CN101759654B - 4-喹唑啉酮-6-甲氨基二硫代甲酸酯及其药用组合物和用途 - Google Patents

4-喹唑啉酮-6-甲氨基二硫代甲酸酯及其药用组合物和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了通式(I)所示的4-喹唑啉酮-6-甲氨基二硫代甲酸酯类化合物，其中：R1是C1-6的直链或支链烷基，氨基；R2是氢，C1-4的直链或支链烷基；R3是C1-10的直链或支链烷基，C2-6的烯基，C2-6的炔基。此外，还公开了上述化合物的制备方法、其药用组合物。该通式(I)所示的化合物对人肺癌(A-549)、人乳腺癌(MFC-7)、人结肠癌(HT29、HCT-116)和人宫颈癌(HeLa)细胞的生长具有抑制作用，可用作抗肿瘤药物。

Description

4-喹唑啉酮-6-甲氨基二硫代甲酸酯及其药用组合物和用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体地说涉及4-喹唑啉酮-6-甲氨基二硫代甲酸酯，及其药用组合物和它们在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
喹唑啉是一种重要的含氮杂环化合物母体，其各种衍生物在抗肿瘤、抗炎、抗高血压和抗菌等方面都显示出优良的活性[Connolly，D.J.，Cusack，D.，O’Sullivan，T.P.，Guiry，P.J.Synthesis of quinazolinones and quinazolines.Tetrahedron 2005，61，10153-10202]。特别是用喹唑啉代替叶酸分子中的蝶啶环而得到的叶酸类似物，作为抗叶酸剂(antifolate)在肿瘤治疗中发挥了重要的作用[Kompis，I.M.，Islam，K.，Then，R.L.DNA and RNA synthesis：antifolates.Chem.Rev.2005，105，593-620]。例如，Raltitrexed作为治疗晚期结肠直肠癌的一线药物已得到了广泛的应用[Cunningham，D.，Zalcberg，J.，Maroun，J.，James，R.，Clarke，S.，Maughan T.S.，Vincent M.，Schulz J.，Baron，M.G.，Facchini，T.Efficacy，tolerability and management of raltitrexedmonotherapy in patients with advanced colorectal cancer：a review of phaseII/III trials.Eur.J.Cancer 2002，38，478-486]。
另一方面，从十字花科植物(crucifers)中分离出的一些植物抗毒素，例如Brassinin，其中含有氨基二硫代甲酸酯的结构[Pedras，M.S.C.，Okanga，F.I.，Zaharia，I.L.，Khan，A.Q.Phytoalexins from crucifers：synthesis，biosynthesis，and biotransformation.Phytochemistry 2000，53，161-176]。研究表明，Brassinin对癌症有化学预防作用[Metha，R.G.，Liu，J.，Constantinou，A.，Thomas，C.F.，Hawthorne，M.，You，M.，
Figure G2010100343643D00011
C.，Pezutto，J.M.，Moon，R.C.，Moriarty，M.R.Cancer chemopreventive activity of brassinin，aphytoalexin from cabbage.Carcinogenesis 1995，16，399-404]；对小鼠白血病L1210和黑色素瘤B16细胞具有抑制作用[Sabol，M.，Kutschy，P.，Siegfried，L.，
Figure G2010100343643D00021
A.，
Figure G2010100343643D00022
M.，Hrbková，H.Dzurilla，M.，Maruskova，R..Starkova，J.，Paulikova，E.Cytotoxic effect of cruciferous phytoalexins againstmurine L 1210 leukemia and B16 melanoma.Biologia 2000，55，701-707]；而且对人白血病T-Jurkat细胞的增殖具有抑制作用[Pilátová，M.，M.，Kutschy，P.，
Figure G2010100343643D00024
A，Mezencev，R.，
Figure G2010100343643D00025
Z.，
Figure G2010100343643D00026
M.，Monde，K.，Mirossay，L.，
Figure G2010100343643D00027
J.Cruciferous phytoalexins：antiproliferative effects inT-Jurkat leukemic cells.Leuk.Res.2005，29，415-421]。
氨基二硫代甲酸酯结构与喹唑啉酮的拼合，在抗肿瘤药物研究中已显示出了重要的应用价值。例如，中国专利(曹胜利，4-喹唑啉酮衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用，专利号ZL 200510053618.5)公开了将氨基二硫代甲酸酯结构片段作为亲脂性侧链，引入到4-喹唑啉酮的6位，所得到的4-喹唑啉酮衍生物对人慢性髓性白血病K562细胞体外生长具有显著的抑制作用。
发明内容
本发明提供了一类4-喹唑啉酮-6-甲氨基二硫代甲酸酯化合物，以及该类化合物在抗肿瘤药物中作为活性成分的用途，与中国专利(ZL200510053618.5)中将4-喹唑啉酮作为氨基二硫代甲酸酯的酯基组成部分不同，本发明将4-喹唑啉酮与氨基相连接，所形成的4-喹唑啉酮-6-甲氨基二硫代甲酸酯在结构上与中国专利ZL200510053618.5有着明显的区别。
本发明的目的是提供一种4-喹唑啉酮-6-甲氨基二硫代甲酸酯化合物。
本发明的另一个目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供包含上述4-喹唑啉酮-6-甲氨基二硫代甲酸酯化合物的药用组合物。
本发明的另一个目的是提供上述4-喹唑啉酮-6-甲氨基二硫代甲酸酯化合物的用途。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种4-喹唑啉酮-6-甲氨基二硫代甲酸酯，如通式(I)所示：
其中：
R1是C1-6的直链或支链烷基，氨基；优选地，C1-3的烷基，氨基；更优选地，甲基，或氨基；
R2是氢，C1-4烷基；优选地，氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，或叔丁基；更优选地，氢，或甲基；
R3是C1-10的未取代的或者取代的直链或支链烷基，C2-6的未取代的或者取代的烯基，或C2-6的未取代的或者取代的炔基；这里，所述取代是指被苯基或取代苯基、氰基、硝基、羟基、羧基、酯基、或者卤原子(如氟、氯、溴或碘)中的一个或者多个所取代；优选地，R3为甲基，乙基，丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，辛基，壬基，或癸基；或者被2个以上未取代或取代苯基所取代的C1-3烷基，被1个以上未取代或取代苯基和1个以上氰基所取代的C2-6烷基；这里所述取代苯基是指被1～5个C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基)、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧羰基、卤原子所取代；更优选地，R3为甲基，乙基，丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，辛基，烯丙基，炔丙基，苄基，4-甲基苯甲基，4-氟代苯甲基，4-氯代苯甲基，4-溴代苯甲基，2，4-二氟代苯甲基，五氟苯甲基，2，4-二氯代苯甲基，4-硝基苯甲基，4-氰基苯甲基，4-羧基苯甲基，4-乙氧羰基苯甲基，二苯甲基，(3，3-二苯基-3-氰基)丙基。
在本发明的一种特别优选的实施方案中，本发明式(I)化合物为下列化合物中的一种：
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸甲酯(化合物1)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸乙酯(化合物2)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸异丙酯(化合物3)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸正丁酯(化合物4)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸仲丁酯(化合物5)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸正己酯(化合物6)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸正辛酯(化合物7)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸烯丙酯(化合物8)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸炔丙酯(化合物9)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(3，3-二苯基-3-氰基)丙酯(化合物10)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸苄酯(化合物11)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-甲苯基)甲酯(化合物12)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-氟代苯基)甲酯(化合物13)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(2，4-二氟代苯基)甲酯(化合物14)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸五氟苯甲酯(化合物15)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-氯代苯基)甲酯(化合物16)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-溴代苯基)甲酯(化合物17)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-硝基苯基)甲酯(化合物18)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-氰基苯基)甲酯(化合物19)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-羧基苯基)甲酯(化合物20)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-乙氧羰基苯基)甲酯(化合物21)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸二苯甲酯(化合物22)；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸甲酯(化合物23)；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸乙酯(化合物24)；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸烯丙酯(化合物25)；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸苄酯(化合物26)；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-甲苯基)甲酯(化合物27)；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-氟代苯基)甲酯(化合物28)；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(2，4-二氟代苯基)甲酯(化合物29)；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸五氟苯甲酯(化合物30)；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-氯代苯基)甲酯(化合物31)；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-溴代苯基)甲酯(化合物32)；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-硝基苯基)甲酯(化合物33)；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-氰基苯基)甲酯(化合物34)；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-乙氧羰基苯基)甲酯(化合物35)；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸二苯甲酯(化合物36)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸甲酯(化合物37)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸乙酯(化合物38)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸烯丙酯(化合物39)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸炔丙酯(化合物40)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸苄酯(化合物41)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-甲苯基)甲酯(化合物42)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-溴代苯基)甲酯(化合物43)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-氯代苯基)甲酯(化合物44)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-氟代苯基)甲酯(化合物45)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(2，4-二氟代苯基)甲酯(化合物46)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(2，3，4，5，6-五氟苯基)甲酯(化合物47)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-硝基苯基)甲酯(化合物48)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-氰基苯基)甲酯(化合物49)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-羧基苯基)甲酯(化合物50)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-乙氧羰基苯基)甲酯(化合物51)；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸二苯甲酯(化合物52)；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸苄酯(化合物53)；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-甲苯基)甲酯(化合物54)；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-溴代苯基)甲酯(化合物55)；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-氯代苯基)甲酯(化合物56)；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-氟代苯基)甲酯(化合物57)；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(2，4-二氟代苯基)甲酯(化合物58)；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸五氟代苯甲酯(化合物59)；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-硝基苯基)甲酯(化合物60)；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-氰基苯基)甲酯(化合物61)；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-乙氧羰基苯基)甲酯(化合物62)；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸二苯甲酯(化合物63)；
