JPH03184969A - ロイコトリエン生合成阻害剤としての６―及び／又は７―置換―１，２，３，４，４ａ，９ｂ―ヘキサヒドロ―８―ヒドロキシジベンゾフラン―３―オール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 式Ｉ及び■ で表わされる化合物は多形核白血球検定に於てこれらの
試験管内活性が実証されたロイコトリエン生合成の阻害
剤である。これらの化合物は哺乳類の５−リポキシゲナ
ーゼ酵素を阻害してアラキドン酸のロイコトリエン類へ
の代謝を阻止する。従って５−リポキシゲナーゼ酵素を
阻害するとロイコトリエン類の不利な作用を減少させる
。ロイコトリエン類は喘息気管支炎及び鼻炎のようなア
レルギー反応の誘発に重要な役割を持っている。

一般に不安定な前駆物質、ロイコトリエンＡ４から誘発
されるロイコトリエン類には２種類ある。第１グループ
はペプチド−脂質ロイコトリエン類であり、ロイコトリ
エンＣ４及びＤ４が最も重要である。

これらの化合物は総体としてアナフィラキシ−の遅反応
性物質として知られる生物学的に活性な物質とみなして
いる。これらは特に呼吸平滑筋、しかし他の組織にも関
係している有効な平滑筋収縮物質である。更に粘液産生
を促進し、血管透過性変化を調節し、そしてヒト皮膚の
有効な炎症物質である。

ロイコトリエン類の第２グループの更に重要な化合物は
、ロイコトリエンＢ４であるロイコトリエンＡ４から誘
導されるジヒドロキシ脂肪酸である。この化合物は、好
中球及び好酸球に対して有効な走化剤である。白血球の
滞留を促進させるために生体内に注入した場合、ロイコ
トリエンＢ４は有効な痛覚過敏剤でもあり、好中球依存
機構により血管透過性変化を調節することができる。両
グループのロイコトリエン類は５−リボキゲナーゼ酵素
の作用によりアラキドン酸の酸化に従って生成する。Ｄ
、ベー９−（Ｂａｉｌｅｙ）及びＦ、カセー（Ｃａｓｅ
ｙ）、Ａｎｎ、　Ｒｐｔｓ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、第１７巻、２０３頁（１９８３年）参照。

Ｏ ロイコトリエン類はまた他の疾患を伝達することができ
、これらは乾癖アトピー性皮膚炎、痛風関節炎及び胆の
う痙縮を包含する。更にロイコトリエンＣ４及びＤ４が
冠状及び脳動脈血管収縮因子として作用しこれらの化合
物がまた心筋層に陰性のイオノトロピー作用を有するこ
とができるために心臓血管疾患にも役割を持つことがで
きる。更にロイコトリエン類は、白血球及びリンパ球の
作用の調節能により炎症疾患の重要な伝達因子である。

Ｂ、サムエルソン（Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ）　、サイエ
ンス第２２０巻、５６８頁（１９８３年）参照。

最近の研究はマクロファージがリウマチ様関節炎のよう
な慢性炎症疾患の発現及び進行に関与することを証明し
た。炎症症状の進行中に一般には、マクロファージ及び
多形核白血球の出現及び／又は存在がある。マクロファ
ージは炎症刺激に応答して種々の産物を分泌することが
知られている。ロイコトリエン類としても知られている
これらの酸素化アラキドン酸産物は様々な急性炎症々状
の重要な伝達因子として同定されている。

ロイコトリエン類の生成を阻害することのできる５−リ
ポキシゲナーゼ阻害剤のような薬剤又はロイコトリエン
類の放出を阻害することができる薬剤はこれによってマ
クロファージ又はＰＭＮ白血球の機能を妨害することが
できる。これらはまた様々な炎症々状、例えば痛み、熱
、リウマチ様関節炎、気腫、喘息、アレルギー性疾患、
気管支炎、骨関節炎、急性呼吸困難症候群、炎症性腸疾
患、を椎炎、狼癒、痛風、乾癖及び心臓血管障害の治療
に有効な薬剤であることができる。

ヘキサヒドロジベンゾフラン構造の骨格は抗炎症及び鎮
痛作用を有することがわかっている。次の特許はテトラ
及びヘキサヒドロベンゾフラン構造型に見い出される様
々な用途を記載している。

アメリカンシアナミドは鎮痛剤として４ａ、９ｂ−ジヒ
ドロ−８，９ｂ−ジメチルジベンゾフラン類の有用性を
記載する３件の米国特許（米国特許出願第３．６４６．
０６０号、同第３．７４１．９９２号及び同第３、７４
１．９９１号）を有する。チバガイギ−ＡＧはスイス特
許第５４２．８３８号、同第５４３．５００号に有用な
低脂血症剤として７−又は８−置換−アルカン酸−１゜
２、　３．　４−テトラヒドロジベンゾフラン及びチオ
フェン誘導体を開示している。ジベンゾフラン構造型に
対してわかっている３番目の有用性は、ホフマンーラロ
ーシュ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）による米
国特許第３．８０３．１８０号及び同第３．９３１．２
８８号に抗炎症及び抗リウマチ剤として示されている。

パーク−デイビス　アンド　カンパニー（米国特許第３
．１５９．６７７号）は経口及び非経口的に有効なＣＮ
５−抑制剤として働く７−及び／又は８−置換−４ａ−
アミノ−１，２，３，４，９ｂ−テトラヒドロジベンゾ
フランを特許請求している。メルク　アンド　カンパニ
ーは米国特許出願第４．７６９．３７０号で１．　２−
ジハロ又はジアルキル−８−オキソ−５ａ−置換テトラ
ヒドロジベンゾフラン−３−イルアルカン酸及びアルカ
ンイミダミド類が脳又はを髄損傷の治療に有用であるこ
とを示している。ライオムラプスは欧州特許第６フー７
６９号に記載される４ａ−４−フェニルヒドロキシエチ
ルピペラジニルメチル−１，２，３，４゜４ａ、９ｂ−
へキサヒドロジベンゾフラン−４−才ン又は４−オール
誘導体が抗気管支収縮剤であることを発見している。日
本曹達は特開昭６０−１６９８０に１．２．３．４．４
ａ、９ｂ−へキサヒドロ−９（２−ヒドロキシ−３−（
１−メチルエチルアミノ）プロポキシ）ジベンゾフラン
誘導体がβ−遮断作用を有することを示している。ヘキ
スト　ルーセルファーマソイチカルは米国特許出願第３
．６４６．０６０号及びアップジョン社はオランダ特許
第６．４１５．２７０号に１．　２．　３．　４．　４
ａ、　　９ｂ−へキサヒドロ４ａ−アミノアルキルジベ
ンゾフラン類の鎮痛剤、鎮痙剤及び抗うっ薬としての用
途を記載している。

本出願の範囲で記載される構造は、５−リポキシゲナー
ゼ酵素の結合を促進し、順次ロイコトリエン類の生産を
より良く阻害して抗炎症作用を亢進すると思われる新規
な置換パターンを有する。

Ａ０本発明の範囲 本発明は式Ｉ及び■ 〔式中 Ｒ６はＲ７が水素でないとき、水素、 Ｒ１とＲ７が結合して炭素骨格を含む６員環の飽和、不
飽和又は芳香族環として定義される環を形成するときを
除く、 （Ｃ＋〜Ｃ６）−アルキル、 （Ｃ＋〜Ｃ，）−分枝鎖アルキル又は （Ｃｔ〜Ｃ６）−アルケニルである。

Ｒ７は水素、 （Ｃ＋〜Ｃ，）−アルキル、 （Ｃ＋〜Ｃ，）−分枝鎖アルキル又は （Ｃｚ〜ｃｍ）−アルケニルである。

Ｘ及びＹは一緒にケト基であるか又はＸ及びＹは異なり
、独立してＨ，０Ｈ１（Ｃ＋〜Ｃ５）−アルキル又はフ
ェニルである。但しＸ又はＹが（Ｃ＋〜Ｃ，）−アルキ
ルである場合にはＹ又はＸはフェニルであることができ
ない。〕で表わされる新規な化合物又はその医薬的に使
用し得る塩に関する。

本発明の実施態様としては式Ｉの Ｒ６はＲ７が水素でないとき、水素、Ｒ７が水素である
とき！−プロプー２−エニル、Ｒ７が水素であるときｎ
−プロピルであるか又はＲ６とＲ７が結合してフェニル
環を形成し、 Ｒ７は水素、 Ｒ＠が水素であるときｌ−プロプ−２−エニル又はＲ′
が水素であるときｎ−プロピルであり、Ｘは水素、 ヒドロキシル、 フェニル又は ｎ−ブチルであり、 Ｙは水素、 ヒドロキシルであるか又は ＸとＹは一緒にケト基である 化合物又はその医薬的に使用し得る塩である。

本発明の実施態様としては式■の Ｒ＠が水素であり、 Ｒ７が１−プロブ−２−エニル又は ｎ−プロピルであり、 Ｘ及びＹが一緒にケト基である 化合物又はその医薬的に使用し得る塩である。

本発明の式Ｉ及び■の化合物として最も好適な実施態様
は、 １−　　（４ａＳ”　、９ｂＳ”　）　　　１，２，３
，４，４　ａ１９ｂ−へキサヒドロ−８−ヒドロキシ−
６−ブロビルジベンゾフランー３−オン ２、　　（４ａＳ”、　　９ｂＳ”）　−１，２，３，
４，４ａ。

９ｂ−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−７−ブロビルジ
ベンゾフランー３−オン ３、　　（４ａＲ”、　　９ｂＳ”）　−１，２，３，
４，４ａ。

９ｂ−へキサヒドロ−８−ヒドロキシ−７−ブロブー２
−エニルジベンゾフランー３−オン４、　　（４ａＲ”
、　　９ｂＳ”）　−１，２，３，４，４ａ。

９ｂ−へキサヒドロ−８−ヒドロキシ−７−ブ０ビルジ
ベンゾフラン−３−オン ５、　　（４ａＳ’、９ｂＳ”）−１，２，３，４，４
ａ。

９ｂ−へキサヒドロ−８−ヒドロギンナフトベンゾフラ
ン−３−オン ６、　　（４ａＳ”、９ｂＳ”、３Ｒ”）−３，８−ジ
ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ、　　９ｂ−へキサ
ヒドロ−３−フェニル−７−プロピルジベンゾフラン ７、　　（４ａＳ”、９ｂＳ”、３Ｒ”）−３，８−ジ
ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ、　　９ｂ　−ヘキ
サヒドロ−３−ｎ−ブチル−７−プロピルジベンゾフラ
ン ８、　　（４ａＳ”、９ｂＳ”、３Ｒ”）−３，８−ジ
ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ、　　９ｂ　−ヘキ
サヒドロ−７−プロピルジベンゾフラン９、　　（４ａ
Ｓ”、９ｂＳ”、３Ｒ”）−３，８−ジヒドロキシ−１
，２，３，４，４ａ、　　９ｂ　−ヘキサヒドロ−７−
ブロプー２−エニルジベンゾフラン １０、　　（４ａＳ”　、　’９ｂＳ”　、　　３Ｓ”
　）　−’３．　８−ジヒドロキシ−１，２，３，４，
４ａ、　　９ｂ−へキサヒドロ−７−プロピルジベンゾ
フラン１１、　　（４ａＳ”、　　９ｂＳ”、　　３Ｒ
”）　−１，２，３゜４．４ａ、９ｂ−へキサヒドロ−
８−ヒドロキシ−３−フェニル−７−プロピルジベンゾ
フラン １２、　　（４ａＲ”　、　　９ｂＳ”　、　　３Ｓ”
　）　−３，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ
、９ｂ−へキサヒドロ−７−ブロプー２−エニルジベン
ゾフラン １３、　　（４ａＲ”　、　　９ｂＳ”　、　　３Ｓ”
　）　−３，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ
、　　９ｂ　−ヘキサヒドロ−３−フェニル−７−ブロ
ブー２−エニルジベンゾフラン １４、　　（４ａＲ”　、　　９ｂＳ”　、　　３Ｒ”
　）　−３−シアノ３．８−ジヒドロキシ−１，２，３
，４，４ａ。

