CN110804027A - 一种沃替西汀杂质1-[3-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药合成领域，公开了一种沃替西汀杂质1‑[3‑(2,4‑二甲基苯基硫烷基)‑苯基]哌嗪及其用途，本发明人在合成沃替西汀的实验过程中，偶然发现了沃替西汀的重要杂质 I——1‑[3‑(2,4‑二甲基苯基硫烷基)‑苯基]哌嗪，确定了其制备方法、对其进行结构解析，之前未见报道。该杂质作为沃替西汀中间体、原料药及其制剂质量研究的对照品的用途，为沃替西汀的质量研究进一步夯实了基础。

Description

一种沃替西汀杂质1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌 嗪及其用途
技术领域
本发明涉及医药合成领域，尤其涉及一种沃替西汀杂质1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)- 苯基]哌嗪及其用途。
背景技术
沃替西汀氢溴酸盐是由丹麦灵北制药(Lundbeck)和日本武田制药(Takeda)共同研发的一种新型抗抑郁药物，其化学名为：1-[2-[(2，4-二甲基苯基)巯基]苯基]哌嗪氢溴酸盐，其化学结构式如下：
Figure BDA0002230056160000011
2013年9月30日，美国食品药品管理局(FDA)批准沃替西汀氢溴酸盐(商品名
Figure BDA0002230056160000013
)用于治疗重度抑郁症成人患者以及广泛性焦虑症。
该药的获批是基于一项全面临床开发项目中治疗重度抑郁症的疗效和安全数据，该项目的6个为期6～8周的短期研究和一个为期24～64周的长期维持性研究等研究结果表明，沃替西汀氢溴酸盐对重度抑郁症成人患者整体抑郁症状具有统计学意义的改善。据决策资源公司(Decision Resources)预测，到2022年
Figure BDA0002230056160000014
将在日本、美国和欧盟五大市场(法国、德国、意大利、西班牙和英国)中成为重磅药物。
沃替西汀的制备方法，主要见于丹麦灵北制药公司(Lundbeck)的原研国际专利第WO2003029232号、第2007144005号、第2010094285号的报道。其主要的合成思路包括以下俩条路线：
Figure BDA0002230056160000012
方法一：以N-溴代苯基-N-保护基(Pg)哌嗪为原料，与2，4-二甲基巯基苯反应得到带有保护基的沃替西汀，再通过脱保护得到目标化合物。
Figure BDA0002230056160000021
方法二：以溴代苯硫醚为原料，与单取代保护的哌嗪反应，得到带有保护基的沃替西汀，再通过脱保护得到目标化合物。
WO2007144005也公开了一种改进的沃替西汀的制备方法，即直接通过三个官能团化合物，在一定的催化剂作用下，通过一锅煮的方法制备得到沃替西汀。
Figure BDA0002230056160000022
WO2013102573也公开了一种改进的沃替西汀的制备方法，也通过三个官能团化合物，在一定的催化剂作用下，通过一锅煮的方法制备得到沃替西汀。
Figure BDA0002230056160000023
另外，众多医药公司在原研专利的基础上，衍生出了诸多专利，其合成策略基本相同。如：CN1319958C、CN101472906B、CN102317272B、CN102614179B、CN104098530B、 CN104292183B、CN104356092B、CN104650004B、CN106349132B、CN105367516A等。
上述所有专利中，均是在强碱性(叔丁醇钾或叔丁醇钠)和高温环境(100-120℃)中制得沃替西汀，而在强碱性和高温环境中可能会产生的沃替西汀重要杂质1-[3-(2， 4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪(杂质I)，从未见报道。令人欣喜的是，在大量的实验过程中，本发明人发现并经多种检测方法，确认了该沃替西汀重要杂质的结构。该沃替西汀重要杂质1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪是新物质，且可用于沃替西汀中间体及产品的质量研究。
通过在一定条件下合成沃替西汀的过程中分离制得目标杂质，对目标杂质进行结构鉴定、建立检测方法并提供专业的谱图解析数据，这对沃替西汀中间体、原料药及其制剂的质量控制等多方面的研究具有非常重要的意义。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种沃替西汀杂质1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪及其用途，本发明人在合成沃替西汀的实验过程中，发现了沃替西汀的重要杂质1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪，并确定了其制备方法、结构解析，之前未见报道。该杂质作为沃替西汀中间体、原料药及其制剂质量研究的对照品的用途，为沃替西汀的质量研究进一步夯实了基础。