或(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(3，3-二苯基-3-氰基)丙酯(化合物64)。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物的制备方法，其包括：式(II)化合物与二硫化碳(CS2)和卤代烃(R3X)反应：
Figure G2010100343643D00081
这里，式(I)、(II)和R3X中R1、R2、R3的定义如上述式(I)化合物中所定义；X为氟、氯、溴或碘，优选地为氯、溴或碘。
具体地说，本发明所提供的制备方法：当R1是C1-6的直链或支链烷基、R2是氢时，式(I)化合物可按照下述方法制备，其中起始原料2-取代的-6-溴甲基-4-喹唑啉酮可以按照文献(曹胜利等，化学试剂，2004，26，27-28；曹胜利等，应用化学，2005，22，1027-1029)所描述的方法制备。
(1)2-取代的-6-溴甲基-4-喹唑啉酮与六亚甲基四胺(乌洛托品)反应，再与浓盐酸作用，得到2-取代的-4-喹唑啉酮-6-甲基胺盐酸盐，即式(III)化合物：
(2)式(III)化合物与二硫化碳(CS2)和卤代烃(R3X)在磷酸钾存在下、于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中反应得到式(Ia)化合物：
其中，式(III)和式(Ia)中R1和R3如上式(I)所定义。
当R1是氨基、R2是氢时，式(I)化合物可按照下述方法制备，其中原料2-三甲基乙酰氨基-6-溴甲基-4-喹唑啉酮(IV)可按照文献(Acharya，S.P.，Hynes，J.B.J.Heterocycl.Chem.1975，12(6)，1283-1286)所描述的方法制备。
Figure G2010100343643D00093
(1)2-三甲基乙酰氨基-6-溴甲基-4-喹唑啉酮(IV)与六亚甲基四胺反应，然后进行酸性水解得到2-氨基-4-喹唑啉酮-6-甲基胺盐酸盐，即式(V)化合物：
Figure G2010100343643D00101
(2)式(V)化合物与二硫化碳(CS2)和卤代烃(R3X)在磷酸钾存在下、于N，N-二甲基甲酰胺中反应得到式(Ib)化合物：
Figure G2010100343643D00102
其中，式(V)和(Ib)中R3如上式(I)所定义。
当R1是C1-6的直链或支链烷基、R2是C1-4的直链或支链烷基时，式(I)化合物可按照下述方法制备，其中起始原料2-取代的-6-溴甲基-4-喹唑啉酮可以按照文献(曹胜利等，化学试剂，2004，26，27-28；曹胜利等，应用化学，2005，22，1027-1029)所描述的方法制备。
(1)2-取代的-6-溴甲基-4-喹唑啉酮与伯胺(R2NH2)的水溶液反应，得到2-取代的-6-((N-烷基)氨基甲基)-4-喹唑啉酮，即式(VI)化合物：
Figure G2010100343643D00103
(2)式(VI)化合物与二硫化碳(CS2)和卤代烃(R3X)在磷酸钾存在下、于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中反应得到式(Ic)化合物：
Figure G2010100343643D00111
其中，式(VI)和(Ic)中R3如上式(I)所定义。
当R1是氨基、R2是C1-4的直链或支链烷基时，式(I)化合物可按照下述方法制备，其中原料2-三甲基乙酰氨基-6-溴甲基-4-喹唑啉酮(III)可按照文献(Acharya，S.P.，Hynes，J.B.J.Heterocycl.Chem.1975，12(6)，1283-1286)所描述的方法制备。
(1)2-三甲基乙酰氨基-6-溴甲基-4-喹唑啉酮(III)与伯胺(R2NH2)的水溶液反应，在进行N-烃基化的同时，2位氨基上的三甲基乙酰基也被脱除，得到2-氨基-6-((N-烷基)氨基甲基)-4-喹唑啉酮，即式(VII)化合物：
(2)式(VII)化合物与二硫化碳(CS2)和卤代烃(R3X)在磷酸钾存在下、于N，N-二甲基甲酰胺中反应得到式(Id)化合物：
Figure G2010100343643D00113
其中式(VII)和(Id)中R2是C1-4的直链或支链烷基，R3如上式(I)所定义。
另一方面，本发明提供了一种包含上述式(I)化合物的药用组合物。该药用组合物包括药理学上有效量的式(I)化合物和药学上可接受的辅料。对于本领域技术人员而言，这些辅料都是已知的，例如，生理盐水，明胶，阿拉伯树胶，乳糖，微晶纤维素，淀粉，改性淀粉，纤维素，改性纤维素，羟乙酸钠，磷酸氢钙，硬脂酸镁，滑石，胶体二氧化硅等。此外，这些组合物还可进一步地包含：稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，香味剂，缓冲剂等。
本发明的药用组合物，根据需要，能够配制成用于口服给药的固体或液体形式，如片剂、丸剂、口服液等；用于非肠道给药的无菌溶液、悬浮液或乳液形式，喷雾剂等。
例如，片剂配方：
本发明的化合物1g
乳糖34g
淀粉28g
95％乙醇适量
硬脂酸镁0.2g
制备方法为：将原辅料过100目筛，然后混合均匀；用90％的乙醇制软材，制粒，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片即得。
注射剂配方：
本发明的化合物  10g
甘露醇          40g
山梨醇          50
注射用水        加至2000mL
共制得          1000支
制备方法：
将甘露醇加入1600mL注射用水中，搅拌溶解；将实施例化合物9加入上述溶液，搅拌溶解；4％的磷酸氢二钠溶液调pH值为4.15；加注射用水至2000mL，加入活性炭，50℃保温搅拌20min，过滤脱炭；用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌封。121℃，15min高温湿热灭菌。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明的化合物可用于治疗肺癌，乳腺癌，结肠癌，肝癌，胃癌，卵巢癌，宫颈癌，口腔癌，白血病等。
实验证明，本发明的式(I)的化合物具有抗肿瘤活性，对人肺癌(A-549)、乳腺癌(MCF-7)、结肠癌(HT29、HCT-116)和宫颈癌(HeLa)细胞的生长具有抑制作用，可作为抗肿瘤药物或作为抗肿瘤活性成分用于抗肿瘤药物组合物。用药的参考剂量为0.1-10mg/kg体重，使用方法为口服或静脉注射。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸甲酯(化合物1)的制备
第一步：在反应瓶中加入2-甲基-6-溴甲基-4(3H)-喹唑啉酮1.20g(4.6mmol)、六亚甲基四胺0.66g(4.6mmol)和氯仿85mL，搅拌加热回流4h。冷至室温，滤集析出的固体，干燥。将所得固体加入到85mL无水甲醇中，加热回流至反应液变澄清，加入6mL浓盐酸，继续回流2h。冷却至室温，抽滤，干燥。粗品用丙酮-水(5∶6，v/v)重结晶，得2-甲基-6-氨甲基喹唑啉-4(3H)-酮盐酸盐0.85g，收率79.5％，m.p.＞320℃。IR(KBr，cm-1)v：3424，2903，2696，1718，1652，1596，1567，1499，1302，1095，895，782；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.61(s，3H，C2-CH3)，4.21(s，2H，CH2N)，7.83(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，8.05(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，8.31(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：189.9[M+H]+。
第二步：将2-甲基-6-氨甲基喹唑啉-4(3H)-酮盐酸盐0.45g(2.0mmol)溶于25mL DMF中，加入研细的无水磷酸钾0.51g(2.4mmol)，搅拌下加入二硫化碳0.8mL(13.3mmol)，室温反应1.5h。加入碘甲烷(3mmol)，继续室温搅拌至TLC检测原料点消失。将反应液倾入150mL水中，若析出固体，抽滤，干燥，得粗品；若无固体析出，则用CH2Cl2萃取(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，除去溶剂，得粗品，经柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH＝97∶3，v/v)提纯，得化合物1：白色粉末状固体0.22g，收率39.6％，m.p.224-225℃。IR(KBr，cm-1)v：1719，1654，1567，1499，1387；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.56(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，4.98(s，2H，CH2NH)，7.75(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.89(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，8.04(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：280[M+H]+。
实施例2(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸乙酯(化合物2)的制备
按照实施例1相同的方法制备，只是在第二步使用溴乙烷代替碘甲烷。
化合物2：柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH＝97∶3，v/v)提纯，得类白色粉末状固体0.25g，收率41.6％，m.p.215-217℃；IR(KBr，cm-1)v：3430，3019，2924，1619，1488，1383；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.24(t，3H，J＝7.3Hz，CH2CH3)，2.34(s，3H，C2-CH3)，3.18(q，2H，J＝7.3Hz，CH2CH3)，4.94(s，2H，CH2NH)，7.54(d，1H，J＝8.3Hz，喹唑啉酮8-H)，7.68(d，1H，J＝8.3Hz，喹唑啉酮7-H)，7.97(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：294[M+H]+。
实施例3(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸异丙酯(化合物3)的制备
按照实施例1相同的方法制备，只是在第二步使用碘代异丙烷代替碘甲烷。
化合物3：柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH＝9∶1，v/v)提纯，得白色粉末状固体0.34g，收率54.8％。m.p.193.0-193.8℃；IR(KBr，cm-1)v：3449.1，3240.3，3156.1，2957.4，1652.5，1617.6，1487.3，1382.8，1319.5，1091.7，946.5，825.5；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.32(d，6H，J＝6.8Hz，CH(CH3)2)，2.33(s，3H，C2-CH3)，3.90(m，1H，SCH)，4.92(s，2H，CH2NH)，7.53(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.67(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.95(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：308[M+H]+。
实施例4(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸正丁酯(化合物4)的制备
按照实施例1相同的方法制备，只是在第二步使用溴代正丁烷代替碘甲烷。
化合物4：DMF-H2O(1∶1.2，v/v)重结晶，得黄色粉末状固体0.25g，收率34.1％，m.p.198-199℃；IR(KBr，cm-1)v：3003，2957，2926，2871，1678，1619，1526，1488，1376；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.88(t，3H，J＝7.2Hz，CH2CH3)，1.36(m，2H，CH2CH2CH3)，1.59(m，2H，CH2CH2CH3)，2.34(s，3H，C2-CH3)，3.20(t，2H，J＝7.2Hz，SCH2CH2)，4.94(s，2H，CH2NH)，7.54(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.96(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：322[M+H]+。
实施例5(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸仲丁酯(化合物5)的制备
按照实施例1相同的方法制备，只是在第二步使用溴代仲丁烷代替碘甲烷。
化合物5：DMF-H2O(1∶1.2，v/v)重结晶，得黄色固体0.16g，收率29.8％。m.p.187.3-188.1℃；IR(KBr，cm-1)v：3451，3171，2961，2908，1668，1621，1488，1383；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：0.92(t，3H，J＝7.2Hz，CH2CH3)，1.29(d，3H，J＝6.6Hz，CHCH3)，1.62(m，2H，CH2CH3)，2.31(s，3H，C2-CH3)，3.81(m，1H，SCH)，4.91(d，2H，J＝5.4Hz，NCH2)，7.52(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.65(dd，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.94(s，1H，喹唑啉酮5-H)，10.43(t，1H，J＝5.4Hz，CH2NH)，12.18(s，1H，NHCO)；ESI-MS m/z：320.1[M-H]-。
实施例6(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸正己酯(化合物6)的制备
按照实施例1相同的方法制备，只是在第二步使用溴代正己烷代替碘甲烷。