９ｂ−へキサヒドロジベンゾフラン 本発明の化合物は、図式Ｉ〜■及び更に明らかな後の個
々の実施例に記載される操作に従って製造するのが便利
である。

ジベンゾフラン骨格は図式Ｉに示される通り、２個の異
性体テトラヒドロナフタレンジオンの製造を生じる２−
置換−１，４−ベンゾキノンと１メトキシ−１，３−シ
クロヘキサジエンとのディールス−アルダ−反応を用い
て製造される。これらの異性体テトラヒドロナフタレン
ジオンを酸触媒転位すると対応する６−及び７−置換ジ
ベンゾフラン化合物Ａ及びＢを得る。

図 式 （式中ＲはＲ′あるいはＲ７であり、Ｒ１及びＲ７はこ
の明細書で定義した通りである） 図式■はナフトベンゾフラン−３−オンの合成を記載し
、これは１．４−ナフトキノンの１−メトキシー１，３
−シクロへキサジエンとのディールス−アルダ−反応を
用い次いで酸を介して転位して化合物Ｃを得ることによ
って製造する。

図 式 ジベンゾフランＡの製造は８−ヒドロキシ−１゜２．３
．４−テトラヒドロジベンゾフラン−３−オン（Ｒ”及
びＲ７は水素である）をトリエチルシリルヒドリドで還
元してシス縮合ジベンゾフランの異性体アルコールを得
る図式■に記載される反応を用いて遠戚した。８−ヒド
ロキシル基の臭化アリルとに２ＣＯ２によるアルキル化
、３Ｓ−異性体の結晶化はジアステレオマーの分離を考
慮した。

アリルエーテルをクライゼン転位して（４ａＳ”９ｂＳ
”、　　３Ｓ”）−１，２，３，４，４ａ、　　９ｂ−
ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−６−（ｌ−プロプ−２
−エニル）ジベンゾフラン−３−オール化合物りを得た
。アリル基を接触水素添加により還元して化合物Ｅ、　
　（４ａＳ”　、　　９ｂＳ”　、　　３Ｓ”　）−１
，２，３，４，４ａ、９ｂ−へキサヒドロ−８−ヒドロ
キシ−６−プロピルジベンゾ−フランー３−オールを得
た。

図 式 ％式％ ４ａ、９ｂ−へキサヒドロ−８−ヒドロキシ−７−ブロ
ビルジベンゾフランー３−オンを図式■に示される通り
トリエチルシリルヒドリドとトリプルオロ酢酸並びにナ
トリウムボロヒドリドを示した２種の操作を用いて還元
した。シリルヒドリド還元がＲ−アルコールの製造を生
じ同様にナトリラムボロヒドリドがＳ−アルコールを生
じ、ジベンゾフラン−３−オン系の上面によって水素化
物を示した。

図式Ｖは化合物Ａをフェニルマグネシウムプロミド及び
ｎ−ブチルリチウムにより還元的アルキル化して、各々
の場合に１個のジアステレオマー各々化合物Ｈ及びＩを
得ることを記載する。フェニル置換アルコールを水素及
びパラジウム／炭素を用いて配置を保持しながら還元し
てメチン化合物、化合物Ｊを得た。

式■で示したトランスジベンゾフランをスカレツキ−（
Ｓｋａｌｅｔｚｋｙ）による図式■に記載される化学（
スカレツキー、Ｌ、　Ｌ、米国特許第３３１７５２７号
、１９６７年、スカレツキー、Ｌ、　Ｌ、米国特許第３
４９６１８１号、１９６８年）を用いて製造し５−（プ
ロプ−２−エニルオキシ）−３−置換−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−２−オール、化合物Ｋを合成し、アル
デヒド等個物をウィッチヒ試薬と反応させて２，３−ジ
置換−２，３−ジヒドロベンゾフラン、化合物りを得、
これを処理して更に３番目の環を得た。

メトキシメチルエーテルをヒドロキシル化合物、化合物
Ｍに加水分解し、次いで塩化物、化合物Ｎにハロゲン化
する。化合物ＮをＤｒＢＡＬ−Ｈ還元してアルデヒド化
合物Ｏを得、トリメチルシリルシアニドでアルデヒドに
１．２付加を行なう。化合物Ｐ０シリルエーテルをｎ　
　ＢＬ１４ＮＦで脱保護し、次いでエチルビニルエーテ
ル、更に塩基に安定な保護基で保護して化合物Ｑを得る
。化合物ＱをＴＨＦ中ナトリウムヘキサメチルジシラジ
ドを６０℃で用いて環化を達成する。環化生成物、化合
物Ｒを水素化分解で脱保護してシアノヒドリン化合物Ｓ
を得る。シアノヒドリンは順次真空下ジメチルスルホキ
シド中で４５℃に於て加熱してケトンＴに変換する。

図式■０ 図式■“ （続き） 図式■に示される反応の記号は、次の頁の説明に基づく
。

０（ａ）ピペリジン、ｐ−ＴＳＯＨ，ベンゼン、還流、
（ｂ）ベンゾキノン、（Ｃ）　ＫＯｔ−Ｂｕ　、臭化ア
リル、ＴＨＦ　１（ｄｌ　ＨＪ、シリカゲル、（ｅｌ　
ｐｈｓｐｃｔｔｃｏ＊ｕ　、　ＴＩＰ　。

（ｆ）ピペリジン、ＣＨ，ＯＨ、還流、（のＢＦａ、Ｃ
ＨｓＯＨ。

（５）Ｐｈ＊Ｐ　、　ＣＣＩ！４　、ＣＨｓＣＮ　１（
ｉ）　ＤＩＢＡＬ　Ｈ，ｌ’ルエン、−７８℃、（ｊ）
　（ＣＨｓ）ｓｓｉｃＮ　、　ＫＣＮ　１２５℃、（ｋ
ｌ　Ｂｕ４ＮＦＳＣＦｓＣＯＪ　５ＴＨＦ　、　（１）
　ＣＨｚＣＨＯＣＨｚＣＨ＊ＣＰｓＣＯｚＨ１ＴＨＦ　
、　０℃、ｍ　ＮａＮ　（Ｓｉ（ＣＨｓ）＊）　２、Ｔ
ＨＦ、６０℃、（１１）１０％Ｐｄ／Ｃ１ｐ−ＴｓＯＨ
，ＣＨａＯＨ−ＣｓＨａ　、７０°Ｃ、（０）　（ＣＨ
ｉ）　＊５Ｏ１４５℃、１００ｍｍ真空 図式■はＢＣｚｉ強酸を用い所望の８−ヒドロキシル−
７−（２−プロペニル）ジベンゾプランを得る化合物Ｒ
のクライゼン転位を示すが、酸に不安定な保護基の脱保
護を行ない３−ヒドロキシル化合物を得、ＨＣＮを脱離
してケトンＵを得る。

図 式 Ｂ１本発明の主題化合物の有用性 本発明は治療を必要としている患者の炎症を治療する方
法にも関する。一般に式（Ｉ）の化合物の無毒性の有効
量又はその医薬組成物詳しくは特に好適な化合物を有効
成分として投与する。

本発明の有用性を証明するために式■の代表的な新規な
化合物を分離したラット及びヒト多形核白血球（ＰＭＮ
）に於けるロイコトリエンＢ、（ＬＴＢ４）の産生阻害
能に対して評価した。ロイコトリエン生合成を阻害する
ことが知られる他の化合物はこの検定で活性を有するこ
とが示され、従ってこの検定は、生体内活性を予期する
ものとして有効である。これにより投薬量及び投与経路
を決定するものとして有用である。

炎症、関節炎症状、乾癖、喘息又はプロスタグランジン
が関与する他の疾患の治療に対して式（Ｉ）の化合物は
通常の無毒性医薬的に使用し得る担体、補助剤及び賦形
剤を含む投薬単位処方で経口的に局所的に、非経口的に
、吸入噴霧によって又は直腸的に投与することができる
。本明細書に用いられる非経口とは、皮下注射、静脈内
、筋肉内、脈管内注射又は注入手法を包含する。マウス
、ラット、馬、牛、羊、犬、猫等の温血動物の治療のほ
かに本発明の化合物はヒトの治療に有効である。

有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤
、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は
顆粒剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤又はシロップ剤又は
エリキシル剤のような経口用に適した形であることかで
きる。経口用を意図した組成物は、医薬組成物の製造と
して当業界で既知のいずれの方法に従っても製造するこ
とができ、このような組成物は、医薬的に優美で美味な
製剤を供給するために甘味剤、香味剤、着色剤及び保存
剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含むこと
ができる。錠剤は有効成分を錠剤の製造に適した無毒性
の医薬的に使用し得る賦形剤と混和して含む。これらの
賦形剤は具体的には不活性賦形剤、例えば炭酸カルシウ
ム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又
はリン酸ナトリウム、顆粒化及び崩壊剤、例えばコーン
スターチ又はアルギン酸結合剤例えばデンプン、ゼラチ
ン又はアラビアゴム及び滑沢剤、例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸又はタルクであることができ
る。錠剤は被覆されないか又は胃腸管での崩壊吸収を遅
らせて長時間にわたって作用を持続させる既知の手法に
より被覆することができる。例えばグリセリルモノステ
アレート又はグリセリルジステアレートのような遅延物
質を使用することができる。また放出を制御する浸透治
療錠剤を形成させるために米国特許第４．２５６．１０
８号、同第４．１６６、４５２号及び同第４．２６５．
８７４号に記載される手法によって被覆することもでき
る。

経口用の処方はまた有効成分を不活性の固体賦形剤例え
ば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混
合する硬ゼラチンカプセルとして又は有効成分を水又は
油性媒体例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ
油と混合する軟ゼラチンカプセルとして存在させること
ができる。

水性懸濁液剤は、有効物質を水性懸濁液剤の製造に適し
た賦形剤と混和して含む。このような賦形剤は沈澱防止
剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラ
ガントゴム及びアラビアゴムであり、分散又は湿潤剤は
、天然リン脂質、例えばレシチン又はアルキレンオキシ
ドと脂肪酸の縮合生成物例えばポリオキシエチレンステ
アレート又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール
の縮合生成物例えばヘプタデカエチレンオキシセタノー
ル又はエチレンオキシドと、脂肪酸とへキシトールから
誘導される部分エステルの縮合生成物例えばポリオキシ
エチレンソルビトールモノオレエート又はエチレンオキ
シドと、脂肪酸とへキシトール無水物から誘導される部
分エステル例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオ
レエートの縮合生成物であることができる。

該水性懸濁液剤はまた１種以上の防腐剤例えばエチル又
はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートを含むこと
ができる。

油性懸濁液は有効成分を植物油、例えば落花生油、オリ
ーブ油、ゴマ油又はヤシ油又は鉱油例えば流動パラフィ
ンに懸濁させて放出することができる。油性懸濁液剤は
、濃厚化剤、例えばミツロウ、固形パラフィン又はセチ
ルアルコールを含むことができる。これらの組成物は、
アスコルビン酸のような抗酸化剤を加えて保存すること
ができる。

