PT93494A - Processo para a preparacao de 1,4-di-hidropiridinas - Google Patents

Description

Este invento relaciona-se com certas 4—heteroari1—1s4— -dihidropiridinas. Ma is particularmentSj, este invento relaciona-—se com certos derivados de 3—alcoxicarhonil—4—heteroari1-2-(4---heteroari!) íenil—6—metil—í P 4— dιπiurορiriuina—d—carb o xamxqa que são antaqonistas potentes e selectivos do factor activador das plaquetas (RAF) s que apresentam utilidade clínica no tratamento de situações ãlérqi* humanos e animais. hipersecretoras e inflamatórias em seres : idada em ÍV/9 . é produ izido por ,ua c om muitas células pró—mf1a •a além de uma ooten te ac tividad* 0 f actor activador das plaquetas (RAF = i — Φ— aIqui I — 2— -acetil-sn-gliceril-S-fosforilcoIina) é um fosfolípido éter cuja estrutura foi primeiramente elucidade libertado a partir de e interactua matérias, plaquetas e o rim. I agregadora das plaquetas,, α RAF apresenta um amplo espectro da actividades biológicas desencadeadas quer directamente quer por meio da libertação de outros mediadores potentes tais como tromboKano A„ ou os leucotrienos. In vitro, o RAF estimula o movimento a aqreqaçSc de neutrofilos e a libertação 3n =- partir deles de enzimas que lesam os tecidos e radicais oxigénio. Estas actividades contribuem para acções do RAF in vivo consistentes cora o facto deste factor desempenhar um papel significativo nas respostas do tipo inflamatório e alérgico. Assim, verificou-se que o RAF intradermico induzia uma resposta inflamatória, com dor associada, acumulação de células inflamatórias e permeabilidade vascular aumentada, comparável à reacção alérgica da pele que se

SgqUS à. eκ pôsleão B. UÍR a 1 e r q sn o* De um modo semel íian is ss r S3.C Ç ó© s quer de brorsc oconstriçã- o aguda c orno de inflamação crónica desencadeada ,s por a1erqenos na asma oodem ser reproduzi.- das por administração iniratraqueal de PAF. Consequentemente agentes que antagonizem as acções do PAF es consequentemente sue evitem também a libertação do mediador pelo RAF, apresentarão utilidade clinica no tratamento de uma série de situações

•S1 é r qicas, inflamatórias e hipersecretérias tais como -5. asm a, artr ite, rxnxte, bronquit e e urticária»

Para além do que foi atrás referido, tem-se atribuído ao RAF d envolvimento num certo número de situações clinicas,, Assim no choque circulatório, o qual é caracterizado por hipotensão sistémica, hipertensão pulmonar e permeabilidade vascular aumentada do pulmão, os sintomas podem ser reproduzidos pela infusão de RAF, Assim, juntamente com os dados que revelam que os níveis circulatórios de RAF são aumentados pela infusão da xmordia certas formas de choque» A infusão intravenosa de RAF em doses de 2θ“2Θ€ί pmo 1 kh min ã a ratos resulta na formação de erosões hemorrágicas extensas na mucosa gástrica sendo assim o RAF o agente ulcerogénico mais potente até hoje descrito cuja libertação endógena pode estar subjacente ou contribuir para certas formas de ulceração gástrica» A psoríase é uma doença inflamatória e prol iterativa carsctsrizai pró—inflamatório e foi isolado ; doentes com psoríase indicando o doença psoríase» Existem também sobre um potencial papel patofis: doença cardiovascular» Assim, estudas recentes em doentes cam angina revelam que o RAF ê libertado durante a regulação do ritmo auricular» A injecção intracoronária de RAF em porcos induz uma endotoxina, verificamos que o RAF é um mediador primoroxai em l por lesões da pele» 0 Rpif- partir de escamas da lesão de papel desempenhado pe lo RAF Fint tíados cada vez mais evitíent as ilógico desempenhado ρ elo RAF ns diminuição pro1ongada do fluxo con Dllèit XD tef 5 fcfiií CDr a.çò0í=t ufeí cohaias, induz shunts (comunicsçoes) regionais 0 i s q u é m x a = A1 ê rn disso verificou-se que o PAF inici5.va. a formação de trombos numa preparação de artéria messn té r i c a 9 tanto quan do administrado exógenamente como quando libertado endógenamente» Mais recentemente verificou-se que o RAF desempenhava um papel na isquémia cerebral induzida em modelos animais de acidente vascular br a 1» induzida em modelos csrs-

Assim os compostos capacidade para antagonizarem tratamento das situações clini

do invento3 em virtude da a arção do PAF? são importante cas anteriormente referidas» no U5 nossos requerimentos de patentes publicadas co-pen- dentes EP—A~280-i3 e EP—A~266VtíV apresentam 4—ari! —i,4-dihidropiridinas como antagonistas do PAF« :arbamoi1 ·

enzofurani- -em quis H é um grupo t.ieni 1 α f! bensotieni Io5 f uri lo lo., pirxdinilo, quinoli-nilo ou isoquxnol xn x 1 o 3 ido uí eferidos grupos substituídos deles

facultativamente por até 3 substituintes cada um seleccionado independentemente de entre nitro», halo» alquilo? 0^ ~C^ slcoxi ? arxl íC^~C^)alcoKX»

ou ou e i<"~ são cada um deles independentemente í 2 alquila? ou R e R' , tomados em conjunto com o átomo de a cot. o ao qual estão ligados, formam um grupo pirrolidinilo, piperidinilo» marfalinilo, piperazinilo, M alquil)- piperazinilo ~ !« Um l-jj alcanoii } piper3iir:Iiwf Γ: cicloalqui 1 o>, a / alquilo substituído por eccionado independente-C^-C^ slcoxicarbonilo. ou R1 é H ou C1~Ca alquilo e é ciano, arilo, heteroarilo ou um grupo Cr-C,

