CN115925666B - 一种小分子化合物及其用途和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种小分子化合物及其作为化妆品活性成分上的用途和制备方法。小分子化合物为如下通式所示的化合物：
Figure DDA0003961529340000011
其中，R1选自如下通式所示的化合物：
Figure DDA0003961529340000012
C1为五元或六元碳环或杂环，R11为环上任意多取代的烷基、酯基；
Figure DDA0003961529340000013
C2为芳香环，R12为环上任意多取代的烷基、酯基、羰基、醚基或相邻的两个取代基桥接形成的环状取代基；
Figure DDA0003961529340000014
R13，R13’，R13’相同或不相同的选自氢、酯基、烷基、烯基和环烯基；R2选自
Figure DDA0003961529340000015
或
Figure DDA0003961529340000016
该化合物作为试剂具有抗氧化作用。

Description

一种小分子化合物及其用途和制备方法
技术领域
本发明属于化妆品原料、有机合成领域，具体涉及一种化妆品活性成分及其制备方法和化妆用途。
背景技术
随着消费升级，功效性护肤成为中国化妆品市场的主流趋势之一，化妆品传统的配方技术和功效成分的应用越来越受到新技术的挑战，新原料的开发应用是其主要的挑战之一。
目前市面上绝大部分化妆品活性物属于单一活性分子，即活性物的分子只包含一种主要的有机结构和功效基团，而该结构对皮肤只发挥一种主要的作用。例如，生育酚(维生素E)，是一种脂溶性维生素，可在脂相介质中直接捕捉自由基，从而中断不饱和脂肪酸过氧化在膜脂双层结构内传播扩散，维持膜上不饱和脂肪酸组成的稳定性，有效地终止自由基致脂质过氧化的链式反应，使细胞免受损伤，从而能够有效防止皮肤的氧化老化；
另一方面，维A酸属于类视黄醇(Retinoids)家族，具有调节表皮及角质层新陈代谢的功能，已被证实对多种适应症有益处，因此公众对天然或合成类视黄醇有极大兴趣和需求。
但是，传统的类视黄醇类化合物能激活TRPV1受体、上调水通道蛋白3的表达、破坏细胞间桥粒、影响屏障相关蛋白的表达，引起皮肤出现脱皮、红斑、瘙痒、刺痛、灼热感等刺激作用。此外，类视黄醇化合物往往存在不稳定的问题，在光、温度、氧气等作用下会发生分解或异构化，纯度和含量难以保证。综上，这些特点使得类视黄醇产品在应用上有非常大的难度和挑战。
发明内容
本发明旨在克服上述缺陷，提供一种稳定性良好的化妆品活性成分及其制备方法和化妆用途。
本发明提供了一种小分子化合物，其特征在于：为如下通式所示的化合物：
Figure SMS_1
其中，R1选自如下通式所示的化合物：
Figure SMS_2
C1为五元或六元碳环或杂环，R11为环上任意多取代的烷基、酯基；
Figure SMS_3
C2为芳香环，R12为环上任意多取代的烷基、酯基、羰基、醚基或相邻的两个取代基桥接形成的环状取代基；
Figure SMS_4
R13，R13’，R13’相同或不相同的选自氢、酯基、烷基、烯基和环烯基；
R2选自
Figure SMS_5
上述烷基选自具有手性或不具有手性的任何烷基基团，优选为碳原子数为10以下短链基团，但是当其为R12的情况下，基于桥接的造型也可以基于10以上碳链长链烷基形成。
上述酯基选自碳原子数为10以下短链基团，以-C(O)-O-R为通式或-O-C(O)-R；
上述醚基选自碳原子数为10以下短链基团，以-O-R；
上述烯基选自碳原子数为10以下短链基团；
上述环烯基选自四元、五元或六元环烯基；
进一步地，本发明提供的一种小分子化合物，其特征还在于：
R1选自
Figure SMS_6
Figure SMS_7