化合物6：重结晶(DMF-H2O＝0.8∶1，v/v)提纯，得黄色粉末状固体0.42g，收率67.1％，m.p.195-197℃；IR(KBr，cm-1)v：3430，2955，2926，2854，1679，1621，1526，1487，1376；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.84(t，3H，J＝6.6Hz，CH2CH3)，1.27(m，6H，CH2×3)，1.58(m，2H，CH2)，2.33(s，3H，C2-CH3)，3.18(t，2H，J＝6.1Hz，SCH2CH2)，4.92(s，2H，CH2NH)，7.53(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.67(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.95(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：350[M+H]+。
实施例7(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸正辛酯(化合物7)的制备
按照实施例1相同的方法制备，只是在第二步使用溴代正辛烷代替碘甲烷。
化合物7：DMF-H2O(1∶1.2，v/v)重结晶，得土黄色粉末状固体0.089g，收率17.6％。m.p.200.6-201.2℃；IR(KBr，cm-1)v：3451，3216，2953，2851，1678，1621，1484，1378，1376，938；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：0.84(t，3H，J＝6.6Hz，CH2CH3)，1.25(m，8H，CH2)，1.32(m，2H，CH2)，1.58(m，2H，SCH2CH2)，2.33(s，3H，C2-CH3)，3.18(t，2H，J＝7.2Hz，SCH2)，4.93(d，2H，J＝5.4Hz，NCH2)，7.54(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.67(dd，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.96(s，1H，喹唑啉酮5-H)，10.47(t，1H，J＝5.4Hz，CH2NH)，12.21(s，1H，NHCO)；ESI-MS m/z：376.1[M-H]-。
实施例8(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸烯丙酯(化合物8)的制备
按照实施例1相同的方法制备，只是在第二步使用烯丙基溴代替碘甲烷。
化合物8：柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH＝96∶4，v/v)提纯，得白色粉末状固体0.32g，收率53.1％。m.p.189.4-189.9℃；IR(KBr，cm-1)v：3425.2，1679.7，1617.7，1487.6，1384.3，1090.1，939.2，833.1；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.35(s，3H，C2-CH3)，3.92(d，2H，J＝6.8Hz，SCH2CH)，4.94(s，2H，CH2NH)，5.12(d，1H，J＝9.9Hz，＝CH2)，5.29(d，1H，J＝16.9Hz，＝CH2)，5.84(m，1H，CH＝CH2)，7.55(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.69(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.97(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：306[M+H]+。
实施例9(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸炔丙酯(化合物9)的制备
按照实施例1相同的方法制备，只是在第二步使用炔丙基溴代替碘甲烷。
化合物9：柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH＝95∶5，v/v)提纯，得白色粉末状固体0.48g，收率79.4％。m.p.188.7-189.7℃；IR(KBr，cm-1)v：3443.4，3294.2，3239.9，2922.1，1659.8，1618.7，1486.9，1384.0，1093.4，943.9，854.3；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.35(s，3H，C2-CH3)，3.17(t，2H，J＝2.6Hz，C≡CH)，4.09(d，2H，J＝2.6Hz，CH2C≡)，4.95(s，2H，CH2NH)，7.56(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.71(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.99(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：304[M+H]+。
实施例10(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(3，3-二苯基-3-氰基)丙基酯(化合物10)的制备
按照实施例1相同的方法制备，只是在第二步使用溴乙基二苯乙腈代替碘甲烷。
化合物10：柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH＝96∶4，v/v)提纯，得白色粉末状固体0.53g，收率55.1％。m.p.165.5-167.4℃；IR(KBr，cm-1)v：3441.8，3167.3，2932.4，1656.1，1620.4，1490.4，1447.5，1384.0，1313.3，1086.0，933.2，696.6；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.33(s，3H，C2-CH3)，2.84(m，2H，CH2)，3.17(m，2H，CH2)，4.91(s，2H，CH2NH)，7.39(m，10H，Ph-H)，7.53(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.67(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.95(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：485[M+H]+。
实施例11(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸苄酯(化合物11)的制备
按照实施例1相同的方法制备，只是在第二步使用苄基溴代替碘甲烷。
化合物11：收率32.3％。m.p.186.6-188℃；IR(KBr，cm-1)v：3441.4，3228.8，3023.6，2924.9，1661.1，1618.1，1488.6，1383.3，1321.7，1087.5，946.2，853.8，701.6；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.35(s，3H，C2-CH3)，4.53(s，2H，SCH2)，4.96(s，2H，CH2NH)，7.29(m，5H，Ph-H)，7.55(d，1H，J＝8.3Hz，喹唑啉酮8-H)，7.70(d，1H，J＝8.3Hz，喹唑啉酮7-H)，7.99(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：356[M+H]+。
实施例12(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-甲苯基)甲酯(化合物12)的制备
按照实施例1相同的方法制备，只是在第二步使用4-甲基苄基溴代替碘甲烷。
化合物12：柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH＝95∶5，v/v)提纯，得白色粉末状固体0.533g，收率72.3％。m.p.199.2-200.2℃；IR(KBr，cm-1)v：3448.8，3234.3，3021.8，2926.8，1654.4，1617.5，186.8，1383.5，1316.6，1089.6，954.6，853.2；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.27(s，3H，Ph-CH3)，2.35(s，3H，C2-CH3)，4.47(s，2H，SCH2)，4.95(s，2H，CH2NH)，7.12(d，1H，J＝7.9Hz，Ph-H)，7.26(d，1H，J＝7.9Hz，Ph-H)，7.55(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.69(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz，喹唑啉酮7-H)，7.98(d，1H，J＝2.0Hz，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：370[M+H]+。
实施例13(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-氟代苯基)甲酯(化合物13)的制备
按照实施例1相同的方法制备，只是在第二步使用4-氟苄基溴代替碘甲烷。
化合物13：柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH＝95∶5，v/v)提纯，白色粉末状固体0.58g，收率77.9％。m.p.198.7-199.2℃；IR(KBr，cm-1)v：3442.3，2957.9，1663.0，1620.5，1384.0，1084.5；1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.35(s，3H，C2-CH3)，4.53(s，2H，SCH2)，4.95(s，2H，CH2NH)，7.14(t，2H，J＝8.8Hz，Ph-H)，7.42(dd，2H，J＝7.9和5.5Hz，Ph-H)，7.55(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.69(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.98(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：374[M+H]+。
实施例14(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(2，4-二氟代苯基)甲酯(化合物14)的制备
按照实施例1相同的方法制备，只是在第二步使用2，4-二氟苄基溴代替碘甲烷。
化合物14：柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH＝95∶5，v/v)提纯，得白色粉末状固0.49g，收率62.6％。m.p.180.9-182.0℃；IR(KBr，cm-1)v：3422.2，2925.5，1657.4，1618.5，1502.9，1384.4，1088.0，967.0，846.5；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.35(s，3H，C2-CH3)，4.52(s，2H，SCH2)，4.94(s，2H，CH2NH)，7.06(m，1H，Ph-H)，7.23(m，1H，Ph-H)，7.53(s，1H，Ph-H)，7.55(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.69(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.97(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：392[M+H]+。
实施例15(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸五氟苯甲酯(化合物15)的制备
按照实施例1相同的方法制备，只是在第二步使用2，3，4，5，6-五氟苄基溴代替碘甲烷。
化合物15：柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH＝95∶5，v/v)提纯，得白色粉末状固体0.76g，收率85.0％。m.p.214.3-215.5℃.IR(KBr，cm-1)v：3434.5  3231.1，2958.0，1622.9，1619.4，1503.1，1384.3，1127.2，1082.4，988.4，854.5；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.34(s，3H，C2-CH3)，4.65(s，2H，SCH2)，4.94(s，2H，CH2NH)，7.55(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.69(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.95(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：466[M+H]+。
实施例16(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-氯代苯基)甲酯(化合物16)的制备
按照实施例1相同的方法制备，只是在第二步使用4-氯苄基溴代替碘甲烷。
化合物16：柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH＝95∶5，v/v)提纯，得白色粉末状固体0.60g，收率77.6％。m.p.185.7-186.6℃；IR(KBr，cm-1)v：3439.8，3229.6，2953.4，1661.8，1619.3，1490.4，1383.7，1323.5，1085.8，945.6，855.2；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.35(s，3H，C2-CH3)，4.54(s，2H，SCH2)，4.96(s，2H，CH2NH)，7.40(m，4H，Ph-H)，7.55(d，1H，J＝8.3Hz，喹唑啉酮8-H)，7.69(d，1H，J＝8.3Hz，喹唑啉酮7-H)，7.98(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：390[M+H]+。
实施例17(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-溴代苯基)甲酯(化合物17)的制备
按照实施例1相同的方法制备，只是在第二步使用4-溴苄基溴代替碘甲烷。
化合物17：柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH＝95∶5，v/v)提纯，得白色粉末状固体0.51g，收率58.4％。m.p.186.7-188.5℃；IR(KBr，cm-1)v：3442.0，3165.1，2904.1，1673.4，1619.6，1485.6，1382.5，1309.3，1071.3，932.5，849.1；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.35(s，3H，C2-CH3)，4.52(s，2H，SCH2)，4.95(s，2H，CH2NH)，7.36-7.66(m，6H，Ph-H，喹唑啉酮8-H和7-H)，7.97(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：434[M+H]+。
实施例18(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-硝基苯基)甲酯(化合物18)的制备
按照实施例1相同的方法制备，只是在第二步使用4-硝基苄基溴代替碘甲烷。
