JP3564685B2 - ピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環式エーテル化合物の調製法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式ＩａおよびＩｂのピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環式エーテル化合物のジアステレオマー混合物：
【化３３】
および薬学的に許容することのできるそれらの塩｛ここで、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルもしくは置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、水素またはハロであり；
ｍは、０、１または２である｝の新規な調製方法に関する。
【０００２】
更に、本発明は、一般式Ｉａの化合物が非常に多い一般式Ｉａの化合物と一般式Ｉｂの化合物のジアステレオマー混合物および薬学的に許容することのできるそれらの塩の製法にも関する。本発明の方法は、一般式Ｉｂの化合物に対する一般式Ｉａの化合物の比率が９０：１０を越えている一般式Ｉａの化合物と一般式Ｉｂの化合物のジアステレオマー混合物の選択的結晶化を通じた単離を可能にする。
【０００３】
更に、本発明は、一般式Ｉａの化合物および一般式Ｉｂの化合物の調製に有用な中間化合物である一般式ＩＩの化合物：
【化３４】
の新規な製法に関する。加えて、本発明は、一般式Ｉａの化合物と一般式Ｉｂの化合物の混合物を調製する過程で有用な他の新規な中間体にも関する。また、本発明は、本発明の方法に用いる特定の中間体の新規な精製方法に関する。
【０００４】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
一般式Ｉａの化合物および一般式Ｉｂの化合物、特に一般式Ｉａの化合物、ならびに薬学的に許容することのできるそれらの塩は、うつ病、不安および精神分裂病のような中枢神経系疾患を含む病態生理学の多数の疾患、喘息および慢性関節リウマチのような呼吸および炎症性疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病のような胃腸障害およびＧＩ管の疾患、ならびに偏頭痛を含む疼痛の伝達に広く関与しているタキキニン系のペプチドに属する天然に存在するウンデカペプチド サブスタンスＰのアンタゴニストとして有用である。
【０００５】
一般式Ｉａの化合物と一般式Ｉｂの化合物のジアステレオマー混合物及びこのジアステレオマー混合物の製法は、１９９９年５月２７日に公開された国際特許出願番号ＷＯ９９／２５７１４に述べられている。この参考文献は、本発明のもの以外の方法を用いるジアステレオマー混合物の製法について述べており、参照によりその全体を本明細書に含めるものとする。本発明は、新規な合成経路を通じた、一般式Ｉａの化合物が非常に多い一般式Ｉａの化合物と一般式Ｉｂのジアステレオマー化合物の混合物を調製する、より実施しやすい、より直接的な、収率がより高い方法を提供する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式Ｉａの化合物の存在が非常に大きい一般式Ｉａの化合物と一般式Ｉｂの化合物の混合物：
【化３５】
および薬学的に許容することのできるそれらの塩｛ここで、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルもしくは置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、水素またはハロであり；
ｍは、０、１または２である｝の調製方法に関し、それは、
（ａ１）一般式Ｉａの化合物と一般式Ｉｂの化合物の混合物：
【化３６】
と一般式ＨＸの酸｛ここで、ＨＸは、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸、Ｄ−（−）−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、（（１Ｒ）−エンド，アンチ）−（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸、キナ酸、酢酸および臭化水素酸から成る群から選ばれる｝とを反応させてそれぞれ一般式ＶａとＶｂのジアステレオマー化合物の混合物：
【化３７】
を生成し；
（ｂ１）適切な溶媒中の工程（ａ１）のジアステレオマー生成物混合物のＨＸ塩をその溶液から晶出し；
（ｃ１）工程（ｂ１）から得られるその結果の化合物の混合物を塩基で処理する工程を含む。
【０００７】
本発明の最も好ましい態様は、工程（ａ１）の酸ＨＸが、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸である処にある。本発明のより好ましい態様は、工程（ａ１）の適切な溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、アセトニトリル、アセトン、水および前述の溶媒のいずれかの混合物から成る群から選ばれる処にある。最も好ましい態様は、工程（ａ１）の適切な溶媒が、エタノールである処にある。本発明のより好ましい態様は、工程（ｃ１）の塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび重炭酸カリウムから成る群から選ばれる処にある。
【０００８】
また、本発明は、一般式Ｉａのジアステレオマー化合物の一つが多い化合物ＩａとＩｂの混合物を、プロトン酸Ｈ＋Ｙ−｛ここで、アニオンＹ−は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（即ち、１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））から成る群から選ばれる｝で処理して一般式ＶＩａのジアステレオマー化合物酸付加塩が非常に多い化合物ＶＩａとＶＩｂの混合物：
【化３８】
｛ここで、ｎは、特定の酸ＨＹと錯体を作る場合に化合物ＩａおよびＩｂの型の固有の特性により決定され、ｎは、１から２の整数である｝を生成することを含む、一般式Ｉａの化合物が非常に多い一般式ＩａおよびＩｂの化合物の薬学的に許容することのできる塩の混合物の調製に関する。また、本発明の方法は、０から３分子の水が、一般式ＶＩａおよびＶＩｂの化合物の各分子と会合することのできる一般式ＶＩａおよびＶＩｂの化合物の水和物の調製に関し、この水和物は、一般式ＩａおよびＩｂの化合物を、プロトン酸で処理する工程で生成される。
【０００９】
本発明のより好ましい態様は、用いるプロトン酸が塩酸であり、ｎが２である処にある。本発明の好ましい態様は、得られる化合物ＶＩａおよびＶＩｂの比率が、９０：１０以上である処にある。本発明のより好ましい態様は、得られる化合物ＶＩａおよびＶＩｂの比率が、９８：２以上である処にある。
【００１０】
また、本発明は、還元剤の存在下、一般式ＩＩＩの化合物：
【化３９】
と一般式ＩＶの化合物：
【化４０】
とを反応させて一般式Ｉａの化合物と一般式Ｉｂの化合物の混合物を得る工程を更に含む、一般式Ｉａの化合物の存在が非常に大きい一般式ＩａおよびＩｂの化合物の調製法に関する。
【００１１】
本発明の好ましい態様は、還元剤が、水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリウムおよび水素化硼素ナトリウムから成る群から選ばれる処にある。本発明の更に好ましい態様は、還元剤が、水素化トリアセトキシ硼素ナトリウムである処にある。
【００１２】
また、本発明は、酸の存在下、ヘキサメチレンテトラミンで一般式ＩＩの化合物：
【化４１】
｛ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義した通りであり；ｍは、０、１または２である｝をホルミル化して一般式ＩＩＩの化合物を生成する工程を更に含む、一般式Ｉａの化合物の存在が非常に大きい一般式ＩａおよびＩｂの化合物の調製法に関する。本発明の好ましい態様は、ホルミル化反応の酸が、トリフルオロ酢酸、グリセロ硼酸、酢酸または塩酸である処にある。最も好ましい酸は、トリフルオロ酢酸である。
【００１３】
また、本発明は、一般式ＩＩの化合物：
【化４２】
｛ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義した通りであり；ｍは、０、１または２である｝を調製するに当たり、
（ａ２）フッ化物源の存在下、一般式ＶＩＩの化合物：
【化４３】
と一般式ＣＦ３ＳｉＲ４ ３の化合物｛ここで、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはフェニルである｝とを反応させて一般式ＶＩＩＩの化合物：
【化４４】
を生成し、
（ｂ２）塩基またはフッ化物源での処理を通じて工程（ａ２）の生成物からシリル保護基を除去して一般式ＩＸの化合物：
【化４５】
を生成し、
（ｃ２）塩基の存在下、工程（ｂ２）の生成物のエステル基の加水分解により一般式Ｘの化合物：
【化４６】
を生成し、そして（ｄ２）塩基ならびに塩化メタンスルホニル、無水メタンスルホン酸、塩化ｐ−トルエンスルホニル、無水ｐ−トルエンスルホン酸および無水トリフル酸から成る群から選ばれる活性化剤の存在下、工程（ｃ２）の生成物上で環環化反応を実施する工程を含む方法により調製する、一般式Ｉａの化合物の存在が非常に大きい一般式ＩａおよびＩｂの化合物の調製法に関する。
【００１４】
本発明の更に好ましい態様は、工程（ａ２）のフッ化物源が、フッ化セシウム、フッ化カリウムおよびフッ化アルキルアンモニウムから成る群から選ばれる処にある。最も好ましいフッ化アルキルアンモニウムは、フッ化テトラブチルアンモニウムである。本発明の最も好ましい態様は、工程（ａ２）のフッ化物源が、フッ化セシウムである処にある。工程（ａ２）にとって好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびテトラヒドロフランである。工程（ａ２）にとって最も好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
【００１５】
工程（ｂ２）において、好ましい塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、好ましいフッ化物源は、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化セシウム、フッ化水素酸−ピリジン複合体およびフッ化水素酸である。最も好ましいフッ化物源は、フッ化テトラブチルアンモニウムである。工程（ｂ２）にとって好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタンおよびトルエンである。工程（ｂ２）にとって最も好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００１６】
工程（ｃ２）における好ましい塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび重炭酸カリウムである。工程（ｃ２）における好ましい塩基は、水酸化ナトリウムである。工程（ｃ２）にとって好ましい溶媒は、水、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，４−ジオキサン及びこれらの溶媒のいずれかの組み合わせである。工程（ｃ２）にとって最も好ましい溶媒は、水とテトラヒドロフランの混合物である。
【００１７】
工程（ｄ２）において、最も好ましい活性化剤は、塩化メタンスルホニルである。工程（ｄ２）にとって好ましい塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸セシウムおよび炭酸カリウムである。工程（ｄ２）にとって最も好ましい塩基は、トリエチルアミンである。工程（ｄ２）にとって好ましい溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジイソプロピルエーテルおよびメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。工程（ｄ２）にとって最も好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。
【００１８】
また、本発明は、一般式ＩＩの化合物：
【化４７】
｛ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義した通りであり；ｍは、０、１または２である｝を調製するに当たり、
（ａ３）酸の存在下、一般式ＸＩの化合物：
【化４８】
と一般式Ｒ１ＯＨのアルコール｛ここで、Ｒ１は、上記で定義した通りである｝とを反応させて一般式ＸＩＩの化合物：
【化４９】
を生成し、
（ｂ３）工程（ａ３）の生成物と一般式ＣＦ３ＳｉＲ４ ３の化合物｛ここで、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはフェニルである｝とを反応させて一般式ＸＩＩＩの化合物：
【化５０】
を生成し、
（ｃ３）工程（ｂ３）の生成物とフッ化物源とを反応させて一般式ＸＩＶのラクトン化合物：
【化５１】
を得、
（ｄ３）任意にルイス酸の存在下でもよいが、工程（ｃ３）のラクトン生成物と還元剤とを反応させて一般式ＸＶの化合物：
【化５２】
を得、そして（ｅ３）任意にルイス酸の存在下でもよいが工程（ｄ３）の生成物と還元剤とを反応させて一般式ＩＩの化合物を得る工程を含む方法により調製する、一般式Ｉａの化合物の存在が非常に大きい一般式ＩａおよびＩｂの化合物の調製法に関する。
【００１９】
本発明の別の好ましい態様は、工程（ａ３）の酸が、硫酸、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸から成る群から選ばれる処にある。工程（ａ３）にとって最も好ましい酸は、硫酸である。
【００２０】
工程（ｂ３）において、好ましいフッ化物源は、フッ化セシウム、フッ化カリウムおよびフッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ化アルキルアンモニウムである。最も好ましいフッ化物源は、フッ化セシウムである。工程（ｂ３）にとって好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタンおよびテトラヒドロフランである。工程（ｂ３）にとって最も好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
【００２１】
工程（ｃ３）にとって好ましいフッ化物源は、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化セシウム、フッ化水素酸−ピリジン複合体およびフッ化水素酸である。工程（ｃ３）にとって最も好ましいフッ化物源は、フッ化テトラブチルアンモニウムである。工程（ｃ３）にとって好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタンおよびトルエンである。工程（ｃ３）にとって最も好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００２２】
工程（ｄ３）にとって好ましい還元剤は、水素化硼素ナトリウム、ボラン テトラヒドロフラン複合体、ボラン ジメチルスルフィド複合体、ジボラン、水素化硼素リチウム、水素化硼素カルシウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、Ｌ−セレクトライド（ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）およびＫ−セレクトライドである。最も好ましい還元剤は、水素化硼素ナトリウムである。工程（ｄ３）にとって好ましいルイス酸は、三フッ化硼素ジエチルエーテル錯体である。工程（ｄ３）にとって好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびジメトキシエタンである。工程（ｄ３）にとって最も好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００２３】
工程（ｅ３）にとって好ましい還元剤は、ルイス酸例えば三フッ化硼素エーテル化物またはトリフルオロ酢酸、好ましくはトリフルオロ酢酸の存在下のトリエチルシランまたはトリフェニルシランである。工程（ｅ３）にとって好ましい溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびクロロホルムである。工程（ｅ３）にとって最も好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。
【００２４】
別の好ましい態様は、工程（ｅ３）において、任意に常圧より高い圧力下でもよいが、水素雰囲気下で、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのような溶媒、好ましくはエタノール中で、白金、酸化白金、または水酸化パラジウムのような触媒、好ましくは白金で一般式ＸＩＶの化合物を処理する処にある。
【００２５】
また、本発明は、
（ａ４）酸の存在下、一般式ＩＩＩの化合物と一般式ＸＶＩのヒドラゾン：
【化５３】
との反応を通じてヒドラゾンを形成して一般式ＸＶＩＩの化合物：
【化５４】
を得、そして（ｂ４）塩化銅（ＩＩ）、沃化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、硫酸銅、硫酸、酢酸および塩酸から成る群から選ばれる試薬での処理を通じて工程（ａ４）の生成物を加水分解する工程を含む方法により一般式ＩＩＩの化合物：
【化５５】
を精製する、一般式Ｉａの化合物の存在が非常に大きい一般式ＩａおよびＩｂの化合物の調製法に関する。
【００２６】
工程（ａ４）にとって好ましい酸としては、酢酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。工程（ａ４）にとって最も好ましい酸は、酢酸である。工程（ａ４）にとって好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水および前述の溶媒のいずれかの混合物である。工程（ａ４）にとって最も好ましい溶媒は、メタノールと水の混合物である。
【００２７】
工程（ｂ４）にとってより好ましい試薬は、塩化銅（ＩＩ）である。工程（ｂ４）にとって好ましい溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水および前述の溶媒のいずれかの混合物である。工程（ｂ４）にとって最も好ましい溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールと水の混合物である。
【００２８】
更に、一般式Ｉａの化合物と一般式Ｉｂの化合物の混合物または薬学的に許容することのできるそれらの塩の医薬組成物の調製法が、本発明により包含される。このような医薬組成物の調製法は、薬学的に許容することのできる担体または希釈剤への一般式Ｉａの化合物と一般式Ｉｂの化合物の混合物または薬学的に許容することのできるそれらの塩の添加を含む。
【００２９】
また、本発明は、それらに限定される訳ではないが一般式ＶＩＩ、ＩＸ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩＩの化合物並びにそれらの塩を含む、本発明の方法に用いる新規な中間体に関する。
【００３０】
ここで用いる場合、゛アルキル゛とは、特に断らない限り、直鎖、分枝鎖もしくは環式部分又はその組み合わせを有する飽和した一価の炭化水素基を含む。
【００３１】
ここで用いる場合、゛置換されたフェニル゛とは、特に断らない限り、一個以上、好ましくは１個または２個の、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシのような置換基により置換されたフェニルを意味する。
【００３２】
ここで用いる場合、゛ハロ゛または゛ハロゲン゛とは、特に断らない限り、フッ素、塩素、臭素または沃素を意味する。
【００３３】
ここで用いる場合、゛好適な溶媒゛または゛適切な溶媒゛とは、特に断らない限り、特定の指示された物質、化合物または試薬を溶解して分子またはイオン水準でその物質または化合物の均一に分散した混合物を作るのに役立つ媒体を意味する。
【００３４】