进一步地，本发明提供的一种小分子化合物，其特征还在于：
上述小分子化合物选自如下结构所示化合物中的一种或几种：
Figure SMS_8
Figure SMS_9
进一步地，本发明提供的一种小分子化合物，其特征还在于：上述小分子化合物作为一种应用于化妆品的活性成分。
进一步地，本发明提供的一种小分子化合物，其特征还在于：
包含如下用途中的至少一种：
A.作为一种抗氧化剂；
B.作为一种应用于化妆品的抗氧化剂。
进一步地，本发明提供的一种小分子化合物，其特征还在于：
A.作为一种DPPH自由基清除剂；
B.作为一种应用于化妆品的DPPH自由基清除剂。
进一步地，本发明提供的一种小分子化合物，其特征还在于：
A.作为一种细胞内活性氧ROS的抑制剂。
B.作为一种应用于化妆品的细胞内活性氧ROS的抑制剂。
进一步地，本发明提供的一种小分子化合物，其制备方法如下所示：
采用含硒催化剂，在其催化作用下，使含有活性单元A的羧酸，以及含有活性单元B的醇发生反应，形成同时包含有活性单元A和活性单元B的小分子化合物；
其中，上述含有活性单元A的羧酸具有的通式为R2COOH；
上述含有活性单元B的醇具有的通式为R1OH。
进一步地，本发明提供的一种小分子化合物的制备方法，其特征在于：
上述含硒催化剂的结构通式如下所示：
Figure SMS_10
其中，上述
Figure SMS_11
为含有或不含有取代基的苯环；
上述取代基选自烷基、烷氧基、氟代烷基、卤素、氰基、胺基。
本发明的作用和效果：
在现有的研究中发现，单一使用类视黄醇类活性物分子具有很好的抗氧化功效，作用于肌肤表皮具有改善皮肤弹性、紧致肌肤等功效。但是类视黄醇能够激活TRPV1受体引起皮肤出现脱皮、红斑、瘙痒、刺痛、灼热感等副作用，使得其适用人群少，需要建立耐受。同时，其稳定性差，对配方研发设计要求高，大大限制了其应用。
在本发明的研究中发现，虽然维A酸具有强烈的皮肤刺激性，但是通过侧链酯化修饰能够有效减轻维A酸的刺激性，因此，如：4-叔丁基环己醇视黄酸酯这类修饰的维A酸，大大减轻了单独使用维A酸时的刺激作用，且酯化后的维A酸也更加稳定，其在恶劣和加速环境下均具有良好的稳定性，可以更为便捷地引入到制剂或配方中，更利于商品化的保存。
特别地，在本发明的研究中还发现，4-叔丁基环己醇是一种薄荷醇的衍生物，能够选择性地拮抗TRPV1受体，抑制TRPV1受体的表达、激活和发挥效应，从而调节皮肤感觉、降低血管高反应、减轻皮肤炎症反应、缓解皮肤敏感症状，一定程度上可以改善使用类黄醇类引起的刺激性。
然而，4-叔丁基环己醇是TRPV1受体的拮抗剂单独应用所能发挥的功效也很有限。虽然，配方设计可以同时使用类视黄醇和4-叔丁基环己醇两种活性物分子以改善类视黄醇所带来的刺激性，但是类视黄醇的稳定性依然具有很大的挑战性，活性保存困难。
因此，在本发明的设计中，为了解决上述问题，考虑将4-叔丁基环己醇和类黄醇类两种类型的活性物分子通过特殊的拼接技术将二者的功效基团“整合”得到了更加稳定，低刺激无需建立耐受，更方便应用的活性分子，增加了其应用范围，具有广阔的应用前景。
由此，基于上述设计理念，本发明提供了一种化妆品活性成分，具有两种活性分子的特征性基团，具有抗氧化的作用，其可以开发作为新的化妆品功效原料，具有很好的应用前景。
由此，4-叔丁基环己醇视黄酸酯类似结构的酯化维A酸在化妆品领域中表现出较好的应用前景，进一步研究一种高效的，能够节约产能的，降低生产过程中的不安全性和有毒有害性问题的，提高收率的4-叔丁基环己醇视黄酸酯的合成方法，不仅有利于更加深入的探索其功能和应用，而且还具有很好的经济价值和市场效应。
本发明通过有机硒催化剂，实现了两种化妆品活性物分子的拼接。反应条件温和，无需强酸或脱水剂，只要催化量的有机硒。该方法成本低、工艺简单、绿色安全，适合大规模生产。
附图说明