本发明的具体技术方案为：
第一方面，本发明提供了一种沃替西汀杂质1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪，化学结构如下所示：
Figure BDA0002230056160000031
如本申请背景技术中所述，现有关于沃替西汀制备的专利中，均是在强碱性(叔丁醇钾或叔丁醇钠)和高温环境(100-120℃)中制得沃替西汀，而在强碱性和高温环境可能会产生的沃替西汀重要杂质1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪(杂质I)，从未见报道。而本发明人在实验过程中，偶然发现这一新物质的存在并经多种检测方法，对该杂质进行了结构解析，确认了该杂质1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪(杂质I/Impurity I)的结构。
该杂质I和沃替西汀是同分异构体，经结构鉴定发现仅有苯环上连接吡嗪处一个碳位的差别，且由于在合成沃替西汀过程中，常规检查方法(MS、HPLC)不利于区分沃替西汀和杂质I，从而造成了对杂质I的忽视。杂质I和沃替西汀MS完全一致，常规HPLC检测的保留时间重叠。实际实验过程中，若不仔细观察产物状态(该杂质为油状物)及H’-NMR 仔细判断，很难发现该杂质I的存在。因此，哪怕最终沃替西汀产品中的未知杂质都降到0.1％以下，也不代表合成沃替西汀过程中完全未产生杂质I，更不代表沃替西汀和杂质I完全分离(常规HPLC条件下，沃替西汀和杂质I保留时间重叠)。
Figure BDA0002230056160000041
为了便于对该杂质进行结构解析，对该杂质化学式上的碳元素及相对应的氢元素进行了如上编号。
图1为1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的H′-NMR图，具体解析如下：
氢谱解析数据表(注：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰)
Figure BDA0002230056160000042
图2为1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的13C-NMR图，具体解析如下：
碳谱解析数据表
Figure BDA0002230056160000051
图3为氢溴酸沃替西汀的H′-NMR图。图4为1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的13C-DEPT图。图5为1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的NOESY图。图6为1-[3-(2，4- 二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的1H-1H COSY图。图7为1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基] 哌嗪的HMBC图。图8为1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的HSQC图。
第二方面，本发明提供了一种1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将2，4-二甲基苯硫酚与2-溴碘苯在卤化亚铜或钯催化剂、配体及碱存在下进行偶联反应得到化合物C01。
步骤二：化合物C01与哌嗪在卤化亚铜或钯催化剂、有配体或无配体、碱存在下反应得到1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪。
反应路线如下所示：
Figure BDA0002230056160000061
本发明在合成沃替西汀的过程中，通过控制合成工艺步骤二中强碱的使用量和反应温度，特别是高温条件下增加叔丁醇钾的使用量，可使杂质1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的在反应中的实际含量增大，并通过硅胶柱分离制得目标杂质。
作为优选，步骤一中：
所述卤化亚铜催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜和碘化亚铜中的一种或多种。
所述碱包括叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。
所述配体包括乙二醇、N，N-二甲基乙二胺、L-脯氨酸和邻菲咯啉中的一种或多种。
作为进一步优选，步骤一中：
所述卤化亚铜催化剂为碘化亚铜。
所述碱为叔丁醇钾和/或叔丁醇钠。
所述配体为乙二醇和/或N，N-二甲基乙二胺。
作为优选，步骤一中：2，4-二甲基苯硫酚：2-溴碘苯：催化剂：配体：碱的摩尔比为1∶1.02～1.2∶0.05～0.25∶0.1～0.25∶2.0～4.5。反应温度为100～120℃；反应时间为20～24小时。
作为优选，步骤二中：
