KR20240134109A - 소분자 화합물 및 이의 용도와 제조 방법 - Google Patents

소분자 화합물 및 이의 용도와 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20240134109A
KR20240134109A KR1020247019020A KR20247019020A KR20240134109A KR 20240134109 A KR20240134109 A KR 20240134109A KR 1020247019020 A KR1020247019020 A KR 1020247019020A KR 20247019020 A KR20247019020 A KR 20247019020A KR 20240134109 A KR20240134109 A KR 20240134109A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
small molecule
compound
molecule compound
ester
group
Prior art date
Application number
KR1020247019020A
Other languages
English (en)
Inventor
지앙 우
웨이 장
텅페이 한
바오핑 저우
Original Assignee
상하이 코치켐 테크놀로지 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 상하이 코치켐 테크놀로지 컴퍼니 리미티드 filed Critical 상하이 코치켐 테크놀로지 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20240134109A publication Critical patent/KR20240134109A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A61K8/498—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom having 6-membered rings or their condensed derivatives, e.g. coumarin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0272—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing elements other than those covered by B01J31/0201 - B01J31/0255
    • B01J31/0275—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing elements other than those covered by B01J31/0201 - B01J31/0255 also containing elements or functional groups covered by B01J31/0201 - B01J31/0269
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C391/00—Compounds containing selenium
    • C07C391/02—Compounds containing selenium having selenium atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/52—Stabilizers
    • A61K2800/522—Antioxidants; Radical scavengers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

본 발명은 소분자 화합물 및 이가 화장품 활성 성분으로서의 용도 및 제조 방법에 관한 것이다. 소분자 화합물은 하기 일반식으로 표시되는 화합물이고, ; 여기서, R1은 하기 일반식으로 표시되는 화합물: , C1은 5원 또는 6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리이고, R11은 고리에서 임의의 다중 치환된 알킬기 또는 에스테르기이며; , C2는 방향족 고리이고, R12는 고리에서 임의의 다중 치환된 알킬기, 에스테르기, 카르보닐기, 에테르기 또는 인접한 2개의 치환기를 브리징하여 형성된 환형 치환기이며; , R13, R13', R13'은 동일하거나 상이하게 수소, 에스테르, 알킬, 알케닐 및 사이클로알케닐로부터 선택되며; R2는 또는 로부터 선택된다. 상기 화합물은 항산화 효과를 갖춘 시약이다.

Description

소분자 화합물 및 이의 용도와 제조 방법
본 발명은 화장품 원료 및 유기 합성 분야에 속하며, 구체적으로 화장품 활성 성분, 이의 제조 방법 및 메이크업 용도에 관한 것이다.
소비가 업그레이드됨에 따라, 기능성 스킨 케어는 중국 화장품 시장의 주요 추세 중 하나가 되었으며, 전통적인 화장품의 제형 기술 및 기능 성분의 응용은 점점 더 새로운 기술의 도전을 받고 있고, 그 주요한 도전과제 중 하나가 바로 새로운 원료의 개발 및 응용이다.
현재 시중의 대부분 화장품 활성물질은 단일 활성 분자에 속하며, 즉 활성물질의 분자는 한 가지 주요 유기 구조와 작용기만을 포함하며, 이 구조는 피부에 한 가지 주요 작용만 발휘한다. 예를 들어, 토코페롤(비타민 E)은 지용성 비타민으로서, 지질상 매질에서 유리기를 직접 포획할 수 있어, 불포화 지방산 과산화가 막 지질 이중층 구조 내에서 전파 및 확산되는 것을 차단하고, 막에서 불포화 지방산 조성의 안정성을 유지하며, 유리기에 의한 지질 과산화의 연쇄 반응을 효과적으로 종료시켜, 세포의 손상을 막음으로써 피부의 산화와 노화를 효과적으로 방지한다.
한편, 트레티노인은 레티노이드(Retinoids) 계열에 속하며, 표피와 각질층의 신진 대사를 조절하는 기능을 가지고 있어, 다양한 적응증에 유익한 것으로 입증되었기에, 천연 또는 합성 유형의 레티노이드에 대한 대중의 관심과 수요는 날로 늘어나고 있다.