化合物18：柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH＝98∶2，v/v)提纯，白色粉末状固体0.454g，收率56.9％。m.p.190-192℃；IR(KBr，cm-1)v：3445.3，3156.8，2854.0，1668.1，1618.6，1515.2，1381.5，1342.4，1073.7，931.8，829.9；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.33(s，3H，C2-CH3)，4.68(s，2H，SCH2)，4.94(s，2H，CH2NH)，7.53(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.65(m，3H，喹唑啉酮7-H和Ph-H)，7.95(s，1H，喹唑啉酮5-H)，8.16(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)；ESI-MS m/z：401[M+H]+。
实施例19(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-氰基苯基)甲酯(化合物19)的制备
按照实施例1相同的方法制备，只是在第二步使用4-氰基苄基溴代替碘甲烷。
化合物19：柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH＝95∶5，v/v)提纯，得白色粉末状固体0.16g，收率21.5％。m.p.179.4-180.4℃；IR(KBr，cm-1)v：3439.9，3157.3，2877.2，2231.7，1670.9，1619.1，1383.6，1313.2，1073.6，933.1，829.6；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.34(s，3H，C2-CH3)，4.63(s，2H，SCH2)，4.95(s，2H，CH2NH)，7.56(m，3H，喹唑啉酮8-H和Ph-H)，7.73(m，3H，喹唑啉酮7-H和Ph-H)，7.96(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：381[M+H]+。
实施例20(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-羧基苯基)甲酯(化合物20)的制备
按照实施例1相同的方法制备，只是在第二步使用4-羧基苄基溴代替碘甲烷。
化合物20：重结晶(CH2Cl2∶CH3OH＝3.4∶3，v/v)提纯，得白色晶体0.39g，收率48.5％。m.p.221.9-223.5℃；IR(KBr，cm-1)v：3428.9，2923.6，1680.1，1617.2，1493.3，1384.1，1315.2，1088.4，939.2，833.8；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.35(s，3H，C2-CH3)，4.62(s，2H，SCH2)，4.96(s，2H，CH2NH)，7.52(m，3H，喹唑啉酮8-H和Ph-H)，7.69(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.89(d，2H，J＝8.2Hz，Ph-H)，7.98(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MSm/z：400[M+H]+。
实施例21(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-乙氧羰基苯基)甲酯(化合物21)的制备
按照实施例1相同的方法制备，只是在第二步使用4-溴甲基苯甲酸乙酯代替碘甲烷。
化合物21：柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH＝97∶3，v/v)提纯，得白色粉末状固体0.41g，收率48.0％。m.p.202.9-203.2℃；IR(KBr，cm-1)v：3449.6，3243.8，2985.2，1716.7，1659.3，1616.0，1383.4，1279.2，1102.3，948.4，852.5；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.31(t，3H，J＝7.1Hz，CH2CH3)，2.35(s，3H，C2-CH3)，4.30(q，2H，J＝7.1Hz，OCH2CH3)，4.62(s，2H，SCH2)，4.95(s，2H，CH2NH)，7.53(m，3H，喹唑啉酮8-H和Ph-H)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.90(d，2H，J＝8.2Hz，Ph-H)，7.98(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：428[M+H]+。
实施例22(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸二苯甲酯(化合物22)的制备
按照实施例1相同的方法制备，只是在第二步使用二苯甲基溴代替碘甲烷。
化合物22：柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH＝95∶5，v/v)提纯，得白色粉末状固体0.40g，收率46.6％。m.p.207.9-208.2℃；IR(KBr，cm-1)v：3444.9，2927.5，1673.7，1620.0，1509.0，1386.6，1323.5，933.6；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.33(s，3H，C2-CH3)，4.89(s，3H，CH2NH)，5.41(s，1H，SCH)，7.31(m，10H，Ph-H)，7.51(m，2H，喹唑啉酮8-H和7-H)，7.93(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：432[M+H]+。
实施例23(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸甲酯(化合物23)的制备
第一步：在反应瓶中加入2-氨基-6-溴甲基-4-氧代喹唑啉1.36g(4mmol)、六亚甲基四胺0.56g(4mmol)和氯仿40mL，搅拌下加热回流4h。冷至室温，滤集析出的固体，干燥，得白色固体。将所得固体溶于73mL无水甲醇中，加热回流至反应变澄清。加入5.5mL浓盐酸，继续回流2h。冷却至室温，滤集析出的固体，干燥，用水和丙酮(1∶1.5，v/v)重结晶，得白色固体(化合物IV)0.79g，收率95.1％。m.p.＞320℃；IR(KBr，cm-1)v：3383，1643，1622，1563，1514，1448，1414，1383；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：4.11(s，2H，CH2)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.87(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，8.15(s，1H，喹唑啉酮5-H)，8.38(br，2H，NH2)；EI-MS m/z：190[M-HCl]+。
第二步：在化合物IV 0.18g(0.8mmol)和DMF 8mL的混合物中，加入二硫化碳0.3mL(5mmol)和研细的无水磷酸钾0.21g(1mmol)，室温搅拌1.5h。向反应混合物中加入碘甲烷1mmol，室温下继续搅拌至原料点基本消失。将反应混合物倾入80mL水中，滤集析出的固体，经柱色谱法提纯(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH＝9∶1，v/v)，得白色固体0.10g，收率42.8％。m.p.＞320℃；IR(KBr，cm-1)v：3405，2923，1717，1652，1482，1385，1324.1H NMR(200MHz，D2O)δ：1.25(s，3H，SCH3)，4.86(s，2H，CH2N)，7.23(d，1H，J＝8.0Hz，喹唑啉酮8-H)，7.55(d，1H，J＝8.0Hz，喹唑啉酮7-H)，7.82(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：281[M+H]+。
实施例24(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸乙酯(化合物24)的制备
按照实施例23相同的方法制备，只是在第二步使用溴乙烷代替碘甲烷。
化合物24：硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH＝9∶1，v/v)提纯，得白色固体0.06g，收率26.4％。m.p.＞320℃；IR(KBr，cm-1)v：3388，3170，2960，2923，1681，1651，1618，1573，1488，1383，1317；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.24(t，3H，J＝7.3Hz，CH3)，3.17(q，2H，J＝7.3Hz，SCH2)，4.84(d，2H，J＝5.6Hz，CH2N)，7.17(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.50(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.80(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：295[M+H]+。
实施例25(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸烯丙酯(化合物25)的制备
按照实施例23相同的方法制备，只是在第二步使用烯丙基溴代替碘甲烷。
化合物25：DMF-H2O重结晶，得白色固体0.18g，收率58.5％。m.p.＞320℃；IR(KBr，cm-1)v：3397，3183，2980，1716，1651，1486，1384，1315，928；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：3.93(d，2H，J＝6.1Hz，SCH2)，4.86(s，2H，CH2N)，5.12(d，1H，J＝9.8Hz，C＝CH1)，5.29(d，1H，J＝16.8Hz，C＝CH2)，5.87(m，1H，CH＝CH2)，7.22(d，1H，J＝8.3Hz，喹唑啉酮8-H)，7.55(d，1H，J＝8.3Hz，喹唑啉酮7-H)，7.83(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：307[M+H]+.
实施例26(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸苄酯(化合物26)的制备
按照实施例23相同的方法制备，只是在第二步使用苄基溴代替碘甲烷。
化合物26：DMF-H2O重结晶，得白色固体0.14g，收率55.8％。m.p.＞320℃；IR(KBr，cm-1)v：3382，3344，3164，1651，1617，1575，1562，1487，1383，1318；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：4.51(s，2H，CH2Ph)，4.87(s，2H，CH2N)，7.28(m，6H，喹唑啉酮8-H和Ph-H)，7.55(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.85(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：357[M+H]+。
实施例27(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-甲苯基)甲酯(化合物27)的制备
按照实施例23相同的方法制备，只是在第二步使用4-甲基苄基溴代替碘甲烷。
化合物27：柱色谱法提纯(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH＝9∶1，v/v)，得白色固体0.14g，收率37.3％。m.p.227.0-230.0℃；IR(KBr，cm-1)v：3443，3407，1650，1619，1488，1384；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.24(s，3H，CH3)，4.44(s，2H，SCH2)，4.83(s，2H，CH2N)，7.17(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.38(m，4H，Ph-H)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.81(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：371[M+H]+.
实施例28(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-氟代苯基)甲酯(化合物28)的制备
按照实施例23相同的方法制备，只是在第二步使用4-氟苄基溴代替碘甲烷。
化合物28：柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH＝9∶1，v/v)提纯，得白色固体0.13g，收率42.8％。m.p.＞320℃；IR(KBr，cm-1)v：3396，3168，1651，1617，1574，1562，1508，1488，1384，1319，1223；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：4.51(s，2H，SCH2)，4.85(d，2H，J＝5.3Hz，CH2N)，6.38(s，2H，Ph-H)，7.13(m，2H，喹唑啉酮8-H和Ph-H)，7.44(m，2H，Ph-H和喹唑啉酮7-H)，7.80(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：375[M+H]+。
实施例29(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(2，4-二氟代苯基)甲酯(化合物29)的制备
按照实施例23相同的方法制备，只是在第二步使用2，4-二氟苄基溴代替碘甲烷。
化合物29：柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH＝9∶1，v/v)提纯，得白色固体0.11g，收率35.7％。m.p.＞320℃；IR(KBr，cm-1)v：3396，3170，1652，1617，1503，1488，1384；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：4.51(s，2H，SCH2)，4.84(s，2H，CH2N)，7.06(m，1H，Ph-H)，7.24(m，2H，喹唑啉酮8-H和Ph-H)，7.60(m，2H，Ph-H和喹唑啉酮7-H)，7.81(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：393[M+H]+。
实施例30(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸五氟苯甲酯(化合物30)的制备
按照实施例23相同的方法制备，只是在第二步使用2，3，4，5，6-五氟苄基溴代替碘甲烷。
化合物30：柱色谱法提纯(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH＝9∶1，v/v)，得白色固体0.21g，收率59.4％。m.p.＞320℃；IR(KBr，cm-1)v：3395，3159，1652，1619，1598，1576，1486，1397，1339；1H NMR(DMSO-d6)δ：4.64(s，2H，SCH2)，4.84(s，2H，CH2N)，7.17(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.51(d，1H，J＝8.0Hz，喹唑啉酮7-H)，7.80(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：447[M+H]+.
