TW401298B - Pharmaceutical composition for the treatment of xerostomia - Google Patents

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B7 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明 ( 3) 1 1 發 明 領 域 1 1 I 本 發 明 係 有 闞 一 種 治 療 非 由 謝 格 連 氏 (S J 〇 g Γ e η )症候 1 1 群 引 m 之 α 腔 乾 嫌 症 之 轚 簾 組 成 物 9 包 括 嫘 H咢 成 環 戊 烷 1 I 請 1 1 -唱啶衍生物或其酸加成塩作為活性成份c 先 閲 1 I 1 1 ϋ_ 明 背 景 背 面 1 I 之 1 □ 腔 乾 嫌 病 (S t 0 m a to X e r 〇 si s ) —*' 般 稱 為 ” 口腔乾燥症" 注 意 1 I 或 ”口乾燥” 而 其 顯 示 之 特 徵 是 藉 由 各 種 因 素 造 成 之 唾 液 事 項 1 I 再 1 分 泌 減 少 或 缺 乏 0 由 於 太 多 因 素 與 唾 液 之 分 泌 有 闞 參 因 此 填 寫 本 1 1 很 難 査 出 Ρ 腔 乾 嫌 症 之 肇 因 0 頁 1 I 考 量 其 讓 因 t 已 知 伴 陳 唾 液 腺 之 器 官 變 化 之 各 種 疾 病 I * 全 身 性 疾 病 併 發 之 唾 液 腺 損 傷 9 因 放 射 線 治 療 造 成 之 唾 1 I 液 腺 细 胞 壞 死 » Η IV感染， 因老化造成之唾液分泌功能低 - 1 訂 下 9 眼 用 各 種 藥 劑 之 影 響 » 及 甚 至 於 因 複 雜 的 社 會 生 活 狀 1 況 引 起 的 精 神 疲 勞 或 精 神 狀 況 不 佳 會 引 起 此 等 病 症 0 1 I 在 老 年 人 中 S D 腔 乾 燥 症 是 * 種 常 見 的 病 症 » 年 紀 大 1 1 | 於 70 歲 的 男 性 有 16 % 以 及 與 其 同 龄 之 女 性 之 25 % 患 有 此 症 1 .今 1 並 認 為 此 係 因 老 化 使 唾 液 腺 退 化 之 變 化 所 致 0 1 1 此 外 有 許 多 m m 造 成 唾 液 腺 分 泌 過 少 » 例 如 某 些 1 報 告 報 導 此 等 造 成 唾 液 分 泌 過 少 之 藥 物 數 S 多 於 100 種， 1 1 而 且 其 他 報 告 報 導 病 患 抱 怨 P 乾 煉 的 比 例 陲 著 給 藥 種 類 增 1 1 I 加 而 增 加 0 例 如 ： 利 尿 藥 如 三 氯 m B秦 * 利 尿 磺 胺 ( 1 1 f U r 〇 s a mi d e )等， 抗高血壓藥例如利血平（ r e s e Γ P i η e ) » 塩 1 1 酸 可 樂 寧 (c ,1 c n i d i n e h y c r 〇 c h 1 〇 r \ d € )等， 抗胜鹸藥如顛 1 I 茄 鍮 (a t r 0 F i η e ) 硫 酸 塩 等 > 抗 阻 織 胺 藥 如 捕 爾 敏 ( 1 1 1 c h ]C )Γ F » h e n i r S b i n e η a 1 e a tel, 各種類型之鎮咳藥及袪 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 (修正頁） B7 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明 ( 3) 1 1 發 明 領 域 1 1 I 本 發 明 係 有 闞 一 種 治 療 非 由 謝 格 連 氏 (S J 〇 g Γ e η )症候 1 1 群 引 m 之 α 腔 乾 嫌 症 之 轚 簾 組 成 物 9 包 括 嫘 H咢 成 環 戊 烷 1 I 請 1 1 -唱啶衍生物或其酸加成塩作為活性成份c 先 閲 1 I 1 1 ϋ_ 明 背 景 背 面 1 I 之 1 □ 腔 乾 嫌 病 (S t 0 m a to X e r 〇 si s ) —*' 般 稱 為 ” 口腔乾燥症" 注 意 1 I 或 ”口乾燥” 而 其 顯 示 之 特 徵 是 藉 由 各 種 因 素 造 成 之 唾 液 事 項 1 I 再 1 分 泌 減 少 或 缺 乏 0 由 於 太 多 因 素 與 唾 液 之 分 泌 有 闞 參 因 此 填 寫 本 1 1 很 難 査 出 Ρ 腔 乾 嫌 症 之 肇 因 0 頁 1 I 考 量 其 讓 因 t 已 知 伴 陳 唾 液 腺 之 器 官 變 化 之 各 種 疾 病 I * 全 身 性 疾 病 併 發 之 唾 液 腺 損 傷 9 因 放 射 線 治 療 造 成 之 唾 1 I 液 腺 细 胞 壞 死 » Η IV感染， 因老化造成之唾液分泌功能低 - 1 訂 下 9 眼 用 各 種 藥 劑 之 影 響 » 及 甚 至 於 因 複 雜 的 社 會 生 活 狀 1 況 引 起 的 精 神 疲 勞 或 精 神 狀 況 不 佳 會 引 起 此 等 病 症 0 1 I 在 老 年 人 中 S D 腔 乾 燥 症 是 * 種 常 見 的 病 症 » 年 紀 大 1 1 | 於 70 歲 的 男 性 有 16 % 以 及 與 其 同 龄 之 女 性 之 25 % 患 有 此 症 1 .今 1 並 認 為 此 係 因 老 化 使 唾 液 腺 退 化 之 變 化 所 致 0 1 1 此 外 有 許 多 m m 造 成 唾 液 腺 分 泌 過 少 » 例 如 某 些 1 報 告 報 導 此 等 造 成 唾 液 分 泌 過 少 之 藥 物 數 S 多 於 100 種， 1 1 而 且 其 他 報 告 報 導 病 患 抱 怨 P 乾 煉 的 比 例 陲 著 給 藥 種 類 增 1 1 I 加 而 增 加 0 例 如 ： 利 尿 藥 如 三 氯 m B秦 * 利 尿 磺 胺 ( 1 1 f U r 〇 s a mi d e )等， 抗高血壓藥例如利血平（ r e s e Γ P i η e ) » 塩 1 1 酸 可 樂 寧 (c ,1 c n i d i n e h y c r 〇 c h 1 〇 r \ d € )等， 抗胜鹸藥如顛 1 I 茄 鍮 (a t r 0 F i η e ) 硫 酸 塩 等 > 抗 阻 織 胺 藥 如 捕 爾 敏 ( 1 1 1 c h ]C )Γ F » h e n i r S b i n e η a 1 e a tel, 各種類型之鎮咳藥及袪 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 (修正頁） 401228 ff , F. Fi £1 ' A7 H -7’補充 B7 五、發明説明（4 ) 定 鎮 劑 _ 〇 抑例 抗實 ， 之 劑物 藥藥 之的 神燥 精乾 響口 影成 ，造 劑為 氏等 生劑 金弛 巴鬆 抗肉 、 肌 藥 ， 痰劑 域照 領的 學泛 科廣 喉時 輿療 耳治 及於 科由 外是 腔但 P , 在角 療要 治演 線扮 射上 放療 然治 雖的 , 瘤 L- umj 夕腫 此性 惡 之 症加 燥增 乾而 腔及 口普 的之 重療 嚴治 致線 導射 而放 ，随 害將 傷期 重預 嚴目 的數 腺的 液患 唾病 起等 引此 域述 區上 射。 成舌舌 造 ，口 亦痛 < 且疼瘍 而 ，潰 f UHU 9 燥囊炎 乾內發 内口膜 口如黏 覺例腔 感 ，口 是題 ， 只問縮 不活萎 症生頭 病常乳 之日舌 症的 ， 煉重礙 乾嚴障 腔及覺 口多味 常 ， 非痛 等 薄 困。 的題 上問 話述 談上 或付 _ 應 吞策 、 對 哺的 咀 當 , 適 裂需 皸極 器此 終因 覺 感 劑 上 淨 {務 洙素實 腔腺為 口液藥 , 唾 中 Ky% ABK 滴 ，種 唾外各 工此及 XI/ 人。 