本発明の方法の化合物の酸付加塩を調製するのに用いる゛プロトン酸゛とは、非毒性の酸付加塩、即ち、薬学的に許容することのできるアニオンを含有する塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（即ち、１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）を形成するものである。
【００３５】
ここで用いる場合、゛多い又は大きい゛とは、特に断らない限り、混合物における一方の特定の化合物または異性体の他方の成分に対する比率が１：１より大きく顕著であることを意味する。ここで用いる場合、゛非常に多い又は大きい゛とは、特に断らない限り、混合物における一方の特定の化合物または異性体の他方の成分に対する比率が少なくとも９０：１０で顕著であることを意味する。特に断らない限り、本発明は、本明細書で述べたいずれかの化合物の全ての光学異性体、互変異性体および立体異性体に関係する。
【００３６】
ここで、用いる場合、゛薬学的に許容することのできる塩゛とは、特に断らない限り、ここで定義した通りのプロトン酸の酸付加塩または酸付加塩の水和物を指す。
【００３７】
一般式Ｉａの化合物が非常に多い一般式ＩａおよびＩｂのピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環式エーテル化合物のジアステレオマー混合物は、下記の反応模式図１に示した新規な方法により調製することができる。ピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環式エーテル化合物の調製に重要な中間体一般式ＩＩの化合物の新規な調製法は、下記の模式図２および３に従って実施することができる。模式図１の方法の重要な中間体を精製する新規な方法を、模式図４に示す。特に断らない限り、可変因子Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは、上述の通りである。
【００３８】
模式図１の工程１は、ホルミル化である。一般式ＩＩの化合物を、トリフルオロ酢酸、グリセロ硼酸、酢酸または塩酸のような酸、好ましくはトリフルオロ酢酸の存在下、任意に、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ヘプタンまたはニトロメタンのような溶媒中でもよいが、好ましくは溶媒無しで、０から１００℃の温度で、好ましくは７０℃で、１０分から２４時間の間、好ましくは３時間、ヘキサメチレンテトラミンで処理し、続いて水の添加により一般式ＩＩＩの化合物を得る。この時点で、工程２を続行する前に、一般式ＩＩＩの化合物を、下記の模式図４に示したような本発明の方法に従って精製することができる。
【００３９】
模式図１の工程２は、還元カップリングである。一般式ＩＩＩのアルデヒドを、水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリウム、または水素化硼素ナトリウムのような還元剤、好ましくは水素化トリアセトキシ硼素ナトリウムの存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸、ジイソプロピルエーテル、またはメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルのような溶媒、好ましくはジクロロメタン中で、−２０から６０℃の温度で、好ましくは０℃で、３０分から２４時間の間、好ましくは３時間、一般式ＩＶのアミンまたはその塩で処理して一般式Ｉａの化合物と一般式Ｉｂの化合物の混合物を得る。
【化５６】
【００４０】
模式図１の工程３は、塩形成である。化合物ＩａとＩｂの混合物を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、アセトニトリル、アセトン、水または前述の溶媒の混合物のような溶媒、好ましくはエタノール中で、−２０から７０℃の温度で、好ましくは室温で、３０分から４８時間の間、好ましくは１８時間、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸、Ｄ−（−）−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、（（１Ｒ）−エンド，アンチ）−（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸、キナ酸、酢酸および臭化水素酸のような一般式ＨＸの酸、好ましくは（Ｓ）−（＋）−マンデル酸で処理して一般式Ｖｂの化合物が多い一般式Ｖａの化合物と一般式Ｖｂの化合物の混合物を得る。工程３は、一般式Ｖｂの化合物に対する一般式Ｖａの化合物の比率が７０：３０より大きく、概ね８０：２０以上である一般式Ｖａの化合物と一般式Ｖｂの化合物の混合物の単離を可能にする。
【００４１】
模式図１の工程４は、酸付加塩の形成である。化合物Ｖａが非常に多い一般式Ｖａの化合物と一般式Ｖｂの化合物の混合物を、トルエン、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、またはジクロロメタンのような共溶媒、好ましくはジイソプロピルエーテルの存在下、水中で、０から４０℃の温度で、好ましくは室温で、１０分から４８時間の間、好ましくは１８時間、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは重炭酸カリウムのような塩基で処理して一般式Ｉａの化合物が多い一般式Ｉａの化合物と一般式Ｉｂの化合物の混合物を得る。工程４のこの部分から得られる化合物Ｉｂに対するＩａの比率は、７０：３０以上であるが、通常は８０：２０以上である。この混合物を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、水または前述の溶媒の混合物のような溶媒、好ましくはメタノールと水の混合物中で、０から６０℃の温度で、好ましくは室温で、１時間から４８時間の間、好ましくは１８時間、上記で定義した通りのプロトン酸ＨＹ、好ましくは塩酸で処理して一般式ＶＩａの化合物が非常に多い一般式ＶＩａの化合物と一般式ＶＩｂの化合物の混合物を得る｛ここで、ｎは、上記で定義した通りである｝。工程４は、一般式ＶＩｂの化合物に対する一般式ＶＩａの化合物の比率が９０：１０より大きく、９８：２に近いかそれ以上であってもよい一般式ＶＩａの化合物と一般式ＶＩｂの化合物の混合物の単離を可能にする。必要であれば、より高い比率を得られるように工程４を繰り返しても良い。
【化５７】
【００４２】
模式図２の工程１は、公知の手法（スターンバーグＥ．Ｄ．（Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ Ｅ．Ｄ．）；ボルハードＫ．Ｐ．Ｃ．（Ｖｏｌｌｈａｒｄｔ Ｋ．Ｐ．Ｃ．） Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８４， ４９， １５７４−１５８３）と類似した方法でアルコールの保護を続行するアレーンのアシル化である。一般式ＸＶＩＩＩのアレーンを、三臭化アルミニウム、三塩化アルミニウム、四塩化錫、四塩化チタン、またはポリ燐酸のような酸、好ましくは三臭化アルミニウムの存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、二硫化炭素、またはクロロベンゼンのような溶媒、好ましくはジクロロメタン中で、−２０℃から１２５℃の温度で、好ましくは０から２０℃で、１０分から１０時間の間、好ましくは約１時間、一般式Ｒ２（Ｃ＝Ｏ）−Ｘ´のアシル化剤｛ここで、Ｒ２は、上記で定義した通りであり、Ｘ´は、ハロ、Ｒ２（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、または当業者等により認められるアシル化剤内の他の適切な基である｝で処理して一般式ＶＩＩの化合物を得る。
【００４３】
模式図２の工程２は、公知の方法（プラカシュＧ．Ｋ．Ｓ．（Ｐｒａｋａｓｈ Ｇ．Ｋ．Ｓ）；クリシュナマルティＲ．（Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｉ Ｒ．）；オラーＧ．Ａ．（Ｏｌａｈ Ｇ．Ａ．） Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８９， １１１， ３９３−３９５）の変法を用いたケトンへのトリフルオロメチル基の付加である。一般式ＶＩＩのケトンを、フッ化セシウム、フッ化カリウム、またはフッ化アルキルアンモニウム例えばフッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ化物源、好ましくはフッ化セシウムの存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、またはテトラヒドロフランのような溶媒、好ましくはジメチルホルムアミドの存在下、−７８℃から５０℃の温度で、好ましくは室温で、１０分から１８時間の間、好ましくは４５分間、一般式ＣＦ３ＳｉＲ４ ３の化合物｛ここで、Ｒ４は、上記で定義した通りである｝で処理して一般式ＶＩＩＩの化合物を得る。
【００４４】
模式図２の工程３は、アルコールの脱保護である。一般式ＶＩＩＩの化合物を、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、−４０から６０℃の温度で、好ましくは室温で、５分から５時間の間、好ましくは１時間、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはフッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化セシウム、フッ化水素酸−ピリジン複合体もしくはフッ化水素酸のようなフッ化物源、好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウムのような試薬で処理して一般式ＩＸの化合物を得る。
【００４５】
模式図２の工程４は、エステルの加水分解である。一般式ＩＸの化合物を、水、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，４−ジオキサンまたは上記溶媒の組み合わせのような溶媒、好ましくは水とテトラヒドロフランの混合物中で、０から７５℃の温度で、好ましくは室温で、１から４８時間の間、好ましくは１２時間、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウムのような試薬、好ましくは水酸化ナトリウムで処理して一般式Ｘの化合物を得る。
【００４６】
模式図２の工程５は、環化である。一般式Ｘの化合物を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジイソプロピルエーテルまたはメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルのような溶媒、好ましくはジクロロメタン中で、−４０から７５℃の温度で、好ましくは０℃から室温で、１から４８時間の間、好ましくは１２時間、塩化メタンスルホニル、無水メタンスルホン酸、塩化ｐ−トルエンスルホニル、無水ｐ−トルエンスルホン酸、または無水トリフル酸のような活性化剤、好ましくは塩化メタンスルホニルおよび、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムのような塩基、好ましくはトリエチルアミンで処理して一般式ＩＩの化合物を得る。
【００４７】
模式図３の工程１は、アレーンのアシル化である。一般式ＸＩＸのアレーンを、三臭化アルミニウム、三塩化アルミニウム、四塩化錫、四塩化チタン、またはポリ燐酸のような酸、好ましくは三臭化アルミニウムの存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、二硫化炭素、またはクロロベンゼンのような溶媒、好ましくはジクロロメタン中で、−２０℃から１２５℃の温度で、好ましくは０から２０℃で、１０分から１０時間の間、好ましくは約１時間、一般式Ｒ２（Ｃ＝Ｏ）−Ｘ´のアシル化剤｛ここで、Ｒ２は、上記で定義した通りであり、Ｘ´は、ハロ、Ｒ２（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、または当業者等により認められるアシル化剤内の他の適切な基である｝で処理して一般式ＸＩの化合物を得る。
【００４８】
模式図３の工程２は、エステル化である。一般式ＸＩのカルボン酸を、硫酸、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸のような酸、好ましくは硫酸の存在下、０から１００℃の温度で、好ましくは室温で、１０分から４８時間の間、好ましくは１６時間、一般式Ｒ１ＯＨのアルコール｛ここで、Ｒ１は、上記で定義している｝で処理して一般式ＸＩＩの化合物を得る。
【化５８】
【００４９】
模式図３の工程３は、公知の方法（プラカシュＧ．Ｋ．Ｓ．；クリシュナマルティＲ．；オラーＧ．Ａ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８９， １１１， ３９３−３９５）の変法を用いたケトンへのトリフルオロメチル基の付加である。一般式ＸＩＩのケトンを、フッ化セシウム、フッ化カリウム、またはフッ化アルキルアンモニウム例えばフッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ化物源、好ましくはフッ化セシウムの存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、またはテトラヒドロフランのような溶媒、好ましくはジメチルホルムアミドの存在下、−７８℃から５０℃の温度で、好ましくは０℃で、１０分から１８時間の間、好ましくは７時間、一般式ＣＦ３ＳｉＲ４ ３の化合物｛ここで、Ｒ４は、上記で定義した通りである｝で処理して一般式ＸＩＩＩの化合物を得る。
【００５０】
模式図３の工程４は、ラクトン化である。一般式ＸＩＩＩの化合物を、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、−４０から６０℃の温度で、好ましくは室温で、５分から５時間の間、好ましくは１時間、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化セシウム、フッ化水素酸−ピリジン複合体またはフッ化水素酸のようなフッ化物源、好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウムで処理して一般式ＸＩＶの化合物を得る。
【００５１】
模式図３の工程５は、ラクトンの還元である。一般式ＸＩＶの化合物を、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジメトキシエタンのような溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、−７８から６０℃の温度で、好ましくは０℃から室温で、３０分から４８時間の間、好ましくは１６時間、任意に三フッ化硼素ジエチルエーテル錯体のようなルイス酸の存在下でもよいが、水素化硼素ナトリウム、ボラン テトラヒドロフラン複合体、ボラン ジメチルスルフィド複合体、ジボラン、水素化硼素リチウム、水素化硼素カルシウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、Ｌ−セレクトライドまたはＫ−セレクトライドのような還元剤で、好ましくは三フッ化硼素ジエチルエーテル錯体の存在下の水素化硼素ナトリウムで処理して一般式ＸＶの化合物を得る。
【００５２】
模式図３の工程６は、還元である。一般式ＸＶの化合物を、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムのような溶媒、好ましくはジクロロメタン中で、−７８から６０℃の温度で、好ましくは室温で、５分から５時間の間、好ましくは２時間、ルイス酸例えば三フッ化硼素エーテル化物またはトリフルオロ酢酸、好ましくはトリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランまたはトリフェニルシランのような還元剤で処理して一般式ＩＩの化合物を得る。あるいは、一般式ＸＶの化合物を、任意に圧力下でもよいが、水素雰囲気下で、室温から１００℃の温度で、好ましくは室温で、１から４８時間の間、好ましくは５時間、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのような溶媒、好ましくはエタノール中で、白金、酸化白金、または水酸化パラジウムのような触媒である還元剤、好ましくは白金で処理して一般式ＩＩの化合物を得る。
【化５９】
【００５３】
あるいは、一般式ＩＩＩの化合物は、誘導により精製することができる。模式図４の工程１は、ヒドラゾンの形成である。一般式ＩＩＩの化合物を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水または前述の溶媒のいずれかの混合物のような溶媒、好ましくはメタノールと水の混合物中で、０から１１０℃の温度で、好ましくは還流で、３０分から１０時間の間、好ましくは９０分間、酢酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような酸、好ましくは酢酸と共に一般式ＸＶＩのヒドラゾンで処理して一般式ＸＶＩＩの化合物を得る。
【００５４】
模式図４の工程２は、ヒドラゾンの加水分解である。一般式ＸＶＩＩの化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水または前述の溶媒のいずれかの混合物のような溶媒、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルアルコールと水の混合物中で、０から１１０℃の温度で、好ましくは７０℃で、３０分から１０時間の間、好ましくは２．５時間、塩化銅（ＩＩ）、沃化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、硫酸銅、硫酸、酢酸または塩酸のような試薬、好ましくは塩化銅（ＩＩ）で処理して一般式ＩＩＩの化合物を得る。
【００５５】
前述の実験的部分で特に説明していない本発明の他の化合物の調製は、当業者等に明白である上述の反応の組み合わせを用いて成し遂げることができる。
【００５６】
上記の模式図１−４で考察または具体的に説明した各反応において、圧力は、特に断らない限り、重要ではない。約０．９気圧から約２気圧の圧力は、通常、許容することができ、常圧、即ち、約１気圧が、便宜上好ましい。
【００５７】
上述の本発明の中間化合物は、キラル中心を有してもよく、従って、異なる鏡像異性およびジアステレオマー形態で存在することができることから、本発明は、これらの中間化合物のこのような全ての光学および立体異性体、並びにそれらの混合物に関する。
【００５８】
また、本発明は、１個以上の原子が、普通に天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によりその中で置換されているという事実を除いては一般式ＩａもしくはＩｂまたは薬学的に許容することのできるそれらの塩で述べたものと同一である同位体標識した化合物に関する。本発明の化合物内に包含することのできる同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。
【００５９】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、及びこの化合物またはこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識をした化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体を含むものは、例えば、薬物および／または基質組織分布測定に有用である。トリチウム化、即ち、３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体は、調製の容易さおよび検出能力故に特に好ましい。更に、ジュウテリウム、即ち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性に起因する特定の治療上の有利性、例えば、増加したインビボ半減期または減少した必要量を得ることができ、従って、ある状況では好ましいかもしれない。