图1-1、反应过程示意图；
图1-2、机制图；
图2-1、实施例2-1所对应化合物的氢谱；
图2-2、实施例2-1所对应化合物的碳谱；
图2-3、实施例2-1所对应化合物的元素分析；
图2-4、实施例2-1所对应化合物的质谱；
图3、抗坏血酸(VC)对DPPH自由基清除作用参考曲线；
图4、维A酸反-4-叔丁基环己醇酯对DPPH自由基的清除作用
***：与对照相比p<0.001
图5、维A酸反-4-叔丁基环己醇酯对胞内活性氧ROS的清除作用
###：与Control组相比p<0.001；
***：与UVB对照组相比p<0.001；
NS：表示无统计学差异，p≥0.05
图6、30例受试者不同观察世间的皮肤反映情况；
图7.光照条件下，维A酸反-4-叔丁基环己醇酯和视黄醇稳定性对比；
图8.50℃条件下，维A酸反-4-叔丁基环己醇酯和视黄醇稳定性对比；
图9.45℃条件下，维A酸反-4-叔丁基环己醇酯和视黄醇稳定性对比；
图10.室温条件下，维A酸反-4-叔丁基环己醇酯和视黄醇稳定性对比；
图11.4℃条件下，维A酸反-4-叔丁基环己醇酯和视黄醇稳定性对比。
具体实施方式
关于上述一种小分子化合物的制备方法，可以采用传统的酯化方式，但其产率和纯度不太理想，特别当化合物具备手性的情况下，故而，在本实施例中，提出了一种新的制备方法，即、采用含硒催化剂，在其催化作用下，使含有活性单元A的羧酸，以及含有活性单元B的醇发生反应，形成同时包含有活性单元A和活性单元B的小分子化合物；
其中，上述含有活性单元A的羧酸具有的通式为R2COOH；
上述含有活性单元B的醇具有的通式为R1OH。
反应过程如图1-1所示。
基于硒催化的反应过程中，上述含有活性单元A的羧酸和含有活性单元B的醇，在催化量的含硒催化剂的作用下，在60-90℃的条件下，回流反应0.5-10小时，获得目标产物。
该含有活性单元A的羧酸和含有活性单元B的醇的摩尔比一般为1：1；该催化剂的用量，一般为含有活性单元A的羧酸摩尔量的1-10％；
该反应一般在沸点为60-90℃的溶剂中进行。
上述含硒催化剂的结构通式如下所示：
Figure SMS_12
其中，上述
Figure SMS_13
为含有或不含有取代基的苯环；
上述取代基选自烷基、烷氧基、氟代烷基、卤素、氰基、胺基。
上述含硒催化剂优选自如下催化剂1-催化剂2所示的催化剂中的至少一种：
Figure SMS_14
具体反应机制如图1-2所示。
上述含硒催化剂，以邻羟基苄卤与二芳基二硒为原料，反应获得；
上述邻羟基苄卤的结构如下所示：
Figure SMS_15
上述二芳基二硒的结构如下所示：
Figure SMS_16
X优选为Br，其具体反应方程式如下所示：
Figure SMS_17
上述含硒催化剂的制备方法如下所示：
S1.室温下，向二芳基二硒中加入还原剂,搅拌反应至其澄清；
S2.室温下，向S1的反应溶液中加入邻羟基苄卤后，反应10-36小时后，经酸化、萃取、干燥、过滤、浓缩后得到催化剂中间体；
S3.将S2所得的催化剂中间体溶解后，冷至0度以下，加入NBS，反应1-10小时后，用碱液淬灭反应，经萃取、干燥、过滤、浓缩、重结晶得目标产物。
进一步地，本发明提供的一种小分子化合物的制备方法，其特征还在于：
上述邻羟基苄卤与二芳基二硒的摩尔比为1：1-2；
上述邻羟基苄卤与还原剂的摩尔比为1：2-3；
上述邻羟基苄卤与NBS的摩尔比为1：2-5。
基于上述方案具体实验如下所示：
实施例1.有机硒催化剂的通用合成步骤：
Figure SMS_18
室温下，向二芳基二硒(120mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入硼氢化钠(200mmol),滴完后继续反应，直至溶液变得澄清,然后向其中加入邻羟基苄溴(100mmol)，加完继续反应36小时后，经盐酸酸化、萃取、干燥、过滤、浓缩后得到催化剂中间体；