그러나, 전통적인 레티노이드계 화합물은 TRPV1 수용체를 활성화하고, 아쿠아포린 3의 발현을 상향 조절하며, 세포간 데스모솜을 파괴하고, 장벽 관련 단백질의 발현에 영향을 미칠 수 있어, 피부에 탈피, 홍반, 가려움, 따끔거림, 작열감 등의 자극 반응을 유발한다. 또한, 레티노이드 화합물은 일반적으로 불안정하므로 빛, 온도, 산소 등의 조건에서 분해되거나 이성질체화되어, 순도 및 함량을 보증하기 어렵다. 요약하면, 레티노이드의 이러한 특성은 레티노이드 제품의 응용에 있어 아주 큰 난제와 도전을 제기한다.
본 발명은 상술한 결점을 극복하기 위해, 안정성이 우수한 화장품 활성 성분, 이의 제조 방법 및 메이크업 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 소분자 화합물을 제공하고, 상기 소분자 화합물은 하기 일반식으로 표시되며,
;
여기서, R1은 하기 일반식으로 표시되는 화합물로부터 선택되며:
, C1은 5원 또는 6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리이고, R11은 고리에서 임의의 다중 치환된 알킬기 또는 에스테르기임;
, C2는 방향족 고리이고, R12는 고리에서 임의의 다중 치환된 알킬기, 에스테르기, 카르보닐기, 에테르기 또는 인접한 2개의 치환기를 브리징하여 형성된 환형 치환기임;
, R13, R13', R13'은 동일하거나 상이하게 수소, 에스테르, 알킬, 알케닐 및 사이클로알케닐로부터 선택되고,
R2는 또는 로부터 선택된다.
상기 알킬은 키랄성을 갖추거나 갖추지 않는 임의의 알킬기로부터 선택되며, 바람직하게는 탄소 원자 개수가 10 이하인 단쇄 작용기이지만, 이 작용기가 R12인 경우, 브리징에 기반한 모델링은 10 이상의 탄소 사슬 장쇄 알킬에 기반하여 형성될 수도 있다.
상기 에스테르는 일반식이 -C(O)-O-R 또는 -O-C(O)-R인 탄소 원자 개수가 10 이하인 단쇄 작용기로부터 선택되고;
상기 에테르는 -O-R로 표시되는 탄소 원자 개수가 10 이하인 단쇄 작용기로부터 선택되며;
상기 알케닐은 탄소 원자 개수가 10 이하인 단쇄 작용기로부터 선택되고;
상기 사이클로알케닐은 4원, 5원 또는 6원 사이클로알케닐로부터 선택되며;
또한, 본 발명은 소분자 화합물을 제공하며,
R1은 또는 또는 또는 또는 또는 또는또는부터 선택된다.
또한, 본 발명은 소분자 화합물을 제공하며,
상기 소분자 화합물은 하기 구조로 표시된 화합물:
화합물 1;
화합물 2;
화합물 3;
화합물 4;
화합물 5;
화합물 6;
화합물 7 중 하나 또는 복수 개의 화합물로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 소분자 화합물을 제공하며,
상기 소분자 화합물은 화장품에 응용되는 활성 성분이다.
또한, 본 발명은 소분자 화합물을 제공하며,
A. 항산화제로 사용되는 것;
B. 화장품에 응용되는 항산화제로 사용되는 것 중 적어도 하나를 포함한다.
또한, 본 발명은 소분자 화합물을 제공하며,
A. 상기 소분자 화합물은 DPPH 유리기 제거제로 사용되고;
B. 화장품에 응용되는 DPPH 유리기 제거제로 사용된다.
또한, 본 발명은 소분자 화합물을 제공하며,
A. 상기 소분자 화합물은 세포 내 활성산소종(ROS)의 억제제로 사용되고,
B. 화장품에 응용되는 세포 내 활성산소종(ROS)의 억제제로 사용된다.
또한, 본 발명에서 제공하는 소분자 화합물의 제조 방법은,
셀레늄 함유 촉매를 사용하여, 이의 촉매 작용 하에, 활성 단위 A를 함유하는 카르복실산과 활성 단위 B를 함유하는 알코올을 반응시켜, 활성 단위 A와 활성 단위 B를 동시에 함유하는 소분자 화합물을 형성하고,
여기서, 상기 활성 단위 A를 함유하는 카르복실산은 일반식 R2COOH를 가지며;
상기 활성 단위 B를 함유하는 알코올은 일반식 R1OH를 갖는다.
또한, 본 발명에서 제공하는 소분자 화합물의 제조 방법에서,
상기 셀레늄 함유 촉매의 일반 구조식은 다음과 같고,
;
여기서, 상기 및 는 치환기를 함유하거나 함유하지 않는 벤젠 고리이고;
상기 치환기는 알킬, 알콕시, 플루오로알킬, 할로겐, 시아노 및 아민으로부터 선택된다.