η 含用 h 包作 c 法的ra 方腔ha 存口ep 現濕(C 之潤生 症時安 病暫法 等有西 此僅 ， 療其η) 治但tl 等_ 3U 效 療 治 或。 用法 作方 副療 良治 不之 有症 物燥 藥乾 述腔 上口 出立 察建 観未 已尚 但 ， , 此 者因 用 〇 使足 被不 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 體是 受別 素特 激 ， 鹼腺 _ 泌 Si -\ ΙΓ 亦 夕 ，激 統剌 糸 由 經藉 神成 感合 交 -副礎 以基 是為 的展 目發 明究 發研 本近 新 之 1 氏輕 供連減 提格 Μ 及謝物 Κ 由成 ，非組 物療藥 合治.醫 化之之 學性症 化毒燥 之少乾 泌最腔 分有口 液具之 唾及起 加用引 增作群 而副候 體性症 受身丨 3 έ η Μ ΖΛ Θ 鹼具Sr 草不Jo ff -f 1 Co ·1 、 到 I 達烷 M 戊 效環 功 《 其枵 究螺 研之 並1 I > _—_ 物式 合下 化有 種具 各些 成某 。 合現 苦已發 痛者且 之明並 患發 ， 病文的 煉本目 乾 述I 口 上 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 4 (修正頁） 401228 ff , F. Fi £1 ' A7 H -7’補充 B7 五、發明説明（4 ) 定 鎮 劑 _ 〇 抑例 抗實 ， 之 劑物 藥藥 之的 神燥 精乾 響口 影成 ，造 劑為 氏等 生劑 金弛 巴鬆 抗肉 、 肌 藥 ， 痰劑 域照 領的 學泛 科廣 喉時 輿療 耳治 及於 科由 外是 腔但 P , 在角 療要 治演 線扮 射上 放療 然治 雖的 , 瘤 L- umj 夕腫 此性 惡 之 症加 燥增 乾而 腔及 口普 的之 重療 嚴治 致線 導射 而放 ，随 害將 傷期 重預 嚴目 的數 腺的 液患 唾病 起等 引此 域述 區上 射。 成舌舌 造 ，口 亦痛 < 且疼瘍 而 ，潰 f UHU 9 燥囊炎 乾內發 内口膜 口如黏 覺例腔 感 ，口 是題 ， 只問縮 不活萎 症生頭 病常乳 之日舌 症的 ， 煉重礙 乾嚴障 腔及覺 口多味 常 ， 非痛 等 薄 困。 的題 上問 話述 談上 或付 _ 應 吞策 、 對 哺的 咀 當 , 適 裂需 皸極 器此 終因 覺 感 劑 上 淨 {務 洙素實 腔腺為 口液藥 , 唾 中 Ky% ABK 滴 ，種 唾外各 工此及 XI/ 人。 η 含用 h 包作 c 法的ra 方腔ha 存口ep 現濕(C 之潤生 症時安 病暫法 等有西 此僅 ， 療其η) 治但tl 等_ 3U 效 療 治 或。 用法 作方 副療 良治 不之 有症 物燥 藥乾 述腔 上口 出立 察建 観未 已尚 但 ， , 此 者因 用 〇 使足 被不 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 體是 受別 素特 激 ， 鹼腺 _ 泌 Si -\ ΙΓ 亦 夕 ，激 統剌 糸 由 經藉 神成 感合 交 -副礎 以基 是為 的展 目發 明究 發研 本近 新 之 1 氏輕 供連減 提格 Μ 及謝物 Κ 由成 ，非組 物療藥 合治.醫 化之之 學性症 化毒燥 之少乾 泌最腔 分有口 液具之 唾及起 加用引 增作群 而副候 體性症 受身丨 3 έ η Μ ΖΛ Θ 鹼具Sr 草不Jo ff -f 1 Co ·1 、 到 I 達烷 M 戊 效環 功 《 其枵 究螺 研之 並1 I > _—_ 物式 合下 化有 種具 各些 成某 。 合現 苦已發 痛者且 之明並 患發 ， 病文的 煉本目 乾 述I 口 上 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 4 (修正頁） 401298 年旯日、七孑mi. 補无 A7 B7 五、發明説明（5) 唱啶衍生物或其酸加成塩呈現優異的效果，並完成本發明 發明湛粟 因此，本發明係有闞一種治療非由謝格連氏（Sjogren )症候群引起之口腔乾煉症之轚藥組成物，包括Μ下式[I ]所示之螺垮I*環戊烷-Bg啶衍生物或其酸加成塩作為活性 成份：