•a. X até 2 substituintes cada um deles sei mente de entre C-r-C-, cic 1 oaIqui Io, arila e ítero . 1 ϋ t; 1 4 R” é C.-C, alquilo ou aril (C, ~C„ >alquilo? R ' é ou (a) um grupo imidazolilo, triazoli. 1 o, piridiniio, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo ou tiazo- :om lilo, sendo o referido grupo facuitativamente fundido benza, pirido, piridazino, pirimido ou. pirazino, ou (b) um grupo imidazolilo fundido com oxazolo ou com tiazolo, sendo _ Λ R' substituído facuitativamente por até 3 substituintes cada um deles sei eccionado de entre C, -C. alquilo, C„--C, alcali, j, 4 i 4 trifluarornetila» ciano e halo» “Arilo", usado na definição de R, R" c substituído facultativamente por até 3 substituintes cada. um deles seieccionado independentemente de entre halo, trifluorome- ui 1 o, hid ro;< i , <V ~C « 3.1C OK i ài. carbonilo, Cs alcaness f1uoroíUj—C^)a1cοxi, :onilo, su. 1 famoi 1 o e Ί ~4 ciano i!He i-eroa ri lo H usado na de1 he terocíc1ico arom. B v, X C O c OiTi 6 membr os leccionados cada um del es de en tr e 1 f B. cultativamenfe f undi dos com ben zo 11 h eteroarila" bc-Í..l-D'zz· ti tu ido facu 1 ta t ί vai tes cada um d< eles sei ecc ionad ο ind ep« al quilo, 0.,--0 4 alc oxi e h alo» hxempios de nr 73 * Ϊ ! dos ’ t ,!hete ro· pi ridinila» t xazo lilo ? tiad i azol i io i scs X a z o 1 i 1 o e ifflid ssol ilo s podendo qu ti vaiíwiits fun d ido com ben 3—-.Π d O 05 ri lo" substit uidos *f âC ul t .itllicf? ΐ *t~ Γ) )= quais podem ser um deles independentemente seleccionado de entre C C»—C, alcoKi e halo»

Tacu. j. T.3.-1 heteroa- CS.Cic alquilo,

Assim exemplos particulares de R*" como "heteroarilo11 incluem piridm~2~ilo5 4~ e 6~metilpiridin-ilo? ΐ i a z o 1--2-11 o,, 4- e S—mefciltiazol—2—ilos 5-nsetil —i3354—tiadiaEol--2—ilos 5—mstil— -1 π 2 r, 4-o x ad i a z o 1 -3- i 1 o;! 5-me t i 1 i so x azol-S-ilo5 ben z o t i az o1-2-i1o, 5— e to x i ben z o ti a z o1—2—i1o e i —me t i1i mida z o1-2—i1o» HHalo!1 é fluoro, cloro, bromo ou iodt

Grupos alquilo» alcanessulfonilo e alcoxi contendo 3 ou mais átomos de carbono» e grupos C4 aicanoilo,, podem ter cadeia, linear ou ramificada»

Os sais de ãdicSEo de ácido dos compostas com a fórmula i T \ — . X f is:* ?.raiaceu.ticamente sceicaveis-os formados a partir de ácidos que formam sais de adição de ácido não tóxicos». por exemplo o clorohidreto, bromohidretoj, sulfata ou bissulfato, f os fato 3 fosfato de mono— ou. dihidroqênio, acetato, citrato. fumarato, gluconato? lactato» malesto , succinato, tartrato, metanessulfonato, benzenessulfanato e p-toluenessulfonato=

Da preferência, R έ benzoEb3tien—3-ilo, piridin-2-ilo, pxridin-3-ilo, e 2-cloropiridin-3-ilo»

De preferência K1 é H e R é H, C1-C^ alquilo, nilon tiazoiilo ou i—<fenilJetilo»

Com a maior preferência H” é H e R' é piridin-2—ilo.

De preferência, R'“" é metilo, etilo ou benzilo substituído no anel por até 2 substituintes halo» h!-~ é etilo.