기존 연구에서 발견한 바에 의하면, 레티노이드계 활성물질 분자를 단독으로 사용하면 좋은 항산화 효과를 제공하며, 피부 표피에 작용할 경우 피부 탄력을 개선하고 피부를 타이트닝할 수 있는 등 효능을 제공한다. 하지만 레티노이드는 TRPV1 수용체를 활성화하여, 피부에 탈피, 홍반, 가려움, 따끔거림, 작열감 등의 부작용으로 인해 소수의 사람들에게 적합하고, 내성을 확립하여야 한다. 동시에, 레티노이드는 안정성이 낮아, 제형의 연구 개발에 대한 설계 요구가 높기에, 이의 응용이 크게 제한된다.
본 발명의 연구에서 발견한 바에 의하면, 트레티노인은 피부에 강렬한 자극을 주지만, 측쇄 에스테르화 변형을 통해 트레티노인의 자극성을 효과적으로 완화시킬 수 있으므로, 예를 들어 4-tert-부틸사이클로헥산올 레티노에이트와 같은 변형된 트레티노인은, 트레티노인을 단독으로 사용할 때의 자극을 효과적으로 완화시키며, 에스테르화된 트레티노인의 안정성 또한 개선된다. 이는 열악하고 가속되는 환경에서 모두 우수한 안정성을 제공하여, 제제 또는 제형에 보다 간편하게 포함시킬 수 있어, 상업화된 제품의 보존에 더욱 유리하다.
특히, 본 발명의 연구에서 또 발견한 바에 의하면, 4-tert-부틸사이클로헥산올은 멘톨의 유도체로서, 선택적으로 TRPV1 수용체와 길항작용을 하여, TRPV1 수용체의 발현, 활성화 및 효능을 억제함으로써, 피부 감각을 조절하고, 혈관 과민 반응을 낮추며, 피부 염증 반응을 감소하고, 피부 민감 증상을 완화하며, 플라보노이드 사용으로 인한 자극성을 어느 정도 개선할 수 있다.
그러나 TRPV1 수용체의 길항제인 4-tert-부틸사이클로헥산올을 단독으로 사용할 때 발휘할 수 있는 효능 또한 한계가 있다. 제형 설계에 있어 두 가지 활성물질 분자인 레티노이드와 4-tert-부틸사이클로헥산올을 동시에 사용함으로써 레티노이드로 인한 자극을 완화할 수 있지만, 레티노이드의 안정성은 여전히 매우 큰 도전 과제이며, 그 활성을 유지하는 것이 어렵다.
따라서, 본 발명의 설계에서는 상기 기술적 과제를 해결하기 위해, 특수한 스플라이싱 기술을 통해 두 가지 활성물질 분자 4-tert-부틸사이클로헥산올과 레티노이드의 작용기를 "결합"시켜 더욱 안정적이고 자극이 적으며 내성 확립이 필요하지 않고 응용이 더 편리한 활성 분자를 얻음으로써, 이의 응용 범위를 확대하여, 활용의 폭이 넓혀질 것으로 전망된다.
따라서, 상술한 설계 개념에 기반하여, 본 발명은 두 가지 활성 분자의 특징있는 작용기를 갖추고, 항산화 작용을 제공하며, 새로운 화장품 기능성 원료로 개발 가능하고, 활용 전망이 우수한 화장품 활성 성분을 제공한다.
따라서, 4-tert-부틸사이클로헥산올 레티노에이트와 유사한 구조를 갖는 에스테르화 트레티노인은 화장품 분야에서 좋은 응용 전망을 보이고 있으며, 더 나아가, 효율성이 높고, 생산 비용을 절감하고, 생산 과정에서의 불안정성 및 유독 및 유해성 문제를 감소하며, 수율을 향상시키는 4-tert-부틸사이클로헥산올 레티노에이트의 합성 방법을 연구하는 것은, 이의 기능과 활용 범위를 탐구함에 있어 유용할 뿐만 아니라, 뛰어난 경제적 가치와 마케팅 효과를 제공한다.
본 발명은 유기 셀레늄 촉매를 통해 두 화장품 활성물질 분자의 스플라이싱을 수행한다. 반응 조건은 온화하고, 강산이나 탈수제가 필요하지 않으며, 촉매량의 유기 셀레늄만 필요하다. 이 방법은 비용이 저렴하고, 공정이 간단하며, 친환경적이고 안전하여, 대규모 생산에 적합하다.