[I] 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (式中R1及R2可為相同或不同，且各自為氫，焼基，瑁戊 基，環己基，芳基，或二芳基羥甲基，或可經一個或多個 芳基取代之烷基）。 發明夕詳钿描沭及鲛佳具艚管例 本發明前述式[I ]所示之化合物之烷基可為，甲基、乙 基、正丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基等，及 芳基可為笨基等。此等化合物已述於日本專利公開公報第 280,497/ 1 986,且為此技藝中所熟知者。 其中，下列化合物可作為使用於本發明之螺鸣B*環戊 烷-喂啶衍生物之實例： 2 -甲基嫘（1 , 3 - B等《環戊烷-5，3 ')喂啶； 2 -二苯基甲基螺（1，3-*等睡環戊烷-5,3’）B昆聢； 2 -甲基-2 -苯基螺（1,3 -Ufa環戊烷-5,3')唣啶。 本發明此等化合物包含其幾何異構物，鏡像異構物， ----------- ^---1--iir·^------- (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 5 (修正頁） 401298 年旯日、七孑mi. 補无 A7 B7 五、發明説明（5) 唱啶衍生物或其酸加成塩呈現優異的效果，並完成本發明 發明湛粟 因此，本發明係有闞一種治療非由謝格連氏（Sjogren )症候群引起之口腔乾煉症之轚藥組成物，包括Μ下式[I ]所示之螺垮I*環戊烷-Bg啶衍生物或其酸加成塩作為活性 成份：

[I] 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (式中R1及R2可為相同或不同，且各自為氫，焼基，瑁戊 基，環己基，芳基，或二芳基羥甲基，或可經一個或多個 芳基取代之烷基）。 發明夕詳钿描沭及鲛佳具艚管例 本發明前述式[I ]所示之化合物之烷基可為，甲基、乙 基、正丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基等，及 芳基可為笨基等。此等化合物已述於日本專利公開公報第 280,497/ 1 986,且為此技藝中所熟知者。 其中，下列化合物可作為使用於本發明之螺鸣B*環戊 烷-喂啶衍生物之實例： 2 -甲基嫘（1 , 3 - B等《環戊烷-5，3 ')喂啶； 2 -二苯基甲基螺（1，3-*等睡環戊烷-5,3’）B昆聢； 2 -甲基-2 -苯基螺（1,3 -Ufa環戊烷-5,3')唣啶。 本發明此等化合物包含其幾何異構物，鏡像異構物， ----------- ^---1--iir·^------- (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 5 (修正頁） A7 B7 401298 五、發明説明（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 非鏡像異構物，消旋物及其他。此外，其酸加成塩包含無 機酸或有機酸加成塩，如塩酸、硫酸、磷酸、胺磺酸、乳 酸、琥珀酸、順丁烯二酸等之酸加成塩。 此外，本發明蠼垮α環戊烷-嗤啶衍生物可藉前述曰 本專利公開公報第280,497/1986號所述之方法輕易地製備 ,例如使3-羥基-3-黎甲基-哏啶與式{M-CO-RyR1及R2可 如上述）所式之羰基化合物反醮，接著由該反應混合物中 分離目的化合物而製得。 由此等化合物中分離光學異構物或其他異構物，可籍 上述公開公報或日本專利公開公報22,280/1990號所述方 法進行。 本發明衍生物中，下式[I ]所示之2 -甲基螺（1,3 -B等 I*環戊烷-5,3’）哏啶之塩酸加成塩，尤其是顒式異構物， 或是富含顒式異構物之順式異構物與反式異構物之混合物 爲較佳，此因其較高之治療效果所致。 C Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 η