Com a maior prsfertncii

De orefsrência, R 2—meti1imidazo£4«o—clpiridin—1- .lbenz imidazol-1- ilo, imidazol-I-ila, benzimidazol-l-ilo, —ilo, 3,5—dimetil—1,2,4-triazol—4—ilo, 2—trifluorometilimidazo— C4,5-c3piridin-I—ilo, 2—n—butilimidazoíI4,5-c3piridin-í—ilo, 2-meti1imidazoC4,5-b3piridin-3-ilo, 2-metí1imidazoZl,2-a3oiridin--3-ilo, 2-eti 1 i{nidazoC4,5~c3piridin—1-ilo, 7—metoKi-2-meti 1 imida-z o C 4,5-d 3 pi r i mi d i n-3-i1o, 2~metilimidazoC4,5-c3piridin—3-ilo, 2,4,é-triineti 1 imidazot4,5-c3piridin—i- ilo, 2,4—dimeti 1 imidazo 1 -1 --i1o, 2-meti1imidazol-1—i1o, 2,4,5-trimeti1imidazol-i-ϊ1o, 2 r, 4—d ime ti. lojcazol—P— x lo, 2—me ti 1 imidazoC#, b~u3 piridm—1—i 1 o, 4—me t i 1 im i d a z o 1 — 1—ilo, 2—me tilpirid i n—3— ilo, 2 = é-d i me tilpiridin— -3-i lo, 3,5-dimetil-i me tila κ a ζα 1 -5- i 1 o = ou 2! , 4—d ime ti 1 tiazo-i — 5— i lo, .£>—aiet i 1 imidazol* 2,1—b31 iazol — o—i 1 o, 4-ffie t i 11 ia ζα I -5~ i 1 o.

Com maior preferência, K: é 2-metilimidazoC4,5~c3piri-din—1 —ilo ou 254,6—trimeti 1imidazoC4,5—c3piridin—1—ilo,

JL-

Um composto individual rrerrs •ide íenzaL Djxx επ ί 1)”1,4-d i hi d ro—ó-etox ic c 3 piridxn—i —x 1) fenx 13-5- arfaoni I -6-nieti I -· 2—C 4— í 2--me ti 1 imidazo C 4 u\f~\ pxridin-2-xi)carbamox 1 Jpxrxdxna·· □s compostos com a fórmula (I) confins pelo menos um

centro assimétrico e existirão assim s pares de enantiómeros, e esses snanfció individual de enantiómeros podem ser

DD meros »ep. forma de um ou mais individuais ou par araveis por metooos fisicoSj por exemplo por cristalização fraccionada ou fia dos compostos afins oli de um seu sal ou derivado 0 invento inclui todos os enantiómeros dos compo c romãtogra— a ρ r opriado» tos com a fórmula (I) quer psradus ou dSd,

Os compostos do invento com a fórmula (I) podem ser

V

Compostos (I}

em que R, R' R’~' e R‘ são tal coso foram definidos, para i õrmu j.a \ i}«

Num pr OCSSSO tip ico, o ceioéste Γ (IV ) e o aldeid ο (III) —-•3.0 -5. que eidos ΘιΤϊ conjunta so b re f 1 u x o 5 de P referência s ob uma f er a de a zo to, num so 1vente orgânico B. pro priado, por exemplo um Cj ~CA alcan oi ta i. como etanol, duran tl0 CS rca de 15 minutos adiei Oi isndu—=s 0; m seguida 3—aminoc rotonami da (II)» AI ter nativa— Π)0Π í © , a mis tu ra de 3—âmin ocrotonamida (I Σ) , O cetoêster C IV) e o a 1 ri ei DO (III) P □dem ser aqueciaos em c on j unto no so 1 vente Facul tat ivamen te uma peq uen a q uant idade de ácido al canoico inf er ior X. ? t: tií. X CD: mo ác ido a cético, é adiei Qf! wU: —J a fim de neutrali- zar a SOlUçãoB A solução resu11an te pode So ser aquec xúb. de cerca de 50a i 3VvCf de preferencia sob t & f i. Li X O r. a*C© â reaccSo ficar essencialmente completa, tipicamente em 24 horas ou menos» 0 produto com a fórmula Π) pode então ser isolado e purificado por meio de processos convencionais, por exemplo por divisão, recristalização ou por cromatografia»

Alternativamente, numa modificação do processo ante— riormente referido, o cetoester (IV) e o aldeido (III) são em primeito lugar reagidos em conjunto, tipicamente por agitação de um ligeiro excesso do cetoêster com o aldeido à temperatura ambiente num solvente orgânico apropriado, por exemplo aIcoai isoprop.il ico, facultativamente contendo pipsridina como um catalisador, para dar origem a um composto intermediário com a formula (V} «

ο

(V) em que R, R'"‘ são tal como foram definidos para a fórmula

Be dessjaoo, o composto mtenseoiario cy; oooe ser -=5=-par sdtj 5 por «Xe mplo evaporando - produ zir um 61 eo 5 tri turando o ó produ to sólido ob tido por filtraçãs com a f órmu1a í V) pode então ser { 7 r \ típicame n te apUeuendo us Cu I30*C ? de pret 0 Γ tr P Γ* 1 A sob rsf1u κd a mistura da reacção a fim de j com água5 e purificando o tração e recristalização, 0 composto priado, por tóHSiTip i D UfB crc4 Λ icanolo "ísf de preferência sob uma atmosfera d 6? 3. Z O ti O c 3 fim de H roduzir o O! ϊ 1 p O *Ξ> C.O COlTí 3 fórmula (I) o qual pode ser de novo isolado e ρυ.Γ 1 f i C B.ÚO ΟΟΓ métodos- -tonvenclonais