接着将所得的催化剂中间体溶解在甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，冷至0度以下，加入NBS(200mmol)，反应1小时后用10％氢氧化钠水溶液淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取、干燥、过滤、浓缩得粗产品，最后用正己烷和二氯甲烷重结晶得目标产物。
实施例1-1.催化剂1的制备：
Figure SMS_19
按照有机硒催化剂的通用合成步骤，二芳基二硒选用二苯基二硒，邻羟基苄溴选用无其它取代基的邻羟基苄溴，得催化剂1，收率83％，纯度98.5％。
化合物表征：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.71(s,1H),7.32–7.36(m,5H),6.97-7.03(m,2H),6.73-6.83(m,2H),2.65(s,2H).13CNMR(400MHz,CDCl3)δ＝157.3,135.1,132.3,131.1,130.9,127.5,125.5,124.7,121.0,116.2,62.7.m/z＝280.1.元素分析:C,56.01；H,4.39.
实施例1-2.催化剂2的制备：
Figure SMS_20
按照有机硒催化剂的通用合成步骤，二芳基二硒选用二对氯苯基二硒，邻羟基苄溴选用2-溴甲基-4-甲基苯酚，得催化剂2，收率81％，纯度99％。
化合物表征：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.64(s,1H),7.44(d,J＝7.5Hz,2H),7.25(d,J＝7.5Hz,2H),6.89-6.91(m,2H)，6.75(d,J＝7.5Hz,1H)，2.63(s,2H)，2.34(s,3H).13CNMR(400MHz,CDCl3)δ＝154.2,134.6,133.1,132.0,130.7,128.9,127.5,124.5,116.1,63.5,21.8.m/z＝328.9.元素分析:C,51.43；H,4.21.
实施例2.
实施例2-1.反-4-叔丁基环己醇和维A酸的制备方法：
在反应瓶中依次加入溶剂甲苯200ml、维A酸(100mol)、反-4-叔丁基环己醇(100mol)、以及有机硒催化剂(5mol)，升温回流反应18小时后，用水和乙酸乙酯分液三次，除去水层，有机层用无水硫酸钠干燥。用旋转蒸发仪除去溶剂，然后将其通过硅胶色谱纯化，得到纯的拼接产物：
Figure SMS_21
根据实际反应物的差异，上述反-4-叔丁基环己醇与维A酸的摩尔比可以在1-2：1中进行调整。
上述有机硒催化剂的摩尔用量为含羟基的活性物的2-20％。
作为优选的实施例：
在本实施例中，选用了如下结构的化合物作为催化剂：
Figure SMS_22
上述催化剂参照实施例1-2有机硒催化剂的合成步骤合成，其合成完成后，经核磁纯度99％。
以下将以上述催化剂为例进行具体的催化反应实验。
根据两种活性物拼接的通用步骤，有机硒催化剂选用上述催化剂1，制得维A酸反-4-叔丁基环己醇酯，产率85％，纯度99.2％。
化合物表征(如图2-1-图2-4)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.01-6.94(m,1H),6.29-6.11(m,4H),5.75(s,1H),4.68-4.66(m,1H),2.34(s,3H),2.06-1.83(m,4H),1.99(s,3H),1.71(s,3H),1.80-1.58(m,6H),1.48-0.81(m,5H),1.00(s,6H),0.86(s,9H).
