CN105712942B - 具抗肿瘤活性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂irsf和irsh及其制备方法和应用 - Google Patents

具抗肿瘤活性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂irsf和irsh及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了具抗肿瘤活性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂IRSF和IRSH及其制备方法和应用。本发明通过对吉非替尼化学结构进行优化和改进，得到了全新的EGFR TKI，命名为IRSF(式I)和IRSH(式II)，研究表明IRSF和IRSH具有更好的水溶性和更小的毒副作用，同时对突变EGFR非小细胞肺癌具有较强抑制活性，研究发现其是通过抑制肿瘤细胞表皮生长因子受体酪氨酸激酶磷酸化，阻碍下游信号通路活化，从而达到促进肿瘤细胞凋亡的目的。此外，本发明还公开了制备所述具抗肿瘤活性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的方法。本发明的提出为肿瘤治疗，特别是非小细胞肺癌的治疗提供了一种有效的技术手段。

Description

具抗肿瘤活性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂IRSF和 IRSH及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及喹唑啉类化合物，尤其涉及具有抗肿瘤活性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法，本发明还涉及该药作为抗肿瘤剂的应用，属于生物医药领域。
背景技术
目前发现的EGFR酪氨酸激酶(EGFR TK)可以催化ATP的高能磷酸键转移到EGFR的数个酪氨酸位点，使其磷酸化，从而激活下游的PI3K/Akt、Ras/MAPK等信号通路，促进细胞进行生长增殖、代谢，抑制细胞凋亡。细胞中EGFR过度表达和突变时，会阻碍细胞程序死亡，使细胞的生长调节失控，而获得无限增殖和侵袭能力，即发展成为恶性肿瘤细胞。EGFR TKI通过与ATP竞争胞内酪氨酸激酶的结合位点,阻止受体内酪氨酸的自身磷酸化,抑制EGFR酪氨酸激酶激活,从而抑制肿瘤细胞生长、加速肿瘤细胞凋亡，抑制血管生成和肿瘤细胞浸润、转移。小分子EGFR TKI的基本结构为喹唑啉胺。EGFR TKI可分为：1)可逆性TKI主要有：吉非替尼(gefitinib)，厄洛替尼(erlotinib)，拉帕替尼(Lapatinib)，2)不可逆性TKI主要有：阿法替尼(Afatinib)，达可替尼(Dacomitinib)。目前，可逆性和不可逆性EGFR TKI对突变EGFR非小细胞肺癌短时间内具有显著的疗效，但最终均因产生获得性耐药而导致治疗失败，并没有明显延长患者的生存期。因此，开发和研制具有更强、更持久抗肿瘤活性的新型EGFR TKI将可能为突变EGFR非小细胞肺癌患者带来生机。
发明内容
本发明的目的之一是研发全新的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFRTKI)—IRSF和IRSH，其机制是通过抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶磷酸化从而促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成和侵袭、转移。
本发明的目的之二是发现IRSF和IRSH对突变EGFR肺癌细胞系具有较强的抑制活性。
本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的：
本发明通过对吉非替尼化学结构进行优化和改进，得到了全新EGFR TKI—IRSF和IRSH，其具有更好的水溶性和更小的毒副作用，同时对突变EGFR非小细胞肺癌具有较强抑制活性，并阐明其机制是通过抑制肿瘤细胞表皮生长因子受体酪氨酸激酶磷酸化，阻碍下游信号通路活化，从而促进肿瘤细胞凋亡。
本发明的一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用的盐，命名为IRSF或IRSH，其中，所述的IRSF的分子结构式如式I所示，所述的IRSH的分子结构式如式II所示:
本发明化合物的酸加成盐优选为药学上可接受的，与适当的酸(例如盐酸、醋酸、硫酸)形成无毒的盐，除了药物上可接受的盐以外，其它的盐也包括在本发明之中。