도 1a은 반응 과정 예시도이고;
도 1b는 반응 메커니즘이며;
도 2a은 실시예 2-1에 대응되는 화합물의 수소 스펙트럼이고;
도 2b는 실시예 2-1에 대응되는 화합물의 탄소 스펙트럼이며;
도 2c는 실시예 2-1에 대응되는 화합물의 원소 분석 결과이고;
도 2d는 실시예 2-1에 대응되는 화합물의 질량 스펙트럼이며;
도 3은 DPPH 유리기에 대한 아스코르브산(VC)의 제거 작용 표준 곡선이고;
도 4는 DPPH 유리기에 대한 트레티노인 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올 에스테르의 제거 작용을 보여주며
***:대조 그룹과 비교 시 p<0.001;
도 5는 세포 내 활성산소종(ROS)에 대한 트레티노인 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올 에스테르의 제거 작용을 보여주며
###:Control 그룹과 비교 시 p<0.001;
***:UVB 대조그룹과 비교 시 p<0.001;
NS: 통계학적으로 유의하지 않음을 나타냄, p≥ 0.05
도 6은 30명 피험자의 시간 경과에 따른 피부 반응 상태를 나타내고;
도 7은 조명 조건에서 트레티노인 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올 에스테르와 레티놀의 안정성을 비교한 결과이며;
도 8은 50℃ 조건에서 트레티노인 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올 에스테르와 레티놀의 안정성을 비교한 결과이고;
도 9은 45℃ 조건에서 트레티노인 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올 에스테르와 레티놀의 안정성을 비교한 결과이고;
도 10은 실온 조건에서 트레티노인 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올 에스테르와 레티놀의 안정성을 비교한 결과이며;
도 11은 4℃ 조건에서 트레티노인 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올 에스테르와 레티놀의 안정성을 비교한 결과이다.
상기 소분자 화합물의 제조 방법에 관해, 전통적인 에스테르화 방법을 사용할 수 있지만, 특히 키랄성을 기진 화합물의 경우에는 그 수율 및 순도가 이상적이지 못하다. 따라서 본 실시예에서는 새로운 제조 방법을 제안하며, 즉 셀레늄 함유 촉매를 사용하여, 이의 촉매 작용 하에, 활성 단위 A를 함유하는 카르복실산과 활성 단위 B를 함유하는 알코올을 반응시켜, 활성 단위 A와 활성 단위 B를 동시에 함유하는 소분자 화합물을 형성하고;
여기서, 상기 활성 단위 A를 함유하는 카르복실산은 일반식 R2COOH를 가지며;
상기 활성 단위 B를 함유하는 알코올은 일반식 R1OH를 갖는다.
반응 과정은 도 1a에서 나타낸 바과 같다.
셀레늄에 의한 촉매 반응 과정에서, 상기 활성 단위 A를 함유하는 카르복실산과 활성 단위 B를 함유하는 알코올을, 촉매량의 셀레늄 함유 촉매의 작용 하에, 60~90℃ 조건에서, 0.5~10시간 동안 환류 반응시켜, 목표 산물을 획득한다.
활성 단위 A를 함유하는 카르복실산과 활성 단위 B를 함유하는 알코올의 몰비는 일반적으로 1:1이고;
촉매의 용량은 일반적으로 활성 단위 A를 함유하는 카르복실산 몰량의 1-10%이며;
이 반응은 일반적으로 비등점이 60~90℃인 용매에서 수행된다.
상기 셀레늄 함유 촉매의 일반 구조식은 다음과 같고,
;
여기서, 상기 및 는 치환기를 함유하거나 함유하지 않는 벤젠 고리이고;
상기 치환기는 알킬, 알콕시, 플루오로알킬, 할로겐, 시아노 및 아민으로부터 선택된다.
상기 셀레늄 함유 촉매는 바람직하게 하기 촉매 1-촉매 2로 나타내는 촉매:
.
구체적인 반응 메커니즘은 도 1b에서 나타낸 바와 같다.
상기 셀레늄 함유 촉매는 o-히드록시벤질할라이드와 디아릴디셀레니드를 원료로 하여 반응시켜 얻어지며;
상기 o-히드록시벤질할라이드의 구조는 다음과 같음:
;
상기 디아릴디셀레니드의 구조는 다음과 같음:
.