【００６０】
同位体標識した本発明の一般式ＩａおよびＩｂの化合物及びそのプロドラッグは、通常、同位体標識していない試薬を容易に入手可能な同位体標識をした試薬に代えることにより、本明細書で示した手法を実施することにより調製することができる。
【００６１】
一般式ＩａおよびＩｂの化合物に関する活性、活性を試験する方法、用量、剤形、投与方法および背景情報は、１９９９年５月２７日に公開された国際特許出願番号ＷＯ ９９／２５７１４に明らかにされている。本発明の方法により調製したピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環式エーテル化合物は、顕著なサブスタンスＰ受容体結合活性を示し、このサブスタンスＰ活性の過剰の存在により特徴付けられる種々の臨床症状の治療に価値がある。このような症状としては、哺乳類、特にヒトにおける心血管疾患、アレルギー疾患、脈管形成、胃腸疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、偏頭痛、日焼け、ならびにヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）によって引き起こされる疾患、障害および症状が挙げられる。嘔吐の治療には、これらの化合物は、好ましくは５−ＨＴ３アンタゴニストと組み合わせて用いることができる。
【００６２】
【発明の実施の形態】
一般式ＩａおよびＩｂの活性なピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環式エーテル化合物はは、経口、非経口（例えば、静脈、筋肉内または皮下により）、または局所経路のいずれかを通じて哺乳類に投与することができる。これらの化合物は、単独でまたは薬学的に許容することのできる担体もしくは希釈剤と組み合わせて、上記で指示したいずれの経路によっても投与することができ、１回または複数回量で実施することができる。本発明の方法により調製した化合物は、種々の異なる剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、トローチ剤（ｔｒｏｃｈｅｅｓ）、ハードキャンディー剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤（ｓａｌｖｅｓ）、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）、水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形態で種々の薬学的に許容することのできる不活性な担体と組み合わせて投与することができる。
【００６３】
【一般的実施例手順】
以下の実施例により、本発明を具体的に説明する。しかしながら、本発明が、これらの実施例の特定の細部に限定されるものではないことは、当然のことである。
【実施例】
【００６４】
実施例１
【化６０】
酢酸２−（２−アセチル−５−メトキシ−フェニル）−エチルエステル
この化合物を、公知の手法スターンバーグＥ．Ｄ．；ボルハードＫ．Ｐ．Ｃ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８４， ４９， １５７４−１５８３の変法により調製した。０℃でジクロロメタン（７０ｍＬ）中の三臭化アルミニウム（４３．８ｇ、１６４ミリモル）の溶液に、臭化アセチル（１４．６ｍＬ、１９７ミリモル）を徐々に加えた。反応混合液を１５℃に温め、ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中の２−（３−メトキシ−フェニル）−エタノール（１０．０ｇ、６５．７ミリモル）を４５分にわたって加えた。反応混合液を１時間攪拌し、次いで、氷（１００ｍＬ）上に注いだ、混合物に、１Ｎの水性塩酸（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を、１Ｎの水性水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、セライトを介して濾過し、濃縮して酢酸２−（２−アセチル−５−メトキシ−フェニル）−エチルエステルを油状物質（１４．８ｇ、９５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ２．０５ （ｓ， ３）， ２．５９ （ｓ， ３）， ３．２９ （ｔ， ２， Ｊ ＝ ６．９）， ３．８９ （ｓ， ３）， ４．３３ （ｔ， ２， Ｊ ＝ ６．９）， ６．８１ （ｄ， １， Ｊ ＝ ２．５）， ８．８５ （ｄｄ， １， Ｊ ＝ ８．６， ２．６）， ７．８２ （ｄ， １， Ｊ ＝ ８．６）． １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２２．２８， ３０．３７， ３５．３６， ５６．６３， ６６．１１， １０１．２１， １１２．６３， １１９．１７， １３１．００， １３４．２３， １４２．９０， １６３．２４， １７２．３２． ＩＲ １７３７， １６７４， １６０４， １５６７， １３５８， １２３９， １０３７ ｃｍ−１． Ｃ１３Ｈ１６Ｏ４から算定した理論値： Ｃ， ６６．０９； Ｈ， ６．８３． 測定値： Ｃ， ６５．７１； Ｈ， ７．２１．
【００６５】
実施例２
【化６１】
酢酸２−［５−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル）−フェニル］−エチルエステル
０℃でジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中の酢酸２−（２−アセチル−５−メトキシ−フェニル）−エチルエステル（１２．５ｇ、５２．９ミリモル）およびフッ化セシウム（０．９６４ｇ、６．３５ミリモル）の溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（１０．２ｍＬ、６９．０ミリモル）を徐々に加えた。反応混合液を４５分攪拌した後、ＧＳ／ＭＳおよびＨＰＬＣ分析は、出発物質を示さなかった。確認目的のため、反応混合液を、水に注ぎ入れ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ７５ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して酢酸２−［５−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル）−フェニル］−エチルエステルを粗製油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ０．１９ （ｓ， ９）， １．９３ （ｓ， ３）， ２．１０ （ｓ， ３）， ３．２３ ？ ３．３３ （ｍ， １）， ３．４２ ？ ３．５２ （ｍ， １）， ３．８３ （ｓ， ３）， ４．２６ ？ ４．３２ （ｍ， ２）， ６．７７ （ｄｄ， １， Ｊ ＝ ８．９， ２．８）， ６．８６ （ｄ， １， Ｊ ＝ ２．９）， ７．３２ （ｄ， １， Ｊ ＝ ８．９）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．０３， ２１．０３， ２４．６４， ３２．８６， ５５．１１， ６５．５４， ７８．９０ （ｑ， Ｊ ＝ ３０．３）， １１１．２６， １１７．４４， １２５．７０ （ｑ， Ｊ ＝ ２８７）， １２９．５６， １２９．７９， １３９．７７， １５９．１７， １７１．０９． ＩＲ ２９６１， １７４１， １６１０， １３８３， １２８６， １２５５， １１６５， １１４０， １０３９， ８６４， ８４６ ｃｍ−１． Ｃ１７Ｈ２５Ｆ３Ｏ４Ｓｉから算定した理論値： Ｃ， ５３．９５； Ｈ， ６．６６． 測定値： Ｃ， ５３．７２； Ｈ， ６．５３．
【００６６】
実施例３
【化６２】
酢酸２−［５−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−エチルエステル
酢酸２−［５−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル）−フェニル］−エチルエステルの溶液を含有する実施例２で述べた粗製反応混合液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液５２．９ｍＬ、５２．９ミリモル）を加えた。反応混合液を１時間攪拌した後、ＧＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣ分析は、出発物質を示さなかった。確認目的のため、反応混合液を、水に注ぎ入れ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（７５ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製油状物質を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ １．８２ （ｓ， ３）， ２．０１ （ｓ， ３）， ２．９８ ？ ３．０６ （ｍ ２）， ３．５５ （ｄｔ， １， Ｊ ＝ １３．７， ６．８）， ３．７９ （ｓ， ３）， ４．２７ ？ ４．３４ （ｍ， ２）， ６．７３ ？ ６．７７ （ｍ， ２）， ７．２８ （ｄ， １， Ｊ ＝ ８．５）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２０．９２， ２５．５０， ３４．１６， ５５．１０， ６６．４９， ７６．６７ （ｑ， Ｊ ＝ ３０．３）， １１１．５５， １１８．２５， １２６．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ２８６）， １２８．６７， １２９．５６， １３９．７０， １５９．２０， １７１．３２． ＩＲ ３４５３， １７２０， １６１０， １２４９， １１６１， １１３４， １０３８ ｃｍ−１． Ｃ１４Ｈ１７Ｆ３Ｏ４から算定した理論値： Ｃ， ５４．９０； Ｈ， ５．５９． 測定値： Ｃ， ５５．０３； Ｈ， ５．８５．
【００６７】
実施例４
【化６３】
１，１，１−トリフルオロ−２−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−メトキシ−フェニル］−プロパン−２−オール
酢酸２−［５−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−エチルエステルを含有する実施例３で述べた粗製反応混合液に、１Ｎの水性水酸化ナトリウム（７５．０ｍＬ、７５ミリモル）を加えた。反応混合液を室温に温め、１２時間攪拌した。反応混合液を、水（７５ｍＬ）に注ぎ入れ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（７５ｍＬ）および食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、油状物質に濃縮した。粗製油状物質にヘキサン類（２０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４ｍＬ）を加えた処、固形物が沈殿した。混合物を３０分間攪拌し、濾過して１，１，１−トリフルオロ−２−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−メトキシ−フェニル］−プロパン−２−オール（７．３ｇ、酢酸２−（２−アセチル−５−メトキシ−フェニル）−エチルエステルからの全体の収率５２％）を得た。 融点１１０−１１１℃． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ １．８３ （ｓ， ３）， ２．９１ （ｄｔ， １， Ｊ ＝ １３．７， ３．９）， ３．７６ （ｄｄｄ， １， Ｊ ＝ １３．７， ９．３， ４．４）， ３．８５ （ｓ， ３）， ３．８５ ？ ３．９３ （ｍ， １）， ４．０８ （ｄｔ， １， Ｊ ＝ ９．３， ３．７）， ６．８０ ？ ６．８３ （ｍ， ２）， ７．３８ （ｄ， １， Ｊ ＝ ８．４）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２６．０１， ３６．１２， ５５．１９， ６４．１３， ７６．５２ （ｑ， Ｊ ＝ ２８．９）， １１１．４７， １１７．４３， １２５．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ２８７）， １２９．６９， １２９．９４， １４０．８６， １５９．５５． ＩＲ ３３９５， ３１６２， １６１０， １５１３， １４６７， １２４８， １１５７， １０８７， １０４６ ｃｍ−１． Ｃ１２Ｈ１５Ｆ３Ｏ３から算定した理論値： Ｃ， ５４．５４； Ｈ， ５．７２． 測定値： Ｃ， ５４．６５； Ｈ， ５．７０．
【００６８】
実施例５
【化６４】
６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−２−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−メトキシ−フェニル］−プロパン−２−オール（５．００ｇ、１８．９ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（９．２０ｍＬ、６６．３ミリモル）を加えた。溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（１．６１ｍＬ、２０．８ミリモル）を滴下した。反応混合液を室温に温め、１２時間攪拌した。メタンスルホン酸２−［５−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−エチルエステルの生成は、迅速であり、その消失を、ＨＰＬＣ（保持時間＝４．５分、ゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）Ｒｘ−Ｃ６カラム４．６Ｘ１５０ｍｍ、４０℃、５０％ＣＨ３ＣＮ／５０％（０．２％Ｅｔ３Ｎ、０．１％Ｈ３ＰＯ４水性ｐＨ＝３．２バッファー）、１ｍＬ／分）により監視した。反応の最後に、混合液を１Ｎの水性塩酸（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマンを油状物質（３．４０ｇ、７３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ １．６９ （ｓ， ３）， ２．８５ ？ ２．９０ （ｍ， ２）， ３．８５ （ｓ， ３）， ３．９０ ？ ３．９８ （ｍ， １）， ４．１４ ？ ４．２１ （ｍ， １）， ６．７２ （ｄ， １， Ｊ ＝ ２．６）， ６．８５ （ｄｄ， １， Ｊ ＝ ８．７， ２．６）， ７．３１ （ｄ， １， Ｊ ＝ ８．７）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２３．２５， ２９．４２， ５５．１９， ６１．３７， ７６．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ２７．４）， １１２．８４， １１３．４３， １２４．８５， １２５．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ２８９）， １２７．８６， １３６．４９， １５８．９８． ＩＲ ２９４６， ２８３９， １７３８， １６１１， １５０５， １１６２， １１３７， １１０１ ｃｍ−１． Ｃ１２Ｈ１３Ｆ３Ｏ２から算定した理論値： Ｃ， ５８．５４； Ｈ， ５．３２． 測定値： Ｃ， ５８．２７； Ｈ， ５．３５．
【００６９】
実施例６
【化６５】
（２−アセチル−５−メトキシ−フェニル）−酢酸
０℃で、ジクロロメタン（９０ｍＬ）中の三臭化アルミニウム（５７．６ｇ、２１６ミリモル）の溶液に、塩化アセチル（１１．５ｍＬ、１６２ミリモル）を徐々に加えた。反応混合液に、ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中の（３−メトキシ−フェニル）−酢酸（１７．９ｇ、１０８ミリモル）を加えた。反応混合液を１時間攪拌し、次いで、氷（１００ｍＬ）上に注いだ。有機層を分離し、１Ｎの水性水酸化ナトリウムを加えた（１００ｍＬ）。二相混合液を９０分間激しく攪拌し、層を分離した。有機層を捨て、ｐＨが１に達するまで濃塩酸を水層に加えた。固形物が沈殿したので濾過し、風乾して（２−アセチル−５−メトキシ−フェニル）−酢酸（１６．８ｇ、７５％）を得た。融点１５３−１５５℃．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ２．６８ （ｓ， ３）， ３．９１ （ｓ， ３）， ３．９２ （ｓ， ２）， ６．９２ ？ ６．９５ （ｍ， ２）， ７．８８ （ｄ， １， Ｊ ＝ ９．５）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２８．３３， ４１．４３， ５５．４６， １１２．５４， １１８．２６， １２９．１７， １３３．０８， １３６．９４， １６２．６５， １７４．８０， ２００．９６． ＩＲ ３４３５， １７０４， １６６３， １６０９， １５６８， １２５８ ｃｍ−１． Ｃ１１Ｈ１２Ｏ４から算定した理論値： Ｃ， ６３．４５； Ｈ， ５．８１． 測定値： Ｃ， ６３．３５； Ｈ， ５．４６．
【００７０】
実施例７
【化６６】
（２−アセチル−５−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
メタノール（５０ｍＬ）中の（２−アセチル−５−メトキシ−フェニル）−酢酸（５．００ｇ、２４．０ミリモル）の溶液に、濃硫酸（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合液を室温で１６時間攪拌した後、それを低容量に濃縮した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、溶液を１Ｎの水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、油状物質に濃縮し、静置により固化して（２−アセチル−５−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（４．７０ｇ、８８％）を得た。融点７４−７６℃．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ２．５８ （ｓ， ３）， ３．７４ （ｓ， ３）， ３．８９ （ｓ， ３）， ３．９５ （ｓ， ２）， ６．７８ （ｄ， １， Ｊ ＝ ２．６）， ６．８９ （ｄｄ， １， Ｊ ＝ ８．７， ２．６）， ７．８９ （ｄ， １， Ｊ ＝ ８．６）． １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２９．６５， ４２．３５， ５３．１１， ５６．６９， １１３．１７， １２０．００， １３０．５２， １３４．３９， １３８．９０， １６３．５４， １７３．２３， ２００．３５． ＩＲ １７３９， １６６５， １６０５， １５６８， １３２１， １２４７， １１６５ ｃｍ−１． Ｃ１２Ｈ１４Ｏ４から算定した理論値： Ｃ， ６５．８５； Ｈ， ６．３５． 測定値： Ｃ， ６４．８７； Ｈ， ６．４４．
【００７１】
実施例８
【化６７】
［５−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル）−フェニル］−酢酸メチルエステル