实施例31(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-氯代苯基)甲酯(化合物31)的制备
按照实施例23相同的方法制备，只是在第二步使用4-氯苄基溴代替碘甲烷。
化合物31：柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH＝9∶1，v/v)提纯，得白色固体0.20g，收率65.3％。m.p.＞320℃；IR(KBr，cm-1)v：3395，3165，1650，1617，1574，1561，1489，1384，1319.1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：4.52(s，2H，SCH2)，4.85(s，2H，CH2N)，7.17(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.38(m，4H，Ph-H)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.81(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：391[M+H]+.
实施例32(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-溴代苯基)甲酯(化合物32)的制备
按照实施例23相同的方法制备，只是在第二步使用4-溴苄基溴代替碘甲烷。
化合物32：柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH＝9∶1，v/v)提纯，得白色固体0.18g，收率49.2％。m.p.＞320℃；IR(KBr，cm-1)v：3394，3162，1650，1616，1574，1486，1385，1316，1268，1072；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：4.51(s，2H，SCH2)，4.85(s，2H，CH2N)，7.17(d，1H，J＝8.3Hz，喹唑啉酮8-H)，7.34(d，2H，J＝8.3Hz，Ph-H)，7.50(m，3H，喹唑啉酮7-H和Ph-H)，7.81(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：435[M+H]+。
实施例33(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-硝基苯基)甲酯(化合物33)的制备
按照实施例23相同的方法制备，只是在第二步使用4-硝基苄基溴代替碘甲烷。
化合物33：柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH＝9∶1，v/v)提纯，得白色固体0.22g，收率68.0％。m.p.＞320℃；IR(KBr，cm-1)v：3382，3170，2924，1679，1651，1573，1560，1518，1487，1386，1345；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：4.68(s，2H，SCH2)，4.86(s，2H，CH2N)，7.18(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.51(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.65(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.80(s，1H，喹唑啉酮5-H)，8.18(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)；ESI-MS m/z：402[M+H]+。
实施例34(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-氰基苯基)甲酯(化合物34)的制备
按照实施例23相同的方法制备，只是在第二步使用4-氰基苄基溴代替碘甲烷。
化合物34：柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH＝9∶1，v/v)提纯，得白色固体0.23g，收率76.3％。m.p.＞320℃；IR(KBr，cm-1)v：3405，3166，1652，1618，1489，1388；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：4.63(s，2H，SCH2)，4.85(s，2H，CH2N)，7.17(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.49(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz，喹唑啉酮7-H)，7.58(d，2H，J＝8.2Hz，Ph-H)，7.78(d，3H，J＝8.3Hz，Ph-H和喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：382[M+H]+。
实施例35(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-乙氧羰基苯基)甲酯(化合物35)的制备
按照实施例23相同的方法制备，只是在第二步使用4-溴甲基苯甲酸乙酯代替碘甲烷。
化合物35：柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH＝9∶1，v/v)提纯，得白色固体0.20g，收率58.6％。m.p.209.1～211.5℃；IR(KBr，cm-1)v：3390，3149，1695，1651，1616，1576，1487，1385，1315，1282，1022；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.31(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，4.30(q，2H，J＝7.1Hz，COO-CH2)，4.61(s，2H，SCH2)，4.86(s，2H，CH2N)，7.17(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.52(m，3H，Ph-H和喹唑啉酮7-H)，7.82(s，1H，喹唑啉酮5-H)，7.90(d，2H，J＝8.2Hz，Ph-H)；ESI-MS m/z：429[M+H]+。
实施例36(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸二苯甲酯(化合物36)的制备
按照实施例23相同的方法制备，只是在第二步使用二苯甲基溴代替碘甲烷。
化合物36：柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH＝9∶1，v/v)提纯，得白色固体0.15g，收率42.5％。m.p.＞320℃；IR(KBr，cm-1)v：3384，3127，1650，1616，1493，1384，1323，699；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：4.80(s，2H，CH2N)，6.43(s，1H，SCH)，7.12(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.33(m，11H，Ph-H和喹唑啉酮7-H)，7.78(s，1H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：433[M+H]+。
实施例37(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸甲酯(化合物37)的制备
第一步：称取25％甲胺水溶液1.55g于反应瓶中，冰盐浴冷却下，加入2-甲基-6-溴甲基-4(3H)-喹唑啉酮1.27g(5mmol)，搅拌至TLC检测原料点消失而结束反应。旋转蒸发除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱法提纯(洗脱液：DCM∶MeOH＝95∶5)，得类白色固体(化合物VI)0.69g，收率67.9％。m.p.＞310℃；ESI-MS m/z：203.5[M+H]+。
第二步：将上步产物2-甲基-6-((N-甲基氨基)甲基)-4(3H)-喹唑啉酮0.20g(1mmol)溶于10mL DMF中，加入研细的无水磷酸钾0.25g(1.2mmol)，搅拌下加入二硫化碳0.41mL。室温搅拌1h后，加入碘甲烷(1.2mmol)，继续搅拌至反应完全。将反应液倾入100mL蒸馏水中，用二氯甲烷提取，无水Na2SO4干燥。旋转蒸发除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱法提纯(洗脱液：DCM∶MeOH＝98∶2)，得化合物370.16g，收率54.6％。m.p.246.6-249.9℃；IR(KBr，cm-1)v：3748，3015，1674，1496，1384，826；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.34(s，3H，C2-CH3)，2.62(s，3H，SCH3)，3.32(s，3H，NCH3)，5.45(s，2H，C6-CH2)，7.56(d，1H，J＝8.6Hz，喹唑啉酮8-H)，7.67(d，1H，J＝8.6Hz，喹唑啉酮7-H)，7.95(s，1H，喹唑啉酮5-H)，12.21(s，1H，NH)；ESI-MS m/z：294[M+H]+。
实施例38(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸乙酯(化合物38)的制备
按照实施例37相同的方法制备，只是在第二步使用溴乙烷代替碘甲烷。
化合物38：白色固体0.16g，收率52.0％。m.p.204.9-205.9℃；IR(KBr，cm-1)v：3163.6，3025.2，2961.8，2864.6，1678.9，1620.1，1485.8，1449.2，1264.3，1094.7，797.1；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.30(t，3H，J＝7.3Hz，CH2CH 3 )，2.34(s，3H，C2-CH3)，3.27(q，2H，J＝7.3Hz，CH 2 CH3)，3.35(s，3H，NCH3)，5.45(s，2H，C6-CH2)，7.57(d，1H，J＝8.5Hz，喹唑啉酮8-H)，7.68(d，1H，J＝8.5Hz，喹唑啉酮7-H)，7.95(s，1H，喹唑啉酮5-H)，12.24(s，1H，NH)；ESI-MS m/z：308[M+H]+。
实施例39(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸烯丙酯(化合物39)的制备
按照实施例37相同的方法制备，只是在第二步使用烯丙基溴代替碘甲烷。
化合物39：白色固体0.143g，收率29.9％。m.p.214.0-216.6℃；IR(KBr，cm-1)v：3020.3，2957.9，1667.1，1617.5，1495.4，1420.6，1226.1，1078.9，1001.8，981.0；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.35(s，3H，C2-CH3)，3.35(s，3H，NCH3)，4.0(d，2H，J＝6.6Hz，SCH 2CH＝)，5.13(d，1H，J＝9.5Hz，＝CH2)，5.37(d，1H，J＝16.9Hz，＝CH2)，5.45(s，2H，C6-CH2)，5.90(m，1H，CH＝CH2)，7.57(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.69(d，2H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.96(s，1H，喹唑啉酮5-H)，12.23(s，1H，NH)；ESI-MS m/z：320[M+H]+。
实施例40(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸炔丙酯(化合物40)的制备
按照实施例37相同的方法制备，只是在第二步使用炔丙基溴代替碘甲烷。
化合物40：白色固体0.152g，收率32.0％。m.p.193.0-194.1℃；IR(KBr，cm-1)v：3260.1，2115.1，1665.9，1617.0，1485.4，1434.9，1205.3，982.1，695.7；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.34(s，3H，C2-CH3)，3.25(br s，1H，C≡CH)，3.33(s，3H，NCH3)，4.16(d，2H，J＝2.4Hz，CH2C≡)，5.44(s，2H，C6-CH2)，7.57(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.69(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.97(s，1H，喹唑啉酮5-H)，12.25(s，1H，NH)；ESI-MS m/z：318[M+H]+。
实施例41(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸苄酯(化合物41)的制备
按照实施例37相同的方法制备，只是在第二步使用苄基溴代替碘甲烷。
化合物41：白色固体0.20g，收率54.2％。m.p.223.9-224.4℃；IR(KBr，cm-1)v：3164.4，3027.6，2893.9，1674.4，1619.7，1485.6，1452.3，1253.6，999.1，970.4，897.6，695.9；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.34(s，3H，C2-CH3)，3.31(s，3H，NCH3)，4.57(s，2H，SCH2)，5.19(s，1H，C6-CH2)，5.46(s，1H，C6-CH2)，7.31(m，5H，Ph-H)，7.58(d，1H，J＝8.1Hz，喹唑啉酮8-H)，7.70(d，1H，J＝8.1Hz，喹唑啉酮7-H)，7.98(s，1H，喹唑啉酮5-H)，12.26(s，1H，NH)；ESI-MS m/z：370[M+H]+。
实施例42(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-甲苯基)甲酯(化合物42)的制备
按照实施例37相同的方法制备，只是在第二步使用4-甲基苄基溴代替碘甲烷。