进一步的，本发明还提出了所述的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用的盐在制备促进肿瘤细胞凋亡的药物中的用途。
其中，所述的促进肿瘤细胞凋亡是通过抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶磷酸化而实现的。
其中，优选的，所述的肿瘤细胞为EGFR突变的非小细胞肺癌细胞。
更进一步的，本发明还提出了一种制备以上所述的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用的盐的方法，包括：
1)氮气保护下将16.8g 3,4-二羟基苯甲酸甲酯，3.3g碘化钾，15.2g无水碳酸钾溶于80ml乙腈中，升温至95℃，开始滴加含有12.7g氯化苄的20ml乙腈溶液，1h加完，加完后于95℃回流反应1-1.5h，冷却，抽滤，二氯甲烷洗涤滤饼，母液旋干后，进行柱层析分离，依次使用二氯甲烷：乙酸乙酯体积比＝100:1和6:1的混合溶液进行梯度洗脱，在二氯甲烷：乙酸乙酯体积比＝6:1的洗脱液中得到白色固体，即化合物一；
2)氮气保护下将9.8g化合物一，10.9g碳酸钾，7.7gN-(3-氯丙基)吗啉以及干燥的乙腈的混合物于95℃回流反应3h，冷却抽滤，旋干滤饼，用二氯甲烷洗涤滤饼，母液旋干后，依次使用二氯甲烷：乙酸乙酯体积比＝4:1的混合溶液以及二氯甲烷：甲醇体积比＝10:1的混合溶液进行柱层析分离，在二氯甲烷与甲醇的洗脱液中得到油状物，即化合物二，产率99.1％；
3)将14.0g化合物二，溶于140ml醋酸中降温至10℃，加入32ml硝酸，加毕升温至40℃搅拌反应18h，倒入冰水中，用氨水调节PH至碱性，用3×100ml乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤旋干，进行柱层析分离，依次使用二氯甲烷：甲醇体积比＝40:1、30:1以及20:1的混合溶液进行梯度洗脱，在二氯甲烷：甲醇体积比＝20:1的洗脱液中得到橙色固体物，即化合物三；
4)氮气保护下将6.15g化合物三，8.55g铁粉，7.88g氯化铵，40ml水，80ml甲醇的混合物于80℃下回流反应1h，冷却抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，旋干母液，加入200ml水，用3×100ml乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤滤液旋干得灰白色固体5.2g，即化合物四，可直接用于下步反应；
5)氮气保护下将5.2g化合物四，460mg甲酸铵，40ml甲酰胺的混合物于160℃回流反应6h，冷却冰水中抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥后得到灰白色固体，即化合物五；
6)将1.0g化合物五，4.0g三氯氧磷，三乙胺7.5mL和10ml二氯乙烷回流反应1-1.5h，旋去溶剂冷却倒入冰水中，碳酸氢钠调节pH至中性，二氯甲烷萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后抽滤旋干，使用二氯甲烷：甲醇体积比＝40:1的混合溶液快速柱层析，得到化合物六；
7)氮气保护下800mg化合物六，2.7g 3-氯-4-氟苯胺，12ml异丙醇，3.6g三乙胺回流反应，至TLC分析原料基本消失，旋干，进行柱层析分离，依次使用二氯甲烷：甲醇体积比＝30:1、20:1以及10:1的混合溶液进行梯度洗脱，在二氯甲烷：甲醇体积比＝10:1的洗脱液中得到固体产品，即化合物七；
8)氮气保护下将800g化合物七溶于60ml甲醇中，加入400mg Pd/C催化剂，于20-25℃下通氢气6h，抽滤，用二氯甲烷和甲醇的混合溶液洗涤滤饼，旋干母液，进行柱层析分离，依次使用二氯甲烷：甲醇体积比＝20:1、15:1以及12：1的混合溶液进行梯度洗脱，在二氯甲烷：甲醇体积比＝12：1的洗脱液中得到淡黄色固体，即化合物八；
9)20.0g三缩四乙二醇和10.2g三乙胺加入反应瓶中，加入300ml乙腈，冰浴降温至0-5℃，将19.0g TsCl溶入100ml乙腈缓慢滴入上述溶液中，1h滴完，滴完后升至20-25℃下反应12-14h，旋去溶剂，依次使用正己烷：乙酸乙酯体积比＝4:1和1.5:1的混合溶液进行柱层析分离，在两种洗脱液中分别得到油状产品化合物十一以及化合物十二；