０℃でジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の（２−アセチル−５−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（２．００ｇ、９．００ミリモル）およびフッ化セシウム（９６．０ｇ、０．６３２ミリモル）の溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（１．７３ｍＬ、１１．７ミリモル）を徐々に加えた。反応混合液を０℃で７時間攪拌した。確認目的のため、反応混合液を、水に注ぎ入れ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ７５ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して［５−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル）−フェニル］−酢酸メチルエステルを油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ０．１１ （ｓ， ９）， １．８９ （ｓ， ２）， ３．６８ （ｓ， ３）， ３．７７ （ｓ， ３）， ３．９８ （ｄ， １， Ｊ ＝ １７．２）， ４．２８ （ｄ， １， Ｊ ＝ １７．０）， ６．７４ ？ ６．７７ （ｍ， ２）， ７．２９ （ｄ， １， Ｊ ＝ ９．１）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．８７， ２４．２５， ３９．３２， ５１．７５， ５５．１２， ７８．６７ （ｑ， Ｊ ＝ ３０．３）， １１１．９７， １１８．３０， １２５．７０ （ｑ， Ｊ ＝ ２８６）， １２９．５０， １２９．５７， １３６．１０， １５９．１７， １７２．８１． ＩＲ ２９５６， １７４５， １６１１， １５７７， １４６７， １４３６， １２９０， １２５６， １１６６， １０９２， ９８９， ８６３， ８４７ ｃｍ−１． Ｃ１６Ｈ２３Ｆ３Ｏ４Ｓｉから算定した理論値： Ｃ， ５２．７３； Ｈ， ６．３６． 測定値： Ｃ， ５２．８４； Ｈ， ６．３６．
【００７２】
実施例９
【化６８】
６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−３−オン［５−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル）−フェニル］−酢酸メチルエステルの溶液を含有する実施例８で述べた粗製反応混合液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液９．００ｍＬ、９．００ミリモル）を加えた。反応混合液を１時間攪拌した後、それを、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−３−オンを油状物質（１．２６ｇ、５４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ １．８９ （ｓ， ３）， ３．７１ （ｄ， １， Ｊ ＝ ２０．６）， ３．７９ （ｓ， ３）， ３．８９ （ｄ， ２０．８）， ６．６５ （ｄ， １， Ｊ ＝ １．５）， ６．８５ ？ ６．８９ （ｍ， １）， ７．２９ （ｄ， １， Ｊ ＝ ８．７）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２１．４５， ３４．３２， ５５．３３， ８３．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ３０．３）， １１２．２１， １１３．８８， １２０．５７， １２４．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ２８５．７）， １２７．７３， １３２．１８， １６０．７５， １６７．４５． ＩＲ １７６５， １６１４， １５０９， １３２２， １３０１， １２７４， １２５９， １１８３， １１０１， ９９７， ８１３ ｃｍ−１． Ｃ１２Ｈ１１Ｆ３Ｏ３から算定した理論値： Ｃ， ５５．３９； Ｈ， ４．２６． 測定値： Ｃ， ５５．０３； Ｈ， ４．５４．
【００７３】
実施例１０
【化６９】
６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−３−オール
０℃でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−３−オン（１．５０ｇ、５．７６ミリモル）の溶液に、水素化硼素ナトリウム（０．２４０ｇ、６．３４ミリモル）、続いて三フッ化硼素ジエチルエーテル錯体（０．９９２ｇ、８．０７ミリモル）を加えた。反応混合液を室温に温め、一晩攪拌した。反応混合液を水（７５ｍＬ）に加え、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７５ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機層を１Ｎの水性塩酸（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物質として６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−３−オールならびにａおよびｂアノマーの混合物（１．１９ｇ、７９％）を得た。データは、主要なジアステレオ異性体について報告した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ １．７４ （ｓ， ３）， ２．８５ （ｄｄ， １， Ｊ ＝ １５．７， ４．３）， ２．８８ ？ ２．９９ （ｍ， １）， ３．１１ （ｄｄ， １， Ｊ ＝ １５．７， ３．２）， ３．８０ （ｓ， ３）， ５．６３ （ｔ， １， Ｊ ＝ ３．７）， ６．６９ （ｄ， １， Ｊ ＝ ２．７）， ６．８２ （ｄｄ， １， Ｊ ＝ ８．７， ２．７）， ７．２２ ？ ７．２７ （ｍ， １）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， データは、主たるジアステレオ異性体の同定可能なシグナルについて報告した） δ ２４．５２， ３５．４６， ５５．１６， ９０．７１， １１３．１１， １１３．９８， １２５．２２， １２７．５７， １３２．９８， １５９．５９． ＩＲ ３４３９， ２９４９， １７３５， １６１３， １５０６， １１６６， １１４１， １０７０ ｃｍ−１．
【００７４】
実施例１１
【化７０】
６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン
ジクロロメタン（８４ｍＬ）中の６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−３−オール（８．３６ｇ、３１．９ミリモル）の溶液に、トリエチルシラン（１５．３ｍＬ、９５．８ミリモル）続いてトリフルオロ酢酸（１４．７ｍＬ、１９１ミリモル）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、１Ｎの水性水酸化ナトリウム（２５０ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、１Ｎの水性水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマンを油状物質（６．８８ｇ、８８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ １．６９ （ｓ， ３）， ２．８５ ？ ２．９０ （ｍ， ２）， ３．８５ （ｓ， ３）， ３．９０ ？ ３．９８ （ｍ， １）， ４．１４ − ４．２１ （ｍ， １）， ６．７２ （ｄ， １， Ｊ ＝ ２．６）， ６．８５ （ｄｄ， １， Ｊ ＝ ８．７， ２．６）， ７．３１ （ｄ， １， Ｊ ＝ ８．７）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２３．２５， ２９．４２， ５５．１９， ６１．３７， ７６．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ２７．４）， １１２．８４， １１３．４３， １２４．８５， １２５．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ２８９）， １２７．８６， １３６．４９， １５８．９８． ＩＲ ２９４６， ２８３９， １７３８， １６１１， １５０５， １１６２， １１３７， １１０１ ｃｍ−１． Ｃ１２Ｈ１３Ｆ３Ｏ２から算定した理論値： Ｃ， ５８．５４； Ｈ， ５．３２． 測定値： Ｃ， ５８．２７； Ｈ， ５．３５．
【００７５】
実施例１２
【化７１】
６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−カルボアルデヒド
ヘキサメチレンテトラミン（３１．３ｇ、２２３ミリモル）に、トリフルオロ酢酸（４００ｍＬ）を加え、混合液を９０分間７０℃に加熱した。トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）中の６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン（５０．０ｇ、２０３ミリモル）の溶液を、次いで、４０分にわたって反応混合液に加えた。溶液を３時間攪拌し、水を加えた（４５０ｍＬ）。反応混合液を１６時間攪拌し、室温に冷まし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、水で洗浄した（３Ｘ３００ｍＬ）。有機層を丸底フラスコに注ぎ入れ、０℃に冷却した。ｐＨを１０に上げるまで（−５００ｍＬ）６Ｎの水酸化ナトリウムを、小分けして加えた。有機層を分離し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−カルボアルデヒドを油状物質（位置異性体の１２：１の混合物で５４．２ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ １．７１ （ｓ， ３）， ２．９５ （ｄｔ， ２， Ｊ ＝ ２．６， ５．３）， ３．９０ ？ ３．９７ （ｍ， １）， ３．９７ （ｓ， ３）， ４．１９ （ｄｔ， １， Ｊ ＝ １１．２， ５．６）， ６．８１ （ｄ， １， Ｊ ＝ １．２）， １０．４ （ｓ， １）． １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２３．０７， ２９．９８， ５５．７３， ６０．８３， ７６．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ２７．４）， １１１．８１， １１２．５０， １２３．６５， １２５．３２， １２５．６４ （ｑ， Ｊ ＝ ２８７）， １２７．０６， １６０．８９， １８８．９２． ＩＲ １６８３， １６１６， １４９８， １２９６， １２７１， １１６３， １１４９， １１２０， １０９６， ８７４ ｃｍ−１． Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３Ｏ３から算定した理論値： Ｃ， ５７．１３； Ｈ， ５．０５． 測定値： Ｃ， ５６．９４； Ｈ， ４．７８．
【００７６】
実施例１３
【化７２】
Ｎ´−１−［（Ｅ）−１−（６−メトキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）メチリデン］−４−メチル−１−ベンゼンスルホノヒドラジド
メタノール（５４２ｍＬ）中の実施例１２から得た粗製６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−カルボアルデヒド（５４．２ｇ、１９８ミリモル）の溶液に、ｐ−トルエンスルホンヒドラジド（３６．９ｇ、１９８ミリモル）続いて２％水性酢酸（８１．３ｍＬ）を加えた。反応混合液を９０分間還流加熱し、室温に冷ました。固形物が沈殿し、それを濾過してＮ´−１−［（Ｅ）−１−（６−メトキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）メチリデン］−４−メチル−１−ベンゼンスルホノヒドラジド（４５．４６ｇ、５２％）を得た。融点＝１８１−１８３℃．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ １．７１ （ｄ， ３， Ｊ ＝ ０．７）， ２．４４ （ｓ， ３）， ２．８５ ？ ２．８９ （ｍ， ２）， ３．８４ （ｓ， ３）， ３．９３ （ｄｔ， １， Ｊ ＝ １１．２， ５．６）， ４．１６ （ｄｔ， １， Ｊ ＝ １１．２， ５．６）， ６．６５ （ｓ， １）， ７．３３ （ｄ， ２， Ｊ ＝ ８．１）， ７．７９ （ｄ， １， Ｊ ＝ １．２）， ７．８９ （ｄ， ２， Ｊ ＝ ８．４）， ８．１３ （ｓ， １）． １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２１．４８， ２３．０７， ２９．５０， ５５．４７， ６０．９９， ７６．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ２７．４）， １１０．９１， １２０．４５， １２４．７４， １２５．０４， １２５．７２ （ｑ， Ｊ ＝ ２８７）， １２７．９５， １２９．４５， １３４．９７， １３８．９７， １４３．３４， １４４．２２， １５７．０４． ＩＲ ３２２３， １６２３， １５０５， １４１７， １３２５， １２８９， １２７５， １１７２， １１５７， １１２３， １０９８， ９１８， ６５８ ｃｍ−１． Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓから算定した理論値： Ｃ， ５４．２９； Ｈ， ４．７８； Ｎ， ６．３３． 測定値： Ｃ， ５４．３４； Ｈ， ４．７３； Ｎ， ６．３７．
【００７７】
実施例１４
【化７３】
６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−カルボアルデヒド
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（９１０ｍＬ）および水（２２８ｍＬ）中の塩化銅（ＩＩ）（５２．７ｇ、３０９ミリモル）およびＮ´−１−［（Ｅ）−１−（６−メトキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）メチリデン］−４−メチル−１−ベンゼンスルホノヒドラジド（４５．５ｇ、１０３ミリモル）の混合物を、２．５時間７０℃に加熱した。反応混合液を室温に冷まし、約３００ｍＬに濃縮し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合液を１５分攪拌し、濾過した。濾液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、層を分離した。有機層を水で洗浄し（４Ｘ２５０ｍＬ）、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−カルボアルデヒドを油状物質として得、放置により固化した（２６．８ｇ、９５％）。融点＝８２−９３℃． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ １．７１ （ｓ， ３）， ２．９５ （ｄｔ， ２， Ｊ ＝ ２．６， ５．３）， ３．９０ ？ ３．９７ （ｍ， １）， ３．９７ （ｓ， ３）， ４．１９ （ｄｔ， １， Ｊ ＝ １１．２， ５．６）， ６．８１ （ｄ， １， Ｊ ＝ １．２）， １０．４ （ｓ， １）． １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２３．０７， ２９．９８， ５５．７３， ６０．８３， ７６．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ２７．４）， １１１．８１， １１２．５０， １２３．６５， １２５．３２， １２５．６４ （ｑ， Ｊ ＝ ２８７）， １２７．０６， １６０．８９， １８８．９２． ＩＲ １６８３， １６１６， １４９８， １２９６， １２７１， １１６３， １１４９， １１２０， １０９６， ８７４ ｃｍ−１． Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３Ｏ３から算定した理論値： Ｃ， ５７．１３； Ｈ， ５．０５． 測定値： Ｃ， ５６．９４； Ｈ， ４．７８．
【００７８】
実施例１５
【化７４】
（２Ｓ，３Ｓ）−［（１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン（Ｓ）−（＋）−マンデラート
水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム（１１．６１ｇ、５４．８ミリモル）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−カルボアルデヒド（７．５１ｇ、２７．４ミリモル）および（２Ｓ−３Ｓ）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン ジマンデラート（１３．８ｇ、２８．７ミリモル）の水浴冷却したスラリーに一度に加えた。１５分以内に大部分の出発物質が溶解し、すぐ後に生成物の緩慢な析出が始まった。反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、０℃に冷却し、１Ｎの水性水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）を徐々に加えた。層を分離し、水層（ｐＨ９）をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を１Ｎの水性水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）と共に１時間攪拌し、層を分離し、有機層を、水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、その結果できたオフホワイトの泡状物質を真空乾燥して１１．０８ｇ（９３％）の粗生成物を得た。エタノール（１００ｍＬ）に溶解したＳ−（＋）マンデル酸（７．５５ｇ、４９．６ミリモル）を、室温でエタノール（３００ｍＬ）中の（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン（１０．７８ｇ、２４．８ミリモル）のジアステレオマーの混合物の溶液に加えた。混合物を攪拌した処、結晶化が起こりはじめた。一晩攪拌した後、混合物を濾過して４．６６ｇ（３２％）の（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン（Ｓ）−（＋）−マンデラートをジアステレオマーの混合物（ＨＰＬＣ分析により８１：１９の比率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３データは、主たるジアステレオ異性体について報告した）δ １．４１ ？ １．６４ （ｍ， ２）， １．５３ （ｓ， ３）， １．７２ ？ １．７９ （ｍ， １）， １．９４ ？ １．９８ （ｍ， １）， ２．４６ ？ ２．８９ （ｍ， ４）， ３．１５ ？ ３．２８ （ｍ， ３）， ３．４５ （ｓ， ３）， ３．４７ ？ ３．７８ （ｍ， １）， ３．９２ ？ ３．９７ （ｍ， ２）， ４．２７ （ｂｓ， １）， ４．５２ （ｓ， １）， ６．６６ （ｓ， １）， ７．０４ ？ ７．１９ （ｍ， ４）， ７．２７ ？ ７．３６ （ｍ， ７）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６．９９， ２２．５３， ２５．９６， ２８．５８， ４５．０５， ４５．４６， ５３．５２， ５３．９５， ５５．０８， ６０．６１， ６１．８６， ７３．２５， ７５．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ２８．２）， １１０．３６， １２６．０２， １２６．２７， １２６．３２， １２６．４２， １２６．５５， １２７．０１， １２７．４３， １２７．５７， １２８．２７， １３５．０４， １３７．８３， １４３．１６， １５６．５１， １７４．５９． ＩＲ ３４４１， １５７６， １３５８， １１６０， １１３６， １０９８， １０３８， ７７５， ７５６， ６９８ ｃｍ−１． Ｃ３２Ｈ３７Ｆ３Ｎ２Ｏ５から算定した理論値： Ｃ， ６５．５２； Ｈ， ６．３６； Ｎ， ４．７８． 測定値： Ｃ， ６５．５５； Ｈ， ６．０３； Ｎ， ４．８４．
【００７９】
実施例１６
【化７５】
（２Ｓ，３Ｓ）−［（１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン二塩酸塩