13CNMR(400MHz,CDCl3)δ＝166.8,152.4,139.4,137.8,137.4,135.4,130.8,130.0,129.7,128.6,119.3,77.5,77.2,76.8,73.0,47.3,39.7,34.4,33.2,32.4,29.1,27.7,25.6,21.9,19.3,13.9,13.0.
元素分析：C,82.00；H,10.67.
m/z：439.4。
实施例2-2.维A酸与丹皮酚拼接合成如下化合物：
Figure SMS_23
根据两种活性物拼接的通用步骤，含羧酸活性物选用维A酸，含羟基活性物选用丹皮酚，有机硒催化剂选用催化剂1，制得目标化合物，产率87％，纯度99.2％。
化合物表征：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.73(d,J＝8Hz,1H),7.52(s,1H),7.03-6.97(m,1H),6.91(d,J＝8Hz,1H),6.33-6.15(m,4H),5.89(s,1H),3.87(s,3H),2.67(s,3H),2.34(s,3H),2.08-1.80(m,6H),1.98(s,3H),1.72(s,3H),1.00(s,6H).
13CNMR(400MHz,CDCl3)δ＝197.1,167.5,166.8,152.4,150.4,139.4,137.8,137.4,135.4,133.6,130.8,130.0,129.7,128.6,119.3,115.9,112.3,105.8,73.0,39.7,34.4,33.2,32.4,29.1,21.9,19.3,13.9,13.0.
元素分析：C,77.41；H,8.01.
m/z：449.2。
实施例2-3.维A酸与红没药醇拼接合成如下化合物：
Figure SMS_24
根据两种活性物拼接的通用步骤，含羧酸活性物选用维A酸，含羟基活性物选用红没药醇，有机硒催化剂选用催化剂1，制得目标化合物，产率81％，纯度99.5％。
化合物表征：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.03-6.97(m,1H),6.91(d,J＝8Hz,1H),6.33-6.15(m,4H),5.89(s,1H),5.33(s,1H),5.02(s,1H),2.34(s,3H),2.12-1.83(m,13H),1.98(s,3H),1.82(s,3H),1.72(s,3H),1.68(s,3H),1.64(s,3H),1.61-1.33(m,4H),1.43(s,3H),1.00(s,6H).
13CNMR(400MHz,CDCl3)δ＝167.5,166.8,152.4,139.4,137.8,137.4,135.4,134.2,133.6,131.3,130.8,130.0,129.7,128.6,124.5,121.4,119.3,74.7,73.0,42.6,39.7,34.4,33.2,32.4,31.1,29.1,26.9,24.3,23.9,22.4,22.1,21.9,19.3,13.9,13.0.元素分析：C,83.31；H,10.45.