10)IRSF制备：氮气保护下将3.60g化合物十二和0.85g氟化钾(KF)，2.70g氨基聚醚(K222)以及30ml乙腈的混合物于90℃回流反应5h，旋干乙腈，加入乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥旋干后，进行柱层析分离，依次使用正己烷：乙酸乙酯体积比＝3:1、2:1以及1:1的混合溶液进行梯度洗脱，得到油状产品，即化合物十三；在氮气保护下将200mg化合物八，溶入12ml乙腈中，加入1.5g碳酸钾，升温至95℃搅拌，缓慢滴加含有220mg化合物十三的8ml乙腈溶液，继续回流反应1h冷却抽滤，旋干抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液旋干后，进行柱层析分离，依次使用二氯甲烷：甲醇体积比＝30:1、20:1以及10:1的混合溶液进行梯度洗脱，在二氯甲烷：甲醇体积比＝10：1的洗脱液中得到油状物，用乙酸乙酯和正己烷重结晶得到类白色固体，即化合物十四，也即为EGFR TKI—IRSF化合物；
11)IRSH制备：氮气保护下将400mg化合物八溶于20ml乙腈中，加入3.7g碳酸钾，升温至95℃搅拌，缓慢滴加含有370mg化合物十一的10ml乙腈溶液，30min加完，继续回流反应1h，冷却，抽滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液旋干后，进行柱层析分离，依次使用二氯甲烷：甲醇体积比＝30:1、20:1以及10:1混合溶液进行梯度洗脱，在二氯甲烷：甲醇体积比＝10:1的洗脱液中得到油状物，用乙酸乙酯5ml重结晶得到类白色固体，即化合物九，即为EGFRTKI—IRSH化合物。
本发明通过对吉非替尼化学结构进行优化和改进，得到了两种全新化合物EGFRTKI—IRSF和IRSH，经生物活性评价，本发明全新的EGFR TKI—IRSF和IRSH化合物能够有效抑制肿瘤细胞的增殖，具有优秀的抗肿瘤活性，在临床上可作为肿瘤剂应用。
本发明还提供了一种抗肿瘤的药物组合物，该药物组合物由有效量的本发明化合物或其可药用的盐与药学上可接受的载体配合而成，也即是说，将药学上可接受用量的本发明化合物与药学上可接受的载体或稀释剂配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合物。将有效量的本发明化合物与药学上可接受的载体或稀释剂配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合物。通常该组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他的给药方法。该组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂，或口服液等液体制剂形式。根据不同的给药方法，本发明药物组合物可以含有0.1％-99％重量，优选10-60％重量的本发明化合物。
附图说明
图1为本发明全新的EGFR TKI—IRSF化合物的分离路线图；
图2为本发明全新的EGFR TKI—IRSH的分离路线图；
图3为IRSF的高效液相色谱(HPLC)结果；
图4为IRSH的高效液相色谱(HPLC)结果；
图5为IRSF的质谱结果；
(1)1H-NMR；(2)19F-NMR
图6为IRSH的质谱结果(1H-NMR)；
图7为IRSF处理48小时后通过MTT法测定细胞活力的结果；
结果表明IRSF处理48小时，IRSF可较强地抑制PC-9细胞生长，IC50＝0.0301±0.0177μM，说明IRSF与原型药吉非替尼相比，对EGFR19外显子缺失突变的肺癌细胞系具有更强的抑制作用(P<0.001)；
图8为IRSH处理48小时后通过MTT法测定细胞活力的结果。
结果表明IRSH处理48小时，IRSH可较强地抑制PC-9细胞生长，IC50＝0.4453±0.0616μM，说明IRSH与原型药吉非替尼相比，对EGFR19外显子缺失突变的肺癌细胞系具有更强的抑制作用(P<0.001)。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1 EGFR TKI—IRSF以及EGFR TKI—IRSH的制备
EGFR TKI—IRSF的分子结构式如式I所示，EGFR TKI—IRSH的分子结构式如式II所示:
制备流程图如图1及图2所示，具体制备方法如下：
1)氮气保护下将16.8g 3,4-二羟基苯甲酸甲酯，3.3g碘化钾，15.2g无水碳酸钾溶于80ml乙腈中，升温至95℃，开始滴加含有12.7g氯化苄的20ml乙腈溶液(12.7g氯化苄溶入20ml的乙腈中)，1h加完，加完后于95℃回流反应1-1.5h，冷却，抽滤，二氯甲烷洗涤滤饼，母液旋干后，进行柱层析分离，依次使用二氯甲烷：乙酸乙酯体积比＝100:1和6:1的混合溶液进行梯度洗脱，在二氯甲烷：乙酸乙酯体积比＝6:1的洗脱液中得到10g白色固体(化合物一)，产率38.8％；