（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン（Ｓ）−（＋）−マンデラート（ジアステレオ異性体の８１：１９の混合物で２．２５ｇ、３．８４ミリモル）を、ジイソプロピルエーテル（２３ｍＬ）および１Ｎの水性水酸化ナトリウム（２３ｍＬ）中で一晩攪拌した。層を分離し、有機層を、水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、粗製のロウ状固形物に濃縮し、メタノール（１５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で攪拌し、１．５Ｎの水性塩酸（５．０ｍＬ）の溶液を滴下した。二塩酸塩が直ちに析出し、この白色スラリーを室温で一晩攪拌し、濾過し、真空下で乾燥して（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン二塩酸塩（１．２８２ｇ、６６％）をジアステレオ異性体の９６：４の混合物として得た。ジアステレオマー比率を、メタノール／水（７５／２５）からの結晶化により更に増加させることができた。 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ， データは、主たるジアステレオ異性体について報告した）δ １．５２ （ｓ， ３）， １．８０ ？ １．９２ （ｍ， ２）， １．９５ ？ ２．５０ （ｍ， １）， ２．２１ ？ ２．２６ （ｍ， １）， ２．６３ ？ ２．７１ （ｍ， ２）， ３．０４ ？ ３．１１ （ｍ， １）， ３．３６ （ｓ， ３）， ３．４５ ？ ３．４９ （ｍ， １）， ３．６５ ？ ３．８１ （ｍ， ３）， ３．９０ ？ ３．９６ （ｍ， １）， ４．０９ （ｄ， １， Ｊ ＝ １３．５）， ６．４６ （ｓ， １）， ６．９８ ？ ７．０７ （ｍ， ３）， ７．２３ ？ ７．２５ （ｍ， ２）， ７．３０ （ｔ， １， Ｊ ＝ ７．５）． ＩＲ ２９５８， １４５７， １３７７， １１４３， ７４９， ６９２ ｃｍ−１． Ｃ２４Ｈ３１Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ２から算定した理論値： Ｃ， ５６．８１； Ｈ， ６．１６； Ｃｌ， １３．９７； Ｎ， ５．５２． 測定値： Ｃ， ５６．６９； Ｈ， ６．３１； Ｃｌ， １４．１３； Ｎ， ５．５５．
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式ＩａおよびＩｂのピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環式エーテル化合物のジアステレオマー混合物：
【化３３】
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルもしくは置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、水素またはハロであり；
ｍは、０、１または２である｝の新規な調製方法に関する。
【０００２】
更に、本発明は、一般式Ｉａの化合物が非常に多い一般式Ｉａの化合物と一般式Ｉｂの化合物のジアステレオマー混合物および薬学的に許容することのできるそれらの塩の製法にも関する。本発明の方法は、一般式Ｉｂの化合物に対する一般式Ｉａの化合物の比率が９０：１０を越えている一般式Ｉａの化合物と一般式Ｉｂの化合物のジアステレオマー混合物の選択的結晶化を通じた単離を可能にする。
【０００３】
更に、本発明は、一般式Ｉａの化合物および一般式Ｉｂの化合物の調製に有用な中間化合物である一般式ＩＩの化合物：
【化３４】
【０００４】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
一般式Ｉａの化合物および一般式Ｉｂの化合物、特に一般式Ｉａの化合物、ならびに薬学的に許容することのできるそれらの塩は、うつ病、不安および精神分裂病のような中枢神経系疾患を含む病態生理学の多数の疾患、喘息および慢性関節リウマチのような呼吸および炎症性疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病のような胃腸障害およびＧＩ管の疾患、ならびに偏頭痛を含む疼痛の伝達に広く関与しているタキキニン系のペプチドに属する天然に存在するウンデカペプチド サブスタンスＰのアンタゴニストとして有用である。
【０００５】
一般式Ｉａの化合物と一般式Ｉｂの化合物のジアステレオマー混合物及びこのジアステレオマー混合物の製法は、１９９９年５月２７日に公開された国際特許出願番号ＷＯ９９／２５７１４に述べられている。この参考文献は、本発明のもの以外の方法を用いるジアステレオマー混合物の製法について述べており、参照によりその全体を本明細書に含めるものとする。本発明は、新規な合成経路を通じた、一般式Ｉａの化合物が非常に多い一般式Ｉａの化合物と一般式Ｉｂのジアステレオマー化合物の混合物を調製する、より実施しやすい、より直接的な、収率がより高い方法を提供する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式Ｉａの化合物の存在が非常に大きい一般式Ｉａの化合物と一般式Ｉｂの化合物の混合物：
【化３５】
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルもしくは置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、水素またはハロであり；
ｍは、０、１または２である｝の調製方法に関し、それは、
（ａ１）一般式Ｉａの化合物と一般式Ｉｂの化合物の混合物：
【化３６】
【化３７】
（ｂ１）適切な溶媒中の工程（ａ１）のジアステレオマー生成物混合物のＨＸ塩をその溶液から晶出し；
（ｃ１）工程（ｂ１）から得られるその結果の化合物の混合物を塩基で処理する工程を含む。
【０００７】
本発明の最も好ましい態様は、工程（ａ１）の酸ＨＸが、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸である処にある。本発明のより好ましい態様は、工程（ａ１）の適切な溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、アセトニトリル、アセトン、水および前述の溶媒のいずれかの混合物から成る群から選ばれる処にある。最も好ましい態様は、工程（ａ１）の適切な溶媒が、エタノールである処にある。本発明のより好ましい態様は、工程（ｃ１）の塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび重炭酸カリウムから成る群から選ばれる処にある。
【０００８】
また、本発明は、一般式Ｉａのジアステレオマー化合物の一つが多い化合物ＩａとＩｂの混合物を、プロトン酸Ｈ＋Ｙ−｛ここで、アニオンＹ−は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（即ち、１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））から成る群から選ばれる｝で処理して一般式ＶＩａのジアステレオマー化合物酸付加塩が非常に多い化合物ＶＩａとＶＩｂの混合物：
【化３８】
【０００９】
本発明のより好ましい態様は、用いるプロトン酸が塩酸であり、ｎが２である処にある。本発明の好ましい態様は、得られる化合物ＶＩａおよびＶＩｂの比率が、９０：１０以上である処にある。本発明のより好ましい態様は、得られる化合物ＶＩａおよびＶＩｂの比率が、９８：２以上である処にある。
【００１０】
また、本発明は、還元剤の存在下、一般式ＩＩＩの化合物：
【化３９】
【化４０】
【００１１】
本発明の好ましい態様は、還元剤が、水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリウムおよび水素化硼素ナトリウムから成る群から選ばれる処にある。本発明の更に好ましい態様は、還元剤が、水素化トリアセトキシ硼素ナトリウムである処にある。
【００１２】
また、本発明は、酸の存在下、ヘキサメチレンテトラミンで一般式ＩＩの化合物：
【化４１】
【００１３】
また、本発明は、一般式ＩＩの化合物：
【化４２】
（ａ２）フッ化物源の存在下、一般式ＶＩＩの化合物：
【化４３】
【化４４】
（ｂ２）塩基またはフッ化物源での処理を通じて工程（ａ２）の生成物からシリル保護基を除去して一般式ＩＸの化合物：
【化４５】
（ｃ２）塩基の存在下、工程（ｂ２）の生成物のエステル基の加水分解により一般式Ｘの化合物：
【化４６】
【００１４】
本発明の更に好ましい態様は、工程（ａ２）のフッ化物源が、フッ化セシウム、フッ化カリウムおよびフッ化アルキルアンモニウムから成る群から選ばれる処にある。最も好ましいフッ化アルキルアンモニウムは、フッ化テトラブチルアンモニウムである。本発明の最も好ましい態様は、工程（ａ２）のフッ化物源が、フッ化セシウムである処にある。工程（ａ２）にとって好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびテトラヒドロフランである。工程（ａ２）にとって最も好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
【００１５】
工程（ｂ２）において、好ましい塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、好ましいフッ化物源は、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化セシウム、フッ化水素酸−ピリジン複合体およびフッ化水素酸である。最も好ましいフッ化物源は、フッ化テトラブチルアンモニウムである。工程（ｂ２）にとって好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタンおよびトルエンである。工程（ｂ２）にとって最も好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００１６】
工程（ｃ２）における好ましい塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび重炭酸カリウムである。工程（ｃ２）における好ましい塩基は、水酸化ナトリウムである。工程（ｃ２）にとって好ましい溶媒は、水、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，４−ジオキサン及びこれらの溶媒のいずれかの組み合わせである。工程（ｃ２）にとって最も好ましい溶媒は、水とテトラヒドロフランの混合物である。
【００１７】
工程（ｄ２）において、最も好ましい活性化剤は、塩化メタンスルホニルである。工程（ｄ２）にとって好ましい塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸セシウムおよび炭酸カリウムである。工程（ｄ２）にとって最も好ましい塩基は、トリエチルアミンである。工程（ｄ２）にとって好ましい溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジイソプロピルエーテルおよびメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。工程（ｄ２）にとって最も好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。
【００１８】
また、本発明は、一般式ＩＩの化合物：
【化４７】
（ａ３）酸の存在下、一般式ＸＩの化合物：
【化４８】
【化４９】
（ｂ３）工程（ａ３）の生成物と一般式ＣＦ３ＳｉＲ４ ３の化合物｛ここで、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはフェニルである｝とを反応させて一般式ＸＩＩＩの化合物：
【化５０】
（ｃ３）工程（ｂ３）の生成物とフッ化物源とを反応させて一般式ＸＩＶのラクトン化合物：
【化５１】
（ｄ３）任意にルイス酸の存在下でもよいが、工程（ｃ３）のラクトン生成物と還元剤とを反応させて一般式ＸＶの化合物：
【化５２】
【００１９】
本発明の別の好ましい態様は、工程（ａ３）の酸が、硫酸、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸から成る群から選ばれる処にある。工程（ａ３）にとって最も好ましい酸は、硫酸である。
【００２０】
工程（ｂ３）において、好ましいフッ化物源は、フッ化セシウム、フッ化カリウムおよびフッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ化アルキルアンモニウムである。最も好ましいフッ化物源は、フッ化セシウムである。工程（ｂ３）にとって好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタンおよびテトラヒドロフランである。工程（ｂ３）にとって最も好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
【００２１】
工程（ｃ３）にとって好ましいフッ化物源は、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化セシウム、フッ化水素酸−ピリジン複合体およびフッ化水素酸である。工程（ｃ３）にとって最も好ましいフッ化物源は、フッ化テトラブチルアンモニウムである。工程（ｃ３）にとって好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタンおよびトルエンである。工程（ｃ３）にとって最も好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００２２】
工程（ｄ３）にとって好ましい還元剤は、水素化硼素ナトリウム、ボラン テトラヒドロフラン複合体、ボラン ジメチルスルフィド複合体、ジボラン、水素化硼素リチウム、水素化硼素カルシウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、Ｌ−セレクトライド（ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）およびＫ−セレクトライドである。最も好ましい還元剤は、水素化硼素ナトリウムである。工程（ｄ３）にとって好ましいルイス酸は、三フッ化硼素ジエチルエーテル錯体である。工程（ｄ３）にとって好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびジメトキシエタンである。工程（ｄ３）にとって最も好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００２３】
工程（ｅ３）にとって好ましい還元剤は、ルイス酸例えば三フッ化硼素エーテル化物またはトリフルオロ酢酸、好ましくはトリフルオロ酢酸の存在下のトリエチルシランまたはトリフェニルシランである。工程（ｅ３）にとって好ましい溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびクロロホルムである。工程（ｅ３）にとって最も好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。
【００２４】
別の好ましい態様は、工程（ｅ３）において、任意に常圧より高い圧力下でもよいが、水素雰囲気下で、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのような溶媒、好ましくはエタノール中で、白金、酸化白金、または水酸化パラジウムのような触媒、好ましくは白金で一般式ＸＩＶの化合物を処理する処にある。
【００２５】
また、本発明は、
（ａ４）酸の存在下、一般式ＩＩＩの化合物と一般式ＸＶＩのヒドラゾン：
【化５３】
【化５４】
【化５５】
【００２６】
工程（ａ４）にとって好ましい酸としては、酢酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。工程（ａ４）にとって最も好ましい酸は、酢酸である。工程（ａ４）にとって好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水および前述の溶媒のいずれかの混合物である。工程（ａ４）にとって最も好ましい溶媒は、メタノールと水の混合物である。
【００２７】
工程（ｂ４）にとってより好ましい試薬は、塩化銅（ＩＩ）である。工程（ｂ４）にとって好ましい溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水および前述の溶媒のいずれかの混合物である。工程（ｂ４）にとって最も好ましい溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールと水の混合物である。
【００２８】
更に、一般式Ｉａの化合物と一般式Ｉｂの化合物の混合物または薬学的に許容することのできるそれらの塩の医薬組成物の調製法が、本発明により包含される。このような医薬組成物の調製法は、薬学的に許容することのできる担体または希釈剤への一般式Ｉａの化合物と一般式Ｉｂの化合物の混合物または薬学的に許容することのできるそれらの塩の添加を含む。
【００２９】
また、本発明は、それらに限定される訳ではないが一般式ＶＩＩ、ＩＸ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩＩの化合物並びにそれらの塩を含む、本発明の方法に用いる新規な中間体に関する。
【００３０】
ここで用いる場合、゛アルキル゛とは、特に断らない限り、直鎖、分枝鎖もしくは環式部分又はその組み合わせを有する飽和した一価の炭化水素基を含む。
【００３１】
ここで用いる場合、゛置換されたフェニル゛とは、特に断らない限り、一個以上、好ましくは１個または２個の、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシのような置換基により置換されたフェニルを意味する。
【００３２】
ここで用いる場合、゛ハロ゛または゛ハロゲン゛とは、特に断らない限り、フッ素、塩素、臭素または沃素を意味する。
【００３３】
ここで用いる場合、゛好適な溶媒゛または゛適切な溶媒゛とは、特に断らない限り、特定の指示された物質、化合物または試薬を溶解して分子またはイオン水準でその物質または化合物の均一に分散した混合物を作るのに役立つ媒体を意味する。
【００３４】
本発明の方法の化合物の酸付加塩を調製するのに用いる゛プロトン酸゛とは、非毒性の酸付加塩、即ち、薬学的に許容することのできるアニオンを含有する塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（即ち、１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）を形成するものである。
【００３５】
ここで用いる場合、゛多い又は大きい゛とは、特に断らない限り、混合物における一方の特定の化合物または異性体の他方の成分に対する比率が１：１より大きく顕著であることを意味する。ここで用いる場合、゛非常に多い又は大きい゛とは、特に断らない限り、混合物における一方の特定の化合物または異性体の他方の成分に対する比率が少なくとも９０：１０で顕著であることを意味する。特に断らない限り、本発明は、本明細書で述べたいずれかの化合物の全ての光学異性体、互変異性体および立体異性体に関係する。
【００３６】
ここで、用いる場合、゛薬学的に許容することのできる塩゛とは、特に断らない限り、ここで定義した通りのプロトン酸の酸付加塩または酸付加塩の水和物を指す。
【００３７】
一般式Ｉａの化合物が非常に多い一般式ＩａおよびＩｂのピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環式エーテル化合物のジアステレオマー混合物は、下記の反応模式図１に示した新規な方法により調製することができる。ピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環式エーテル化合物の調製に重要な中間体一般式ＩＩの化合物の新規な調製法は、下記の模式図２および３に従って実施することができる。模式図１の方法の重要な中間体を精製する新規な方法を、模式図４に示す。特に断らない限り、可変因子Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは、上述の通りである。
【００３８】