分散性散剤及び顆粒剤は、これらを水と混合することに
よって水性懸濁液の調製に適当である。

これらは有効成分を分散又は湿潤剤、沈澱防止剤及び１
種以上の防腐剤と混和して供給する。適当な分散又は湿
潤剤及び沈澱防止剤は、既に上述したものによって例示
される。

本発明の医薬組成物は、また水中油型エマルジョンの形
であることができる。油相は植物油例えばオリーブ油又
は落花生油又は鉱油、例えば流動パラフィン又はこれら
の混合液であることができる。適当な乳化剤は、天然ゴ
ム、例えばアラビアゴム又はトラガントゴム、天然リン
脂質、例えば大豆、レシチン及び脂肪酸とへキシトール
無水物から誘導されるエステル又は部分エステル例えば
ソルビタンモノオレエート及び該部分エステルとエチレ
ンオキシドの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレエートであることができる。

本発明の医薬組成物を含む軟膏は当業界で既知の他の方
法の中で有効成分をグリコール、低級アルカノール及び
水からなる媒体ゲル化剤、任意の補助剤例えばアジピン
酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、カプロン酸エ
チル及びラウリン酸エチルと混合して調製することがで
きる。適当なグリコール類としてはプロピレングリコー
ル、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が
ある。一般に有機アミン例えばジイソプロピルアミン及
びトリエチルアミンで予め中和したカルボキシビニル重
合体又は、セルロース例えばヒドロキシエチルセルロー
ス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロースをゲル化剤として使用す
る。

本発明の化合物はまた薬剤の直腸投与のために生薬の形
で投与することができる。これらの組成物は、薬剤を常
温で固体であるが、直腸温度で液体であり、従って直腸
内で溶融して薬剤を放出する適当な無刺激賦形剤と混合
して調製することかできる。このような物質は、カカオ
脂及びポリエチレングリコールである。

好適な投与経路は、経口経路である。経口投与としては
、薬剤を錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁液剤又は散剤の
ような通常の投薬形のいずれかで、同時供給あるいは持
続した放出形で使用することができる。いかなる通常の
賦形剤又は錠剤助剤も同様に含むことができる。

体重１ｋｇ当り１日約０．２〜１４０■の投薬量レベル
が上で示した症状の治療に有用である（患者１人当り１
日ｌＯ■から７ｇまで）。例えば炎症は、体重１ｋｇ当
り化合物を１日約０．５〜５０■（患者１人当り１日２
５■から５ｇまで）の投与で有効に治療される。

１回の投薬量を製造するために担体物質と混合すること
ができる有効成分の用量は治療される宿主及び個々の投
与方法に依存して異なる。単位投薬形は一般に有効成分
約２５■から１ｇまでを含む。

しかしながら、いかなる個々の患者に対しても個々の投
与量レベルは、使用される個々の化合物の活性、年令、
体重、全身状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排
出率、薬剤併用及び治療を受ける個々の疾患の程度に依
存することは理解されるであろう。

式■の代表的な化合物は、以下に記載される次の２検定
を用いて試験した。

Ａ、ヒトＰＭＨの調製　ヒト血液を７日前から投薬して
いない同意志願者の肘前の静脈穿刺により得る。この血
液を直ちに１０％（Ｖ／Ｖ）クエン酸三ナトリウム（０
，１３Ｍ）又は５％（Ｖ／Ｖ）ヘパリンナトリウム（１
０００１Ｕ／ｍｊ）に加える。ＰＭＮを実質的にボイウ
ム（Ｂｏｙｕｍ）　（ボイウム、Ａ、　５ｃａｎｄ。

Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｌａｂ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　１９６
８年、第２１巻（補遺第９７巻）７７頁）に記載される
デキストラン沈降及びフィコール−ハイバック（比重１
．０７７）による遠心分離によって抗凝固血液から分離
する。

混入赤血球はトリス緩衝液（ｐＨ７，６５）中温化アン
モニウム（０，１６Ｍ）との反応により溶解して除去し
、ＰＭＮをｐＨ７，４のＣａ”　（１，４ｍＭ）とｙｇ
２−（０，７ｍＭ）を含むＨＥＰＥＳ　（１５ｍＭ）緩
衝ハンクス平衡塩溶液に５Ｘ１０’細胞／ｍｅで再懸濁
する。生存度をトリパンブルー排除により算定し、典型
的には９８％以上である。

Ｂ、ラット腹膜多形核白血球（ＰＭＮ）　　雄のスプラ
グーダウレーラットをタコニラクツアームス、ジャーマ
ンタウン、ニューヨークから購入した。

これらの動物を標準の固形飼料と任意量の水によた維持
した。誘発ＰＭＮを腹腔浸出液から次の通り調製した。

１２％カゼイン酸ナトリウム８ｍｌを雄のラット腹腔内
に注射した。１８〜２０時間後、ラットを００２で殺し
、腹腔をＮａＨＣＯ□を含まないがアールの塩Ｌ−グル
タミン及び３０　ｍＭ　ＨＥＰＥＳを含むイーグルＭＥ
Ｍ　ＣｐＨ７，７）で洗浄した。ＰＭＮを遠心分離で分
離し、ＭＥＭで洗浄し、レンズペーパーにより濾過して
凝塊を除去し、ｌＸｌＯ７細胞／ｒｄの濃度に調整した
。

次の実施例は、式（１）の化合物の製造方法を具体的に
説明するものであり、これだけで本明細書に添えた特許
請求の範囲に示した本発明を限定するものとしてみなさ
れるべきではない。

実施例１ （４ａＳ”、９ｂＳ”）−１，２，３，４，４ａ。

９ｂ−へキサヒドロ−８−ヒドロキシ−７−メチルジベ
ンゾフランー３−オン ベンゼン１０ｍ１中２−メチル−１，４−ベンゾキノン
０．５７ｇ（５，０ミリモル）と１−メトキシ１．３−
シクロヘキサジエン１．１０ｇ　（１０，０ミリモル）
の溶液を２時間加熱還流した。この溶液を真空中で濃縮
し、残留物を高真空下で乾燥して薄黄色の油状物質を得
た。この物質をメタノール１５　ｍｌニ溶解し、コノ溶
液ニ２．０Ｍ　ＨＣＩ　１ｍｌ’ｃ加えた。この溶液を
室温で６時間撹拌し、次いで約５ｍｌ容量に濃縮した。

これを酢酸エチルと水に分配し、水層を酢酸エチルで２
回洗浄した。有機抽出液を水、ＮａＣｌ！溶液で順次洗
浄し、合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残
留物をエーテル−ヘキサンから結晶化して白色結晶０．
４５２ｇ１４１％を得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ３ＣＮ、　Ｉ）Ｉ）
ＩＩ＋）　：　１．８−２．０（ｍ。

２Ｈ）　、２．１−２．３（ｍ、　２Ｈ）、２．４２（
ｓ、　３Ｈ）　、２．６６（ＡＢ。

ｄｄ、　Ｊ＝１６．５．４．ＯＨ２，ＩＨ）、２．８１
（ＡＢ、　ｄｄ、　Ｊ＝１６．５゜４．０Ｈｚ、　ＩＨ
）、３．７１（ｍ、　ＩＨ）　、５．１８（ｄｔ、　Ｊ
＝９．５゜４．０Ｈｚ、　ＩＨ）、６．４９（ｓ、　ｂ
、　Ｉ）ｌ）、６．５５（ｓ、　１）Ｉ）、６．７０（
Ｓ、　　ＩＨ）　　： Ｍ、Ｓ、　　（ＦＡＢ、　　Ｍ＋Ｈ）　　：　２１９゜
実施例２ （４ａＳ”、９ｂＳ”）　−１，２，３，４，４ａ。

９ｂ−へキサヒドロ−８−ヒドロキシ−７−ブロビルジ
ベンゾフランー３−オン ベンゼン２〇−中２−プロピル−１２，４−ベンゾキノ
ン１．０８ｇ（７，２ミリモル）と１−メトキシ−１，
３−シクロヘキサジエン２．２０　ｇ　（２０，０ミリ
モル）の溶液を２時間加熱還流した。この溶液を真空中
で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥して薄黄色の油状物
質を得た。この物質をメタノール２０−に溶解し、この
溶液に２．０ＭＨＣｌ１−を加えた。この溶液を室温で
６時間撹拌し、次いで約５−容量に濃縮した。これを酢
酸エチルと水に分配し、水層を酢酸エチルで２回洗浄し
た。有機抽出液を水、ＮａＣｌ溶液で順次洗浄し、合わ
せ硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をエーテ
ル−ヘキサンから結晶化して白色結晶０．７６４ｇ、４
３％を得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ５ＣＮ、　ｐｐｍ）
　：　０．０５（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）　、１．
６０（ｍ、　２Ｈ）　、２．５０（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、
　２Ｈ）、１．８−２．０（ｍ、　２Ｈ）、２．１−２
．３（ｍ、　２Ｈ）、）　、２．６６（ＡＢ。

ｄｄ、Ｊ＝１６．５．４．０Ｈｚ、　　ＩＨ）、２．８
１（ＡＢ、　ｄｄ、　Ｊ＝１６．５゜４．０Ｈｚ、　　
ＩＨ）　、３．７１（ｍ、　　ＩＨ）　、５．１８（ｄ
ｔ、　Ｊ＝９．５゜４．０　Ｈｚ、　ＩＩ）　、６．４
９（ｓ、　ｂ、　ＩＨ）、６．５５（ｓ、　　ＩＨ）、
６．７０（８，１８）　　； Ｍ、Ｓ、　　（ＦＡＢ、　Ｍ＋Ｈ）　：　２４７゜実施
例３ （４ａＳ”、９ｂＳ”）−１，２，３，４，４ａ。

９ｂ−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−６−ブロビルジ
ベンゾフランー３−オン 上記濾液を３０％酢酸エチル−ヘキサン溶離液を用いて
４ｍｍカラムによりフラッシュクロマトグラフィーで精
製して５−プロピル異性体０．８３８ｇ、４７％を白色
固形物質として得た。

ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤａＣＮ、　ｐｐｍ）　
：　０．０５（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）　、１．６
０（ｍ、　２Ｈ）　、２．５０（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　
２Ｈ）、１．８−２．０（ｍ、　２Ｈ）、２．１−２．
３（ｍ、　２Ｈ）、２．６６（ＡＢ、　ｄｄ。

Ｊ＝１６．５．４．０Ｈｚ、　ＩＨ）、２．８１（ＡＢ
、　ｄｄ、　Ｊ＝１６．５．４．０Ｈｚ、　　ＩＨ）　
、３．７１（ｍ、　　ＩＨ）　、５．１８（ｄｔ、　　
Ｊ＝９．５．　４．０Ｈｚ、　　ＩＨ）　、６．４９（
ｓ、　　ｂ、　　１１（）、６．６（ｄ、　　Ｊ＝４Ｈ
ｚ、　　ＩＨ）、６．７４（ｄ、　　Ｊ＝４Ｈｚ、　　
ＩＨ）　　；Ｍ、Ｓ、　　（ＦＡＢ、　　Ｍ＋Ｈ）　　
＋　　２４７゜実施例４ （６ｂＳ”　、１０ａＳ”　）−（６ｂＨ）−７，８゜
１０．１０ａ−テトラヒドロ−５−ヒドロキシベンゾ（
ｂ）ナフト−（２，１−ｄ）フラン−９−オン ベンゼン２０ｍ１中１．４−ナフトキノン１．５８ｇ（
１０，０ミリモル）と１−メトキシ−１，３−シクロヘ
キサジエン２．２０ｇ（２０，０ミリモル）の溶液を２
時間加熱還流した。この溶液を真空中で濃縮し、残留物
を高真空下で乾燥して褐色の固形物質２．７０　ｇを得
、これは空気にさらすと黒ずんできた。この物質を直ち
にメタノール２０ｍ１に溶解し、この溶液に２．０Ｍ　
ＨＣｆ　１ｍｌを加えた。この溶液を室温で６時間撹拌
し、次いで約５ｍｌ’容量に濃縮した。これを酢酸エチ
ルと水に分配し、水層を酢酸エチルで２回洗浄した。有
機抽出液を水、ＮａＣＡ’溶液で順次洗浄し、合わせ、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をエーテ
ル−ヘキサンから結晶化して薄褐色の結晶２．０５ｇ、
８１％を得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ２ＣＮ、　Ｉｌｌｌ
ｍ）　＋　０．９５（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）　、
１．６０（ｍ、　２Ｈ）　、　２．５０（ｔ、　Ｊ＝７
Ｈｚ、　２８）、１．８−２．０（ｍ、　２Ｈ）、２．
１−２．３（ｍ、　２Ｈ）、）、２．６６（ＡＢ。