Os cetoésteres < IV) ou s3o compostos conhecidos ou podem ser preparados pelos métodos que se seguems- (i) Os cetoésteres (IV) podem ser preoarados por meio de uma reacção de tílaxse bassad-a riuma modifxcaçSo do método da bibliografia de acordo com S«M« Hannickj Y, Kishi ? J = Drg» Chesi= ? ν' ν - v? ft Ο Λ 48, 3833, (1983) 5 tal como é ilustrado pela seque@ncia de reac-ções que se segues-

(VI) (IV) 3 4 em que R“ e R são tal como foram detinidos para a fórmula i J. >

Num processo típico, o derivado do benzonitrilo ÍVI) é adicionado a uma suspensão de poeira de zinco e algumas gotas do acetato de bromo apropriado num solvente orgânico seco apropriado, tal como tetrahidrofurano, sob- uma atmosfera de azoto» A mistura è aquecida sob refluxo a fim de iniciar a reacção sendo então adicionadas porções alíquotas do acetato de bromo» Quando a reacção fica completa e após arrefecimento5 adiciona-se carbonato aquoso» Após filtração,, o filtrado é tra LãdQ COm ico diluído ou com ácido trif1uoroacétic O 3 .cl /u ii juntamente com um solvente apropriado tal como diclorometano» A mistura da reacção é então neutralizada ε o cetoéster (IV) s isolada e purificado por processos convencionais»

Os derivados do benzonitrilo <vls ou sao conhecidos ou podem ser preparados- por métodos- convém acordo com os precedentes bibliográficos. compostos onais de (ii) Um método alternativo para a í Σ é ilustrado pela sequência preparação de certos de reacçSes que se. seque π —

ei» que na 1 u preferência fluoro ou bromo, .4 com ..-condição do átomo de hidrogénio ecn R '-H estar ligado a um átomo - 4 de azoto do anel em R‘ = Facultativamente., pode-se adicionar um catalisador -cobre/brometo de cobre no primeiro estadia desta sequência mas isto è usualmente desnecessário quando “Hal" é f1uoro«

Nu»! fórmu1a cobre e ΡΛ- carbon processo típico, uma mistura do c p—bromo-acetofenonas bronze de cobr ato de potássio anidro num solvente OíiipQstu COiri e s brometo ap ro pri ad o .al como N-metilpirrolidinona seca, é aquecida a'cerca de 15®°C sob uma aera ue asoiio seco» uma £*s*fcons intermediária CVII) obtida é isolada e purificada por processos convencionais, sendo eí i úSu sdxcxonadd a Lima bu»psn™-íau de bidreto d^** κ,,-,γΙϊ^ rsuini seco apropriado, tal como tetrahidrafurano, sob uma atmosfera de azoto. 0 carbonato dialquilo apropriado é adicionado e a mistura resultante é agitada a de 2u0°C até refiuxo durante um período de tempo apropriado. AIternativamente, o carbonato de dialquilo pode ele próprio ser usado como o solvente. Q cetoéster (IV) obtido é isolado a purificado por meio da processos convencionais,,

Os aldeidos com a fórmula (III) e os derivados 3—am.ino— crotonamida (II) ou são compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos convencionais de acordo com a bibliografia anterior.

Todas as reacções anieriormenie referidas são convencionais e os reagentes e as condições de reacção apropriadas para a sua realização e os processos para o isolamento dos produtos desejados são bem conhecidos pelos especialistas nesta técnica, de acordo com a bibliografia anterior e tendo como referência os exemplos e Preparações que se seguem.

Sai farmac @uf icamen te aceitáveis são rápidamente· preparados misturando res da base livre e o soluções contendo quantidades equimolecuia-ácido desejado. 0 sal geralmente precipita a partir da solução e é recolhido por filtração, ou é recuperado por evaporação do solvente. se A actividads dos compostos com a fórmula (I) é indicada pela sua capacidade para inibir a actividade agregadora das plaquetas do PAF in. vitro. 0 teste é realizado do modo que São retiradas amostras de sanqus ou do coelho ou. do etilenedlaminetetraacétic

hornwií! para fc?,, 1 vuluuit) d« tampão ãE de dissótíio e as amostras são centrifugadas durante 15 minutos a fim de se obter plasma rico em plaquetas. O plasma è ainda, centrifu.ga.do para dar origem a uma pílula de plaquetas a qual é 1 a v ad a c o m uma. solução tampão í Krl-,ΡΟ^ 4 mMs Na._, HPli. óm if. luf - í r-· f e iZ-t-~-Γ: c j*4*SÍU/Í. iVV mH., 0rt'i% de glucose e ! 1% de albumina do soro DQVí Π Dg pH / ij !cl5) £ *f i. Π a 1 nisn t £ suspenso de novo em solução tampão a té uma concentra- çãa LL w x 10plaquetas/ml = Uma amostra (@-o i ml ) é pré—incubada durante dois minutos a. 37°C num ag r eg óme t r o de Pa Lon uum agita- n ftS 0 VI ou apenas com veículos ou com veiculo con fpt^rjn π composto pa r t i c u 1 a r a testar. Adiciona-se PAr numa concentração suficiente para dar Ο Γ igem a uma ros pos x. a composto do teste í 1 pi -Ώ —O a 10 ‘ é medida 5S guindo o ai Li menta da le aqreqsçlo máxima na ausência do de concentrações e a concentração de composto requerida para experiência é repetida na presença do composto do teste numa gama de conc 50% do seu valor máximo è registada como o reduzir a resposta vaior io— _.