模式図１の工程１は、ホルミル化である。一般式ＩＩの化合物を、トリフルオロ酢酸、グリセロ硼酸、酢酸または塩酸のような酸、好ましくはトリフルオロ酢酸の存在下、任意に、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ヘプタンまたはニトロメタンのような溶媒中でもよいが、好ましくは溶媒無しで、０から１００℃の温度で、好ましくは７０℃で、１０分から２４時間の間、好ましくは３時間、ヘキサメチレンテトラミンで処理し、続いて水の添加により一般式ＩＩＩの化合物を得る。この時点で、工程２を続行する前に、一般式ＩＩＩの化合物を、下記の模式図４に示したような本発明の方法に従って精製することができる。
【００３９】
模式図１の工程２は、還元カップリングである。一般式ＩＩＩのアルデヒドを、水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリウム、または水素化硼素ナトリウムのような還元剤、好ましくは水素化トリアセトキシ硼素ナトリウムの存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸、ジイソプロピルエーテル、またはメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルのような溶媒、好ましくはジクロロメタン中で、−２０から６０℃の温度で、好ましくは０℃で、３０分から２４時間の間、好ましくは３時間、一般式ＩＶのアミンまたはその塩で処理して一般式Ｉａの化合物と一般式Ｉｂの化合物の混合物を得る。
【化５６】
模式図１の工程３は、塩形成である。化合物ＩａとＩｂの混合物を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、アセトニトリル、アセトン、水または前述の溶媒の混合物のような溶媒、好ましくはエタノール中で、−２０から７０℃の温度で、好ましくは室温で、３０分から４８時間の間、好ましくは１８時間、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸、Ｄ−（−）−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、（（１Ｒ）−エンド，アンチ）−（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸、キナ酸、酢酸および臭化水素酸のような一般式ＨＸの酸、好ましくは（Ｓ）−（＋）−マンデル酸で処理して一般式Ｖｂの化合物が多い一般式Ｖａの化合物と一般式Ｖｂの化合物の混合物を得る。工程３は、一般式Ｖｂの化合物に対する一般式Ｖａの化合物の比率が７０：３０より大きく、概ね８０：２０以上である一般式Ｖａの化合物と一般式Ｖｂの化合物の混合物の単離を可能にする。
【００４１】
模式図１の工程４は、酸付加塩の形成である。化合物Ｖａが非常に多い一般式Ｖａの化合物と一般式Ｖｂの化合物の混合物を、トルエン、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、またはジクロロメタンのような共溶媒、好ましくはジイソプロピルエーテルの存在下、水中で、０から４０℃の温度で、好ましくは室温で、１０分から４８時間の間、好ましくは１８時間、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは重炭酸カリウムのような塩基で処理して一般式Ｉａの化合物が多い一般式Ｉａの化合物と一般式Ｉｂの化合物の混合物を得る。工程４のこの部分から得られる化合物Ｉｂに対するＩａの比率は、７０：３０以上であるが、通常は８０：２０以上である。この混合物を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、水または前述の溶媒の混合物のような溶媒、好ましくはメタノールと水の混合物中で、０から６０℃の温度で、好ましくは室温で、１時間から４８時間の間、好ましくは１８時間、上記で定義した通りのプロトン酸ＨＹ、好ましくは塩酸で処理して一般式ＶＩａの化合物が非常に多い一般式ＶＩａの化合物と一般式ＶＩｂの化合物の混合物を得る｛ここで、ｎは、上記で定義した通りである｝。工程４は、一般式ＶＩｂの化合物に対する一般式ＶＩａの化合物の比率が９０：１０より大きく、９８：２に近いかそれ以上であってもよい一般式ＶＩａの化合物と一般式ＶＩｂの化合物の混合物の単離を可能にする。必要であれば、より高い比率を得られるように工程４を繰り返しても良い。
【化５７】
模式図２の工程１は、公知の手法（スターンバーグＥ．Ｄ．（Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ Ｅ．Ｄ．）；ボルハードＫ．Ｐ．Ｃ．（Ｖｏｌｌｈａｒｄｔ Ｋ．Ｐ．Ｃ．） Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８４， ４９， １５７４−１５８３）と類似した方法でアルコールの保護を続行するアレーンのアシル化である。一般式ＸＶＩＩＩのアレーンを、三臭化アルミニウム、三塩化アルミニウム、四塩化錫、四塩化チタン、またはポリ燐酸のような酸、好ましくは三臭化アルミニウムの存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、二硫化炭素、またはクロロベンゼンのような溶媒、好ましくはジクロロメタン中で、−２０℃から１２５℃の温度で、好ましくは０から２０℃で、１０分から１０時間の間、好ましくは約１時間、一般式Ｒ２（Ｃ＝Ｏ）−Ｘ´のアシル化剤｛ここで、Ｒ２は、上記で定義した通りであり、Ｘ´は、ハロ、Ｒ２（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、または当業者等により認められるアシル化剤内の他の適切な基である｝で処理して一般式ＶＩＩの化合物を得る。
【００４３】
模式図２の工程２は、公知の方法（プラカシュＧ．Ｋ．Ｓ．（Ｐｒａｋａｓｈ Ｇ．Ｋ．Ｓ）；クリシュナマルティＲ．（Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｉ Ｒ．）；オラーＧ．Ａ．（Ｏｌａｈ Ｇ．Ａ．） Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８９， １１１， ３９３−３９５）の変法を用いたケトンへのトリフルオロメチル基の付加である。一般式ＶＩＩのケトンを、フッ化セシウム、フッ化カリウム、またはフッ化アルキルアンモニウム例えばフッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ化物源、好ましくはフッ化セシウムの存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、またはテトラヒドロフランのような溶媒、好ましくはジメチルホルムアミドの存在下、−７８℃から５０℃の温度で、好ましくは室温で、１０分から１８時間の間、好ましくは４５分間、一般式ＣＦ３ＳｉＲ４ ３の化合物｛ここで、Ｒ４は、上記で定義した通りである｝で処理して一般式ＶＩＩＩの化合物を得る。
【００４４】
模式図２の工程３は、アルコールの脱保護である。一般式ＶＩＩＩの化合物を、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、−４０から６０℃の温度で、好ましくは室温で、５分から５時間の間、好ましくは１時間、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはフッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化セシウム、フッ化水素酸−ピリジン複合体もしくはフッ化水素酸のようなフッ化物源、好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウムのような試薬で処理して一般式ＩＸの化合物を得る。
【００４５】
模式図２の工程４は、エステルの加水分解である。一般式ＩＸの化合物を、水、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，４−ジオキサンまたは上記溶媒の組み合わせのような溶媒、好ましくは水とテトラヒドロフランの混合物中で、０から７５℃の温度で、好ましくは室温で、１から４８時間の間、好ましくは１２時間、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウムのような試薬、好ましくは水酸化ナトリウムで処理して一般式Ｘの化合物を得る。
【００４６】
模式図２の工程５は、環化である。一般式Ｘの化合物を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジイソプロピルエーテルまたはメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルのような溶媒、好ましくはジクロロメタン中で、−４０から７５℃の温度で、好ましくは０℃から室温で、１から４８時間の間、好ましくは１２時間、塩化メタンスルホニル、無水メタンスルホン酸、塩化ｐ−トルエンスルホニル、無水ｐ−トルエンスルホン酸、または無水トリフル酸のような活性化剤、好ましくは塩化メタンスルホニルおよび、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムのような塩基、好ましくはトリエチルアミンで処理して一般式ＩＩの化合物を得る。
【００４７】
模式図３の工程１は、アレーンのアシル化である。一般式ＸＩＸのアレーンを、三臭化アルミニウム、三塩化アルミニウム、四塩化錫、四塩化チタン、またはポリ燐酸のような酸、好ましくは三臭化アルミニウムの存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、二硫化炭素、またはクロロベンゼンのような溶媒、好ましくはジクロロメタン中で、−２０℃から１２５℃の温度で、好ましくは０から２０℃で、１０分から１０時間の間、好ましくは約１時間、一般式Ｒ２（Ｃ＝Ｏ）−Ｘ´のアシル化剤｛ここで、Ｒ２は、上記で定義した通りであり、Ｘ´は、ハロ、Ｒ２（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、または当業者等により認められるアシル化剤内の他の適切な基である｝で処理して一般式ＸＩの化合物を得る。
【００４８】
模式図３の工程２は、エステル化である。一般式ＸＩのカルボン酸を、硫酸、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸のような酸、好ましくは硫酸の存在下、０から１００℃の温度で、好ましくは室温で、１０分から４８時間の間、好ましくは１６時間、一般式Ｒ１ＯＨのアルコール｛ここで、Ｒ１は、上記で定義している｝で処理して一般式ＸＩＩの化合物を得る。
【化５８】
模式図３の工程３は、公知の方法（プラカシュＧ．Ｋ．Ｓ．；クリシュナマルティＲ．；オラーＧ．Ａ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８９， １１１， ３９３−３９５）の変法を用いたケトンへのトリフルオロメチル基の付加である。一般式ＸＩＩのケトンを、フッ化セシウム、フッ化カリウム、またはフッ化アルキルアンモニウム例えばフッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ化物源、好ましくはフッ化セシウムの存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、またはテトラヒドロフランのような溶媒、好ましくはジメチルホルムアミドの存在下、−７８℃から５０℃の温度で、好ましくは０℃で、１０分から１８時間の間、好ましくは７時間、一般式ＣＦ３ＳｉＲ４ ３の化合物｛ここで、Ｒ４は、上記で定義した通りである｝で処理して一般式ＸＩＩＩの化合物を得る。
【００５０】
模式図３の工程４は、ラクトン化である。一般式ＸＩＩＩの化合物を、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、−４０から６０℃の温度で、好ましくは室温で、５分から５時間の間、好ましくは１時間、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化セシウム、フッ化水素酸−ピリジン複合体またはフッ化水素酸のようなフッ化物源、好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウムで処理して一般式ＸＩＶの化合物を得る。
【００５１】
模式図３の工程５は、ラクトンの還元である。一般式ＸＩＶの化合物を、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジメトキシエタンのような溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、−７８から６０℃の温度で、好ましくは０℃から室温で、３０分から４８時間の間、好ましくは１６時間、任意に三フッ化硼素ジエチルエーテル錯体のようなルイス酸の存在下でもよいが、水素化硼素ナトリウム、ボラン テトラヒドロフラン複合体、ボラン ジメチルスルフィド複合体、ジボラン、水素化硼素リチウム、水素化硼素カルシウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、Ｌ−セレクトライドまたはＫ−セレクトライドのような還元剤で、好ましくは三フッ化硼素ジエチルエーテル錯体の存在下の水素化硼素ナトリウムで処理して一般式ＸＶの化合物を得る。
【００５２】
模式図３の工程６は、還元である。一般式ＸＶの化合物を、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムのような溶媒、好ましくはジクロロメタン中で、−７８から６０℃の温度で、好ましくは室温で、５分から５時間の間、好ましくは２時間、ルイス酸例えば三フッ化硼素エーテル化物またはトリフルオロ酢酸、好ましくはトリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランまたはトリフェニルシランのような還元剤で処理して一般式ＩＩの化合物を得る。あるいは、一般式ＸＶの化合物を、任意に圧力下でもよいが、水素雰囲気下で、室温から１００℃の温度で、好ましくは室温で、１から４８時間の間、好ましくは５時間、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのような溶媒、好ましくはエタノール中で、白金、酸化白金、または水酸化パラジウムのような触媒である還元剤、好ましくは白金で処理して一般式ＩＩの化合物を得る。
【化５９】
あるいは、一般式ＩＩＩの化合物は、誘導により精製することができる。模式図４の工程１は、ヒドラゾンの形成である。一般式ＩＩＩの化合物を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水または前述の溶媒のいずれかの混合物のような溶媒、好ましくはメタノールと水の混合物中で、０から１１０℃の温度で、好ましくは還流で、３０分から１０時間の間、好ましくは９０分間、酢酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような酸、好ましくは酢酸と共に一般式ＸＶＩのヒドラゾンで処理して一般式ＸＶＩＩの化合物を得る。
【００５４】
模式図４の工程２は、ヒドラゾンの加水分解である。一般式ＸＶＩＩの化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水または前述の溶媒のいずれかの混合物のような溶媒、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルアルコールと水の混合物中で、０から１１０℃の温度で、好ましくは７０℃で、３０分から１０時間の間、好ましくは２．５時間、塩化銅（ＩＩ）、沃化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、硫酸銅、硫酸、酢酸または塩酸のような試薬、好ましくは塩化銅（ＩＩ）で処理して一般式ＩＩＩの化合物を得る。
【００５５】
前述の実験的部分で特に説明していない本発明の他の化合物の調製は、当業者等に明白である上述の反応の組み合わせを用いて成し遂げることができる。
【００５６】
上記の模式図１−４で考察または具体的に説明した各反応において、圧力は、特に断らない限り、重要ではない。約０．９気圧から約２気圧の圧力は、通常、許容することができ、常圧、即ち、約１気圧が、便宜上好ましい。
【００５７】
上述の本発明の中間化合物は、キラル中心を有してもよく、従って、異なる鏡像異性およびジアステレオマー形態で存在することができることから、本発明は、これらの中間化合物のこのような全ての光学および立体異性体、並びにそれらの混合物に関する。
【００５８】
また、本発明は、１個以上の原子が、普通に天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によりその中で置換されているという事実を除いては一般式ＩａもしくはＩｂまたは薬学的に許容することのできるそれらの塩で述べたものと同一である同位体標識した化合物に関する。本発明の化合物内に包含することのできる同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。
【００５９】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、及びこの化合物またはこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識をした化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体を含むものは、例えば、薬物および／または基質組織分布測定に有用である。トリチウム化、即ち、３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体は、調製の容易さおよび検出能力故に特に好ましい。更に、ジュウテリウム、即ち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性に起因する特定の治療上の有利性、例えば、増加したインビボ半減期または減少した必要量を得ることができ、従って、ある状況では好ましいかもしれない。
【００６０】
同位体標識した本発明の一般式ＩａおよびＩｂの化合物及びそのプロドラッグは、通常、同位体標識していない試薬を容易に入手可能な同位体標識をした試薬に代えることにより、本明細書で示した手法を実施することにより調製することができる。
【００６１】
一般式ＩａおよびＩｂの化合物に関する活性、活性を試験する方法、用量、剤形、投与方法および背景情報は、１９９９年５月２７日に公開された国際特許出願番号ＷＯ ９９／２５７１４に明らかにされている。本発明の方法により調製したピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環式エーテル化合物は、顕著なサブスタンスＰ受容体結合活性を示し、このサブスタンスＰ活性の過剰の存在により特徴付けられる種々の臨床症状の治療に価値がある。このような症状としては、哺乳類、特にヒトにおける心血管疾患、アレルギー疾患、脈管形成、胃腸疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、偏頭痛、日焼け、ならびにヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）によって引き起こされる疾患、障害および症状が挙げられる。嘔吐の治療には、これらの化合物は、好ましくは５−ＨＴ３アンタゴニストと組み合わせて用いることができる。
【００６２】
【発明の実施の形態】
一般式ＩａおよびＩｂの活性なピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環式エーテル化合物はは、経口、非経口（例えば、静脈、筋肉内または皮下により）、または局所経路のいずれかを通じて哺乳類に投与することができる。これらの化合物は、単独でまたは薬学的に許容することのできる担体もしくは希釈剤と組み合わせて、上記で指示したいずれの経路によっても投与することができ、１回または複数回量で実施することができる。本発明の方法により調製した化合物は、種々の異なる剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、トローチ剤（ｔｒｏｃｈｅｅｓ）、ハードキャンディー剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤（ｓａｌｖｅｓ）、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）、水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形態で種々の薬学的に許容することのできる不活性な担体と組み合わせて投与することができる。