ｄｄ、、Ｉ’１６．５．４．０Ｈｚ、　ＩＨ）、２．８
１（ＡＢ、　ｄｄ、　Ｊ＝１６．５゜４．０Ｈｚ、　Ｉ
Ｈ）　、３．７１（ｍ、　１）１）　、５．１８（ｄｔ
、　Ｊ＝９．５゜４．０　Ｈｚ、　　１８）　、６．４
９（ｓ、　ｂ、　　ＩＨ）、６．６（ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ
、　　１８）　、６．７４（ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ、　ＩＨ
）、７．ｘ（ｍ、　４Ｈ）；Ｍ、Ｓ、　（ＦＡＢ、　Ｍ
＋）ｆ）　：　２５５゜実施例５ （４ａＳ”、９ｂＳ”、３Ｓ”）−３，８−ジヒドロキ
シ−１，２，３，４，４ａ、　　９ｂ−ヘキサｔ：Ｆｏ
−７−（２−プロペニル）ジベンゾフラン工程Ａ：　　
（４ａＳ”、９ｂＳ”、３Ｓ”）−３゜８−ジヒドロキ
シ−１，２，３，４゜ ４　ａ　＋　　９　ｂ−ヘキサヒドロジベンゾフラン トリフルオロ酢酸２０ｍ１とトリエチルシラン５ｍｌ中
（４ａＳ”　＋　　９ｂＳ”　）　　　３，８−ヒドロ
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾフラン−
３−オン２．０２ｇ（１０ミリモル）の溶液を室温で２
４時間撹拌した。次いでメタノールｌＯｍｅを加え、こ
の溶液を更に３０分間撹拌した。この溶液を濃縮し、残
存する酸をトルエンと共沸蒸留して除去した。残留物を
酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して白色プリズム状晶
１．５８ｇ（７７％）を得これはＣ３−ジアステレオマ
ー４：１混合物を示した。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤａＣＮ、　ｐｐｍ）
　：　１．２５（ｍ、　１．４Ｈ）、１．４２（ｄｄｄ
、　Ｊ＝１３．９．８．５Ｈｚ、　０．８Ｈ）　、１．
７０（ｍ、　２．２８）　、２．０６（ｍ、　２Ｈ）　
１．２．６９（ｄ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ。

０．８１（、−０１（）、２．７８（ｄ、　Ｊ＝４．５
．０．２Ｈ，−０Ｈ）、２．９９（ｄｔ、　Ｊ＝９．６
．５Ｈｚ、　０．２Ｈ）、３．３０（ｄｔ、　Ｊ＝６．
５゜５Ｈｚ、０．８８）　、３．５７（ｄａｔ、　Ｊ＝
９．５．５．４．５Ｈｚ、　０．８Ｈ）、３．７４（ｄ
ａｔ、　Ｊ＝１０．５．５．４．５Ｈｚ、　０．２Ｈ）
　、４．７４（ｄａｔ。

Ｊ＝８．５．６．５Ｈｚ、　０．８０Ｈ）、４．８４（
ｄｔ、　Ｊ＝６．５．４Ｈｚ。

０．２０Ｈ）、６．４２（ｓｂ、　ＩＩ）、６．５２（
ｍ、　ＩＨｚ、　ＩＩ（）、６．５６（ｍ、　　ＩＨ）
　、６．６０（ｍ、　　０．２０Ｈ）、６．６４（ｍ、
　　ＩＨ）。

工程Ｂ：　（４ａＳ”、９ｂＳ”、３Ｓ”）−３ヒドロ
キシ−１，２，３，４，４ａ、　　９ｂ−へキサヒドロ
−８−（２−プロペニルオキシ）ジベンゾフラン 乾燥アセトン１〇−中実線側５、工程Ａの生成物１．４
０ｇ（６，８６ミリモル）　、Ｋ２ＣＯ２２，５ｇ（ミ
リモル）及び臭化アリル２．４ｇ（ミリモル）の混合液
を１８時間加熱還流した。この溶液をエーテルと水に分
配し、水層をエーテルで抽出した。

有機抽出液をＮａ　２　ＣＯ＊飽和溶液と食塩水で洗浄
し、合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、油状物質に
濃縮した。これを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して
白色プリズム状晶ｉ、　ｏ　ａ　ｇを得、これは１つの
Ｃ３−ジアステレオマー（出発エピマーの４：ｌの混合
物に対して７５％）であった。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤａＣＮ、　ｐｐｍ）
　：　１．２５（ｍ、　ＩＨ）、１．４２（ｄｄｄ、　
Ｊ＝１３．９．８．５Ｈｚ、　ＩＨ）　、　１．７０（
ｍ、　２８）、２．０６（ｍ、　’２Ｈ）　、２．６９
（ｄ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ、　Ｉｌ、−０Ｈ）、３．３０
（ｄｔ、　Ｊ＝６．５．５Ｈｚ’、　ＩＨ）、ｓ、５７
ｃｄｄｔ、　Ｊ＝９．５．５゜４．５Ｈｚ、　　ＩＨ）
、４．４５（ｄｔ、　　Ｊ＝５．５．　１．５．　２）
１）、４．７４（ｄａｔ、　　Ｊ＝８．５．　６．５Ｈ
ｚ、　　ＩＨ）　、５．２６（ｄｑ、　　Ｊ＝１０．５
゜１．５Ｈｚ、　　１８）、５．３８（ｄｑ、　　Ｊ−
１７，１，５Ｈｚ、　　ＩＨ）　、６．０３（ｄｄｔ、
　　Ｊ−１７，１０，５，５，５Ｈｚ、　　１）１）　
　６．５２（ｍ、　　１）１）、６．５６（ｍ、　　Ｉ
Ｈ）　、６．６４（ｍ、　　１８）。

Ｍ、Ｓ、　　（ＦＡＢ　Ｍ＋Ｈ）　　：　２４９工程Ｃ
：　　（４ａＳ’、９ｂＳ”、３Ｓ”）−３゜８−ジヒ
ドロキシ−１，２，３，４，４ａ、９ｂ−ヘキサヒドロ
−７−（２−プロペニル）ジベンゾフラン ＣＨ２Ｃｌ７＊　２０ｍｌ中、実施例５、工程Ｂの生成
物１．０ｇ（４ミリモル）の溶液を窒素下で０℃に冷却
した。次いでＣＨｚＣ１ｔ中１ＭＢｃｚ＊溶液４．０−
を滴下し、この溶液を室温で３０分間撹拌した。

この反応液をＮａＨＣＯｓ飽和溶液１０ｍ１を加えて急
冷し、この混合液をエーテルと水に分配した。有機抽出
液をＮａＨＣＯｓ飽和溶液と食塩水で洗浄し、Ｍｇ５（
Ｌで乾燥し濃縮した。油性残留物を酢酸エチル−ヘキサ
ンから結晶化して白色のプリズム状晶０．７８６ｇ（７
９％）を得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ３ＣＮ、　　ｐｐｍ
）　：　１．２５（ｍ、　　１）１）、１．４２（ｄｄ
ｄ、　　Ｊ＝１３．９．８．５Ｈｚ、　　ＩＨ）　、１
．７０（＋ｎ、　２Ｈ）、２．０６（ｍ、　　２８）　
、２．６９（ｄ、　　Ｊ＝５．５Ｈｚ、　　ＩＨ，−０
Ｈ）、３．３０（ｄｔ、　　Ｊ＝６．５．　５）１ｚ、
　　ＩＨ）、３．３８（ｍ、　　２Ｈ）　、３．５７（
ｄｄｔ、　　Ｊ−９，５，５，４，５）１ｚ、　　ＩＨ
）、４．７４（ｄａｔ、　　Ｊ＝８．５゜６．５Ｈｚ、
　　ＩＨ）、５．２０（ｍ、　　３Ｈ）　、６．５２（
ｍ、　　ＩＨ）　、６．５６（ｍ、　　ＩＨ）　、６．
６４（ｍ、　　１８）。

Ｍ、Ｓ、　　（ＦＡＢ　Ｍ＋Ｈ）　　：　２４９゜実施
例６ （４ａＳ”、９ｂＳ”、３Ｓ”）−３，８−ジヒドロキ
シ−１，２，３，４，４ａ、９ｂ−ヘキサヒドロ−７−
プロピルジベンゾフラン 酢酸エチル１０ｍ１中実施例５、工程Ｃの生成物０．１
２５ｇ（０，５９ミリモル）と５％Ｐｄ／Ｃ５０■の溶
液を４０　ｐｓｉ　Ｈｚ下で１時間振盪した。

この溶液をセライトにより濾過し、濾液を無色の油状物
質に濃縮し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して白色
プリズム核晶０．１２０ｇ（９８％）を得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ５ＣＮ、　ｐｐｍ）
　：　０．９５（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）　、１．
２５（ｍ、　　ＩＨ）　、１．４−１．８（ｍ、　４８
）、２．０６（ｍ、　２Ｈ）　、２．５４（ｔ、　　、
Ｊ’７Ｈｚ、　２Ｈ）、２．６９（ｄ、　　Ｊ＝５．５
Ｈｚ、　　ＩＨ，−０Ｈ）、３．３０（ｄｔ、　Ｊ＝６
．５．５Ｈｚ、　　ＩＨ）、３．５７（ｄｄｔ、　　Ｊ
＝９．　５．５．　４．５Ｈｚ）、４゜７４（ｄａｔ、
　　Ｊ＝８．５．　６．５Ｈｚ、　　ＩＨ）　、６．４
７（ｓｂ、　　ＩＨ）、６．５２（ＡＢ、　　ｄｄｄ、
　　Ｊ＝８．５゜２．５．　１Ｈｚ、　　ＩＨ）　、６
．５６（ＡＢ、　　ｄｄ、　　、Ｉ’８．５．　０．５
Ｈｚ。