所述催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、Pd2dba3和Pd(OAc)2中的一种或多种。
所述碱包括叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。
所述配体包括乙二醇、N，N-二甲基乙二胺、L-脯氨酸、邻菲咯啉、Xphos、Sphos、BINAP、 DPEphos和Xantphos中的一种或多种。
作为进一步优选，步骤二中：
所述催化剂为碘化亚铜和/或Pd(OAc)2；
所述碱为叔丁醇钾和/或叔丁醇钠；
所述配体为N，N-二甲基乙二胺和/或BINAP。
作为优选，步骤二中：化合物C01：哌嗪：催化剂：配体：碱的摩尔比为1∶2.0～3.0∶0.01～ 0.20∶0～0.50∶2.5～7.0；反应温度为110～120℃；反应时间为20～24小时。
第三方面，本发明将杂质1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪应用于作为沃替西汀中间体、原料药和制剂质量研究中的对照品的用途。该杂质是新物质，药理性质未知。因此对目标杂质进行结构鉴定、建立检测方法并提供专业的谱图解析数据，这对沃替西汀中间体、原料药及其制剂的质量控制等多方面的研究具有非常重要的意义。
该杂质的具体用途，反映在沃替西汀原料药合成工艺过程中，该杂质I必然需要列入关键杂质研究和有关物质的研究之中，从而对沃替西汀原料药的最终质量控制产生有益的作用。
与现有技术对比，本发明的有益效果是：本发明人在合成沃替西汀的实验过程中，偶然发现了沃替西汀的重要杂质I——1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪，确定了其制备方法、结构解析，之前未见报道。该杂质I作为沃替西汀中间体、原料药及其制剂质量研究的对照品的用途，为沃替西汀的质量研究进一步夯实了基础。
附图说明
图1为1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的H′-NMR图；
图2为1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的13C-NMR图；
图3为氢溴酸沃替西汀的H′-NMR图；
图4为1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的13C-DEPT图；
图5为1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的NOESY图；
图6为1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的1H-1H COSY图；
图7为1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的HMBC图；
图8为1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的HSQC图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
总实施例
一种沃替西汀杂质1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪，化学结构如下所示：
1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将2，4-二甲基苯硫酚与2-溴碘苯在卤化亚铜或钯催化剂、配体及碱存在下进行偶联反应得到化合物C01。
步骤二：化合物C01与哌嗪在卤化亚铜或钯催化剂、有配体或无配体、碱存在下反应得到1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪。
作为优选，步骤一中：所述卤化亚铜催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜和碘化亚铜中的一种或多种。所述碱包括叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。所述配体包括乙二醇、N，N-二甲基乙二胺、L-脯氨酸和邻菲咯啉中的一种或多种。
作为进一步优选，步骤一中：所述卤化亚铜催化剂为碘化亚铜。所述碱为叔丁醇钾和 /或叔丁醇钠。所述配体为乙二醇和/或N，N-二甲基乙二胺。
作为优选，步骤一中：2，4-二甲基苯硫酚：2-溴碘苯：催化剂：配体：碱的摩尔比为1∶1.02～1.2∶0.05～0.25∶0.1～0.25∶2.0～4.5。反应温度为110～120℃；反应时间为20～24小时。
作为优选，步骤二中：所述催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、Pd2dba3和Pd(OAc)2中的一种或多种。所述碱包括叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。所述配体包括乙二醇、N，N-二甲基乙二胺、L- 脯氨酸、邻菲咯啉、Xphos、Sphos、BINAP、DPEphos和Xantphos中的一种或多种。