【００６３】
【一般的実施例手順】
以下の実施例により、本発明を具体的に説明する。しかしながら、本発明が、これらの実施例の特定の細部に限定されるものではないことは、当然のことである。
【実施例】
【００６４】
実施例１
【化６０】
この化合物を、公知の手法スターンバーグＥ．Ｄ．；ボルハードＫ．Ｐ．Ｃ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８４， ４９， １５７４−１５８３の変法により調製した。０℃でジクロロメタン（７０ｍＬ）中の三臭化アルミニウム（４３．８ｇ、１６４ミリモル）の溶液に、臭化アセチル（１４．６ｍＬ、１９７ミリモル）を徐々に加えた。反応混合液を１５℃に温め、ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中の２−（３−メトキシ−フェニル）−エタノール（１０．０ｇ、６５．７ミリモル）を４５分にわたって加えた。反応混合液を１時間攪拌し、次いで、氷（１００ｍＬ）上に注いだ、混合物に、１Ｎの水性塩酸（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を、１Ｎの水性水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、セライトを介して濾過し、濃縮して酢酸２−（２−アセチル−５−メトキシ−フェニル）−エチルエステルを油状物質（１４．８ｇ、９５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ２．０５ （ｓ， ３）， ２．５９ （ｓ， ３）， ３．２９ （ｔ， ２， Ｊ ＝ ６．９）， ３．８９ （ｓ， ３）， ４．３３ （ｔ， ２， Ｊ ＝ ６．９）， ６．８１ （ｄ， １， Ｊ ＝ ２．５）， ８．８５ （ｄｄ， １， Ｊ ＝ ８．６， ２．６）， ７．８２ （ｄ， １， Ｊ ＝ ８．６）． １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２２．２８， ３０．３７， ３５．３６， ５６．６３， ６６．１１， １０１．２１， １１２．６３， １１９．１７， １３１．００， １３４．２３， １４２．９０， １６３．２４， １７２．３２． ＩＲ １７３７， １６７４， １６０４， １５６７， １３５８， １２３９， １０３７ ｃｍ−１． Ｃ１３Ｈ１６Ｏ４から算定した理論値： Ｃ， ６６．０９； Ｈ， ６．８３． 測定値： Ｃ， ６５．７１； Ｈ， ７．２１．
【００６５】
実施例２
【化６１】
０℃でジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中の酢酸２−（２−アセチル−５−メトキシ−フェニル）−エチルエステル（１２．５ｇ、５２．９ミリモル）およびフッ化セシウム（０．９６４ｇ、６．３５ミリモル）の溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（１０．２ｍＬ、６９．０ミリモル）を徐々に加えた。反応混合液を４５分攪拌した後、ＧＳ／ＭＳおよびＨＰＬＣ分析は、出発物質を示さなかった。確認目的のため、反応混合液を、水に注ぎ入れ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ７５ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して酢酸２−［５−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル）−フェニル］−エチルエステルを粗製油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ０．１９ （ｓ， ９）， １．９３ （ｓ， ３）， ２．１０ （ｓ， ３）， ３．２３ ？ ３．３３ （ｍ， １）， ３．４２ ？ ３．５２ （ｍ， １）， ３．８３ （ｓ， ３）， ４．２６ ？ ４．３２ （ｍ， ２）， ６．７７ （ｄｄ， １， Ｊ ＝ ８．９， ２．８）， ６．８６ （ｄ， １， Ｊ ＝ ２．９）， ７．３２ （ｄ， １， Ｊ ＝ ８．９）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．０３， ２１．０３， ２４．６４， ３２．８６， ５５．１１， ６５．５４， ７８．９０ （ｑ， Ｊ ＝ ３０．３）， １１１．２６， １１７．４４， １２５．７０ （ｑ， Ｊ ＝ ２８７）， １２９．５６， １２９．７９， １３９．７７， １５９．１７， １７１．０９． ＩＲ ２９６１， １７４１， １６１０， １３８３， １２８６， １２５５， １１６５， １１４０， １０３９， ８６４， ８４６ ｃｍ−１． Ｃ１７Ｈ２５Ｆ３Ｏ４Ｓｉから算定した理論値： Ｃ， ５３．９５； Ｈ， ６．６６． 測定値： Ｃ， ５３．７２； Ｈ， ６．５３．
【００６６】
実施例３
【化６２】
酢酸２−［５−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル）−フェニル］−エチルエステルの溶液を含有する実施例２で述べた粗製反応混合液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液５２．９ｍＬ、５２．９ミリモル）を加えた。反応混合液を１時間攪拌した後、ＧＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣ分析は、出発物質を示さなかった。確認目的のため、反応混合液を、水に注ぎ入れ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（７５ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製油状物質を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ １．８２ （ｓ， ３）， ２．０１ （ｓ， ３）， ２．９８ ？ ３．０６ （ｍ ２）， ３．５５ （ｄｔ， １， Ｊ ＝ １３．７， ６．８）， ３．７９ （ｓ， ３）， ４．２７ ？ ４．３４ （ｍ， ２）， ６．７３ ？ ６．７７ （ｍ， ２）， ７．２８ （ｄ， １， Ｊ ＝ ８．５）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２０．９２， ２５．５０， ３４．１６， ５５．１０， ６６．４９， ７６．６７ （ｑ， Ｊ ＝ ３０．３）， １１１．５５， １１８．２５， １２６．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ２８６）， １２８．６７， １２９．５６， １３９．７０， １５９．２０， １７１．３２． ＩＲ ３４５３， １７２０， １６１０， １２４９， １１６１， １１３４， １０３８ ｃｍ−１． Ｃ１４Ｈ１７Ｆ３Ｏ４から算定した理論値： Ｃ， ５４．９０； Ｈ， ５．５９． 測定値： Ｃ， ５５．０３； Ｈ， ５．８５．
【００６７】
実施例４
【化６３】
酢酸２−［５−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−エチルエステルを含有する実施例３で述べた粗製反応混合液に、１Ｎの水性水酸化ナトリウム（７５．０ｍＬ、７５ミリモル）を加えた。反応混合液を室温に温め、１２時間攪拌した。反応混合液を、水（７５ｍＬ）に注ぎ入れ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（７５ｍＬ）および食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、油状物質に濃縮した。粗製油状物質にヘキサン類（２０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４ｍＬ）を加えた処、固形物が沈殿した。混合物を３０分間攪拌し、濾過して１，１，１−トリフルオロ−２−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−メトキシ−フェニル］−プロパン−２−オール（７．３ｇ、酢酸２−（２−アセチル−５−メトキシ−フェニル）−エチルエステルからの全体の収率５２％）を得た。 融点１１０−１１１℃． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ １．８３ （ｓ， ３）， ２．９１ （ｄｔ， １， Ｊ ＝ １３．７， ３．９）， ３．７６ （ｄｄｄ， １， Ｊ ＝ １３．７， ９．３， ４．４）， ３．８５ （ｓ， ３）， ３．８５ ？ ３．９３ （ｍ， １）， ４．０８ （ｄｔ， １， Ｊ ＝ ９．３， ３．７）， ６．８０ ？ ６．８３ （ｍ， ２）， ７．３８ （ｄ， １， Ｊ ＝ ８．４）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２６．０１， ３６．１２， ５５．１９， ６４．１３， ７６．５２ （ｑ， Ｊ ＝ ２８．９）， １１１．４７， １１７．４３， １２５．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ２８７）， １２９．６９， １２９．９４， １４０．８６， １５９．５５． ＩＲ ３３９５， ３１６２， １６１０， １５１３， １４６７， １２４８， １１５７， １０８７， １０４６ ｃｍ−１． Ｃ１２Ｈ１５Ｆ３Ｏ３から算定した理論値： Ｃ， ５４．５４； Ｈ， ５．７２． 測定値： Ｃ， ５４．６５； Ｈ， ５．７０．
【００６８】
実施例５
【化６４】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−２−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−メトキシ−フェニル］−プロパン−２−オール（５．００ｇ、１８．９ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（９．２０ｍＬ、６６．３ミリモル）を加えた。溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（１．６１ｍＬ、２０．８ミリモル）を滴下した。反応混合液を室温に温め、１２時間攪拌した。メタンスルホン酸２−［５−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−エチルエステルの生成は、迅速であり、その消失を、ＨＰＬＣ（保持時間＝４．５分、ゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）Ｒｘ−Ｃ６カラム４．６Ｘ１５０ｍｍ、４０℃、５０％ＣＨ３ＣＮ／５０％（０．２％Ｅｔ３Ｎ、０．１％Ｈ３ＰＯ４水性ｐＨ＝３．２バッファー）、１ｍＬ／分）により監視した。反応の最後に、混合液を１Ｎの水性塩酸（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマンを油状物質（３．４０ｇ、７３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ １．６９ （ｓ， ３）， ２．８５ ？ ２．９０ （ｍ， ２）， ３．８５ （ｓ， ３）， ３．９０ ？ ３．９８ （ｍ， １）， ４．１４ ？ ４．２１ （ｍ， １）， ６．７２ （ｄ， １， Ｊ ＝ ２．６）， ６．８５ （ｄｄ， １， Ｊ ＝ ８．７， ２．６）， ７．３１ （ｄ， １， Ｊ ＝ ８．７）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２３．２５， ２９．４２， ５５．１９， ６１．３７， ７６．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ２７．４）， １１２．８４， １１３．４３， １２４．８５， １２５．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ２８９）， １２７．８６， １３６．４９， １５８．９８． ＩＲ ２９４６， ２８３９， １７３８， １６１１， １５０５， １１６２， １１３７， １１０１ ｃｍ−１． Ｃ１２Ｈ１３Ｆ３Ｏ２から算定した理論値： Ｃ， ５８．５４； Ｈ， ５．３２． 測定値： Ｃ， ５８．２７； Ｈ， ５．３５．
【００６９】
実施例６
【化６５】
０℃で、ジクロロメタン（９０ｍＬ）中の三臭化アルミニウム（５７．６ｇ、２１６ミリモル）の溶液に、塩化アセチル（１１．５ｍＬ、１６２ミリモル）を徐々に加えた。反応混合液に、ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中の（３−メトキシ−フェニル）−酢酸（１７．９ｇ、１０８ミリモル）を加えた。反応混合液を１時間攪拌し、次いで、氷（１００ｍＬ）上に注いだ。有機層を分離し、１Ｎの水性水酸化ナトリウムを加えた（１００ｍＬ）。二相混合液を９０分間激しく攪拌し、層を分離した。有機層を捨て、ｐＨが１に達するまで濃塩酸を水層に加えた。固形物が沈殿したので濾過し、風乾して（２−アセチル−５−メトキシ−フェニル）−酢酸（１６．８ｇ、７５％）を得た。融点１５３−１５５℃．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ２．６８ （ｓ， ３）， ３．９１ （ｓ， ３）， ３．９２ （ｓ， ２）， ６．９２ ？ ６．９５ （ｍ， ２）， ７．８８ （ｄ， １， Ｊ ＝ ９．５）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２８．３３， ４１．４３， ５５．４６， １１２．５４， １１８．２６， １２９．１７， １３３．０８， １３６．９４， １６２．６５， １７４．８０， ２００．９６． ＩＲ ３４３５， １７０４， １６６３， １６０９， １５６８， １２５８ ｃｍ−１． Ｃ１１Ｈ１２Ｏ４から算定した理論値： Ｃ， ６３．４５； Ｈ， ５．８１． 測定値： Ｃ， ６３．３５； Ｈ， ５．４６．
【００７０】
実施例７
【化６６】
メタノール（５０ｍＬ）中の（２−アセチル−５−メトキシ−フェニル）−酢酸（５．００ｇ、２４．０ミリモル）の溶液に、濃硫酸（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合液を室温で１６時間攪拌した後、それを低容量に濃縮した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、溶液を１Ｎの水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、油状物質に濃縮し、静置により固化して（２−アセチル−５−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（４．７０ｇ、８８％）を得た。融点７４−７６℃．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ２．５８ （ｓ， ３）， ３．７４ （ｓ， ３）， ３．８９ （ｓ， ３）， ３．９５ （ｓ， ２）， ６．７８ （ｄ， １， Ｊ ＝ ２．６）， ６．８９ （ｄｄ， １， Ｊ ＝ ８．７， ２．６）， ７．８９ （ｄ， １， Ｊ ＝ ８．６）． １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２９．６５， ４２．３５， ５３．１１， ５６．６９， １１３．１７， １２０．００， １３０．５２， １３４．３９， １３８．９０， １６３．５４， １７３．２３， ２００．３５． ＩＲ １７３９， １６６５， １６０５， １５６８， １３２１， １２４７， １１６５ ｃｍ−１． Ｃ１２Ｈ１４Ｏ４から算定した理論値： Ｃ， ６５．８５； Ｈ， ６．３５． 測定値： Ｃ， ６４．８７； Ｈ， ６．４４．
【００７１】
実施例８
【化６７】
０℃でジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の（２−アセチル−５−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（２．００ｇ、９．００ミリモル）およびフッ化セシウム（９６．０ｇ、０．６３２ミリモル）の溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（１．７３ｍＬ、１１．７ミリモル）を徐々に加えた。反応混合液を０℃で７時間攪拌した。確認目的のため、反応混合液を、水に注ぎ入れ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ７５ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して［５−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル）−フェニル］−酢酸メチルエステルを油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ０．１１ （ｓ， ９）， １．８９ （ｓ， ２）， ３．６８ （ｓ， ３）， ３．７７ （ｓ， ３）， ３．９８ （ｄ， １， Ｊ ＝ １７．２）， ４．２８ （ｄ， １， Ｊ ＝ １７．０）， ６．７４ ？ ６．７７ （ｍ， ２）， ７．２９ （ｄ， １， Ｊ ＝ ９．１）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．８７， ２４．２５， ３９．３２， ５１．７５， ５５．１２， ７８．６７ （ｑ， Ｊ ＝ ３０．３）， １１１．９７， １１８．３０， １２５．７０ （ｑ， Ｊ ＝ ２８６）， １２９．５０， １２９．５７， １３６．１０， １５９．１７， １７２．８１． ＩＲ ２９５６， １７４５， １６１１， １５７７， １４６７， １４３６， １２９０， １２５６， １１６６， １０９２， ９８９， ８６３， ８４７ ｃｍ−１． Ｃ１６Ｈ２３Ｆ３Ｏ４Ｓｉから算定した理論値： Ｃ， ５２．７３； Ｈ， ６．３６． 測定値： Ｃ， ５２．８４； Ｈ， ６．３６．
【００７２】
実施例９
【化６８】
【００７３】
実施例１０
【化６９】
０℃でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−３−オン（１．５０ｇ、５．７６ミリモル）の溶液に、水素化硼素ナトリウム（０．２４０ｇ、６．３４ミリモル）、続いて三フッ化硼素ジエチルエーテル錯体（０．９９２ｇ、８．０７ミリモル）を加えた。反応混合液を室温に温め、一晩攪拌した。反応混合液を水（７５ｍＬ）に加え、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７５ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機層を１Ｎの水性塩酸（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物質として６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−３−オールならびにａおよびｂアノマーの混合物（１．１９ｇ、７９％）を得た。データは、主要なジアステレオ異性体について報告した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ １．７４ （ｓ， ３）， ２．８５ （ｄｄ， １， Ｊ ＝ １５．７， ４．３）， ２．８８ ？ ２．９９ （ｍ， １）， ３．１１ （ｄｄ， １， Ｊ ＝ １５．７， ３．２）， ３．８０ （ｓ， ３）， ５．６３ （ｔ， １， Ｊ ＝ ３．７）， ６．６９ （ｄ， １， Ｊ ＝ ２．７）， ６．８２ （ｄｄ， １， Ｊ ＝ ８．７， ２．７）， ７．２２ ？ ７．２７ （ｍ， １）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， データは、主たるジアステレオ異性体の同定可能なシグナルについて報告した） δ ２４．５２， ３５．４６， ５５．１６， ９０．７１， １１３．１１， １１３．９８， １２５．２２， １２７．５７， １３２．９８， １５９．５９． ＩＲ ３４３９， ２９４９， １７３５， １６１３， １５０６， １１６６， １１４１， １０７０ ｃｍ−１．