2)氮气保护下将9.8g化合物一，10.9g碳酸钾，7.7gN-(3-氯丙基)吗啉以及干燥的乙腈混合于95℃回流反应3h，冷却抽滤，旋干滤饼用二氯甲烷洗涤，母液旋干，依次使用二氯甲烷：乙酸乙酯体积比＝4:1的混合溶液以及二氯甲烷：甲醇体积比＝10:1的混合溶液中进行柱层析分离，在二氯甲烷与甲醇的洗脱液中得到14.5g油状物(化合物二)，产率99.1％；
3)将14.0g化合物二，溶于140ml醋酸中降温至10℃，加入32ml硝酸，加毕升温至40℃搅拌反应18h，倒入冰水中，用氨水调节PH至碱性，用3×100ml乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤旋干，进行柱层析分离，依次使用二氯甲烷：甲醇体积比＝40:1、30:1以及20:1的混合溶液进行梯度洗脱，在二氯甲烷：甲醇体积比＝20:1的洗脱液中得到橙色固体物13.7g(化合物三)，产率87.7％；
4)氮气保护下将6.15g化合物三，8.55g铁粉，7.88g氯化铵，40ml水，80ml甲醇的混合物于80℃下回流反应1h，冷却抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，旋干母液，加入200ml水，用3×100ml乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤滤液旋干得灰白色固体5.2g(化合物四)，可直接用于下步反应；
5)氮气保护下将5.2g化合物四，460mg甲酸铵，40ml甲酰胺的混合物于160℃回流反应6h，冷却冰水中抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥后得到灰白色固体2.1g(化合物五)，产率50.6％；
6)将1.0g化合物五，4.0g三氯氧磷，三乙胺7.5mL和10ml二氯乙烷的混合物回流反应1-1.5h，旋去溶剂冷却倒入冰水中，碳酸氢钠调节pH至中性，二氯甲烷萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后抽滤旋干，使用二氯甲烷：甲醇体积＝40:1的混合溶液快速柱层析，得到0.8g产品(化合物六)，产率77.4％；
7)氮气保护下800mg化合物六，2.7g 3-氯-4-氟苯胺，12ml异丙醇，3.6g三乙胺回流反应，至TLC分析原料基本消失，旋干，进行柱层析分离，依次使用二氯甲烷：甲醇体积比＝30:1、20:1以及10:1的混合溶液进行梯度洗脱，在二氯甲烷：甲醇＝10:1的洗脱液中得到固体产品800mg(化合物七)，产率79.2％；
8)氮气保护下将800g化合物七溶于60ml甲醇中，加入400mg Pd/C催化剂，于20-25℃下通氢气6h，抽滤，二氯甲烷和甲醇的混合溶液洗涤滤饼，旋干母液，进行柱层析分离，依次使用二氯甲烷：甲醇体积比＝20:1、15:1以及12：1的混合溶液进行梯度洗脱，在二氯甲烷：甲醇体积比＝12：1的洗脱液中得到420mg淡黄色固体(化合物八)，产率63.6％；
9)20.0g三缩四乙二醇和10.2g三乙胺加入反应瓶中，加入300ml乙腈，冰浴降温至0-5℃，将19.0g TsCl溶入100ml乙腈缓慢滴入上述溶液中，1h滴完，滴完后升至20-25℃下反应12-14h，旋去溶剂，依次使用正己烷：乙酸乙酯体积比＝4:1和1.5:1的混合溶液进行柱层析分离，在两种洗脱液中分别得到12.9g油状产品(化合物十一)，产率35.9％以及5.4g油状物(化合物十二)，产率10.4％；
10)IRSF制备：氮气保护下将3.60g化合物十二和0.85g氟化钾(KF)，2.70g氨基聚醚(K222)以及30ml乙腈的混合物于90℃左右回流反应5h，旋干乙腈，加入乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥旋干后，进行柱层析分离，依次使用正己烷：乙酸乙酯体积比＝3:1、2:1以及1:1的混合溶液进行梯度洗脱，得到油状产品，即化合物十三；在氮气保护下将200mg化合物八，溶入12ml乙腈中，加入1.5g碳酸钾，升温至95℃搅拌，缓慢滴加含有220mg化合物十三的8ml乙腈溶液，继续回流反应1h冷却抽滤，旋干抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液旋干后，进行柱层析分离，依次使用二氯甲烷：甲醇体积比＝30:1、20:1以及10:1的混合溶液进行梯度洗脱，在二氯甲烷：甲醇体积比＝10：1的洗脱液中得到油状物，用乙酸乙酯和正己烷重结晶得到类白色固体170mg(化合物十四)，即为EGFR TKI—IRSF化合物，产率60.2％；