作为进一步优选，步骤二中：所述催化剂为碘化亚铜和/或Pd(OAc)2。所述碱为叔丁醇钾和/或叔丁醇钠。所述配体为N，N-二甲基乙二胺和/或BINAP。
作为优选，步骤二中：化合物C01：哌嗪：催化剂：配体：碱的摩尔比为1∶2.0～3.0∶0.01～ 0.20∶0～0.50∶3.0～7.0；反应温度为110～120℃；反应时间为20～24小时。
以下实施例或对比例制备沃替西汀时，可以参考CN101472906B，通过亚铜离子或钯催化，俩步合成法来制备。
实施例1
沃替西汀重要杂质I的制备：准确称取2，4-二甲基苯硫酚(5g，36.19mmol)，2-溴碘苯(10.4g， 36.91mmol)，碘化亚铜(343.6mg，1.81mmol)，N，N-二甲基乙二胺(420.4mg，3.62mmol)，叔丁醇钠(6.95g，72.38mmol)，置于250ml三口瓶中，加入甲苯(150ml)，搅拌下充分置换氮气并升温至110-120度，在氮气保护下持续反应24小时。反应结束后，反应液过滤去除固体颗粒，滤液用水洗涤俩次。有机相经干燥后，直接用于下一步反应。将上述有机相注入500ml 三口瓶中，加入无水哌嗪(9.3g，108.57mmol)，碘化亚铜(1.37g，7.24mmol)，N，N-二甲基乙二胺(2.1g，18.10mmol)，叔丁醇钾(12.2g，108.57mmol)，搅拌下充分置换氮气，并升温至110-120度，反应24h。反应完成后，过滤去除固体杂质，滤液经多次水洗，稀盐酸洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机相旋干，得棕红色半固体状物(11.7g)。
该实验现象和正确沃替西汀实验现象不同。经特殊HPLC方法鉴定，该化合物和沃替西汀在相同梯度、相同柱温、相同流速、相同流动相体系下，保留时间不一致。将该油状物进行分离，得无色油状物(1.6g)。核磁结果如下：1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.268 (S，3H，CH3)，2.281(S，3H，CH3)，2.761-2.786(m，4H)，2.954-2.979(m，4H)，6.404-6.425(dd， 1H，8.0Hz，0.8Hz)，6.689-6.699(t，1H，2.0Hz)，6.754-6.779(dd，1H，8.0Hz，0.8Hz)，7.019-7.041(dd，1H，8.0Hz，0.8Hz)，7.094-7.134(t，1H，8.0Hz)，7.159(S，1H)，7.196-7.215(d，1H，7.6Hz)。
实施例2
沃替西汀重要杂质I的制备：准确称取2，4-二甲基苯硫酚(5g，36.19mmol)，2-溴碘苯(12.2g， 43.43mmol)，碘化亚铜(1.72g，9.05mmol)，N，N-二甲基乙二胺(1.05g，9.05mmol)，叔丁醇钠(6.95g，72.38mmol)，置于250ml三口瓶中，加入甲苯(150ml)，搅拌下充分置换氮气并升温至110-120度，在氮气保护下持续反应20小时。反应结束后，反应液过滤去除固体颗粒，滤液用水洗涤俩次。有机相经干燥后，直接用于下一步反应。将上述有机相注入500ml三口瓶中，加入无水哌嗪(6.23g，72.38mmol)，碘化亚铜(1.37g，7.24mmol)，叔丁醇钾(27.8g， 248.36mmol)，搅拌下充分置换氮气，并升温至110-120度，反应24h。反应完成后，过滤去除固体杂质，滤液经多次水洗，稀盐酸洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机相旋干，得棕红色油状物(12.6g)。
该实验现象和正确沃替西汀实验现象不同。经特殊HPLC方法鉴定，该化合物和沃替西汀在相同梯度、相同柱温、相同流速、相同流动相体系下，保留时间不一致。将该油状物进行分离，得淡黄色油状物(6.8g)。
实施例3
沃替西汀重要杂质I的制备：准确称取2，4-二甲基苯硫酚(5g，36.19mmol)，2-溴碘苯(10.4g， 36.91mmol)，碘化亚铜(343.6mg，1.81mmol)，N，N-二甲基乙二胺(420.4mg，3.62mmol)，叔丁醇钠(15.6g，162.85mmol)，置于250ml三口瓶中，加入甲苯(150ml)，搅拌下充分置换氮气并升温至110-120度，在氮气保护下持续反应24小时。反应结束后，反应液过滤去除固体颗粒，滤液用水洗涤俩次。有机相经干燥后，直接用于下一步反应。将上述有机相注入 500ml三口瓶中，加入无水哌嗪(9.3g，108.57mmol)，醋酸钯(59mg，0.355mmol)，BINAP (442mg，0.71mmol)，叔丁醇钾(12.2g，108.57mmol)，搅拌下充分置换氮气，并升温至110-120 度，反应20h。反应完成后，过滤去除固体杂质，滤液经多次水洗，稀盐酸洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机相旋干，得棕红色半固体状物(12.1g)。