r-JA A act.iv.ide.de dos compostos com s, fórmula Π) é também d emonstrada in vivo pela sua capa €ϋ d £ d O P-S ΓΒ. proteg efeito letal de uma injecção de PAF b Uma mistur pq/kq) e de DL—proprano1o1 (5 mg/ kq) em £$ QV V q í /8 de cio é injectada Í0?2 ml) pela veia da cauda B iTi Γ atinhos a testar são ou injectâdos na veia da cauda imediatamente antes da injseção de PAF/propranolols ou administrados oralmente por ri n=. ratmnos introdução no estomago duas hc dos com váraas doses em orupo: antes. Os compostos são testa- és que reduz a

mortal idade até 50% é registada como o valor PD

Os compostos são também testados quanto à sua capacidade para reduzirem a broncoco-nstrição induzida pelo RAF em cobaias

«\ £ í; í ' a resis t'§ n c i a das vias aéreas 0 são c a. 1 c u 1 a.d as a. partir de F-(=sn i <=. * — z? ~ — tos t r arí s ρ 1 eu ra 1 e cálculo do vol ume cão i n d u 21 d a. pelo PAF anestesiadas* Neste testes a d a p t aç ão d i n Sm i c a d o puImSo sã respiratório» Determina—se (1ΦΘ ng/kg>= Uma nora após a dose inicial de PAF, α composto a testar é administrado e o desafio pelo PAF é repetido» A capacidade do composto para redusir o efeito do PAF ê registado corno uma taxa»

Para utilização tsrapSutica os compostos com a fórmula (I) serão geralmente administrados misturados com um veículo iretendidi farmacêutico seieccionado de acordo com a administração e com a prática farmacêutica padrão» Por exemplo9 podem ser administrados oralmente sob a forma de comprimidos contendo excipientes tais como o amido ou a lactose, ou. em cápsulas ou óvulos quer isoladamente quer em mistura com exci ou suspensões contenoo pientes, ou sob t o rma ae e i i x x rei agentes de arumati^ação uu ue coloração» Pudem sar injes_tado·» parentéricamente, por exemplo, intravennsamsnts, intramuscular-mente ou subcutâneamente» Para administração parentárica, são usados de um melhor modo sob a forma de uma solução aquosa estéril a qual pode conter outras substâncias, por exemplo, suficientes quantidades de sais ou glucose para tornar a solução isotónica com o ssnpue.

Para administração ao homem no tratamento curativo ou profilático das si tuaçoes bronquic as alérgicas e artri doses orais dos c ocn pos t os variarão q 0Γβ I jnen ts? entre 2—1»* por dia para um doente adul to médio \7& kg>« ftss im para um :>en ce adulto típico, os comprimidos ou cápsulas individuais conterão de 1 a 5Θ0 mg do composto activo, num veículo ou excipiente apropriada farmacêuticamente aceitável = As doses para -administração intravenosa variarão tipicamente entre 1 e 10 mg por dose simples \ \ tal coroo seja requerido» Para o e hiper—reactivas bronquicsSj a dor ou aerosol poda constituir da draga» Os níveis de dosagem tratamento de situações alérgicas inalação por meio de um nehuixza-a via preferida de administração para esta via variarão entre ®si e 5€í mg por dose simples tal uoroo seja requerido» Na prática o médico assistente determinará a dose real mais apropriada para um determinado doente dos-ε essa que variará coro a idade, peso e resposta desse determinada doente» As doses atrás indicadas constituem um exemplo do caso médio mas podem, evidentemente, existir casos individuais em que sejam necessárias níveis de dosagem mais elevados ou roais baixos, situações essas que se situam no âmbito deste invento»

Assim, num outru ssf íuntamente com n==i!i!3 w „specto, o invento proporciona uma amposição farmacêutica compreendendo um composto com a fórmula I), ou uro seu sal farmactuticamente aceitável ; i , «««(η 0 invento inclui também um composto com a fórmula (I), ou um seu sal ou composição farmac'e'uticamente utilização coroo um medicamenta» ac e i i-s&ye i para 0 invento proporciona ainda, a utilização de um uomposto com a fórmula ÍI), ou uro seu sal ou composição farmacêuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para o tratamento de situações alérgicas, hipersecre^oras a infiamatórxas» de um 0

cUílflV i f|ygfjOrop^rC ^ è&inOci LííB sliénodo p<d.í' o. O I (incluindo um ®er *1Uusano' para curar tratamento ou evitar e inflamatórias, o qual animal, de uma quantidade situações alérgicas, hi persecr®to· a--comoreende a administração ao r©tei' xu° terapêuticamente eficaz um seu sal ou composto de um composto com a fórmula farroac§uticaroente aceitável» (I) ou de