• H C 1 · /2 Η 2 Ο [II] 當本發明口腔乾燥症之治療劑用M治療疾病時，可單 獨給予前述式[I]所示之化合物作為活性成份，或是與藥 理可接受之載雨併合成供口服，非經腸，局部或直腸给藥 之適當劑型之翳蕖組成物，例如膠囊，錠劑，粉末，顆粒 ，注射液，軟資，眼用溶液，栓爾等。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 401298 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 〔7 ) 1 1 作為 口 服 給 藥 之 適 宜 的 醫 藥 製 劑 者 » 舉 例 如 固 體 組 成 1 1 物 如 膠囊 « 錠 m 粉 末 > 顆 粒 或 片 m » 及 液 醱 組 成 物 如 糖 1 1 漿 或 想浮 液 〇 /-~v 請 1 先 1 用於 P 服 给 藥 之 組 成 物 如 膠 囊 I 藥 Η 及 顆 粒 I 是 依 本 閱 讀 1 背 1 技 藝 中常 用 之 方 法 使 用 賦 形 劑 例 如 澱 粉 » 乳 糖 ) 白 糖 » 甘 Λ 之 1 注 I 露 糖 醇， 羧 甲 基 m 錐 素 1 玉 米 澱 粉 t 無 機 塩 等 製 劑 0 除 了 意 辜 1 項 I 此 等 賦形 m 之 外 V 亦 可 適 當 使 用 粘 結 劑 、 崩 散 劑 界 面 活 再 填 性 麵 、潤 滑 劑 液 化 加 速 爾 、 矯 味 爾 著 色 劑 香 料 等 0 寫 本 頁 裝 1 特定 實 例 描 逑 如 下 : '—^ 1 [粘結爾] 1 I 澱粉 > 糊 精 f 阿 拉 伯 膠 » 明 膠 t 羥 丙 基 澱 粉 t 甲 基 m 1 訂 維 素 ,羧 甲 基 m 維 素 納 » 羥 丙 基 鐵 維 素 t 結 晶 m 維 素 乙 基 鑛 維素 ， 聚 乙 烯 吡 咯 啶 醒 及 馬 克 果 (Μ a c r 〇 g 〇 1 , 商檷） 0 1 [崩散剤] 1 I 澱粉， 羥丙基澱粉， 羧甲基纖維素納， 交聯之羧甲基 1 缕 维 ΓΠΚ 素納 羧 鉀 基 m 維 素 鈣 » 羧 甲 基 纖 維 素 及 低 取 代 之 羥 I I 丙 基 繼維 素 1 1 [界面活性劑] 1 月桂 基 碕 酸 納 t 大 豆 卵 磷 脂 ? Μ 糖 脂肪 酸 酯 及 多 B 菲 1 1 80 (P ο 1 y s 〇 1 v a t e > 商 檷 ); 1 I [潤滑薄1 ] 1 1 滑石 » 蟠 1 氫 化 植 物 油 Μ 耱 脂 肪 酸 酯 1 硬 脂 酸 鎂 1 1 1 硬 脂 酸鈣 > 硬 脂 酸 鋁 及 聚 乙 二 醇 ; 1 1 [液化加速剤] 1 1 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（8 ) 輕矽酸酐，無水氫氧化鋁凝膠，合成矽酸鋁及矽酸_ 通式[I]所示之化合物可Μ懸浮液.乳液，糖漿，fit 劑等之劑型给第，其可含有矯味劑及/或著色劑。此等組 成物較好含有l-95wt%活性成份。 適於非經腸給藥之醱第組成物之實例為注射液。此等 非經腸配方可依技藉中慣用之方法製備，而且通常可使用 注射液用蒸皤水，生理塩水，葡萄糖水溶液，注射用植物 油，芝麻油，花生油.大豆油，玉米油，丙二醇，聚乙二 醇等作為稀釋_。此外，若需要時，可添加殺菌薄I,保存 麵及安定劑。 為顧及非經腸給藥之組成物的安定性，可將此等組成 物埔充於玻璃小瓶等，藉技藝中習用之方法冷凍及凍乾以 去除其中的水份，然後於使用前再由凍乾之組成物製備溶 液。除此之外，若需要，可適當地加入等張劑，安定劑， 保存劑及緩和劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 注射液製剤，例如，以塩的型式存在者，可予Μ溶解 於慣用注射用水中，或可製備成適於注射之劑型如於翳藥 上可接受之油或液龌之混合物中之懸浮液或乳液。