m/z：505.8。
实施例3.维A酸反-4-叔丁基环己醇酯的DPPH抗氧化测定：
3.1实验原理：DPPH清除活性评价方法是一种体外模拟测定抗氧化活性的方法。DPPH在有机溶剂中是一种稳定的大分子自由基，在甲醇或乙醇中呈紫色，于517nm波长处有最大光吸收。DPPH－比色法主要是根据自由基清除剂可以提供一个电子与DPPH的孤对电子配对，在517nm波长时，自身的紫色可变为黄色，吸光度变化程度也与自由基清除程度呈线性关系，即自由基清除剂的清除能力越强，吸光度越小。
3.2试验材料试剂：DPPH(Sigma)、PBS(Gibco)、无水乙醇(国药试剂)、石油醚(国药试剂)、维生素C(CNW)、无水乙醇(国药试剂)。
主要设备：酶标仪(Tecan，Spark)、微量振荡器(其林贝尔，TS-92)。
3.3体外DPPH自由基清除试验方法
3.3.1绘制体系参考品DPPH自由基清除参考曲线
以抗坏血酸(VC)作为体系参考品，经PBS分别稀释至12.5、25、50、100、200μg/mL5个梯度浓度，按照3.3.2的试验方法进行测试和计算，以参考品浓度为x轴，DPPH自由基清除率为y轴，绘制参考曲线。
3.3.2体外DPPH自由基清除试验
将样品配制成相应浓度的待测液，按照表1中各试剂添加量配制反应体系，混匀，每个浓度设置3个复孔，1个背景对照孔。
表1DPPH自由基清除试验反应体系
Figure SMS_25
将反应体系置于室温，避光反应30min。反应结束后，于515nm下读取吸光度OD值，按照下式计算样品对DPPH自由基的清除率。
样品对DPPH自由基的清除率＝[(C1-C2)-(T1-T2)]/(C1-C2)×100％
式中：C1——空白有DPPH体系吸光度值
C2——空白无DPPH体系吸光度值
T1——样品组有DPPH体系吸光度值
T2——样品组无DPPH体系吸光度值
3.4体外DPPH自由基清除试验结果
3.4.1体系参考品DPPH自由基清除参考曲线
见表1和图3。
表2体系参考品结果分析
Figure SMS_26
3.4.2体外DPPH自由基清除试验结果
见表3和图4。
表3DPPH自由基清除试验结果分析
Figure SMS_27
注：数据为均值±SD。用t-test方法进行统计分析时，不同浓度的4-叔丁基环己醇视黄酸酯实验组与空白对照组相比，显著性以*表示，p＜0.001表示为***。
结论：维A酸反-4-叔丁基环己醇酯在0.02％-4％浓度下能够提高DPPH自由基的清除率，与对照组相比具有统计学差异(p<0.001)，具有抗氧化能力。
实施例4.维A酸反-4-叔丁基环己醇酯的活性氧ROS的清除试验：
4.1实验目的
氧化是皮肤衰老的最大威胁，主要由环境压力因素，如紫外线辐照、环境污染、烟雾、生活压力等造成，其中紫外线辐射是最主要的因素。当皮肤受到紫外线辐射后，细胞内会产生过量的活性氧，引起衰老相关基因表达，诱发炎症级联反应并降低弹力蛋白和胶原蛋白的表达量导致皮肤出现松弛、皱纹等光老化现象。光老化主要发生真皮层，因此，本测试以成纤维细胞为测试系统，测试ROS的变化情况，评价维A酸反-4-叔丁基环己醇酯受试品是否具有降低ROS的抗氧化的功效。
4.2实验方案
使用UVB对永生化上皮细胞(Hacat细胞)进行照射处理，诱导胞内活性氧生成。UVB处理Hacat细胞辐照剂量为20mJ/cm2，辐照处理完成后加入含不同浓度维A酸反-4-叔丁基环己醇酯受试品培养24h，使用ROS检测试剂盒进行胞内活性氧(ROS)水平的检测。
4.3实验结果