Uma mistura benzoilacstato de et 3-amino-N-<pi rid in-2- -\ "ν ^ v 0 " de 4 - (2—me t i 1 i m i d a z o E 4 v5“"C 3 ρ i r i d i n -- -1 — 11 ) — lo ( y=3r Preparação i) \ ò4ò íHy b ffiitlO 1 ) 5 I/crotonamida (óoó mgs 2 mmol)5 e benzoCbj- txarene ca aquecida sob rt SOiUÇãO tO pressão redu. !“ bo ;·; a i d S1 d Q ( 324 iuy » 2 uma. atmosfera de azoto x deixada arrefecer e ziú&n 0 resíduo foi iTíitiq!) em etanol absoluto foi sob refluxo durante 6 horas= o solvente foi removida sob purificado por cromatografia luininusa («luxg-ãu yradieule com sesta de dietilamina/acetato de etilo) e as foram combinadas e concentradas» 0 triturado com éter/acetato de etilo s origem ao composto do título sob a to de etilo mudando para /'% fraeçoes contendo o produto p r"wd t.í tlQ SÕ J. .1. Ci O obtido fo endo então f i11r ri t~~1 2! P2512” S dai forma de um sólido incolor

Ou mq, 230- -rpor

Bnal x-=>a H- 1

En c on t r ad oí

Calculados para J-UJ\Í,U_S= 1/2H -Osu, 67 2 . ‘t r~t ΛΗ Õ C2 ~ ·

Os exemplos dispostos f órmu I a qsrs. I s - taPeias se sequem com a

foram preparados usando condições semelhantes ás descritas para o Exemplo 1 utilizando o aldeido hsteroaromático apropriado., -aminocrotonamida e derivados cetoéster»

ρ/.

Exemplo No. R m.p. (°C) «,ίί-ϋϊχ Analise··· (%) 2 ^3 _1 240-250 Encontrado C,67.87; H.5.09; N.16.79; Calculado'para c33Wr0·5 h20; C.68.26; H.5.21; B.16.89. 3 ç 210-215 Encontrado C.66.63; H.5.01; N.16.66; Calculado para SsWV1·25 h20: C.66.65; H,5.30; N.16.50. 4 235-245 Encontrado C.64.62; H.4.79; N.15,69; Calculado para C33H28C11Í7°3·0·5 E0’ C,64.44; H.4.75; K.15.94. : e "coes ce r~ A F^típâr"â*j.íãQ CHiSr usado nos Exemplos ss segue iii.v 4- :r~ ~à W» <Á ;So s

Vi

P i~ ã _! ·5 Γ' -5 Ç '5 u 1 4 "· (^'-:Píeti 1 lmida£PE4,5- iridin-í^-

) benzei 1 aceiiatq de CN

-JM. X IO

(b)

CH C(OC H ) , (ch3co)2o «-:- (c)

Sn2+/H+

-nh2

BrZnCH2C02C2H5

V (d)

ft

( a. ) 4--M\l- ( 4Ci·5fíuf si!: il 1 } auijinu 3-5—s i j. tirupiridij i3. odo oe J , L· , £> , Per k i η T rans 1 ina (6,894 g, PS, 4 iiíiTíO •idina í 9,2-6 Q , 58,4 mmol3 * 1979 B. uma o 4” anol dur an te 56Θ ml do foi i-iS5 adicionou—se p—cianaanilin-a solução de 4-clc í266 iTil) e a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 18 horas. A suspensão amarela'resultante foi vertida para 566 ml

luida arrefecida pelo gelo fcí 1 i de et ano1 em e bu. lição. a. dar origem ao composto do i. * 5.X 31 €r titulo sob a forma ae um pó amarelo brilhante, (12,15-g>, p.f. 216-21í °C = H-RMN (CDC1T>s δ 7,79 C2H, d, J = 9Hz Ϊ , 8,43 <I.H, br, s) p„p=m. (1H. , í' , “ϊ-—! Í , Q = 6Hz), 9,36 <1H, 9Hz > (b 3 3~Ami no-4-C N~(4—cianoteniI)aminolpiridina

De acordo com uma modificação do método de Pharm» Helv. Acta, 56, 188 (19753, adicionou-se clorohidreto de estanho (II) _! : Ui h idr a tu (56,4 g , 256 miTiO 13 a i uma suspensã o de 4— CN -(4-cia nofe- ni I 3 am ino j —3™nitr opiridina ( ver pa rte (a >) (12,Θ g 3 56 mmo1 3 em ác i do clor ídrico aquosa 2N (35 ml ), água < 156 m1) O etanol (75 ml ) a mi sx.LU‘ a resu1tante foi aquec ida sob re f I u. KD durant e 16 mi n ..1. U. s sob azoto , A mistura fo Λ. Ct rrefecida em gelo 3 vertida para hi d Γ OK Ido do sád io aquoso 2N Ο. Γ Γ efec ido pelo qel o / íí|.}0.0 13 e fi 1 tra ida a w sullu o de cSr cr eme f o i 1avada com hidr á M ido ds sódio aquoso 2N e água, sendo então seco num secador de vácuo a fim de proporcionar o composto do título, (9,31 g), o qual gradualmente se tornou castanho avermelhado por exposição è luz e ao ar.