在逋些 情形下，可加入殺菌劑如苯甲酵，抗氧化劑如抗壊血酸， 緩衝液，滲透懕改良_，溶液佐劑等。較好是使該注射製 劑含有0.1-5wt%之活性成份。其可Μ靜脈内，動脈內， 肌内或皮下注射之劑型來使用。 適於局部給藥或直腸給藥之翳藥製劑的實例為軟膏及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） g B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 (9 ) 1 I 栓 劑 〇 1 1 依 習 用 方 法 » 軟 膏 可 藉 添 加 惯 用 之 基 底 陚 形 m 及 較 好 1 1 含 有 0 . 5- 30 M t % 之 活 性 成 份 來 製 備 0 栓 m 可 包 括 本 技 U 中 /·—ν 請 1 先 1 已 知 之 醫 藥 載 爾 I 如 聚 乙 二 醇 » 羊 毛 脂 » 可 可 脂 脂 肪 酸 閱 1 背 1 三 甘 油 酯 及 較 好 含 有 1 - 95 w t % 之 活 性 成 份 〇 之 1 注 1 上 述 遽 於 P 服 1 非 經 腸 道 » 局 部 或 直 腸 给 藥 之 醫 藥 製 意 事 1 項 I 劑 可 依 本 技 藝 中 已 知 方 法 製 備 t Η 便 於 給 藥 至 病 患 後 Η 快 再 填 1 速 ， 慢 速 或 持 釋 性 釋 出 活 性 成 份 〇 寫 本 頁 袈 1 本 發 明 用 Η 治 療 P 腔 乾 燥 症 之 治 療 剤 的 爾 量 依 剤 型 ， ν__^ 1 給 蕖 方 法 1 给 藥 巨 的 及 病 患 之 年 齡 齷 重 及 病 情 而 異 1 1 I 且 通 常 最 好 是 在 每 傾 成 人 約 11 g至約lg的範圍内 > 1 訂 該 m 可 次 給 藥 或 分 成 數 次 給 藥 0 第 製 剤 中 活 性 成 份 的 含 置 係 依 上 逑 m 量 適 當 地 決 定 0 1 本 發 明 P 腔 乾 燥 症 治 療 爾 為 □ 服 或 非 經 腸 給 藥 且 作 1 I 活 性 成 份 之 螺 環 戊 烷 -喂啶衍生物， 可作用於外分 1 泌 腺 1 刺 激 毒 轚 m Ms 受 體 並 增 加 睡 液 分 泌 而 無 副 作 用 0 因 1 I 此 > 本 發 明 m 劑 可 用 來 改 善 及 /或治療口乾燥， 特別是由 伴 隨 著 睡 液 腺 之 器 官 變 化 之 各 棰 疾 病 » 全 身 性 疾 病 併 發 之 1 唾 液 腺 損 傷 » 因 放 射 線 治 療 造 成 之 睡 液 腺 細 胞 壊 死 1 Η V I 1 1 感 染 因 年 老 引 起 之 睡 液 分 泌 功 能 低 下 1 服 用 各 棰 m 劑 之 1 I 影 m » 及 甚 至 於 因 複 雜 的 社 會 生 活 狀 況 引 起 的 精 神 疲 勞 或 1 1 I 精 神 狀 況 不 佳 造 成 之 乾 燥 1 並 且 可 使 用 於 減 緩 病 患 的 疼 1 1 I 痛 0 1 1 Η 下 列 實 例 進 一 步 更 詳 細 地 描 述 本 發 明 » 但 本 發 明 範 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公嫠） 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 4 0 i 2 ^ ^ A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 除並不受限於此等實例； [實例1] 於老钽大老鼠：> 睡液分泌榭隳作用 每組使用5隻50遇龄大之Wister大老鼠進行藥理活性 試驗。大老鼠經40ig/kg戊巴比妥納塩麻醉後，WO, 1, 5及25ng/kg螺垮β環戊烷唱啶衍生物之塩酸加成塩靜脈 给藥。给藥後10, 30及60分鐘將口中分泌之睡液收集於棉 花球，並稱其重量。結果示於表1。 [表1] 動 物 剤 量 動物數目 分泌睡液量 組 別 （*g/kg) (Bg/100g臑重/分鐘） 10分鐘 30分鐘 60分鐘 對照組 0 5 0 1 0 给蕖組 1 5 3 3 1 給藥組 5 5 7 5 3 給藥組 2 5 5 1 2 9 5 如結果所示，Μ前逑螺環戊烷-喂啶之塩酸加成 塩給藥後，可增加老年大老鼠之唾液分泌量。因此而發現 上述藥劑可預防及/或治療口乾燥。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 10 —HI— I 1^1 - I A^I I 1^1 -e 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 約 iS93 A7 B7 五、發明説明（n) [實例2] 每組使用5隻雄性Wister大老鼠進行藥理活性試驗。 首先，lag利血平（reserpine)予Μ 口服给藥。一小時後， 0, 5及25ng/kg式[I]所示之螺11等1*環戊烷-唯啶衍生物 之塩酸加成塩予Μ 口服給藥。給藥後10, 30及60分鐘後， Κ棉花球收集口中的睡液並稱重。其他組中以同樣方法觀 察以利血平或唱啶衍生物處理組中之睡液分泌。結果示於 表2 ° [表2] 動 物 劑 量 動物數目 睡液分泌量 組 SIJ (Bg/k g) (B g / I 0 0 g體重/分鐘） 10分鐘 30分鐘 60分鏽 ----------'裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 未對给給 處 照藥蕖 nuu nu Htt 理 ο 2 ο 5 5 2 5 5 ο 4 9 ο 6 5 2 12 4 之 物 生 衍 啶 唣 烷 戊鼠 環老 «大 垮之 螺 _ 逑給 前平 Μ 血 - 利 知徑 可予 顯藥 明給燥 果塩乾 結成口 由加發 酸誘 塩爲 泌 分 液 g 其 加 增 會 時 用 作 副 其 知 已

1X 1X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公嫠） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 at B7 五、發明説明（i 2 ) [實例3] 勉麵例1 謬囊 依本技S憤用方法，製備含有lOOmg 2-甲基螺（1,3-1辱《環戊烷-5,3’）喂啶塩酸塩之下列組成之膠囊： 2-甲基螺（1,3 -拷α環戊烷-5,3’）喂啶 10g 之塩酸加成塩（式 低取代之羥丙基鐵維素（L-HPC) 20g 交聯之羧甲基鐵維素納塩 5g (交聯之CMC-Na) 硬脂酸鎂 2g 乳 糖 63g 1 00g 製割例2 錠劑 依本技S慣用方法製備含有l〇〇ag 2-甲基螺（1,3-β琴 β環戊烷-5,3’〉哏啶之塩酸加成塩之下列組成之錠劑 2-甲基螺（1,3 -丨弯β環戊烷- 5,3’ >喂啶 20g 之塩酸加成塩（式I) 低取代之羥丙基纖維素（L-HPC) 10g 結晶鐵維素 1 5 g 羥丙基甲基餓維素（HPMC) 10g 乳 糖 適量 1 00g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 12 m. ί: I------ I ..... - - .1 ......... 1 - -s I - --1 HI 1 -I ^^1:f----- Τ» 1 (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 4^298 A7 B7 五、發明説明（13 ) 毅繭例3 注射液 依本技S惯用方法製備含有l〇〇eg 2-甲基螺<ΐ,3-β等 «環戊烷-5,3’）哏啶塩酸加成塩之下列組成之注射液 2 -甲基蠼（1,3-丨等β環戊烷-5,3’）喂啶之 lg 塩酸加成塩（式I ) 蕕萄耱 l〇g 注射用蒸鳙水 適置 200·! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公嫠）