11)IRSH制备：氮气保护下将400mg化合物八溶于20ml乙腈中，加入3.7g碳酸钾，升温至95℃搅拌，缓慢滴加含有370mg化合物十一的10ml乙腈溶液，30min加完，继续回流反应1h，冷却，抽滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液旋干后，进行柱层析分离，使用二氯甲烷：甲醇体积比＝30:1、20:1以及10:1混合溶液进行梯度洗脱，在二氯甲烷：甲醇体积比＝10:1的洗脱液中得到油状物，用乙酸乙酯5ml重结晶得到类白色固体260mg(化合物九)，即为EGFRTKI—IRSH化合物，产率46.2％。
IRSF以及IRSH的高效液相色谱(HPLC)结果如图3和图4所示，从HPLC结果可以看出，本发明制备得到的IRSF以及IRSH药物纯度单一，无杂质。
IRSF以及IRSH的质谱结果分别如图5和图6所示。
实施例2 IRSF和IRSH对EGFR19外显子缺失突变的非小细胞肺癌细胞系PC-9的抑制作用试验
1、供试化合物：IRSF和IRSH，由实施例1方法制备
2、试验方法：
取对数生长期的EGFR19外显子缺失突变的非小细胞肺癌细胞系PC-9细胞，以10000个/孔接种于96孔板中，于37℃5％CO2条件下培养24小时后，给药组加入供试化合物IRSH，使其终浓度分别为0.01、0.1、1.25、2.5、5、10、20、30、40μM,空白对照组为0.08％二甲基亚砜，于37℃5％CO2条件下培养48小时后，采用MTT比色法，于波长490nm处测定吸光度A值。根据A值计算药物对肿瘤细胞生长的半数抑制率(IC50)。
3、试验结果
图7为通过MTT法测定IRSF处理48小时后的细胞活力结果，从图7结果可以看出IRSF可较强地抑制PC-9细胞生长，IC50＝0.0301±0.0177μM，说明IRSF与原型药吉非替尼相比，对EGFR19外显子缺失突变的非小细胞肺癌细胞系具有更强的抑制作用(P<0.001)。
图8为通过MTT法测定IRSH处理48小时后的细胞活力结果，从图8结果可以看出IRSH可较强地抑制PC-9细胞生长，IC50＝0.4453±0.0616μM，说明IRSH与原型药吉非替尼相比，对EGFR19外显子缺失突变的非小细胞肺癌细胞系具有更强的抑制作用(P<0.001)。
以上结果说明，本发明化合物IRSF和IRSH，与吉非替尼相比，对突变EGFR肺癌细胞系PC-9均具有更强的抑制增殖作用。

Claims (9)

1.表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用的盐，命名为IRSH，其特征在于，所述的IRSH的分子结构式如式II所示:
2.权利要求1所述的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用的盐在制备促进肿瘤细胞凋亡的药物中的用途。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于所述的促进肿瘤细胞凋亡是通过抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶磷酸化而实现的。
4.如权利要求2或3所述的用途，其特征在于所述的肿瘤细胞为EGFR突变的非小细胞肺癌细胞。
5.一种制备权利要求1所述的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用的盐的方法，包括：
1)氮气保护下将16.8g 3,4-二羟基苯甲酸甲酯，3.3g碘化钾，15.2g无水碳酸钾溶于80ml乙腈中，升温至95℃，开始滴加含有12.7g氯化苄的20ml乙腈溶液，1h加完，加完后于95℃回流反应1-1.5h，冷却，抽滤，二氯甲烷洗涤滤饼，母液旋干后，进行柱层析分离，依次使用二氯甲烷：乙酸乙酯体积比＝100:1和6:1的混合溶液进行梯度洗脱，在二氯甲烷：乙酸乙酯体积比＝6:1的洗脱液中得到白色固体，即化合物一；
2)氮气保护下将9.8g化合物一，10.9g碳酸钾，7.7gN-(3-氯丙基)吗啉以及干燥的乙腈的混合物于95℃回流反应3h，冷却抽滤，旋干滤饼，用二氯甲烷洗涤滤饼，母液旋干后，依次使用二氯甲烷：乙酸乙酯体积比＝4:1的混合溶液以及二氯甲烷：甲醇体积比＝10:1的混合溶液进行柱层析分离，在二氯甲烷与甲醇的洗脱液中得到油状物，即化合物二，产率99.1％；