化合物42：白色固体0.15g，收率39.9％。m.p.233.2-234.1℃；IR(KBr，cm-1)v：3161.7，3026.4，2880.2，1675.9，1619.2，1484.7，1420.8，1378.6，1200.1，1094.4，1010.9，829.8，649.2；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.28(s，3H，Ph-CH3)，2.34(s，3H，C2-CH3)，3.34(s，3H，NCH3)，4.51(s，2H，SCH2)，5.17(s，1H，C6-CH2)，5.45(s，1H，C6-CH2)，7.14(d，2H，J＝7.8Hz，Ph-H)，7.32(d，2H，J＝7.8Hz，Ph-H)，7.57(d，1H，J＝8.0Hz，qunazolinone 8-H)，7.70(d，1H，J＝8.0Hz，喹唑啉酮7-H)，7.97(s，1H，喹唑啉酮5-H)，12.26(s，1H，NH)；ESI-MS m/z：384[M+H]+。
实施例43(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-溴代苯基)甲酯(化合物43)的制备
按照实施例37相同的方法制备，只是在第二步使用4-溴苄基溴代替碘甲烷。
化合物43：白色固体0.174g，收率38.9％。m.p.235.0-236.3℃；IR(KBr，cm-1)v：3162.8，3019.7，2893.0，1672.8，1621.8，1486.5，1383.2，1306.9，1070.3，851.8；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.33(s，3H，C2-CH3)，3.34(s，3H，NCH3)，4.56(s，2H，SCH2)，5.17(s，1H，C6-CH2)，5.44(s，1H，C6-CH2)，7.30-7.72(m，6H，喹唑啉酮6-H和Ph-H)，7.95(s，1H，喹唑啉酮5-H)，12.25(s，1H，NH)；ESI-MS m/z：470，472[M+Na]+。
实施例44(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-氯代苯基)甲酯(化合物44)的制备
按照实施例37相同的方法制备，只是在第二步使用4-氯苄基溴代替碘甲烷。
化合物44：白色固体0.13g，收率22.0％。m.p.234.5-235.3℃；IR(KBr，cm-1)v：3161.4，3018.8，2893.5，1673.1，1621.6，1488.2，1406.5，1382.8，1092.1，896.7，506.9；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.35(s，3H，C2-CH3)，3.32(s，3H，NCH3)，4.59(s，2H，SCH2)，5.19(s，1H，C6-CH2)，5.45(s，1H，C6-CH2)，7.39(d，2H，J＝6.8Hz，Ph-H)，7.47(d，2H，J＝6.8Hz，Ph-H)，7.57(d，1H，J＝8.2Hz，喹唑啉酮8-H)，7.69(d，1H，J＝8.2Hz，喹唑啉酮8-H)，7.97(s，1H，喹唑啉酮5-H)，12.24(s，1H，NH)；ESI-MS m/z：404，406[M+H]+。
实施例45(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-氟代苯基)甲酯(化合物45)的制备
按照实施例37相同的方法制备，只是在第二步使用4-氟苄基溴代替碘甲烷。
化合物45：白色固体0.074g，收率19.1％。m.p.199.5-201.8℃；IR(KBr，cm-1)v：3160.0，3024.7，2924.0，2895.4，1677.3，1620.5，1484.8，1385.4，1217.8，1043.6，988.1，844.8，531.7；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.35(s，3H，C2-CH3)，3.31(s，3H，NCH3)，4.57(s，2H，SCH2)，5.18(s，1H，C6-CH2)，5.45(s，1H，C6-CH2)，7.14(m，2H，Ph-H)，7.61(m，4H，Ph-H和喹唑啉酮-H)，7.97(s，1H，喹唑啉酮5-H)，12.26(s，1H，NH)；ESI-MS m/z：388[M+H]+。
实施例46(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(2，4-二氟代苯基)甲酯(化合物46)的制备
按照实施例37相同的方法制备，只是在第二步使用2，4-二氟苄基溴代替碘甲烷。
化合物46：白色固体0.268g，收率66.2％。m.p.207.7-211.9℃；IR(KBr，cm-1)v：3160.5，3020.7，2937.9，2893.8，1681.3，1618.9，1501.7，1431.1，1387.3，1213.3，1090.5，988.9，799.5；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.34(s，3H，C2-CH3)，3.33(s，3H，NCH3)，4.55(s，2H，S-CH2)，5.17(s，1H，C6-CH2)，5.44(s，1H，C6-CH2)，7.06(m，1H，Ph-H)，7.28(m，1H，Ph-H)，7.57(m，2H，喹唑啉酮8-H和Ph-H)，7.68(d，1H，J＝8.6Hz，喹唑啉酮7-H)，7.96(s，1H，喹唑啉酮5-H)，12.25(s，1H，NH)；ESI-MS m/z：406[M+H]+。
实施例47(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(2，3，4，5，6-五氟苯基)甲酯(化合物47)的制备
按照实施例37相同的方法制备，只是在第二步使用2，3，4，5，6-五氟苄基代替碘甲烷。
化合物47：白色固体0.06g，收率12.4％。m.p.＞310℃；IR(KBr，cm-1)v：3172.5，3024.9，2924.6，2881.8，1673.5，1617.0，1503.7，1439.5，1384.2，1210.9，1125.1，987.6，961.8；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.34(s，3H，C2-CH3)，3.34(s，3H，NCH3)，4.66(s，2H，SCH2)，5.17(s，1H，C6-CH2)，5.44(s，1H，C6-CH2)，7.57(d，1H，J＝7.9Hz，喹唑啉酮8-H)，7.70(s，1H，J＝7.9Hz，喹唑啉酮7-H)，7.96(s，1H，喹唑啉酮5-H)，12.26(s，1H，NH)；ESI-MS m/z：460[M+H]+。
实施例48(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-硝基苯基)甲酯(化合物48)的制备
按照实施例37相同的方法制备，只是在第二步使用4-硝基苄基溴代替碘甲烷。
化合物48：白色固体0.23g，收率56.0％。m.p.250.0-252.0℃；IR(KBr，cm-1)v：3159.7，3074.7，3023.3，2961.8，2893.4，1679.8，1620.8，1517.1，1496.5，1381.8，1341.6，1251.8，1107.2，1011.1，972.9，859.6，759.1，638.8；1HNMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.34(s，3H，C2-CH3)，3.34(s，3H，NCH3)，4.77(s，2H，SCH2)，5.21(s，1H，C6-CH2)，5.45(s，1H，C6-CH2)，7.64(m，4H，喹唑啉酮-H和Ph-H)，7.96(s，1H，喹唑啉酮5-H)，8.20(d，2H，J＝8.4，Ph-H)，12.25(s，1H，NH)；ESI-MS m/z：415[M+H]+。
实施例49(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-氰基苯基)甲酯(化合物49)的制
按照实施例37相同的方法制备，只是在第二步使用4-氰基苄基溴代替碘甲烷。
化合物49：白色固体0.16g，收率26.4％。m.p.220.7-220.9℃；IR(KBr，cm-1)v：3160.3，3024.9，2940.5，2894.3，2224.5，1676.2，1620.6，1485.7，1415.8，1387.9，1248.9，1090.3，985.9，797.6，554.6；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.35(s，3H，C2-CH3)，3.35(s，3H，NCH3)，4.71(s，2H，SCH2)，5.21(s，1H，C6-CH2)，5.45(s，1H，C6-CH2)，7.56-7.84(m，6H，喹唑啉酮-H和Ph-H)，7.96(s，1H，喹唑啉酮5-H)，12.27(s，1H，NH)；ESI-MS m/z：395[M+H]+。
实施例50(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-羧基苯基)甲酯(化合物50)的制备
按照实施例37相同的方法制备，只是在第二步使用4-羧基苄基溴代替碘甲烷。
化合物50：白色固体0.05g，收率12.3％。m.p.＞310℃；IR(KBr，cm-1)v：3173.3，3029.4，2918.8，1715.3，1689.4，1618.6，1486.2，1383.0，1289.1，1222.5，993.8，731.5；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.35(s，3H，C2-CH3)，3.34(s，3H，NCH3)，4.68(s，2H，SCH2)，5.21(s，1H，C6-CH2)，5.46(s，1H，C6-CH2)，7.47-7.89(m，6H，喹唑啉酮-H和Ph-H)，7.97(s，1H，喹唑啉酮5-H)，12.27(s，1H，NH)，12.93(br s，1H，COOH)；ESI-MS m/z：414[M+H]+。
实施例51(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-乙氧羰基苯基)甲酯(化合物51)的制备
按照实施例37相同的方法制备，只是在第二步使用4-溴甲基苯甲酸乙酯代替碘甲烷。
化合物51：白色固体0.21g，收率47.2％。m.p.202.5-203.0℃；IR(KBr，cm-1)v：3018，2942，2889，1717，1675，1618，1485，1386，1276，1092，968，835，708.1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.32(t，3H，J＝7.0Hz，CH2CH 3 )，2.35(s，3H，C2-CH3)，3.34(s，3H，NCH3)，4.31(q，2H，J＝7.0Hz，CH 2 CH3)，4.68(s，2H，C6-CH2)，5.20(s，1H，C6-CH2)，5.46(s，1H，C6-CH2)，7.58(m，4H，喹唑啉酮-H和Ph-H)，7.92(m，3H，喹唑啉酮5-H和Ph-H)，12.26(s，1H，NH)；ESI-MS m/z：442[M+H]+。
实施例52(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸二苯甲酯(化合物52)的制备
按照实施例37相同的方法制备，只是在第二步使用二苯甲基溴代替碘甲烷。
化合物52：白色固体0.13g，收率28.5％。m.p.222.6-224.0℃；IR(KBr，cm-1)v：3164.9，3024.8，2923.3，2884.4，1677.4，1617.1，1486.4，1384.9，1248.8，1135.1，984.7，748.7，702.8，630.5；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.34(s，3H，C2-CH3)，3.40(s，3H，NCH3)，5.23(s，1H，C6-CH2)，5.40(s，1H，C6-CH2)，6.44(s，1H，SCH)，7.34(m，10H，Ph-H)，7.54(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.62(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.95(s，1H，喹唑啉酮5-H)，12.25(s，1H，NH)；ESI-MS m/z：446[M+H]+。
实施例53(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸苄酯(化合物53)的制备
化合物53：第一步：称取0.8g(6mmol)25％甲胺水溶液于反应烧瓶中，在冰盐浴冷却下搅拌，加入0.2g(0.6mmol)2-三甲基乙酰氨基-6-溴甲基-4(3H)-喹唑啉酮，继续搅拌至TLC检测反应完成。旋转蒸发除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱法提纯(洗脱液：DCM/MeOH＝95∶5/9∶1/8∶2)，得白色固体(化合物VII)0.06g，收率50％。m.p.＞320℃；IR(KBr，cm-1)v：3401，3142，2926，1684，1654，1615，1575，1561，1485，1395，1341，1128；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：2.50(s，3H，NCH3)，3.51(s，0.8H，CH2)，3.72(s，1.2H，CH2)，6.37(br s，2H，NH2)，7.15(d，0.4H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.17(d，0.6H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.52(d，0.4H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.54(d，0.6H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.80(s，0.4H，喹唑啉酮5-H)，7.84(s，0.6H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：205[M+H]+。
第二步：将上步产物2-氨基-6-((N-甲基氨基)甲基)-4(3H)-喹唑啉酮0.42g(2mmol)溶于25mL DMF中，加入研细的无水磷酸钾0.48g(2.2mmol)，搅拌下加入二硫化碳0.8mL(13.3mmol)，室温搅拌0.5h后，加入0.35g(2mmol)苄溴，继续搅拌至反应结束。将反应液倾入100mL蒸馏水中，用二氯甲烷提取，无水Na2SO4干燥。旋转蒸发除去二氯甲烷，残余物经柱色谱法提纯(洗脱液：DCM/MeOH＝9∶1)，得白色固体0.35g，收率47.7％。m.p.241.3-243.1℃；IR(KBr，cm-1)v：3393，3181，2920，1708，1651，1627，1484，1383，1214，995；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.28(s，3H，NCH3)，4.54(s，2H，SCH2)，5.11(s，0.8H，CH2N)，5.38(s，1.2H，CH2N)，7.22-7.37(m，5H，Ph-H)，7.41(d，1H，J＝7.8Hz，喹唑啉酮8-H)，7.53(d，0.4H，J＝7.8Hz，喹唑啉酮7-H)，7.65(d，0.6H，J＝7.8Hz，喹唑啉酮7-H)，7.78(s，0.4H，喹唑啉酮5-H)，7.88(s，0.6H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：371[M+H]+。
