2'羟基联苯基-3-甲酸（V），将3'-硝基-2'羟基联苯基-3-甲酸（V）固体溶于乙酸乙酯，加入催化剂通氢气发生还原反应10小时，冷却，过滤，浓缩至干，得深黄色固体，用甲醇重结晶得黄色固体，即为3'-氨基-2'羟基联苯基-3-甲酸（VI）；
其化学反应式为：
，
。
（3）取步骤（2）制得的3'-氨基-2'羟基联苯基-3-甲酸（VI），加入2-(3,4-二甲基苯基)-1,2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮（VII），发生缩合环合反应，后加入乙醇胺在氢气作用下发生合成反应生成艾曲波帕（IX）；
其化学反应式为：
，
。
所述步骤（2）中选用异丙醇和水重结晶的摩尔比为3:1。
所述步骤（2）中在二噁烷和水中发生反应的温度为60℃，并加入氮气进行保护反应。
所述步骤（2）中发生还原反应的条件为温度50℃压力1MPa。
所述步骤（2）中发生还原反应的加入的催化剂为钯炭。
所述步骤（3）中3'-氨基-2'羟基联苯基-3-甲酸（VI）和2-(3,4-二甲基苯基)-1,2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮（VII）在硝酸钠、碳酸氢钠的混合溶液下发生缩合环合反应。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明制备工艺过程简洁，原料易得，避免使用含有剧毒的碘甲烷，经济环保，有利于实现工业化，可促进艾曲波帕原料药的经济技术发展，降低了生产成本，适于大批量生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1
所述艾曲波帕的化学名称为3-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3-联苯基甲酸-2-氨基乙醇盐,制成所述艾曲波帕的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将（10.9g，50mmol）2-硝基-6-溴苯酚（I）、（9g，52mmol）溴化苄（II）和碳酸钾（7.6g，55mmol）混合，在乙腈（120ml）中回流反应3小时，冷却至室温，过滤，浓缩至干，在浓缩物中加入乙酸乙酯（100ml）溶解，依次用水（50ml）和饱和的氯化钠溶液（50ml）洗涤、用无水硫酸钠干燥后过滤，过滤浓缩至干，得黄色晶体2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯（III）；
其化学反应式为：
。
（2）将（12.32g，40mmol）2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯（III）、（7.97g，48mmol）3-羧基苯硼酸（IV）、（8.28g，60mmol）碳酸钾和（2.04g，2.8mmol）[1,1'-双（二苯基膦）-二茂铁]二氯化钯混合，在温度50℃压力1MPa下的二噁烷和水中，并加入氮气进行保护反应4小时，冷却过滤，减压蒸干二噁烷，加水，用1mol/L盐酸调至PH为2，有固体析出，过滤得到深褐色固体14g，加入异丙醇和水（3:1，80ml）进行重结晶，得淡褐色固体3'-硝基-2'羟基联苯基-3-甲酸（V），将（11.5g，82.4%）3'-硝基-2'羟基联苯基-3-甲酸（V）固体溶于乙酸乙酯（350ml）并加入催化剂10%钯炭（1.05g），通氢气发生还原反应10小时，冷却，过滤，浓缩至干，得深黄色固体6.6g，用甲醇重结晶得黄色固体，即为3'-氨基-2'羟基联苯基-3-甲酸（VI）；
其化学反应式为：
，
。
（3）取步骤（2）制得的（11.5g，82.4%）3'-氨基-2'羟基联苯基-3-甲酸（VI），加入（6.8g，82.4%）2-(3,4-二甲基苯基)-1,2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮（VII），发生缩合环合反应，后加入乙醇胺在氢气作用下发生合成反应生成艾曲波帕（IX）；所述步骤（3）中3'-氨基-2'羟基联苯基-3-甲酸（VI）和2-(3,4-二甲基苯基)-1,2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮（VII）在硝酸钠、碳酸氢钠的混合溶液下发生反应；
其化学反应式为：
，
。
所述步骤（3）中3'-氨基-2'羟基联苯基-3-甲酸（VI）和2-(3,4-二甲基苯基)-1,2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮（VII）在硝酸钠、碳酸氢钠的混合溶液下发生缩合环合反应。
实施例2
所述艾曲波帕的化学名称为3-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3-联苯基甲酸-2-氨基乙醇盐,制成所述艾曲波帕的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将（21.8g，100mmol）2-硝基-6-溴苯酚（I）、（27g，156mmol）溴化苄（II）和碳酸钾（7.6g，55mmol）混合，在乙腈（200ml）中回流反应3小时，冷却至室温，过滤，浓缩至干，在浓缩物中加入乙酸乙酯（150ml）溶解，依次用水（100ml）和饱和的氯化钠溶液（75ml）洗涤、用无水硫酸钠干燥后过滤，过滤浓缩至干，得黄色晶体2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯（III）；
其化学反应式如实施例1所述。