ＩＨ）　、６．６４（ｄｄｄ、　Ｊ＝２゜５．　　ｌ、
　０．５Ｈｚ、　　ＩＨ）　；Ｍ、Ｓ、　　（ＦＡＢ　
Ｍ＋Ｈ）　：　２４９゜実施例７（別法） （４ａＳ”、９ｂＳ”、３Ｓ”）−３，８−ジヒドロキ
シ−１，２，３，４，４ａ、　　９ｂ　−ヘキサヒドロ
−７−プロピルジベンゾフラン 酢酸エチル１〇−中実線側２、工程Ａの生成物０．２４
６ｇ（１，０ミリモル）の溶液を水浴中で０℃に冷却し
た。これにＮａＢＨ４ｏ、　０３５　ｇ　（１，０ミリ
モル）を加え、この溶液を０℃で５時間撹拌した。ＮＨ
４Ｃｌ！飽和溶液ｌ−を加えて過剰の水素化物を分解し
、この混合液を酢酸エチルと０．０２　ＭＨＣｌに分配
した。水層を酢酸エチルで２回洗浄し、有機抽出液をＮ
ａＣ１飽和溶液で順次洗浄し、合わせ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。この溶液を濾過し、濃縮し、残留物を酢
酸エチル−ヘキサンから結晶化して無色のプリズム状晶
０．１７８ｇ（７２％）を得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ、ＣＮ、　ｐｐｍ）
　：　０．９５（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３８）　、１．
２５（ｍ、　ＩＨ）　、１．４−１．８（ｍ、　４Ｈ）
、２゜０６（ｍ、　２Ｈ）　、２．５４（ｔ、　、Ｉ＝
７Ｈｚ、　２Ｈ）、２．６９（ｄ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ、
　ＩＨ，−０Ｈ）、３．３０（ｄｔ、　Ｊ＝６．５．５
Ｈｚ、　ＩＨ）、３．５７（ｄａｔ、　Ｊ＝９．５．５
．４．５Ｈｚ）、４．７４（ｄａｔ、　Ｊ＝８．５．６
．５Ｈｚ、　ＩＨ）　、６．４７（ｓｂ、　ＩＨ）、６
．５２（ＡＢ、　ｄｄｄ、　Ｊ＝８．５゜２．５．　Ｉ
Ｈｚ、　ＩＨ）　、６．５６（ＡＢ、　ｄｄ、　Ｊ＝８
．５．０．５Ｈｚ。

ＩＨ）　、６．６４（ｄｄｄ、　Ｊ＝２．５．１．０．
５Ｈｚ、　ＩＨ）　；Ｍ、Ｓ、　（ＦＡＲＭ＋Ｈ）　：
　２４９゜実施例８ （４ａＳ”、９ｂＳ”、３Ｓ”）−３，８−ジヒドロキ
シ−１，２，３，４，４ａ、　　９ｂ−ヘキサヒドロ−
７−プロピルジベンゾフラン トリフルオロ酢酸２ｒｄ中実施例２、工程Ａの生成物０
．２４６ｇ（１，０ミリモル）の溶液を０℃に冷却した
。これにトリエチルシラン０．５ｍｌ！（３，２ミリモ
ル）を加え、この溶液を０°Ｃで１時間撹拌した。この
溶液を濃縮し、残留トリフルオロ酢酸をトルエンと共沸
蒸留して除去した。残留物をエーテルから結晶化して白
色のプリズム核晶０．１０７ｇ（４３％）を得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ５ＣＮ、　ｐｐｍ）
　：　０．９１（ｔ、　Ｊ＝７゜３Ｈ）　、１．２８（
ｍ、　２Ｈ）　、１．６４（ｍ、　４Ｈ）　、２．２３
（ＡＢ。

ｄｄｄｄ　　Ｊ＝１４．４．３．５．２Ｈｚ、　１８）
、２．５４（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ。

２８）　、２．７８（ｄ、　Ｊ・４．５．１８．−０Ｒ
）　、２．９９（ｄｔ、　Ｊ＝９、６．５Ｈｚ、　１）
１）　、３．７４（ｄａｔ、　Ｊ＝１０．５．５．４．
５Ｈｚ。

ｌＨ）　、４．８４（ｄｔ、　Ｊ＝６．５．４Ｈ２，ｔ
Ｈ）、６．３９（ｓｂ、　ＩＨ）、６．５０（ＡＢ、　
ｄｄ、　Ｊ＝８．２．１Ｈｚ、　ＩＨ）、６．５６（Ａ
Ｂ、　Ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）、６．６０（ｄ、　
Ｊ＝２．５Ｈｚ、　ＩＨ）　；Ｍ、Ｓ、　（ＦＡＲ，Ｍ
＋Ｈ）　：　２４９゜実施例９ （４ａＳ”、９ｂＳ”、３Ｓ”）−３，８−ジヒドロキ
シ−１，２，３，４，４ａ、　　９ｂ−へキサヒドロ−
３−フェニル−７−プロピルジベンゾフラン ＴＨＦ　１０−中実線側２、工程Ａの生成物の０．６３
０ｇ（２，５，ミリモル）の溶液をドライアイス−アセ
トン浴中で一７８°Ｃに冷却した。次いでテトラヒドロ
フラン中塩化フェニルマグネシウムの２Ｍ溶液４ｍｌを
１５分にわたって滴下し、この混合液をまず一７８℃で
１時間、次に０℃で３０分間撹拌した。この反応液をＮ
Ｈ４（Ｊ’飽和溶液ｌＯｍｅを加えて急冷し、この混合
液を酢酸エチルとＮＨ４Ｃｊ７飽和溶液に分配した。水
層を酢酸エチルで洗浄し、有機抽出液をＮＨ，飽和溶液
、ＮａＣｌ飽和溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮した。残留物を２５％酢酸エチル−ヘキサ
ン溶離液を用いてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓａ
ｎカラム）により精製して無色の針状晶０．３８５ｇ（
４８％）を得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ＊ＣＮ、　ｐｐｍ）
　：　０．９１（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）　、１．
５−１．７５（ｍ、　４Ｈ）　、１．８６（ｍ、　ＩＨ
）、２．１０（ｍ、　ＩＨ）　、２．２８（ｄ、　Ｊ＝
３．５Ｈ２，２Ｈ）、２．５４（ｔ。

Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）、３．０９（ｄｄｄ、　Ｊ＝１０
．７．６Ｈ２，ＩＨ）、４．６８（ｄｄｔ、　Ｊ＝６．
３．５．　ｌＨｚ、　ＩＨ）、６．４６（Ｓｂ、　ＩＨ
）、６．５６（ＡＢ、　ｄｄ、　Ｊ＝８．５．２゜５Ｈ
ｚ、　ＩＨ）、６．６５（ＡＢ、　ｄ。

Ｊ＝８．５Ｈｚ、　　ＩＨ）、６．７４（ｄ、　Ｊ＝２
．５Ｈｚ、　　１１（）、７．２５（ｍ。

ＩＨ）　、７．３６（ｍ、　２Ｈ）　、７．５４（ｍ、
　２Ｈ）　；Ｍ、Ｓ、　　（ＰＡＢ、Ｍ＋Ｈ）　　：　
３２５゜実施例１０ （４ａＳ”、９ｂＳ”、３Ｓ”）−１，２，３゜４＋　
　４８ｔ　　９ｂ−へキサヒドロ−８−ヒドロキシ−３
−フェニル−７−プロピルジベンゾフラン酢酸エチル１
０ｍ１中実施例９の生成物０．９７　ｇ（０，３０ミリ
モル）と５％Ｐｄ／Ｃ５０■の溶液を４０ｐｓｉＨｓ下
で１時間振盪した。この溶液をセライトで濾過し、この
濾液を無色の油状物質に濃縮し室温で放置時に固化して
白色固形物質０．９４ｇ（９８％）を得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ５ＣＮ、　Ｐｐｍ）
　：　０．９１（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｂ）　、１．
５−１．７５（ｍ、　４Ｈ）　、１．８６（ｍ、　ＩＨ
）、２．１０（ｍ、　ＩＨ）　、２．２８（ｄ、　Ｊ＝
３．５Ｈ２，２８）、２．５４（ｔ。

Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）、３．０９（ｄｄｄ、　Ｊ＝１０
．７．６Ｈ２，１８）、４．６８（ｄｄｔ、　Ｊ＝６．
３．５．　ＩＨ２，ＩＨ）、６．４６（ｓｂ、　ＩＨ）
、６．５６（ＡＢ、　ｄｄ、　Ｊ＝８．５．２．５Ｈｚ
、　１８）、６．６５（ＡＢ、　ｄ。

Ｊ＝８．５Ｈｚ、　ＩＨ）、６．７４（ｄ、　Ｊ＝２．
５Ｈ２，ＩＨ）、７．２５（ｍ。

ＩＨ）　、７．３６（ｍ、　２Ｈ）　、７．５４（ｍ、
　２Ｈ）　；Ｍ、Ｓ、　　（ＰＡＢ、Ｍ＋Ｈ）　：　３
０７゜実施例１１ （４ａ３１１１　９ｂＳ”　、３Ｓ”　）　　３−ブチ
ル−３，８−ジヒドロキシ−Ｌ　　２．　３．　４．　
４ａ。

９ｂ−へキサヒドロ−７−プロピルジベンゾフラン 乾燥テトラヒドロフラン中実施例２、工程Ａの生成物０
．４０ｇ（１，６５ミリモル）の溶液を一６０℃に冷却
した。次いでヘキサン中ｎ−ブチルリチウム２．５Ｍ溶
液１．４　ｍｌを加え、この溶液を一６０℃で２時間撹
拌した。この反応液を２＆ｌＨＣｌ！で急冷し、この混
合液をエーテルと水に分配した。水層をエーテルで３回
抽出し、合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥し、濃縮して白色固形物質０．３４８ｇ（７１％
）を得た。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５．　ｐｐｍ）
　：　０．９１（ｔ、　Ｊ＝Ｈ２，６８）　、１．２−
１．９５（ｍ、　１３Ｈ）、２．１５（ｍ、　ＩＨ）、
２．５４（ｄｄ、　Ｊ＝６Ｈ２，２Ｈ）　、２．７１（
ｓ、　ＩＨ）　、　３．０（ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　ＩＨ
）　、４．４３（ｓ、　ＩＨ）　、４．７５（ｍ、　１
８）　、６．６（ｓ、　　ＩＨ）　、６．７（ｓ、　　
ＩＨ）　：Ｍ、Ｓ、　　（ＦＡＲ，Ｍ十Ｈ）　　：　　
３０４゜実施例１２ （４ａＲ”、９ｂＳ”）−１，２，３，４，４ａ。

９ｂ−へキサヒドロ−３−オキソ−８−ヒドロキシ−７
−（２−プロペニル）ジベンゾフラン三里△：　　（２
Ｓ”、３Ｓ”）−２−ヒドロキシ−３−（３，５−ジオ
キサヘキシル）−５−（２−プロペニルオキシ）−２，
３ ジヒドロベンゾフラン ベンゼン２００ｍｊ’中４−（メトキシメチルオキシ）
ブタナール６．８０ｇ（５１，１ミリモル）、ピペリジ
ン５．１０ｇ（６０ミリモル）及び１）−）ルエンスル
ホン酸０．５００ｇ（２，９０ミリモル）の溶液をディ
ーンースタークコンデンサーを備えた５００−フラスコ
で加熱還流した。４時間後、この溶液を冷却し、減圧下
で濃縮した。残留物をベンゼン５０−に溶解し、この溶
液をベンゼン５゜−中で新しく昇華したベンゾキノン５
．４０ｇ（５０ミリモル）を急速に撹拌した溶液を含む
５００−フラスコに滴下した。この溶液は添加中熱くな
り赤色沈澱を生成した。４時間後固形分を乾燥ＴＨＦ１
００ｍｊ’を加えて溶解した。この溶液を水浴中で０℃
に冷却し、この溶液にカリウムｔ−ブトキシド１１゜２
ｇ（１００ミリモル）と臭化アリル５．４ｍ１（７５ミ
リモル）を加えた。この混合液をアルキル化が完了する
まで４８時間撹拌した。この反応混合液をエーテルと水
に分配し、エーテル層をＮａＨＣＯｓ飽和溶液とＮａＣ
ｌ！飽和溶液で洗浄した。水層をエーテルで順次洗浄し
、合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
た。残留物を２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラ
ッシュクロマトグラフィー（１２ｏｎカラム）により精
製して薄橙色油状物質６．７３ｇ（４８％）を得た。こ
の生成物及び次の中間体を蒸留する試みは全て０−アリ
ルフェノールに熱的に誘発されるクライゼン転位を生ず
る。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５．ｐｌ）ｍ）
　：　１．９２（ｄｔ、　Ｊ□４．５Ｈｚ、　２Ｈ）、
３．１８（ｍ、　０．６７Ｈ，）ランス−Ｈ３）、３．
３１（ｓ、　ＩＨ，シス−０ＣＨｓ）、３．４２（ｓ、
　２Ｈ，）ランス−０ＣＬ）、３．４９（ｍ、　０．３
３Ｈ，シス−Ｈ３）、３．５７（ｔ、　Ｊ＝６．５１（
ｚ、　２Ｈ）、４．４４（ｄｔ、　　Ｊ＝５．５．　１
．５Ｈｚ、　　２Ｈ）、５．３１（ｄｑ、　　Ｊ＝１０
．５゜１．５Ｈｚ、　　ＩＨ）、５．３７（ｄｑ、　　
Ｊ＝１７．　１．５Ｈｚ、　　ＩＨ）　、５．７０（ｄ
、　Ｊ＝２Ｈｚ、　０．６７Ｈ，）ランス−Ｈ２）、５
．８９（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　０．３３Ｈ，シス−Ｈ２
）、６．０２（ｄｄｔ、　Ｊ＝１７．１０．５．５．５
Ｈｚ、　　ＩＨ）　、６．７１（ｍ、　　２Ｈ）　、６
．８０（ｍ、　　１Ｂ）　　；Ｍ、Ｓ、　　（ｍ／ｅ）
　　：　２８０（５，Ｍ＋）　、２１８（１６）　、　
　１７７（６６）１４９（１２）　、９８（１００）　
、８４（２２）、７３（６４）、５５（１６）。