实施例54(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-甲苯基)甲酯(化合物54)的制备
按照实施例53相同的方法制备，只是在第二步使用4-甲基苄溴代替苄溴。
化合物54：粗品用DMF-H2O重结晶，得白色固体0.34g，收率44.7％。m.p.261.8-263.2℃；IR(KBr，cm-1)v：3377，3172，2918，1649，1680，1649，1618，1574，1486，1385，1205，1080，989；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：2.28(s，3H，Ph-CH3)，3.25(s，3H，NCH3)，4.50(s，2H，SCH2)，5.06(s，0.8H，CH2N)，5.35(s，1.2H，CH2N)，6.37(br s，2H，NH2)，7.11(d，0.8H，J＝7.8Hz，Ph-H)，7.14(d，1.2H，J＝7.8Hz，Ph-H)，7.19(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.26(d，0.8H，J＝7.8Hz，Ph-H)，7.31(d，1.2H，J＝7.8Hz，Ph-H)，7.41(d，0.4H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.52(d，0.6H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.73(s，0.4H，喹唑啉酮5-H)，7.82(s，0.6H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MSm/z：385[M+H]+。
实施例55(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-溴代苯基)甲酯(化合物55)的制备
按照实施例53相同的方法制备，只是在第二步使用4-溴苄溴代替苄溴。
化合物55：粗品用柱色谱法提纯(洗脱液：DCM/MeOH＝9∶1)，得白色固体0.55g，收率62.5％。m.p.251.7-252.6℃；IR(KBr，cm-1)v：3388，3188，2949，2926，1696，1655，1486，1384，990；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.28(s，3H，NCH3)，4.56(s，2H，SCH2)，5.11(s，0.8H，CH2N)，5.25(s，1.2H，CH2N)，7.34(d，2H，J＝7.8Hz，Ph-H)，7.38(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.48(d，0.4H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.52(d，2H，J＝7.8Hz，Ph-H)，7.63(d，0.6H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.78(s，0.4H，喹唑啉酮5-H)，7.87(s，0.6H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：449，451[M+H]+。
实施例56(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-氯代苯基)甲酯(化合物56)的制备
按照实施例53相同的方法制备，只是在第二步使用4-氯苄溴代替苄溴。
化合物56：柱色谱法提纯(洗脱液：DCM/MeOH＝9∶1)，得白色固体0.41g，收率52.8％。m.p.261.2-263.5℃；IR(KBr，cm-1)v：3380，3167，2920，1677，1646，1617，1573，1483，1386，1342，1207，1093，989；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.27(s，3H，NCH3)，4.58(s，2H，SCH2)，5.08(s，0.8H，CH2N)，5.35(s，1.2H，CH2N)，6.38(br s，2H，NH2)，7.18(d，1H，J＝7.8Hz，喹唑啉酮8-H)，7.35-7.51(m，5H，喹唑啉酮7-H和Ph-H)，7.73(s，0.4H，喹唑啉酮5-H)，7.82(s，0.6H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：405[M+H]+。
实施例57(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-氟代苯基)甲酯(化合物57)的制备
按照实施例53相同的方法制备，只是在第二步使用4-氟苄溴代替苄溴。
化合物57：粗品用柱色谱法提纯(洗脱液：DCM/MeOH＝9∶1)，得白色固体0.37g，收率49.3％。m.p.224.3-225.6℃；IR(KBr，cm-1)v：3405，2925，1708，1693，1651，1628，1506，1484，1383，1217；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.31(s，3H，CH3N)，4.57(s，2H，SCH2)，5.14(s，0.8H，CH2N)，5.40(d，1.2H，CH2N)，7.16(m，2H，Ph-H)，7.47(m，3H，喹唑啉酮8-H和Ph-H)，7.56(d，0.4H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.68(d，0.6H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.81(s，0.4H，喹唑啉酮5-H)，7.90(s，0.6H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：389[M+H]+。
实施例58(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(2，4-二氟代苯基)甲酯(化合物58)的制备
按照实施例53相同的方法制备，只是在第二步使用2，4-二氟苄溴代替苄溴。
化合物58：粗品用柱色谱法提纯(洗脱液：DCM/MeOH＝9∶1)，得白色固体0.17g，收率21.6％。m.p.272.1-273.0℃；IR(KBr，cm-1)v：3385，3178，2923，1682，1652，1620，1577，1487，1388，1344，1209，1138，1086，968，848；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.24(s，3H，NCH3)，4.53(s，2H，SCH2)，5.04(s，0.8H，CH2N)，5.32(s，1.2H，CH2N)，6.41(br s，2H，NH2)，7.04(m，1H，Ph-H)，7.17(d，1H，J＝7.8Hz，喹唑啉酮8-H)，7.24(m，1H，Ph-H)，7.39(d，0.4H，J＝7.8Hz，喹唑啉酮7-H)，7.49(d，0.6H，J＝7.8Hz，喹唑啉酮7-H)，7.57(m，1H，Ph-H)，7.71(s，0.4H，喹唑啉酮5-H)，7.80(s，0.6H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：407[M+H]+。
实施例59(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸五氟代苯甲酯(化合物59)的制备
按照实施例53相同的方法制备，只是在第二步使用2，3，4，5，6-五氟苄溴代替苄溴。
化合物59：柱色谱法提纯(洗脱液：DCM/MeOH＝9∶1)，得白色固体0.21g，收率22.9％。m.p.254.3-256.1℃；IR(KBr，cm-1)v：3378，3180，2952，1682，1652，1619，1574，1503，1387，1207，1125，987；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.25(s，3H，NCH3)，4.63(s，2H，SCH2)，5.04(s，0.8H，CH2N)，5.33(s，1.2H，CH2N)，6.80(br s，2H，NH2)，7.23(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.42(d，0.4H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.54(d，0.6H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.67(s，0.4H，喹唑啉酮5-H)，7.82(s，0.6H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：461[M+H]+。
实施例60(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-硝基苯基)甲酯(化合物60)的制备
按照实施例53相同的方法制备，只是在第二步使用4-硝基苄溴代替苄溴。
化合物60：柱色谱法提纯(洗脱液：DCM/MeOH＝9∶1)，得白色固体0.10g，收率12.0％。m.p.273.5-275.3℃；IR(KBr，cm-1)v：3383，3110，1680，1651，1618，1575，1517，1485，1392，1344，1206，1081，987；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.30(s，3H，NCH3)，4.77(s，2H，SCH2)，5.09(s，0.8H，CH2N)，5.36(s，1.2H，CH2N)，6.38(br s，2H，NH2)，7.19(d，1H，J＝7.8Hz，喹唑啉酮8-H)，7.42(d，0.4H，J＝7.8Hz，喹唑啉酮7-H)，7.51(d，0.6H，J＝7.8Hz，喹唑啉酮7-H)，7.65(d，0.8H，J＝7.8Hz，Ph-H)，7.71(d，1.2H，J＝7.8Hz，Ph-H)，7.74(s，0.4H，喹唑啉酮5-H)，7.81(s，0.6H，喹唑啉酮5-H)，8.17(d，0.8H，J＝7.8Hz，Ph-H)，8.20(d，1.2H，J＝7.8Hz，Ph-H)；ESI-MS m/z：416[M+H]+。
实施例61(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-氰基苯基)甲酯(化合物61)的制备
按照实施例53相同的方法制备，只是在第二步使用4-氰基苄溴代替苄溴。
化合物61：柱色谱法提纯(洗脱液：DCM/MeOH＝9∶1)，得白色固体0.26g，收率32.9％。m.p.264.8-265.1℃；IR(KBr，cm-1)v：3395，3179，2922，1694，1648，1617，1573，1483，1385，1345，1206，986；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.29(s，3H，NCH3)，4.69(s，2H，SCH2)，5.08(s，0.8H，CH2N)，5.25(s，1.2H，CH2N)，6.68(br s，2H，NH2)，7.22(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.43(d，0.4H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.54(d，0.6H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.57(d，0.8H，J＝7.8Hz，Ph-H)，7.62(d，1.2H，J＝7.8Hz，Ph-H)，7.74(s，0.4H，喹唑啉酮5-H)，7.76(d，0.8H，J＝7.8Hz，Ph-H)，7.79(d，1.2H，J＝7.8Hz，Ph-H)，7.81(s，0.6H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：396[M+H]+。
实施例62(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-乙氧羰基苯基)甲酯(化合物62)的制备
按照实施例53相同的方法制备，只是在第二步使用4-溴甲基苯甲酸乙酯代替苄溴。
化合物62：柱色谱法提纯(洗脱液：DCM/MeOH＝9∶1)，得白色固体0.26g，收率32.8％。m.p.266.9-268.1℃；IR(KBr，cm-1)v：3372，3167，3110，1718，1681，1650，1616，1575，1485，1388，1342，1276，1207，1104；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：1.32(t，3H，J＝7.2Hz，CH2CH3)，3.30(s，3H，NCH3)，4.32(q，2H，J＝7.2Hz，CH2CH3)，4.69(s，2H，SCH2)，5.09(s，0.8H，CH2N)，5.37(s，1.2H，CH2N)，6.40(br s，2H，NH2)，7.20(d，1H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.43(d，0.4H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮7-H)，7.52(m，1.4H，Ph-H和喹唑啉酮7-H)，7.58(d，1.2H，J＝7.8Hz，Ph-H)，7.76(s，0.4H，喹唑啉酮5-H)，7.83(s，0.6H，喹唑啉酮5-H)，7.90(d，0.8H，J＝7.8Hz，Ph-H)，7.93(d，1.2H，J＝7.8Hz，Ph-H)；ESI-MS m/z：443[M+H]+。
实施例63(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸二苯甲酯(化合物63)的制备
按照实施例53相同的方法制备，只是在第二步使用二苯甲基溴代替苄溴。
化合物63：粗品用DMF-H2O重结晶，得白色固体0.51g，收率54.5％。m.p.277.5-278.4℃；IR(KBr，cm-1)v：3378，3170，3104，1680，1651，1618，1574，1487，1385，1338，1204，1077，699；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.31(s，3H，NCH3)，5.12(s，0.8H，CH2N)，5.31(s，1.2H，CH2N)，6.41(s，1H，SCH)，6.45(s，2H，NH2)，7.16-7.47(m，12H，Ph-H，喹唑啉酮7-H和8-H)，7.78(s，0.4H，喹唑啉酮5-H)，7.81(s，0.6H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：447[M+H]+。