该实验现象和正确沃替西汀实验现象不同。经特殊HPLC方法鉴定，该化合物和沃替西汀在相同梯度、相同柱温、相同流速、相同流动相体系下，保留时间不一致。将该油状物进行分离，得淡黄色油状物(800mg)。
实施例4
沃替西汀重要杂质I的制备：准确称取2，4-二甲基苯硫酚(5g，36.19mmol)，2-溴碘苯(10.4g， 36.91mmol)，碘化亚铜(343.6mg，1.81mmol)，N，N-二甲基乙二胺(420.4mg，3.62mmol)，叔丁醇钠(15.6g，162.85mmol)，置于250ml三口瓶中，加入甲苯(150ml)，搅拌下充分置换氮气并升温至110-120度，在氮气保护下持续反应24小时。反应结束后，反应液过滤去除固体颗粒，滤液用水洗涤俩次。有机相经干燥后，直接用于下一步反应。将上述有机相注入500ml三口瓶中，加入无水哌嗪(9.3g，108.57mmol)，醋酸钯(75mg，0.355mmol)，BINAP (442mg，0.71mmol)，叔丁醇钾(27.8g，248.36mmol)，搅拌下充分置换氮气，并升温至110-120 度，反应20h。反应完成后，过滤去除固体杂质，滤液经多次水洗，稀盐酸洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机相旋干，得棕红色油状物(13.2g)。
该实验现象和正确沃替西汀实验现象不同。经特殊HPLC方法鉴定，该化合物和沃替西汀在相同梯度、相同柱温、相同流速、相同流动相体系下，保留时间不一致。将该油状物进行分离，得淡黄色油状物(2.2g)。
实施例5
沃替西汀重要杂质I的制备：准确称取2，4-二甲基苯硫酚(5g，36.19mmol)，2-溴碘苯(10.4g， 36.91mmol)，碘化亚铜(343.6mg，1.81mmol)，N，N-二甲基乙二胺(420.4mg，3.62mmol)，叔丁醇钠(15.6g，162.85mmol)，置于250ml三口瓶中，加入甲苯(150ml)，搅拌下充分置换氮气并升温至110-120度，在氮气保护下持续反应24小时。反应结束后，反应液过滤去除固体颗粒，滤液用水洗涤俩次。有机相经干燥后，直接用于下一步反应。将上述有机相注入 500ml三口瓶中，加入无水哌嗪(9.3g，108.57mmol)，醋酸钯(75mg，0.362mmol)，叔丁醇钾(27.8g，248.36mmol)，搅拌下充分置换氮气，并升温至110-120度，反应20h。反应完成后，过滤去除固体杂质，滤液经多次水洗，稀盐酸洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机相旋干，得棕红色油状物(12.6g)。
该实验现象和正确沃替西汀实验现象不同。经特殊HPLC方法鉴定，该化合物和沃替西汀在相同梯度、相同柱温、相同流速、相同流动相体系下，保留时间不一致。将该油状物进行分离，得淡黄色油状物(4.1g)。
实施例6
沃替西汀重要杂质I的制备：准确称取2，4-二甲基苯硫酚(5g，36.19mmol，2-溴碘苯(10.4g， 36.91mmol)，碘化亚铜(343.6mg，1.81mmol)，N，N-二甲基乙二胺(420.4mg，3.62mmol)，叔丁醇钠(15.6g，162.85mmol)，置于250ml三口瓶中，加入甲苯(150ml)，搅拌下充分置换氮气并升温至110-120度，在氮气保护下持续反应24小时。反应结束后，反应液过滤去除固体颗粒，滤液用水洗涤俩次。有机相经干燥后，直接用于下一步反应。将上述有机相注入 500ml三口瓶中，加入无水哌嗪(9.3g，108.57mmol)，叔丁醇钠(23.86g，248.36mmol)，搅拌下充分置换氮气，并升温至110-120度，反应20h。反应完成后，过滤去除固体杂质，滤液经多次水洗，稀盐酸洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机相旋干，得棕红色半固体状物 (12.9g)。
该实验现象和正确沃替西汀实验现象不同。经特殊HPLC方法鉴定，该化合物和沃替西汀在相同梯度、相同柱温、相同流速、相同流动相体系下，保留时间不一致。将该油状物进行分离，得淡黄色油状物(460mg)。
实施例7
沃替西汀重要杂质I的制备：准确称取2，4-二甲基苯硫酚(5g，36.19mmol)，2-溴碘苯(12.2g， 43.43mmol)，碘化亚铜(1.72g，9.05mmol)，N，N-二甲基乙二胺(1.05g，9.05mmol)，叔丁醇钠(6.95g，72.38mmol)，置于250ml三口瓶中，加入甲苯(150ml)，搅拌下充分置换氮气并升温至110-120度，在氮气保护下持续反应20小时。反应结束后，反应液过滤去除固体颗粒，滤液用水洗涤俩次。有机相经干燥后，直接用于下一步反应。将上述有机相注入500ml三口瓶中，加入无水哌嗪(6.23g，72.38mmol)，叔丁醇钾(27.8g，248.36mmol)，搅拌下充分置换氮气，并升温至110-120度，反应24h。反应完成后，过滤去除固体杂质，滤液经多次水洗，稀盐酸洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机相旋干，得棕红色油状物(13.7g)。