Uma mistura de -i-amino-4-CN-(4-cianofeni 1)amino]piridi- na i . V{5r pa rte- (b) > {9 5 31 g 5 íj it "t t : O ilitlíU i , > 5 ortoacetato de trií ( 5. vi ml > ÇTi ani .d rida ! acético <3® ml) foi aquecida sob re durê an te O hora lB 50 •b azoto 5 srrsTSc x de.! i sendo então concen sob pressão reduzida. 0 resíduo castanho foi dissolvido em ácido clorídrico 1M e lavado com acetato de etilo í 2ΘΘ ml), ft camada aquosa foi tornada básica com amónia aquosa saturada e extraida com diclorometano (3 κ 2Θ© ml). Os extractos combinados foram lavados com áqua. secos íMqSO„> s concentrados para dar oriqem ao " -H- composto do título <63d g>. sob a forma de um sólido castanho. 1, , π—Kr IN (CDCUls 5 = 2,61 < Λ H a ~ 7.1 õ C i H. d , d — 6Hz )7,Dó' (2H ? d5 •3 = 9Hz), 7,98 <2H,, d, 3 - = 9Hz), 8,45 UH5 d 5 J = ÓHZ) 5 9,11 (1 H 5 s) p. p. m. (d) 4 -(2-Meti1imidazo E 4.5 -cipiric lzn-1-xlIbenzoxla cetato de

etida a í*" 5 { X ΰ Λ im* d LI rante 5 minutos. Uiiict de etilo í 1 P'79 Cf 3 1Θ 5 94 mmol> em T HF

Fez-se a suspensão de poeira de zinco (894 mgf 13./ mmol) em THF seco (3 ml) sob azoto realizando-se sonicaçao à temperatura ambiente durante iô minutos. Adicionou-se bromoaceta-to de etilo <2 gotas) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 5 minutos. Adicionou—se uma solução de 1—(4—cianofenil>— -2-metiIimidazoí 4 35-cJpirídina C64® mg? 2574 fflmol) em THF seco (6 ml > e a mistura foi si solução de bromoacetati seco (2 ml) foi adicionada gota a gota durante 1 hora sob refluxo ψ’

v 0 Λ S5 aP ós mais 10 iií inu tU'=5 cl mis tu Γ-3. f D i deixa ida arre f ece r até à tempe ratura amb X 0Π f* 0 õn 7 r* i onou-s b car bonato d e potás sio aquoso a 5ô% ( I ml) e -3. mis tur -3 fax agitad a dur an te 45 minutos à tempera - tura ambient e sendo en tão f il tr a.da a través de ”Ar 1”(Marc a Regis tada)? um aux ‘ *5 - iii ar de f il tr a^ciu B. DSSS de celu lo se 5 send D lavad a com T HF. 0 f i 1 trado foi c oncen f pp-ppp 4¾ ?{ reduzid £4 para dar origem a uma gama amarela = 0 material foi tratado com uma mistura de ácido trifluoroacético aquoso a 20% e diclorometa-no (5© ml) e agitada -3. temperatura ambiente durante' 15 minutos.. A mistura foi neutralizada pela- adição de bicarbonato de sódio aquosa saturada senda então extraída com diciarometana (2 x 30 ml). Os extractas combinados foram secos (ngSOtl) =, concentrados sob pressão reduzida e o produto crú foi purificado por meio de cromatografia luminosa sobre gel de sílica (fazendo-se a sluiçao com metanol/acetato de etilo mudando de i€)% para 20%) para dar origem., após combinação e evaporação das fracçSes apropriadas^ ao composto do título (480 mg, 54%)5 sob a forma de uma goma amarela. Este material foi recromatografado (fazendo-se a eluição com fjpa e t i1o/met ano1 7s 1 } para dar o Sd das fracçSes apr ο ρ r i a d as., a ..*n L.· (acetato de eti .lo) um só 1 iuu bras n_u . μ = f 1H-RMN (CDC1 _.) s S = 1.32 (3H, t, J = 6Hz ) , 2 y Ó 1 (3Hy S) 5 450V (2H, s5 j 4, (.zH y q 3 =J — óHs ) f. 7 „ 1 è ( i Hd ? 3 — óHz ) 5 7,55 C 2H 5 dj d = 9Hz)s 8 = 23 í 2H3 d.. u = )Hz)? 854ò (IHg d. J = 6Hz), 9 s 09 (1H, s) P a Ρ κ ΐΐί a

Claims (1)