工程Ｂ：メチル（２Ｓ”　、３Ｓ”　）−（３−（３゜
５−ジオキサヘキシル）−２，３−ジヒドロ−５−（２
−プロペニルオキシ） ２−ベンゾフラニル）アセテート ＴＨＦ１００ｍｌ中、実施例１２、工程Ａの生成物１８
．５ｇ（６６，０ミリモル）とメチル（トリフェニルホ
スホラニリデン）アセテート２５．０　ｇ（７４，８ミ
リモル）の溶液を４時間加熱還流した。

次いでメタノール１００−とピペリジン５ｍ１（５２ミ
リモル）を加え、加熱を２時間続けた。この溶液を濃縮
し、残留物をエーテルに溶解した。固形分を濾過で除去
し、濾液を濃縮し、２５％酢酸工チル−ヘキサンを用い
てフラッシュクロマトグラフィー（１０（１）カラム）
により精製すると２工程方法によって製造したものと同
じ薄橙色の油状物質１９．０ｇ（８６％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１ｚ、ｐｐｍ）　
：　１．９６（ｄｔ、　Ｊ＝６．５．３．５Ｈｚ、　Ｉ
Ｈ）　、１．９９（ｄｔ、　Ｊ＝６．５．２Ｈｚ、　Ｉ
Ｈ）、２．６６（ＡＢ、　ｄｄ、　Ｊ＝１６．５．５Ｈ
ｚ、　１８）　、２．７５（ＡＢ、　ｄｄ。

Ｊ＝１６．８Ｈｚ、　ＩＨ）、３．２３（ｄｔ、　Ｊ＝
７．５．５Ｈｚ、　ＩＨ）、３．３８（ｓ、　３Ｈ）　
、３．６９（ｔ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　２Ｈ）、３．７
２（ｓ。

３８）　、　３．７３（ｓ、　０．０６Ｈ，シス異性体
）、４．４５（ｄｔ、　Ｊ＝５．５．１．５Ｈｚ、　２
Ｈ）、４．８６（ｄｔ、　Ｊ＝７．５．５．５Ｈｚ、　
ＩＨ）、５．２７（ｄｑ、　Ｊ＝１０．５．１．５Ｈｚ
、　ＩＨ）　、５．３７（ｄｑ、　Ｊ＝１７゜１．５．
　ＩＨ）、６．０３（ｄａｔ、　Ｊ＝１７．１０．５．
５．５Ｈｚ）、６．６６（ｍ、　２Ｈ）　、６．７７（
ｍ、　ＩＨ）　：Ｍ、Ｓ、　（ｍ／ｅ）　：　３３６（
１００，Ｍ＋）　、２７３（２８）　、２６３（４２）
、１８９（２４）　、１７７（６４）　、１６１（２８
）　、１４７（１８）、９１（１２）、５９（１０）、
５５（１０）。

工程Ｃ：メチル（２Ｒ”　、３Ｓ”　）−（３−（２−
ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−５−（２−プ
ロペニルオキシ）−２−ベンゾフラニル〕アセテート 乾燥メタノール１００ｍＪ中実節例１２、工程Ｂの生成
物１８．０ｇ（５３，５ミリモル）の溶液を水浴中で０
℃に冷却した。次いでＢＦ、エーテレート１０ｍｔ’（
８９ミリモル）を加え、この溶液を室温で４８時間撹拌
した。この溶液をＮａＨＣＯ＊飽和溶液の添加により中
和し、この混合液をエーテルとＮａＨＣＯ，飽和溶液に
分配した。水層をエーテルで順次洗浄し、合わせたエー
テル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残
留物を３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュ
クロマトグラフィー（１０ｃｍカラム）により精製して
薄黄色油状物質１４．６ｇ（９３％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５．　ｐｐｍ）
　：　１．８１（ＡＢ。

ｄａｔ、　Ｊ＝１４．８．５．５゜５Ｈｚ、　Ｈ）　、
１．９２（ｄｄｔ、　Ｊ＝１４゜５．５．５Ｈｚ、　Ｉ
Ｈ）　、２．０８（ｓｂ、　１）１）、２．７３（ＡＢ
、　ｄｄ、　Ｊ＝１６．７Ｈｚ、　ＩＩ（）　、２．８
２（ＡＢ、　ｄｄ、　Ｊ＝１５．７１（ｚ、　１８）、
３．３３（ｄｄｄ、　Ｊ＝４．５．５．５．８．５Ｈｚ
、　ＩＨ）、３．７７（ｓ。

３Ｈ）　、３．８５（ｄｔ、　Ｊ＝６．５．５Ｈｚ、　
２Ｈ）、４．５１（ｄｄｄ、　Ｊ＝５．５．１．５．　
ＩＨｚ、　２Ｈ）、４．９６（ｄｔ、　Ｊ＝７．４．５
Ｈｚ、　ＩＨ）、５．２７（ｄｄｔ、　　、Ｉ’ＩＯ，
５，１，５，ＩＨｚ、　　ＩＨ）　、５．３８（ｄａｔ
。

Ｊ＝１７．　１．５．　１Ｈｚ、　　ＩＨ）　、　６．
０３（ｄａｔ、　　Ｊ＝１７．　１０．５゜５．５Ｈｚ
、　　ＩＨ）、６．６９（ｍ、　２８）　、６．７８（
ｍ、　　ＩＨ）；Ｍ、Ｓ、　　（ｍ／ｅ）　　：　　２
９２（２６，Ｍ十）、　２１９（２２）　　、　１７７
（１００）　、１４９（２０）　、９１（１４）、７７
（１０）、５５（１２）。

三里旦：メチル（２Ｒ”　、３Ｓ”　）−（３−（２−
クロロエチル）−２，３−ジヒドロ−５−（２−プロペ
ニルオキシ）−２−ベンゾフラニル）−アセテート アセトニトリル２０ｍ１中実施例１２、工程Ｃの生成物
１４．４ｇ（４９，２ミリモル）とトリフェニルホスフ
ィン２０．０ｇ（７６，０ミリモル）の混合液を固体が
溶解するまで室温で撹拌した。次いで四塩化炭素ＩＯ−
を加え、この溶液を外部冷却せずに４時間、変換がｔｌ
ｃ（３０％酢酸エチル−ヘキサン）により完了するまで
撹拌した。この溶液を濃縮し、残留物をフラッシュクロ
マトグラフィーで精製して薄黄色油状物質１３．４ｇ（
８７％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５．　ｐｌ）ｍ
）　：　２．１２（ｄｔ、　Ｊ＝７、　５Ｈｚ、　　２
Ｈ）　、２．６３（ＡＢ、　ｄｄ、　　Ｊ＝１６．　６
．５Ｈｚ、　　１８）、２．７８（ＡＢ、　ｄｄ、　　
Ｊ＝１６．７．５Ｈｚ、　　ＩＨ）　、３．３３（ｄｔ
、　　Ｊ＝７゜５Ｈｚ、　　ＩＨ）、３．７８（ｓ、　
３Ｈ）　、３．６９（ｄｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　２Ｈ
）、４．５２（ｄｄｄ、　　Ｊ＝５．２．　１．５Ｈｚ
、　２Ｈ）、４゜８９（ｄｄｄ、　　Ｊ＝７゜６、　５
．５Ｈｚ、　　ＩＨ）　、５．２８（ｄａｔ、　　Ｊ＝
１１．５．　２．　１．５Ｈｚ。

ＩＨ）　、５．３７（ｄｄｔ、　　Ｊ＝１７．　２．　
１．５Ｈｚ、　　ＩＨ）　、６．０４（ｄｄｔ、　　Ｊ
＝１７．　１１．５．５．５Ｈｚ、　　ＩＨ）、６．７
０（ｍ、　　２１（）、６．８０（＋＋＋、　　ＩＨ）
； Ｍ、Ｓ、　　（ｍ／ｅ）　　：　３１２（２２，Ｍｌ）
、３１０（６８，Ｍｌ）、２７１（３２）　、２６９（
１００）、２３９（８）、２３７（２８）　、２１１（
１６）、２０９（５０）　、１７５（８）、１７３（３
８）　、１４７（２０）、１１７（＋８）　、９１（１
８）、７７（１６）、５５（１６）。

工程Ｅ　：　　（２Ｒ”　、３Ｓ”　）−（３−（２−
クロロエチル）−２，３−ジヒドロ−５− （２−プロペニルオキシ）−２−ベンゾフラニル）エタ
ノール トルエン２００ｍｔ’中実施例１２、工程りの生成物１
３．３ｇ（４２，７ミリモル）の溶液をドライアイス−
イソプロパツール洛中で一７８°Ｃに冷却した。トルエ
ン中ＤｒＢＡＬ−Ｈの１．５　Ｍ溶液３０ｍ１を滴下し
、この溶液を一７８℃で２時間還元が完了するまで撹拌
した。過剰の水素化物を２Ｍメタノール性ＨＣｊ！の添
加により破壊し、この溶液をエーテルと０．２ＭＨＣｌ
！に分配した。水層をエーテルで洗浄しエーテル抽出液
を水、ＮａＣｆ飽和溶液で順次洗浄した。合わせた抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、無色の油状
物質１１．９ｇ（９８％）を得た。この物質を精製せず
、直接衣の工程で使用した。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ２．　ｐｐｍ）
　：　２．１２（ｄｔ、　Ｊ＝７、６．５Ｈｚ、　２Ｈ
）　、２．７４（ＡＢ、　ｄｄｄ、　、Ｉ’１７．５．
５．１．５Ｈｚ、　ＩＨ）　、２．８９（ＡＢ、　ｄｄ
ｄ、　Ｊ＝１７．７．５．２Ｈｚ、　ＩＨ）、３．２９
（ｄｔ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ、　ＩＨ）、３．７１（ｔ、
　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　２Ｈ）、４．４５（ｄａｔ、　Ｊ
＝５．２．１．５Ｈｚ、　２Ｈ）、４．９１（ｄｄｄ、
　Ｊ＝７．５．５．５．４Ｈｚ、　ＩＨ）、５．２７（
ｄａｔ、　Ｊ＝１０．５．２．１．５Ｈｚ、　　ＩＨ）
　、５．３８（ｄａｔ、　Ｊ＝１７．２．１．５Ｈｚ、
　ＩＨ）、６．０３（ｄａｔ、　Ｊ＝１７．１０．５．
５．５Ｈｚ、　Ｉｆ（）、６．７１（ｍ、　２ｆ（）６
．８１（ｍ、　ＩＨ）　、９゜８４（ｄｄ、　Ｊ＝２．
１．５Ｈｚ）；Ｍ、Ｓ、　（ｍ／ｅ）　：　２８２（１
４）、２８０（４８）　、２４１（３０）、２８０（５
０）　、２４１（３２）　、２３９（１００）、１７７
（３４）　、１５７（２８）、１４７（５２）　、１１
９（３２）　、１０５（３４）　、９１（７６）、７７
（６０）、６５（５０）、５５（８６）。