【００７４】
実施例１１
【化７０】
ジクロロメタン（８４ｍＬ）中の６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−３−オール（８．３６ｇ、３１．９ミリモル）の溶液に、トリエチルシラン（１５．３ｍＬ、９５．８ミリモル）続いてトリフルオロ酢酸（１４．７ｍＬ、１９１ミリモル）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、１Ｎの水性水酸化ナトリウム（２５０ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、１Ｎの水性水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマンを油状物質（６．８８ｇ、８８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ １．６９ （ｓ， ３）， ２．８５ ？ ２．９０ （ｍ， ２）， ３．８５ （ｓ， ３）， ３．９０ ？ ３．９８ （ｍ， １）， ４．１４ − ４．２１ （ｍ， １）， ６．７２ （ｄ， １， Ｊ ＝ ２．６）， ６．８５ （ｄｄ， １， Ｊ ＝ ８．７， ２．６）， ７．３１ （ｄ， １， Ｊ ＝ ８．７）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２３．２５， ２９．４２， ５５．１９， ６１．３７， ７６．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ２７．４）， １１２．８４， １１３．４３， １２４．８５， １２５．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ２８９）， １２７．８６， １３６．４９， １５８．９８． ＩＲ ２９４６， ２８３９， １７３８， １６１１， １５０５， １１６２， １１３７， １１０１ ｃｍ−１． Ｃ１２Ｈ１３Ｆ３Ｏ２から算定した理論値： Ｃ， ５８．５４； Ｈ， ５．３２． 測定値： Ｃ， ５８．２７； Ｈ， ５．３５．
【００７５】
実施例１２
【化７１】
ヘキサメチレンテトラミン（３１．３ｇ、２２３ミリモル）に、トリフルオロ酢酸（４００ｍＬ）を加え、混合液を９０分間７０℃に加熱した。トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）中の６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン（５０．０ｇ、２０３ミリモル）の溶液を、次いで、４０分にわたって反応混合液に加えた。溶液を３時間攪拌し、水を加えた（４５０ｍＬ）。反応混合液を１６時間攪拌し、室温に冷まし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、水で洗浄した（３Ｘ３００ｍＬ）。有機層を丸底フラスコに注ぎ入れ、０℃に冷却した。ｐＨを１０に上げるまで（−５００ｍＬ）６Ｎの水酸化ナトリウムを、小分けして加えた。有機層を分離し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−カルボアルデヒドを油状物質（位置異性体の１２：１の混合物で５４．２ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ １．７１ （ｓ， ３）， ２．９５ （ｄｔ， ２， Ｊ ＝ ２．６， ５．３）， ３．９０ ？ ３．９７ （ｍ， １）， ３．９７ （ｓ， ３）， ４．１９ （ｄｔ， １， Ｊ ＝ １１．２， ５．６）， ６．８１ （ｄ， １， Ｊ ＝ １．２）， １０．４ （ｓ， １）． １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２３．０７， ２９．９８， ５５．７３， ６０．８３， ７６．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ２７．４）， １１１．８１， １１２．５０， １２３．６５， １２５．３２， １２５．６４ （ｑ， Ｊ ＝ ２８７）， １２７．０６， １６０．８９， １８８．９２． ＩＲ １６８３， １６１６， １４９８， １２９６， １２７１， １１６３， １１４９， １１２０， １０９６， ８７４ ｃｍ−１． Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３Ｏ３から算定した理論値： Ｃ， ５７．１３； Ｈ， ５．０５． 測定値： Ｃ， ５６．９４； Ｈ， ４．７８．
【００７６】
実施例１３
【化７２】
メタノール（５４２ｍＬ）中の実施例１２から得た粗製６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−カルボアルデヒド（５４．２ｇ、１９８ミリモル）の溶液に、ｐ−トルエンスルホンヒドラジド（３６．９ｇ、１９８ミリモル）続いて２％水性酢酸（８１．３ｍＬ）を加えた。反応混合液を９０分間還流加熱し、室温に冷ました。固形物が沈殿し、それを濾過してＮ´−１−［（Ｅ）−１−（６−メトキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）メチリデン］−４−メチル−１−ベンゼンスルホノヒドラジド（４５．４６ｇ、５２％）を得た。融点＝１８１−１８３℃．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ １．７１ （ｄ， ３， Ｊ ＝ ０．７）， ２．４４ （ｓ， ３）， ２．８５ ？ ２．８９ （ｍ， ２）， ３．８４ （ｓ， ３）， ３．９３ （ｄｔ， １， Ｊ ＝ １１．２， ５．６）， ４．１６ （ｄｔ， １， Ｊ ＝ １１．２， ５．６）， ６．６５ （ｓ， １）， ７．３３ （ｄ， ２， Ｊ ＝ ８．１）， ７．７９ （ｄ， １， Ｊ ＝ １．２）， ７．８９ （ｄ， ２， Ｊ ＝ ８．４）， ８．１３ （ｓ， １）． １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２１．４８， ２３．０７， ２９．５０， ５５．４７， ６０．９９， ７６．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ２７．４）， １１０．９１， １２０．４５， １２４．７４， １２５．０４， １２５．７２ （ｑ， Ｊ ＝ ２８７）， １２７．９５， １２９．４５， １３４．９７， １３８．９７， １４３．３４， １４４．２２， １５７．０４． ＩＲ ３２２３， １６２３， １５０５， １４１７， １３２５， １２８９， １２７５， １１７２， １１５７， １１２３， １０９８， ９１８， ６５８ ｃｍ−１． Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓから算定した理論値： Ｃ， ５４．２９； Ｈ， ４．７８； Ｎ， ６．３３． 測定値： Ｃ， ５４．３４； Ｈ， ４．７３； Ｎ， ６．３７．
【００７７】
実施例１４
【化７３】
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（９１０ｍＬ）および水（２２８ｍＬ）中の塩化銅（ＩＩ）（５２．７ｇ、３０９ミリモル）およびＮ´−１−［（Ｅ）−１−（６−メトキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）メチリデン］−４−メチル−１−ベンゼンスルホノヒドラジド（４５．５ｇ、１０３ミリモル）の混合物を、２．５時間７０℃に加熱した。反応混合液を室温に冷まし、約３００ｍＬに濃縮し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合液を１５分攪拌し、濾過した。濾液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、層を分離した。有機層を水で洗浄し（４Ｘ２５０ｍＬ）、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−カルボアルデヒドを油状物質として得、放置により固化した（２６．８ｇ、９５％）。融点＝８２−９３℃． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ １．７１ （ｓ， ３）， ２．９５ （ｄｔ， ２， Ｊ ＝ ２．６， ５．３）， ３．９０ ？ ３．９７ （ｍ， １）， ３．９７ （ｓ， ３）， ４．１９ （ｄｔ， １， Ｊ ＝ １１．２， ５．６）， ６．８１ （ｄ， １， Ｊ ＝ １．２）， １０．４ （ｓ， １）． １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２３．０７， ２９．９８， ５５．７３， ６０．８３， ７６．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ２７．４）， １１１．８１， １１２．５０， １２３．６５， １２５．３２， １２５．６４ （ｑ， Ｊ ＝ ２８７）， １２７．０６， １６０．８９， １８８．９２． ＩＲ １６８３， １６１６， １４９８， １２９６， １２７１， １１６３， １１４９， １１２０， １０９６， ８７４ ｃｍ−１． Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３Ｏ３から算定した理論値： Ｃ， ５７．１３； Ｈ， ５．０５． 測定値： Ｃ， ５６．９４； Ｈ， ４．７８．
【００７８】
実施例１５
【化７４】
水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム（１１．６１ｇ、５４．８ミリモル）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−カルボアルデヒド（７．５１ｇ、２７．４ミリモル）および（２Ｓ−３Ｓ）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン ジマンデラート（１３．８ｇ、２８．７ミリモル）の水浴冷却したスラリーに一度に加えた。１５分以内に大部分の出発物質が溶解し、すぐ後に生成物の緩慢な析出が始まった。反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、０℃に冷却し、１Ｎの水性水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）を徐々に加えた。層を分離し、水層（ｐＨ９）をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を１Ｎの水性水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）と共に１時間攪拌し、層を分離し、有機層を、水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、その結果できたオフホワイトの泡状物質を真空乾燥して１１．０８ｇ（９３％）の粗生成物を得た。エタノール（１００ｍＬ）に溶解したＳ−（＋）マンデル酸（７．５５ｇ、４９．６ミリモル）を、室温でエタノール（３００ｍＬ）中の（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン（１０．７８ｇ、２４．８ミリモル）のジアステレオマーの混合物の溶液に加えた。混合物を攪拌した処、結晶化が起こりはじめた。一晩攪拌した後、混合物を濾過して４．６６ｇ（３２％）の（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン（Ｓ）−（＋）−マンデラートをジアステレオマーの混合物（ＨＰＬＣ分析により８１：１９の比率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３データは、主たるジアステレオ異性体について報告した）δ １．４１ ？ １．６４ （ｍ， ２）， １．５３ （ｓ， ３）， １．７２ ？ １．７９ （ｍ， １）， １．９４ ？ １．９８ （ｍ， １）， ２．４６ ？ ２．８９ （ｍ， ４）， ３．１５ ？ ３．２８ （ｍ， ３）， ３．４５ （ｓ， ３）， ３．４７ ？ ３．７８ （ｍ， １）， ３．９２ ？ ３．９７ （ｍ， ２）， ４．２７ （ｂｓ， １）， ４．５２ （ｓ， １）， ６．６６ （ｓ， １）， ７．０４ ？ ７．１９ （ｍ， ４）， ７．２７ ？ ７．３６ （ｍ， ７）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６．９９， ２２．５３， ２５．９６， ２８．５８， ４５．０５， ４５．４６， ５３．５２， ５３．９５， ５５．０８， ６０．６１， ６１．８６， ７３．２５， ７５．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ２８．２）， １１０．３６， １２６．０２， １２６．２７， １２６．３２， １２６．４２， １２６．５５， １２７．０１， １２７．４３， １２７．５７， １２８．２７， １３５．０４， １３７．８３， １４３．１６， １５６．５１， １７４．５９． ＩＲ ３４４１， １５７６， １３５８， １１６０， １１３６， １０９８， １０３８， ７７５， ７５６， ６９８ ｃｍ−１． Ｃ３２Ｈ３７Ｆ３Ｎ２Ｏ５から算定した理論値： Ｃ， ６５．５２； Ｈ， ６．３６； Ｎ， ４．７８． 測定値： Ｃ， ６５．５５； Ｈ， ６．０３； Ｎ， ４．８４．
【００７９】
実施例１６
【化７５】
（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン（Ｓ）−（＋）−マンデラート（ジアステレオ異性体の８１：１９の混合物で２．２５ｇ、３．８４ミリモル）を、ジイソプロピルエーテル（２３ｍＬ）および１Ｎの水性水酸化ナトリウム（２３ｍＬ）中で一晩攪拌した。層を分離し、有機層を、水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、粗製のロウ状固形物に濃縮し、メタノール（１５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で攪拌し、１．５Ｎの水性塩酸（５．０ｍＬ）の溶液を滴下した。二塩酸塩が直ちに析出し、この白色スラリーを室温で一晩攪拌し、濾過し、真空下で乾燥して（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン二塩酸塩（１．２８２ｇ、６６％）をジアステレオ異性体の９６：４の混合物として得た。ジアステレオマー比率を、メタノール／水（７５／２５）からの結晶化により更に増加させることができた。 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ， データは、主たるジアステレオ異性体について報告した）δ １．５２ （ｓ， ３）， １．８０ ？ １．９２ （ｍ， ２）， １．９５ ？ ２．５０ （ｍ， １）， ２．２１ ？ ２．２６ （ｍ， １）， ２．６３ ？ ２．７１ （ｍ， ２）， ３．０４ ？ ３．１１ （ｍ， １）， ３．３６ （ｓ， ３）， ３．４５ ？ ３．４９ （ｍ， １）， ３．６５ ？ ３．８１ （ｍ， ３）， ３．９０ ？ ３．９６ （ｍ， １）， ４．０９ （ｄ， １， Ｊ ＝ １３．５）， ６．４６ （ｓ， １）， ６．９８ ？ ７．０７ （ｍ， ３）， ７．２３ ？ ７．２５ （ｍ， ２）， ７．３０ （ｔ， １， Ｊ ＝ ７．５）． ＩＲ ２９５８， １４５７， １３７７， １１４３， ７４９， ６９２ ｃｍ−１． Ｃ２４Ｈ３１Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ２から算定した理論値： Ｃ， ５６．８１； Ｈ， ６．１６； Ｃｌ， １３．９７； Ｎ， ５．５２． 測定値： Ｃ， ５６．６９； Ｈ， ６．３１； Ｃｌ， １４．１３； Ｎ， ５．５５．
Claims (19)
- 一般式ＩａとＩｂの混合物
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルもしくは置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、水素またはハロであり；および
ｍは、０、１または２である}を一般式ＶＩｂのジアステレオマー化合物酸付加塩に対する一般式ＶＩａのジアステレオマー化合物酸付加塩の割合が９０：１０より大きい一般式ＶＩａとＶＩｂの化合物の混合物および薬学的に許容することのできるそれらの塩
工程１：一般式ＩａとＩｂの混合物と一般式ＨＸの酸（ここでＨＸは、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸である）とを反応させて一般式ＶａとＶｂのジアステレオマー化合物の混合物：
工程２：得られた式ＶａとＶｂの混合物をプロトン酸Ｈ＋Ｙ−｛ここで、アニオンＹ−は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩および１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）から成る群から選ばれる｝で処理する工程からなる、一般式ＶＩｂのジアステレオマー化合物酸付加塩に対する一般式ＶＩａのジアステレオマー化合物酸付加塩の割合が９０：１０より大きい一般式ＶＩａとＶＩｂの化合物の混合物を得る工程；
からなる一般式ＩａとＩｂの化合物の混合物の製造方法。 - 一般式ＶａとＶｂの化合物の混合物を晶出する工程を更に含む請求項１の調製方法。
- 一般式ＶａとＶｂの化合物の混合物を塩基で処理する工程を更に含む請求項１の調製方法。
- 一般式Ｖｂの化合物に対する一般式Ｖａの化合物の比率が７０：３０より大きい請求項１の調製方法。
- プロトン酸が塩酸であり、ｎが２である、請求項１に記載の方法。
- 還元剤の存在下、一般式ＩＩＩの化合物：
- 還元剤が、水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリウムおよび水素化硼素ナトリウムから成る群から選ばれる、請求項６に記載の方法。
- 酸の存在下、ヘキサメチレンテトラミンとの反応を通じて一般式ＩＩの化合物：
- 酸が、トリフルオロ酢酸、グリセロ硼酸、酢酸および塩酸から成る群から選ばれる、請求項８に記載の方法。
- 一般式ＩＩの化合物：
（ａ２）フッ化物源の存在下、一般式ＶＩＩの化合物：
（ｂ２）塩基またはフッ化物源での処理を通じて工程（ａ２）の生成物からシリル保護基を除去して一般式ＩＸの化合物：
（ｃ２）塩基の存在下、工程（ｂ２）の生成物のエステル基の加水分解により一般式Ｘの化合物：
- 工程（ａ２）のフッ化物源が、フッ化セシウム、フッ化カリウムおよびフッ化アルキルアンモニウムから成る群から選ばれる、請求項１０に記載の方法。
- 一般式ＩＩの化合物：
（ａ３）酸の存在下、一般式ＸＩの化合物：
（ｂ３）工程（ａ３）の生成物と一般式ＣＦ３ＳｉＲ４ ３の化合物｛ここで、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはフェニルである｝とを反応させて一般式ＸＩＩＩの化合物：
（ｃ３）工程（ｂ３）の生成物とフッ化物源とを反応させて一般式ＸＩＶのラクトン化合物：
（ｄ３）任意にルイス酸の存在下でもよいが、工程（ｃ３）のラクトン生成物と還元剤とを反応させて一般式ＸＶの化合物：
- 一般式ＩＩＩの化合物：
（ａ４）酸の存在下、一般式ＩＩＩの化合物と一般式ＸＶＩのヒドラゾン：
- 一般式ＶＩＩＩの化合物：
- 一般式ＩＸの化合物：
- 一般式ＸＩＩＩの化合物：
- 一般式ＸＩＶの化合物：
- 一般式ＸＶの化合物：
- 一般式ＸＶＩＩの化合物：
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