1. em que R è um grupo tisni 1 o5 benzotisni 1 oF furilo, benzofursni lo, piridinilo, quinolinilo ou isoquinolinilo, sendo os referidos grupos substituídos facultativamente por até 3 substi-fcuintes cada um deles seleccionados independentemente de entre nitro, halo, C. a 1 c o ;·; i , f 1 uoro (C i w4 ·; f, ~ - 1 H U . i ~r >alcomí* £ ,“O» alqui1tio5 L 1 4 i a x canos- su11onx1o, hidro«x ou p X e R2 sao - cada um deles Independentemente H QS I 0 -C — — w 4 f X o alq ;uilo| ou R1 e R~'~, tomados em conjunto com ...-o átomo de azc • to ao qual esta o ligados, fc jrmam um grupo pirro lidinilo, piperidiniloj morfolinila, piperazinilo, M ~<C.-C„ slquil) t X 4 piperazinilo ou. N — íC„—C, alcanoiI >pi peraziniloq uti RÍ g lo, subs H ou C1 λ *T alquilo e R^ arilo, hs teroarilo ou :ituido por* até 2 sub su 'U’z> l. x nu. x n xiss cada Um dsls^rr seleccionada independentemente de entre C-.—C-j cicloal-quilo., G„-C, alcoxicarbonilo, arilo e hetsroarilo? * ; £L R‘-’ é C„~C, alquilo ou aril ÍC,·~ϋ„ lalouilos 1 rn ~ L t μ x r x d x ~ xazalilo ã R‘ é ou (a) um grupo imxdazoixlo? triazoliíd, h :ilo? piridazinilo, pirimidinilo, pirazin •i ] c ou tiazolilo, sendo o referido grupo facultativamente fundido com benzo, pirido. pir.ldaz.ino. pirimido ou pirazxno 5 ou Cb> um grupo imxdazolx1o fundido com oxazolo ou ti ; * _«- *í — _· _ p-,4 L S Li x o. SSH Ci u substituído Tsem tstivs mente por até S! n -¾ u cí de entre r -r d “ l. >L J> D ti ciano e ha .1 o =ubst i tu i n tes cada. uni deles seleccio— , alquilo, C,-C, alcoxi, trifluorome-4 M · i 4 5 res de te oor em que arilo, tal como é usado nas definições anterio· ; i-e e R~, é fenilo substituído facultativamen— substituint.es cada um deles seleccionada independentemente de entre halo, trifluorometilo, C,-U„ 1 4 alquilo., hidroxi, . a 1 cox i > carbon i 1 o ,, C-C& C,~C„ a1cox i, f1uoro(C„~C,5 a1cox i, i 3 i 4 tCl a1can ossu1foni1o, sulfamoilo e dano, e heteroarilo, tal como é usado na definição anterior de R·1*, é um grupo heterociclico aromático com 5 ou 6 membros contendo até 3 he ter o-átomos cada um deles seleccionada de entre N, 0 e S e o qual pode ser facultativamente benzo—condensado,, sendo o referido grupo heteroarilo substituído facultati-vamente por até 3 substituintes cada um deles seleccio-nado independentemente de entre C1-C^ alquilo,, 0, -n^ alcoxi e halos ou os Uiif seu Vψϊ ~ψ

   (11) juntemente com ου.

   compostos com as- fôrmaIas5— o

   CH3 NH2 (II) RCHO + (III) 0

   kh) uns coiuposto co»! a fórmulas~ V

   ΐη U. fc? r\ ^ R1, R2* R'~’ e R π os C DCTi DOS* tos fi tOf^XOFOS .35, i i. J. η (III), < Σ V) e \ V} ^•ciu i c onto foram pré vi inidos para o COfflpOS to com a fórmula C1 > nes-ta reivindic tõrmu- senda as referidos processos Ca) ou <b) seguidos facultativamente por conversão do composto com a fórmula (I) num sal farmaceutica— men ce acex tsve I = — Processo de acordo com a reivindicação 1 =, carac— terizado por ser realizado usando um C,-C„ alcanol como solvente para a rsacção„ èâ— Processo de acordo com a reivindicação v, carácter izado por o C,-C_ alcanol usado ser etarso 1 = I 4s. - Procss Su cio acordo com na reivindicação 2 ou ado por ser rea I i zado s. de 50 °C até à temperatura do rwf luxo >, 51 = - Pro ce sso ds acordo : 4 5 carac te ri 2 a .do - por R pir idin- 3— •i *1 rv Λ W 5 2—c1cr ól»· Proce sso' de acordo a O ? car ai— te ri zado por iirid inila g t i. a. 2 ol iia ou. -c í crooi riom-v-i lo» rexvxnc p x r quaíquer uma das rexvinox--ãer H e ser H, C4 ~C„ i n·

   Λΐ ζ . u 7a, Processo ds acordo com a reivindicação ò, tarisado par R ser H e R' -ser piridin-2-Ila» 8â. — Processo n 0 rdo C OfA as rs ivindic a.ç 1 a carac ter: Lzado por R” ser meti lo 5 eti lo ou ben ΖΪΪ O S-U hS- tituido anel por * .· ;n a ca é substituin tes ha. lo. oa „ — Processo de a .CG rdo c ocn A ·* v indicaç lo 8, cai ter is ado por R ser etilo « l©â. — Processo OS ac ordo com qi Λ a 1Q uer uma . u pz ~ ΓΒΙ' dicações 1 a 9, caracterieado por R"T ser 2-meti 1 imidazoE4 r,5-c Dpi ridin-i-iIo ou 2,4,é-trimeti1imidazoC4,5~c3piridin-i-ilo. caracterizado lã. - Processo ds acordo com .do por fC ser 2-metilimidai ϊ Q L 4 , reivindicacSo 12ã. - Processe? de acordo com qualquer uma das reivin dicações 1 a 4.? carac terizado por ser usado para preparar 4-ben zoCb3 tien—3~i 1) — 1,4~dihidro—3-~e toxicar boni 1— ώ—meti 1—2—C4— í 2— -meti 1 .imidazo t4 5 5~c 3 piridin—1 - i 1 > f eni 13-5~l!m— (pi ridin-2—i 1 > carha moil 3piridina? ou um seu. sal farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 19 de Março de 199©

   RUA ViCTOR CORO©N, 10-A, 1/ 1200 LISBOA