应用GraphPadPrism统计作图，结果表示为Mean±SD。采用t-test统计分析。p<0.05被认为具有差异显著性，其中*p<0.05，0.005<**p<0.01，***p<0.001，p值越小越显著。用t-test方法进行统计分析时，UVB对照组与Control组相比，显著性以#表示(p＜0.001表示为###)；不同浓度的维A酸反-4-叔丁基环己醇酯受试品实验组与UVB对照组相比，显著性以*表示(“ns”表示无统计学差异，p≥0.05；p＜0.001表示为***)
维A酸反-4-叔丁基环己醇酯胞内活性氧ROS清除试验结果如下图5所示。结论：UVB可显著提高Hacat细胞的ROS水平，维A酸反-4-叔丁基环己醇酯可降低UVB引起的细胞内ROS水平，与对照组相比具有统计学差异(p<0.001)，具有抗氧化能力。
实施例5.维A酸反-4-叔丁基环己醇酯的斑贴测试：
5.1材料和方法
5.1.1受试物：2％维A酸反-4-叔丁基环己醇酯油溶液(此处载体油脂为辛酸/癸酸甘油三酯)。
5.1.2阴性对照：滤片。
5.1.3受试者：共30人，男15人，女15人，年龄22至55岁，平均年龄40.73±1.76岁，符合受试者志愿入选标准。(为避免有受试者中途退出，本实验受试者，男女各备选2人)
5.1.4斑试方法：选用合格的斑试器材，以封闭性斑贴试验方法，将受试物约0.020mL～0.025mL(液体)置于斑试器，外用低致敏胶带贴敷于受试者背部，24小时后去除受试物，分别于去除后0.5、24、48小时观察皮肤反应，按现行有效的技木规范中皮肤反应分级标准记录其结果。
5.2试验结果
人体皮肤斑贴试验结果显示，前30名受试者皮肤反应均为阴性反应。汇总结果见表4。
表4化妆品人体皮肤斑贴试验结果汇总
Figure SMS_28
注：前30例受试者不同观察时间疚肤反应情况见图6。
6.维A酸反-4-叔丁基环己醇酯与视黄醇的稳定性对比
6.1试验目的
比较不同条件下维A酸反-4-叔丁基环己醇酯、类视黄醇(选取视黄醇为代表)的稳定性。
6.2试验方案
取视黄醇、维A酸反-4-叔丁基环己醇酯各若干份，分别置于光照、4℃、25℃、45℃、50℃条件下放置28天，定时取样测定其含量以考察光和温度对其稳定性的影响。
6.3仪器与用具
高效液相色谱仪(HPLC-DAD)电子天平(精度0.01mg)、色谱柱(Welch Ultimate系列XB-C18色谱柱，250mm*4.6mm，5μm)、容量瓶若干6.4试剂、溶液、对照品
试剂：乙腈(色谱级)、甲酸(色谱级)、超纯水
对照品1：视黄醇，纯度99.5％以上，厂家：克琴实验室自制(-20℃、避光密封、抽真空保存)
对照品2：维A酸反-4-叔丁基环己醇酯，纯度99.0％以上，厂家：克琴实验室自制(-20℃、避光密封、抽真空保存)
空白溶剂：乙腈-0.1％甲酸水(95/5)溶液
6.5样品制备
6.5.1对照品1溶液：精密称取视黄醇晶体纯品对照品约10.0mg，置20mL棕色量瓶中，先加抗氧化剂BHT(丁羟甲苯)适量，再加乙腈适量避光超声并稀释至刻度，摇匀，平行配制2份。
6.5.2对照品2溶液：精密称取维A酸反-4-叔丁基环己醇酯晶体纯品对照品约10.0mg，置20mL棕色量瓶中，先加抗氧化剂BHT(丁羟甲苯)适量，再加乙腈适量避光超声并稀释至刻度，摇匀，平行配制2份。
6.5.3维A酸反-4-叔丁基环己醇酯供试品溶液：精密称取上述6.2中光照、4℃、25℃、45℃、50℃条件下所得的维A酸反-4-叔丁基环己醇酯样品约0.1g，置100mL棕色量瓶中，加乙腈适量避光超声并稀释至刻度，摇匀，每个条件下样品平行配制2份。