（2）将（24.64g，40mmol）2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯（III）、（11.97g，72mmol）3-羧基苯硼酸（IV）、（12.56g，120mmol）碳酸钾和（4.08g，5.6mmol）[1,1'-双（二苯基膦）-二茂铁]二氯化钯混合，在温度50℃压力1MPa下的二噁烷和水中，并加入氮气进行保护反应4小时，冷却过滤，减压蒸干二噁烷，加水，用1mol/L盐酸调至PH为2，有固体析出，过滤得到深褐色固体14g，加入异丙醇和水（3:1，200ml）进行重结晶，得淡褐色固体3'-硝基-2'羟基联苯基-3-甲酸（V），将（11.5g，82.4%）3'-硝基-2'羟基联苯基-3-甲酸（V）固体溶于乙酸乙酯（650ml）并加入催化剂10%钯炭（3.6g），通氢气发生还原反应10小时，冷却，过滤，浓缩至干，得深黄色固体8.7g，用甲醇重结晶得黄色固体，即为3'-氨基-2'羟基联苯基-3-甲酸（VI）；
其化学反应式如实施例1所述。
（3）取步骤（2）制得的（23g，87.4%）3'-氨基-2'羟基联苯基-3-甲酸（VI），加入（12.8g，86.4%）2-(3,4-二甲基苯基)-1,2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮（VII），发生缩合环合反应，后加入乙醇胺在氢气作用下发生合成反应生成艾曲波帕（IX）；所述步骤（3）中3'-氨基-2'羟基联苯基-3-甲酸（VI）和2-(3,4-二甲基苯基)-1,2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮（VII）在硝酸钠、碳酸氢钠的混合溶液下发生反应；
其化学反应式如实施例1所述。
所述步骤（3）中3'-氨基-2'羟基联苯基-3-甲酸（VI）和2-(3,4-二甲基苯基)-1,2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮（VII）在硝酸钠、碳酸氢钠的混合溶液下发生缩合环合反应。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (6)

1.一种用于治疗特发性血小板减少性紫癜的药物艾曲波帕的制备方法，所述艾曲波帕的化学名称为3-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3-联苯基甲酸-2-氨基乙醇盐,其特征在于：制成所述艾曲波帕的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将2-硝基-6-溴苯酚（I）、溴化苄（II）和碳酸钾混合，在乙腈中回流反应3小时，冷却至室温，过滤，浓缩至干，在浓缩物中加入乙酸乙酯溶解，依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤、用无水硫酸钠干燥后过滤，过滤浓缩至干，得黄色晶体2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯（III）；
（2）将2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯（III）、3-羧基苯硼酸（IV）、碳酸钾和[1,1'-双（二苯基膦）-二茂铁]二氯化钯混合，在二噁烷和水中反应4小时，冷却过滤，减压蒸干二噁烷，加水，用1mol/L盐酸调至PH为2，有固体析出，过滤得到深褐色固体，加入异丙醇和水进行重结晶，得淡褐色固体3'-硝基-2'羟基联苯基-3-甲酸（V），将3'-硝基-2'羟基联苯基-3-甲酸（V）固体溶于乙酸乙酯，加入催化剂通氢气发生还原反应10小时，冷却，过滤，浓缩至干，得深黄色固体，用甲醇重结晶得黄色固体，即为3'-氨基-2'羟基联苯基-3-甲酸（VI）；
（3）取步骤（2）制得的3'-氨基-2'羟基联苯基-3-甲酸（VI），加入2-(3,4-二甲基苯基)-1,2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮（VII），发生缩合环合反应，后加入乙醇胺在氢气作用下发生合成反应生成艾曲波帕（IX）。
2.根据权利要求1所述的一种用于治疗特发性血小板减少性紫癜的药物艾曲波帕的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中选用异丙醇和水重结晶的摩尔比为3:1。
3.据权利要求1所述的一种用于治疗特发性血小板减少性紫癜的药物艾曲波帕的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中在二噁烷和水中发生反应的温度为60℃，并加入氮气进行保护反应。
4.据权利要求1所述的一种用于治疗特发性血小板减少性紫癜的药物艾曲
波帕的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中发生还原反应的条件为温度50℃压力1MPa。
5.据权利要求1所述的一种用于治疗特发性血小板减少性紫癜的药物艾曲波帕的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中发生还原反应加入的催化剂为钯炭。
6.据权利要求1所述的一种用于治疗特发性血小板减少性紫癜的药物艾曲波帕的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中3'-氨基-2'羟基联苯基-3-甲酸（VI）和2-(3,4-二甲基苯基)-1,2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮（VII）在硝酸钠、碳酸氢钠的混合溶液下发生缩合环合反应。
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