工程Ｆ　：　（２Ｒ”　、３Ｓ”　）−３−（３−（２
クロロエチル）−２，３−ジヒドロ−５−（２−プロペ
ニルオキシ）−２−ベンゾフラニル−２−トリメチルシ
リルオキシフプロパノニトリル シアノトリメチルシラン２５−中実線例１２、工程Ｅの
生成物１１．９ｇ（４２，２ミリモル）とＫＣＮｏ、５
００ｇ　（８，７７ミリモル）の溶液を２０℃で２４時
間、ｔｉｅ（２５％酢酸エチル−ヘキサン）がシアノヒ
ドリンへの変換が完了することを示すまで撹拌した。高
真空下で蒸留して過剰のシアノトリメチルシランを除去
し、残留物をジクロロメタンに溶解し、濾過した。この
濾液を濃縮し高真空下で乾燥して薄黄色油状物質１６．
４　ｇ（９４％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣｈ、　ｐｐｍ）　
：　０．２０（ｓ、　９８）、１．９−２．１（ｍ、　
４Ｈ）、３．３８（ｄｔ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ、　ＩＨ）
、３．６５（ｔ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　２Ｈ）、４．４
５（ｄｑ、　Ｊ＝５．５．１．５１（ｚ）、４．７２（
ｄｔ、　　Ｊ＝６．　２Ｈｚ、　　ＩＨ）、４．９６（
ｄｄｄ、　　Ｊ＝７．５．　５．５゜４Ｈｚ、　　ＩＨ
）、５．２７（ｄｑ、　　Ｊ＝１０．５．　１．５Ｈｚ
、　　ＩＨ）　、５．３８（ｄｑ、　　Ｊ＝１７．　１
．５Ｈｚ、　　ＩＨ）　、６．０３（ｄａｔ、　　Ｊ＝
１７．　１０．５５．５Ｈｚ、　　ＩＨ）、６．７１（
ｍ、　　２８）　、６．８１（ｍ、　　ＩＨ）；ＭＳ、
　　（ｍ／ｅ）　　：　３８１（０，２，Ｍ＋）、３７
９（０，８，Ｍ＋）、３０９（２２）　、３０７（７０
）　、２６８（２７）　、２６６（１００）、２３９（
４２）、１９７（３２）　、１９５（３０）　、１６１
（２２）　、１４７（２８）、１１９（１４）　、９２
（２８）、７７（２２）、５５（２４）。

工程Ｇ：　　（３Ｒ”、３Ｓ”）−３−（３−（２−ク
ロロエチル）−２，３−ジヒドロ−５−（２−プロペニ
ルオキシ）−２−ベンゾフラニル−２−（ｌ−エトキシ
エチルオキシ））プロパノニトリル ＴＨＦ２０−中実線例１２、工程Ｆの生成物４．１２ｇ
（１０，０ミリモル）の溶液を水浴中で０°Ｃに冷却し
た。次いでＴＨＦ中フッ化テトラブチルアンモニウムの
ＩＭ溶液１０ｍ１を５分にわたって滴下し、添加が完了
した後、トリフルオロ酢酸６−を加え、この溶液を０℃
で３０分間撹拌した。

次いでエチルビニルエーテル５ｒｎｌとトリフルオロ酢
酸０．５−を加え、この溶液を室温で６時間反応が完了
するまで撹拌した。ｔｉｅ（ｌｏ％酢酸エチルへキサン
）により２つの生成物スポット（シアテレオマー）を見
ることができた。この溶液をエーテルとＮａＨＣＯｓ飽
和溶液に分配し、水層をエーテルで洗浄した。エーテル
抽出液をＮａＨＣＯｓ飽和溶液衣にＮａＣｌ飽和溶液で
洗浄した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し
、濃縮し、残留物を１０％酢酸エチル−ヘキサンを用い
てフラッシュクロマトグラフィー（５ａｎカラム）によ
り精製して無色の油状物質２．９７ｇ（７８％）を得、
これはジアステレオマーの混合物であった。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５．　ｐｌ）ｍ
）　：　１．２１　、１．２４（ｔ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ
、合計３Ｈ）、１．３２．１．３４（ｄ、　Ｊ＝５．５
Ｈｚ。

合計３Ｈ）　、２．０２−２．２３（ｍ、　４Ｈ）、３
．１５−３．４０（ｍ、　ＩＨ）、３．６５（ｔ、　Ｊ
＝６．５Ｈｚ、　２Ｈ）、３．５０−３．８０（ｍ、　
２Ｈ）、４．４５（ｄｑ、　Ｊ＝５．５．１．５Ｈｚ）
、４．６０（ｍ、　ＩＨｚ）、４．８０（ｍ、　ＩＨ）
４、９０−５゜１０（ｍ、　ＩＨ）、５．２８（ｄｑ、
　Ｊ＝１０．５．１．５Ｈｚ、　ＩＨ）５．３９（ｄｑ
、　Ｊ＝１７．１．５Ｈｚ、　ＩＨ）　、６．０４（ｄ
ａｔ、　Ｊ＝１７１０．５．５．５Ｈｚ、　ＩＩ）、６
．７０（ｍ、　２８）　、６．８０（ｍ、　ＩＨ）；Ｍ
、Ｓ、　　（ｍ／ｅ）　　：　３８０（０，８，Ｍ＋Ｈ
）、３７８（３，Ｍ＋Ｈ）、３０９（１２）　、３０７
（４０）　、２４１（１６）　、２３９（５２）　、１
９７（３６）、１９５（３４）　、１６１（２６）　、
１４７（４４）　、１１９（２２）、９１（５０）、７
７（４４）、６５（４６）、５５（１００）。

工程Ｈ：　　（４ａＲ”、９ｂＳ”）−３−シアノ３−
（ｌ−エトキシエトキシ）−１，２゜３＋　　４＋　　
４ａ、９ｂ−テトラヒドロ−８−（２−プロペニルオキ
シ）−ジベンゾフラン ＴＨＦ７５−中実線例Ｉ２、工程Ｇの生成物１０．０ｇ
（２６，３ミリモル）の溶液を水浴中で０℃に冷却した
。これにＴＨＦ中ナトリウムヘキサメチルジシラジドＩ
Ｍ溶液４０ｍ１を加え、この溶液を６０°Ｃで１時間加
熱した。塩基を添加した際沈澱が直ちに生成し、ｔｌｃ
（１０％酢酸エチル−ヘキサン）は、出発混合物よりわ
ずかに速く移動する２つの生成物の生成を示した。この
混合物をエーテルと水に分配し、水層をエーテルで洗浄
し、次いでエーテル抽出液をＮａＨＣＯｓ飽和溶液、Ｎ
ａＣ１飽和溶液で順次洗浄した。合わせた抽出液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残留物をフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して白色結晶性粉末８．１４ｇ
（９ａ％）を得た。

ＭＰ　８７−９５℃； ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ２ＣＮ、ｐｐｍ）　：
　１．１５１．１．１５３．１．１７（ｔ、　Ｊ＝７．
０Ｈｚ、合計３Ｈ）、１，３０４　、！、３１２．１．
３４（ｄ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ、合計３Ｈ）　、１．６−
２．０（ｍ、　２Ｈ）、２．２−２．５（ｍ、　２Ｈ）
、２．８−３．０（ｍ、　３Ｈ）、３．４０−３．７５
（ｍ。

２Ｈ）　、３．９８．４．０７（ｄｄｄ、　Ｊ＝１２．
６．１２．４．３．６Ｈｚ、合計１８）、４．４７（ｄ
ｑ、　Ｊ＝５．５．１．５Ｈｚ）、５．１１．５．１３
（ｄｑ、　、Ｉ’５．５Ｈｚ、合計１８）、５．２８（
ｄｑ、　Ｊ＝１０．５．１．５Ｈｚ、　１８）　、５．
３９（ｄｑ、　Ｊ＝１７．１．５Ｈｚ、　ＩＨ）　、６
．０４（ｄａｔ、　Ｊ＝１７．１０．５．５．５Ｈｚ、
　ＩＨ）、６．６５−６．７３（ｍ。

２Ｈ）　、６．８２（ｍ、　１）１）；Ｍ、Ｓ、　（ｍ
／ｅ）　：　３４３（１８，Ｍ＋）、２７１（１２）　
、２４４（２２）、２０３（３８）　、１８５（３２）
　、１４７（１２）　、９１（１４）、７３（１００）
、５５（２２）。

工程１　：　（４ａＲ”、９ｂＳ”）−１，２，３゜４
．４ａ、９ｂ−ヘキサヒドロ−３−オキソ−８−ヒドロ
キシ−７−（２−プロベニル）ジベンゾフラン ＣＨ２Ｃｌ　２２０　ｍｌ中実施例１２、工程Ｈの生成
物１．５２ｇ（４，４２ミリモル）の溶液を窒素下で０
℃に冷却した。次いで１．０ＭＢＣＪ’ｓ溶液５ｍｌを
加え、この溶液を０°Ｃで３０分間撹拌した。この反応
液をＮａＨＣＯｓ飽和溶液ｌＯ−を加えて急冷し、この
混合液をエーテルと水に分配した。有機抽出液をＮａＨ
ＣＯ＝飽和溶液と水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮
した。残留物を３０％酢酸エチル−ヘキサンを用いてシ
リカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製し
、エーテルから結晶化させてこの物質白色結晶０．４２
０ｇ（４０％）を得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ５ＣＮ、　ｐｐｍ）
　：　１．７０（ｍ、　ＩＨ）、２．１０（ｔｎ、　Ｉ
Ｈ）　、２．２３−２．４０（ｍ、　３Ｈ）、２．６５
−２．９５（ｍ。

２Ｈ）　、３．４（ｍ、　２Ｈ）、４．０８（ｄｔ、　
Ｊ＝１２．５．４．０Ｈｚ）、５．２０（ｍ、　３８）
　、６．６４（ｓ、　１８）　、６．８０（ｓ、　ＩＨ
）、７．６８（ｓ、　ｂ、　ＩＨ）　： Ｍ、Ｓ、　（ＦＡＢ、　Ｍ＋Ｈ）　：　２４５゜実施例
１３ （４ａＲ”、９ｂＳ”）−１，２，３，４，４ａ。

９ｂ−へキサヒドロ−８−ヒドロキシ−３−才キシー７
−プロピルジベンゾフラン 酢酸エチル５−中実線例１２、工程Ｉの生成物０．２５
０ｇ（１，０２ミリモル）と５％Ｐｄ／Ｃ５０■の懸濁
液を４０ｐＳ！Ｈ＊下で１時間振盪した。