实施例64(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(3，3-二苯基-3-氰基)丙酯(化合物64)的制备
按照实施例53相同的方法制备，只是在第二步使用溴乙基二苯乙腈代替苄溴。
化合物64：粗品用柱色谱法提纯(洗脱液：DCM/MeOH＝9∶1)，得白色固体0.40g，收率42.0％。m.p.226.0-227.9℃；IR(KBr，cm-1)v：3378，3162，3108，2920，1678，1649，1616，1573，1485，1385，1340，1204，1081，697；1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ：2.84(m，2H，CH2)，3.34(m，2H，CH2)，3.23(s，3H，CH3N)，5.03(s，0.8H，CH2N)，5.30(s，1.2H，CH2N)，6.45(br s，2H，NH2)，7.17(d，0.4H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.20(d，0.6H，J＝8.4Hz，喹唑啉酮8-H)，7.34-7.49(m，11H，Ph-H和喹唑啉酮7-H)，7.72(s，0.4H，喹唑啉酮5-H)，7.78(s，0.6H，喹唑啉酮5-H)；ESI-MS m/z：500[M+H]+。
实施例65：化合物的体外抗肿瘤活性试验(MTT比色法)
选用指数生长期的贴壁肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的RPMI1640培养液配成5×104～10×104个/mL的细胞悬液，接种在96孔培养板所设的实验孔中，每孔加入90μL，同时设置本底孔(即加入90μL培养基)。于37℃，5％CO2环境下培养24h。配制样品溶液时，样品组用培养基配制不同浓度的溶液，对照组为含2％DMSO的培养基液。于样品孔中加入10μL样品溶液，对照孔中加入10μL含2％DMSO的培养基液，本底孔中加入10μL培养基，每孔设置3个复孔，于37℃，5％CO2下培养72h。向各实验孔及本底孔中加入20μL MTT溶液，37℃继续培养2h。用酶联免疫检测仪测定各孔在波长492nm处的光密度(OD)值。按如下公式计算细胞生长抑制率(Inhibition Rate，IR％)，然后用SPSS数理统计软件求出半数抑制浓度(IC50值)，结果见表1。
IR％＝1-[(OD样品组-OD本底组)/(OD对照组-OD本底组)×100％
表1.化合物对人肺癌A-549细胞体外生长的抑制作用
  化合物   IC50(μg/mL)
  5   6.30
  7   9.56
  8   6.31
  9   1.65
  10   2.66
  12   3.10
  13   2.28
  14   2.15
  15   7.66
  16   3.70
  17   3.35
  18   2.62
  20   4.27
  21   3.10
  22   7.77
  24   7.35
  25   5.93
  28   17.25
  29   4.55
  30   5.16
  31   5.73
  32   7.29
  33   6.37
  34   9.34
  35   4.53
  36   7.60
  37   6.64
  39   5.13
  42   2.30
  43   9.24
  44   9.40
  45   7.46
  46   8.12
  49   8.54
  59   4.0
表2.化合物对人乳腺癌MCF-7细胞体外生长的抑制作用
  化合物   IC50(μg/mL)
  1   4.20
  3   3.79
  4   6.24
  5   4.39
  7   8.16
  8   9.10
  9   2.17
  10   1.77
  11   ＞10
  12   3.27
  13   2.64
  14   3.30
  15   2.96
  16   3.39
  17   3.10
  18   3.10
  20   3.97
  21   2.74
  22   8.27
  24   7.78
  25   6.03
  27   8.16
  28   5.94
  29   4.04
  30   4.81
  31   6.81
  32   7.39
  33   4.91
  34   4.99
  35   3.78
  36   6.46
  37   12.64
  44   10.60
  59   7.35
表3.化合物对人结肠癌HT29细胞体外生长的抑制作用
  化合物   IC50(μg/mL)
  9   3.14
  12   4.65
  13   5.11
  14   4.78
  15   5.46
  16   5.92
  17   6.45
  18   5.41
  21   6.92
  29   5.21
  30   6.46
表4.化合物对HCT-116细胞体外生长的抑制作用
  化合物   IC50(μg/mL)
  9   3.47
  12   5.78
  13   4.32
  15   5.31
  16   6.15
  17   6.05
  18   4.51
  21   4.94
  29   4.50
  30   5.12
  37   7.15
  59   12.90
表5.化合物对人宫颈癌HeLa细胞体外生长的抑制作用
  化合物   IC50(μg/mL)
  9   3.69
  13   5.13
  15   9.11
  16   5.98
  17   5.80
  18   3.42
  21   8.58

Claims (7)

1.一种4-喹唑啉酮-6-甲氨基二硫代甲酸酯，如通式(I)所示：
其中：
R1是甲基或氨基；
R2是氢或C1-4烷基；
R3是C1-10的未取代的或者取代的直链或支链烷基，C2-6的未取代的烯基，或C2-6的未取代的炔基；所述取代是指被苯基或取代苯基中的一个或者多个所取代；所述取代苯基是指被1～5个C1-C4烷基、氰基、硝基、羧基、C1-C4烷氧羰基或卤原子所取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2是氢或甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R3为甲基，乙基，丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，辛基，烯丙基，炔丙基，苄基，4-甲基苯甲基，4-氟代苯甲基，4-氯代苯甲基、4-溴代苯甲基，2，4-二氟代苯甲基，2，4-二氯代苯甲基，五氟苯甲基，4-硝基苯甲基、4-氰基苯甲基，4-羧基苯甲基，4-乙氧羰基苯甲基或二苯甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物，为下列化合物中的一种：
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸甲酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸乙酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸异丙酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸正丁酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸仲丁酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸正己酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸正辛酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸烯丙酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸炔丙酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(3，3-二苯基-3-氰基)丙基酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸苄酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-甲苯基)甲酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-氟代苯基)甲酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(2，4-二氟代苯基)甲酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸五氟苯甲酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-氯代苯基)甲酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-溴代苯基)甲酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-硝基苯基)甲酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-羧基苯基)甲酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-乙氧羰基苯基)甲酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸二苯甲酯；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸甲酯；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸乙酯；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸烯丙酯；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-甲苯基)甲酯；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-氟代苯基)甲酯；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(2，4-二氟代苯基)甲酯；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸五氟苯甲酯；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-氯代苯基)甲酯；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-溴代苯基)甲酯；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-硝基苯基)甲酯；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-氰基苯基)甲酯；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-乙氧羰基苯基)甲酯；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸二苯甲酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸甲酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸乙酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸烯丙酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-甲苯基)甲酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-溴代苯基)甲酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-氯代苯基)甲酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-氟代苯基)甲酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(2，4-二氟代苯基)甲酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-氰基苯基)甲酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-乙氧羰基苯基)甲酯；
(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸二苯甲酯；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸苄酯；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-甲苯基)甲酯；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-溴代苯基)甲酯；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-氯代苯基)甲酯；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(4-氟代苯基)甲酯；
(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸(2，4-二氟代苯基)甲酯；
或(3，4-二氢-2-氨基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基-(N-甲基)氨基二硫代甲酸五氟代苯甲酯。
5.权利要求1所述化合物的制备方法，包括式(II)化合物与二硫化碳CS2和卤代烃R3X反应：
Figure FSB00000594734100051
这里，式(II)和R3X中R1、R2、R3的定义如权利要求1中所述式(I)化合物中所定义，X为氟、氯、溴或碘。
6.一种包含权利要求1至4中任一权利要求所述化合物的药用组合物。
7.权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物在制备抗肺癌、乳腺癌、结肠癌或宫颈癌药物中的应用。
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