6.5.4视黄醇供试品溶液：精密称取上述6.2中光照、4℃、25℃、45℃、50℃条件下所得的视黄醇样品约0.1g，置100mL棕色量瓶中，加乙腈适量避光超声并稀释至刻度，摇匀，每个条件下样品平行配制2份。
6.6色谱条件
6.6.1视黄醇色谱条件
流动相：A相乙腈；B相0.1％甲酸-水
柱温：25℃
流速：1.0mL/min
波长：325nm
进样体积：10μL
等度洗脱程序见下表：
视黄醇洗脱程序表
Figure SMS_29
视黄醇保留时间t＝9.2min左右
6.6.2维A酸反-4-叔丁基环己醇酯色谱条件
流动相：A相乙腈；B相0.1％甲酸-水
柱温：35℃
流速：1.5mL/min
波长：355nm
进样体积：10μL
等度洗脱程序见下表：
维A酸反-4-叔丁基环己醇酯洗脱程序表
Figure SMS_30
维A酸反-4-叔丁基环己醇酯保留时间t＝17.0min左右
6.7测试
按高效液相色谱仪使用和维护操作规程操作：
Ⅰ)空白溶剂，进样2针，记录色谱图至30分钟；
Ⅱ)对照品溶液1，至少连续3针，记录色谱图至30分钟；
Ⅲ)对照品溶液2，进样2针，记录色谱图至30分钟；
Ⅳ)供试品溶液2份，各进样2针，记录色谱图至30分钟；
Ⅴ)调整色谱图量程，积分，打印。
6.8系统适用性试验
对照品溶液2份主峰校正因子的RSD不得过3.0％；
对照品溶液色谱图中，理论塔板数按视黄醇计算不低于3000，拖尾因子不大于2.0。
6.9含量计算
Figure SMS_31
Figure SMS_32
Figure SMS_33
式中：Cr表示对照品溶液浓度(mg/mL)；
Mr表示对照品的称样量(mg)；
P表示对照品含量赋值；此处，克琴实验室提供的P＝99.0％；
Vr表示对照品溶液的稀释倍数；
F表示视黄醇的校正因子；
Ar表示对照品溶液主峰面积；
As表示供试品溶液主峰面积；
Vs表示供试品溶液的稀释倍数；
Ms表示供试品的称样量(mg)；
Ws表示供试品的水分含量，若无水分，则此处Ws＝0.00％
6.10稳定性测试结果
通过上述稳定性考察表明，除了4℃条件下，其他光照、室温、45℃、50℃条件下维A酸反-4-叔丁基环己醇酯的稳定性远远高于视黄醇。4℃、室温条件下，放置28天、其含量依然高于98％，基本无降解，具有较好的稳定性。结果见图7-图11。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (6)

1.一种小分子化合物，其特征在于:
所述小分子化合物为如下结构所示化合物：
Figure FDA0004276899180000011
2.如权利要求1所述的一种小分子化合物的制备方法，其特征在于：
采用含硒催化剂，在其催化作用下，使含有活性单元A的羧酸，以及含有活性单元B的醇发生反应，形成同时包含有活性单元A和活性单元B的小分子化合物；
其中，上述含有活性单元A的羧酸为维A酸；
上述含有活性单元B的醇为反-4-叔丁基环己醇；
所述含硒催化剂的结构式如下所示：
Figure FDA0004276899180000012
3.如权利要求1所述的小分子化合物的用途，其特征在于：
所述小分子化合物作为一种应用于化妆品的活性成分。
4.如权利要求1所述的小分子化合物的用途，其特征在于：
作为一种应用于化妆品的抗氧化剂。
5.如权利要求1所述的小分子化合物的用途，其特征在于：
作为一种应用于化妆品的DPPH自由基清除剂。
6.如权利要求1所述的小分子化合物的用途，其特征在于：
作为一种应用于化妆品的细胞内活性氧ROS的抑制剂。
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