この溶液をセライトで濾過し、濾液を濃縮して白色粉末
０．２５０ｇ（１００％）を得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤａＣＮ、　ｐｐｍ）
　：　０．９１（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＩＨ）、１．７
０（ｍ、　１８）　、１．５４（ｍ、　２Ｈ）　、２．
１０（ｍ、　ＩＨ）　、２．２３−２．４０（ｍ、　３
Ｈ）、２．５３（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ。

２Ｈ）　、２．６５−２．９５（ｍ、　２８）、４．０
８（ｄｉ、　Ｊ＝１２．５．４．０Ｈｚ）　、６．６４
（ｓ、　１８）　、６．８０（ｓ、　１８）　、７．６
８（ｓ、　ｂ。

ＩＨ）； Ｍ、Ｓ、　（ＦＡＢ、　Ｍ＋Ｈ）　：　２４７゜実施例
１４ （４ａＲ”、９ｂＳ’）−１，２，３，４，４ａ。

９ｂ−へキサヒドロ−８−ヒドロキシ−３−オキシジベ
ンゾフラン １１ｊｉｊ△：　　（４ａＲ”、９ｂＳ”）　−３−シ
アノ−３−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ。

９ｂ−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−ジベンゾフラン ベンゼン５ｍｌとメタノール２ｍｌ中実節例１２、工程
Ｇの生成物０．５００ｇ（１，４０ミリモル）とｐ−ト
ルエンスルホン酸０．０２０ｇ（０，１１０ミリモル）
の溶液を６時間加熱還流した。この溶液を酢酸エチル−
ＮａＣＡ’飽和溶液に分配し酢酸エチル層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮した。残留物を３０％酢酸エチル
−ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィー（２
ｃｍカラム）により精製し酢酸エチルヘキサンから結晶
化して無色の針状晶０．１８１ｇ（５６％）を得た。

ＭＰ　２４６−２４７”Ｃ。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ５ＣＮ、　ｐｐｍ）
　：　１．６５−１．９０（ｍ、　ＩＨ）　、２．０５
（ｍ、　ＩＨ）　、２．２０−２．４０（ｍ、　３Ｈ）
、２．７５−３．０５（ｍ、　２Ｈ）、４．１１（ｄｔ
、　Ｊ＝１２．５．４．０Ｈｚ）、５．６６（ｓ、　ｂ
、　１８）、６．６５（ｍ、　２Ｈ）　、６．８０（ｍ
、　ＩＨ）、７．６６（ｓ、　ｂ、　１８）　； Ｍ、Ｓ、　（ｍ／ｅ）　：　２３１（１００，Ｍ＋）　
、２０４（９８）　、１８６（２４）、１６１（５０）
　、１４９（７６）　、＋４７（８４）　、１２３（７
２）、１２１（１８）　、１０３（１２）　、９１（２
２）、８１（１４）、７７（２４）、６５（２０）、５
５（５０）。

工程Ｂ：　（４ａＲ”、９ｂＳ”）−１，２，３゜４．
４ａ、９ｂ−ヘキサヒドロ−３−オキソ−８−ヒドロキ
シ−ジベンゾフランジメチルスルホキシドｌ−中実線例
１４、工程Ａの生成物０．０２５ｇ（０，１０８ミリモ
ル）の溶液を０．１　ｍ真空７４５℃で２０分間加熱し
た。この溶液を真空下で濃縮し、残留物をエーテルの添
加により結晶化して白色結晶０．０１４ｇ（６３％）を
得た。

ＭＰ　１９９−２０１”Ｃ。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ＊ＣＮ、　ｐｐｍ）
　：　１．７０（ｍ、　ＩＨ）、２．１０（ｍ、　ＩＨ
）　、２．２３−２．４０（ｍ、　３Ｈ）、２．６５−
２．９５（ｍ。

２Ｈ）　、４．０８（ｄｔ、　Ｊ＝１２．５．４．０Ｈ
ｚ）　、６．６４（ｍ、　２Ｈ）、６．８０（ｍ、　Ｉ
Ｈ）　、７．６８（ｓ、　ｂ、　ＩＨ）　；Ｍ、Ｓ、　
（ｍ／ｅ）　：　２０４（１００，Ｍ＋）　、１６１（
５６）　、１４９（８０）、１２３（７８）　、９１（
２４）、７７（２８）、６５（２４）、５５（５６）。

実施例１５ （４ａＲ”、９ｂＳ”）　−３，８−ジヒドロキシ−１
，２，３，４，４ａ、９ｂ−へキサヒドロ７−プロピル
ジベンゾフラン 実施例１２の生成物の還元は実施例６の操作に従って達
成することができる。

実施例１６ （４ａ　Ｒ”　、９　ｂ　Ｓ”　）　　　３＋　　８−
ジヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ、９ｂ−へキサヒ
ドロ−３−フェニル−７−ブロプー２−エニルジベンゾ
フラン 塩化フェニルマグネシウムの実施例１２の生成物への添
加は実施例９の操作に従って達成することができる。

実施例１７ （４ａＲ”、９ｂＳ”）−３，８−ジヒドロキシ−１，
２，３，４，４ａ、９ｂ−へキサヒドロ−３−フェニル
−７−プロピルジベンゾフラン実施例１６の生成物の還
元は実施例６の操作に従って達成することができる。

手続補正書

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中 Ｒ＾６は（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−分子鎖アルキル又は （Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルケニル及び Ｒ＾７が水素でないとき水素であるが、 Ｒ＾６とＲ＾７が結合して炭素骨格を含む ６員環の飽和、不飽和又は芳香族環と して定義される環を形成するときを除 く。 Ｒ＾７は水素 （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−分子鎖アルキル又は （Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルケニルである。 Ｘ及びＹは一緒にケト基であるか又はＸ及びＹは異なり
   独立してＨ、ＯＨ、（Ｃ＿１〜 Ｃ＿６）−アルキル又はフェニルである。 但しＸ又はＹが（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルである場
   合にはＹ又はＸはフェニルで あることができない。〕 で表わされる化合物又はその医薬的に使用し得る塩。 ２、式II ▲数式、化学式、表等があります▼ II 〔式中 Ｒ＾７は（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−分子鎖アルキル又は （Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルケニルである。 Ｘ及びＹは一緒にケト基であるか又はＸ及びＹは異なり
   独立してＨ、ＯＨ、（Ｃ＿１〜 Ｃ＿６）−アルキル又はフェニルである。 但しＸ又はＹが（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルである場
   合にはＹ又はＸはフェニルで あることができない。〕 で表わされる化合物又はその医薬的に使用し得る塩。 ３、式 I の Ｒ＾６はＲ＾７が水素でないとき水素、Ｒ＾７が水素で
   あるとき１−プロプ−２−エニル、 Ｒ＾７が水素であるときｎ−プロピルであ るか又はＲ＾６とＲ＾７が結合してフェニル環を形成し Ｒ＾７は水素、Ｒ＾６が水素であるとき１−プロプ−２
   −エニル又はＲ＾６が水素であると きｎ−プロピルであり Ｘ及びＹは一緒にケト基であるか又はＸ及びＹは異なり
   、独立してＨ、ＯＨ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル又
   はフェニルであり、但しＸ又はＹが（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）
   −アルキルである場合にはＹ又はＸはフェニルであるこ とができない 請求項１記載の化合物又はその医薬的に使用し得る塩。 ４、選択される基が Ｒ＾７が１−プロプ−２−エニル又はｎ−プロピルであ
   り Ｘ及びＹが一緒にケト基である 請求項２記載の式IIの化合物又はその医薬的に使用し得
   る塩。 ５、（４ａＳ＾＊、９ｂＳ＾＊）−１，２，３，４，４
   ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−８−ヒドロ キシ−７−メチルジベンゾフラン−３− オン、 （４ａＳ＾＊、９ｂＳ＾＊）−１，２，３，４，４ａ，
   ９ｂ−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ− ６−プロピルジベンゾフラン−３−オン、 （４ａＳ＾＊、９ｂＳ＾＊）−１，２，３，４，４ａ，
   ９ｂ−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ− ７−プロピルジベンゾフラン−３−オン、 （４ａＲ＾＊、９ｂＳ＾＊）−１，２，３，４，４ａ，
   ９ｂ−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ− ７−プロプ−２−エニルジベンゾフラン −３−オン、 （４ａＲ＾＊、９ｂＳ＾＊）−１，２，３，４，４ａ，
   ９ｂ−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ− ７−プロピルジベンゾフラン−３−オン、 （６ｂＳ＾＊、１０ａＳ＾＊）−〔６ｂＨ〕−７，８，
   １０，１０ａ−テトラヒドロ−５−ヒド ロキシベンゾ〔ｂ〕ナフト−（２，１，ｄ）−フラン−
   ９−オン、 （４ａＳ＾＊、９ｂＳ＾＊、３Ｒ＾＊）−３，８−ジヒ
   ドロキシ−１，２，３，４，４ａ，９ｂ−ヘ キサヒドロ−３−フェニル−７−プロピル ジベンゾフラン、 （４ａＳ＾＊、９ｂＳ＾＊、３Ｒ＾＊）−３−ｎ−ブチ
   ル−３，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，９
   ｂ−ヘキサヒドロ−７−プロピル ジベンゾフラン、 （４ａＳ＾＊、９ｂＳ＾＊、３Ｒ＾＊）−３，８−ジヒ
   ドロキシ−１，２，３，４，４ａ，９ｂ−ヘ キサヒドロ−７−プロピルジベンゾフラン、（４ａＳ＾
   ＊、９ｂＳ＾＊、３Ｓ＾＊）−３，８−ジヒドロキシ−
   １，２，３，４，４ａ，９ｂ−ヘ キサヒドロ−７−プロプ−２−エニルジベ ンゾフラン、 （４ａＳ＾＊、９ｂＳ＾＊、３Ｓ＾＊）−３，８−ジヒ
   ドロキシ−１，２，３，４，４ａ，９ｂ−ヘ キサヒドロ−７−プロピルジベンゾフラン、（４ａＳ＾
   ＊、９ｂＳ＾＊、３Ｒ＾＊）−１，２，３，４，４ａ，
   ９ｂ−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキ シ−３−フェニル−７−プロピルジベンゾ フラン、 （４ａＳ＾＊、９ｂＳ＾＊、３Ｓ＾＊）−３，８−ジヒ
   ドロキシ−１，２，３，４，４ａ，９ｂ−ヘ キサヒドロ−７−プロプ−２−エニルジベ ンゾフラン、 （４ａＳ＾＊、９ｂＳ＾＊）−３，８−ジヒドロキシ−
   １，２，３，４，４ａ，９ｂ−ヘキサヒド ロ−３−フェニル−７−プロプ−２−エニ ルジベンゾフラン又は （４ａＲ＾＊、９ｂＳ＾＊、３Ｒ＾＊）−３−シアノ−
   ３，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，９ｂ−
   ヘキサヒドロジベンゾフラン である請求項１又は２記載の化合物又はその医薬的に使
   用し得る塩。 ６、請求項１記載の化合物の医薬的有効量を哺乳類に投
   与することを特徴とする哺乳類のロイコトリエン生合成
   又は作用の阻害方法。 ７、請求項２記載の化合物の医薬的有効量を哺乳類に投
   与することを特徴とする哺乳類のロイコトリエン生合成
   又は作用の阻害方法。 ８、哺乳類がヒトである請求項６又は７記載の方法。 ９、請求項１記載の化合物の医薬的有効量を治療を必要
   としているヒトに投与することを特徴とする肺症状、炎
   症、心臓血管症状又は皮膚症状の治療方法。 １０、請求項２記載の化合物の医薬的有効量を治療を必
   要としているヒトに投与することを特徴とする肺症状、
   炎症、心臓血管症状又は皮膚症状の治療方法。