3)将14.0g化合物二，溶于140ml醋酸中降温至10℃，加入32ml硝酸，加毕升温至40℃搅拌反应18h，倒入冰水中，用氨水调节PH至碱性，用3×100ml乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤旋干，进行柱层析分离，依次使用二氯甲烷：甲醇体积比＝40:1、30:1以及20:1的混合溶液进行梯度洗脱，在二氯甲烷：甲醇体积比＝20:1的洗脱液中得到橙色固体物，即化合物三；
4)氮气保护下将6.15g化合物三，8.55g铁粉，7.88g氯化铵，40ml水，80ml甲醇的混合物于80℃下回流反应1h，冷却抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，旋干母液，加入200ml水，用3×100ml乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤滤液旋干得灰白色固体5.2g，即化合物四，可直接用于下步反应；
5)氮气保护下将5.2g化合物四，460mg甲酸铵，40ml甲酰胺的混合物于160℃回流反应6h，冷却冰水中抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥后得到灰白色固体，即化合物五；
6)将1.0g化合物五，4.0g三氯氧磷，三乙胺7.5mL和10ml二氯乙烷回流反应1-1.5h，旋去溶剂冷却倒入冰水中，碳酸氢钠调节pH至中性，二氯甲烷萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后抽滤旋干，使用二氯甲烷：甲醇体积比＝40:1的混合溶液快速柱层析，得到化合物六；
7)氮气保护下800mg化合物六，2.7g 3-氯-4-氟苯胺，12ml异丙醇，3.6g三乙胺回流反应，至TLC分析原料基本消失，旋干，进行柱层析分离，依次使用二氯甲烷：甲醇体积比＝30:1、20:1以及10:1的混合溶液进行梯度洗脱，在二氯甲烷：甲醇体积比＝10:1的洗脱液中得到固体产品，即化合物七；
8)氮气保护下将800g化合物七溶于60ml甲醇中，加入400mg Pd/C催化剂，于20-25℃下通氢气6h，抽滤，用二氯甲烷和甲醇的混合溶液洗涤滤饼，旋干母液，进行柱层析分离，依次使用二氯甲烷：甲醇体积比＝20:1、15:1以及12：1的混合溶液进行梯度洗脱，在二氯甲烷：甲醇体积比＝12：1的洗脱液中得到淡黄色固体，即化合物八；
9)20.0g三缩四乙二醇和10.2g三乙胺加入反应瓶中，加入300ml乙腈，冰浴降温至0-5℃，将19.0g TsCl溶入100ml乙腈缓慢滴入上述溶液中，1h滴完，滴完后升至20-25℃下反应12-14h，旋去溶剂，依次使用正己烷：乙酸乙酯体积比＝4:1和1.5:1的混合溶液进行柱层析分离，在两种洗脱液中分别得到油状产品化合物十一以及化合物十二；
10)IRSH制备：氮气保护下将400mg化合物八溶于20ml乙腈中，加入3.7g碳酸钾，升温至95℃搅拌，缓慢滴加含有370mg化合物十一的10ml乙腈溶液，30min加完，继续回流反应1h，冷却，抽滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液旋干后，进行柱层析分离，依次使用二氯甲烷：甲醇体积比＝30:1、20:1以及10:1混合溶液进行梯度洗脱，在二氯甲烷：甲醇体积比＝10:1的洗脱液中得到油状物，用乙酸乙酯5ml重结晶得到类白色固体，即为式II所示的化合物。
6.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于由有效量的权利要求1所述的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用的盐和药学上可接受的载体或辅料组成。
7.如权利要求6所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于所述药物组合物为片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂或口服液。
8.如权利要求6所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于含有0.1％-99％重量的权利要求1所述的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用的盐。
9.如权利要求6所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于含有10-60％重量的权利要求1所述的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用的盐。
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