该实验现象和正确沃替西汀实验现象不同。经特殊HPLC方法鉴定，该化合物和沃替西汀在相同梯度、相同柱温、相同流速、相同流动相体系下，保留时间不一致。将该油状物进行分离，得淡黄色油状物(4.3g)。
由上述实施例1-7可知，在合成沃替西汀的过程中，通过控制合成工艺步骤二中强碱的使用量和反应温度，特别是高温条件下增加叔丁醇钾的使用量，可使杂质1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的在反应中的实际含量增大，并通过硅胶柱分离制得目标杂质。
应用实施例
取氢溴酸沃替西汀适量，精密称定，加甲醇稀释制成每1ml中约含0.3mg的溶液，作为供 试品溶液。取杂质I对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含0.3μg的溶 液，作为对照品溶液。参照高效液相色谱法测定，采用Kromasil 100-3.5-C18 4.6×150mm 色谱柱；以10mM磷酸二氢钾水溶液为流动相A，以(甲醇：四氢呋喃＝1∶1)为流动相B；按下表 进行梯度洗脱。柱温为35℃；样品盘温度为15℃；流速为每分钟1.0ml；检测波长为 228nm。 精密量取对照溶液和供试品溶液各5μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法计算， 报告杂质I的含量。
Time(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 90 10
2 90 10
12 25 75
27 25 75
27.01 90 10
35 90 10
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护。

Claims (9)

1.一种沃替西汀杂质1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪，其特征在于化学结构如下所示：
Figure FDA0002230056150000011
2.一种如权利要求1所述1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤一：将2，4-二甲基苯硫酚与2-溴碘苯在卤化亚铜或钯催化剂、配体及碱存在下进行偶联反应得到化合物C01；
步骤二：化合物C01与哌嗪在卤化亚铜或钯催化剂、有配体或无配体、碱存在下反应得到1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤一中：
所述卤化亚铜催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜和碘化亚铜中的一种或多种；和/或
所述碱包括叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种；和/或
所述配体包括乙二醇、N，N-二甲基乙二胺、L-脯氨酸和邻菲咯啉中的一种或多种。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤一中：
所述卤化亚铜催化剂为碘化亚铜；和/或
所述碱为叔丁醇钾和/或叔丁醇钠；和/或
所述配体为乙二醇和/或N，N-二甲基乙二胺。
5.如权利要求2-4之一所述的制备方法，其特征在于，步骤一中：
2，4-二甲基苯硫酚∶2-溴碘苯∶催化剂∶配体∶碱的摩尔比为1∶1.02～1.2∶0.1～0.25∶0.05～0.25∶2.0～4.5；和/或
反应温度为110～120℃；反应时间为20～24小时。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤二中：
所述催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、Pd2dba3和Pd(OAc)2中的一种或多种；和/或
所述碱包括叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；和/或
所述配体包括乙二醇、N，N-二甲基乙二胺、L-脯氨酸、邻菲咯啉、Xphos、Sphos、BINAP、DPEphos和Xantphos中的一种或多种。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤二中：
所述催化剂为碘化亚铜和/或Pd(OAc)2；和/或
所述碱为叔丁醇钾和/或叔丁醇钠；和/或
所述配体为N，N-二甲基乙二胺和/或BINAP。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤二中：
化合物C01∶哌嗪∶催化剂∶配体∶碱的摩尔比为1∶2.0～3.0∶0.01～0.20∶0～0.50∶3.0～7.0；
和/或
反应温度为110～120℃；反应时间为20～24小时。
9.1-[3-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪作为沃替西汀中间体、原料药及其制剂质量研究的对照品的用途。
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