X는 바람직하게 Br이고, 이의 구체적인 반응 방정식은 다음과 같음:
상기 셀레늄 함유 촉매의 제조 방법은 다음과 같음:
S1. 실온에서 디아릴디셀레니드에 환원제를 첨가하고 투명해질 때까지 교반 반응시키며;
S2. 상온에서 S1의 반응 용액에 o-히드록시벤질할라이드를 첨가한 후, 10~36시간 동안 반응시킨 후 산성화, 추출, 건조, 여과, 농축을 거쳐 촉매 중간체를 얻고;
S3. S2에서 얻은 촉매 중간체를 용해시킨 후, 0도 이하로 냉각하고, NBS를 첨가하여, 1~10시간 동안 반응시킨 후, 알칼리용액으로 반응을 퀀칭하고 추출, 건조, 여과, 농축, 재결정화를 거쳐 목표 산물을 얻는다.
또한, 본 발명에서 제공하는 소분자 화합물의 제조 방법에서,
상기 o-히드록시벤질할라이드와 디아릴디셀레니드의 몰비는 1:1-2이고;
상기 o-히드록시벤질할라이드와 환원제의 몰비는 1:2-3이며;
상기 o-히드록시벤질할라이드와 NBS의 몰비는 1:2-5이다.
상기 방안에 기반한 구체적인 실험은 다음과 같다.
실시예 1. 유기 셀레늄 촉매의 일반적인 합성 단계:
상온에서 디아릴디셀레니드(120mmol)의 테트라하이드로퓨란(200mL) 용액에 수소화붕소나트륨(200mmol)을 첨가하고, 적가 완료 후 용액이 투명될 때까지 계속하여 반응킨 후 o-하이드록시벤질브로마이드(100mmol)를 첨가하며, 첨가 완료 후 계속하여 36시간 동안 반응 시킨 후, 염산 산성화, 추출, 건조, 여과, 농축을 거쳐 촉매 중간체를 얻으며;
이어서 얻은 촉매 중간체를 메탄올과 디클로로메탄의 혼합용매에 용해시킨 후, 0도 이하로 냉각시키고, NBS(200mmol)를 첨가하여, 1시간 반응시킨 후 10% 수산화나트륨 수용액으로 반응을 퀀칭시키고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 건조, 여과, 농축하여 조생성물을 얻으며, 마지막으로 n-헥산과 디클로로메탄을 사용하여 재결정화하여 목표 산물을 얻는다.
실시예 1-1. 촉매 1의 제조:
유기 셀레늄 촉매의 일반적인 합성단계에 따라, 디아릴디셀레니드로서 디페닐 디셀레나이드를 선택하고, o-히드록시벤질브로마이드로서 다른 치환기가 없는 o-히드록시벤질브로마이드를 선택하여 촉매 1을 얻고, 수율은 83%이며, 순도는 98.5%이다.
화합물 특성화: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.71 (s, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 5H), 6.97-7.03 (m, 2H), 6.73-6.83 (m, 2H), 2.65 (s, 2H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 157.3, 135.1, 132.3, 131.1, 130.9, 127.5, 125.5, 124.7, 121.0, 116.2, 62.7. m/z = 280.1. 원소 분석: C, 56.01; H, 4.39.
실시예 1-2. 촉매 2의 제조:
유기 셀레늄 촉매의 일반적인 합성 단계에 따르고, 디아릴디셀레니드로서 디-p-클로로페닐 디셀레나이드를 선택하고, o-히드록시벤질브로마이드로서 2-브로모메틸-4-메틸페놀을 선택하여 촉매 2를 얻고, 수율은 81%이며, 순도는 99%이다.
화합물 특성화: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.64 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.89-6.91 (m, 2H)，6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H)，2.63 (s, 2H)， 2.34 (s, 3H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 154.2, 134.6, 133.1, 132.0, 130.7, 128.9, 127.5, 124.5, 116.1, 63.5, 21.8. m/z = 328.9. 원소 분석: C, 51.43; H, 4.21.
실시예 2.
실시예 2-1. 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올과 트레티노인 의 제조 방법:
반응병에 톨루엔 용매(200mL), 트레티노인(100mol), 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올(100mol) 및 유기 셀레늄 촉매(5mol)를 순차적으로 추가하고, 18시간 동안 승온 환류 반응시킨 후, 물 및 에틸아세테이트를 사용하여 용액을 3회 분층시키고, 물층을 제거하며, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한 다음 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 다음과 같은 순수한 스플라이스 산물을 얻는다.
실제 반응물의 차이에 따라, 상기 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올과 트레티노인의 몰비는 1-2:1 범위에서 조정될 수 있다.
상기 유기 셀레늄 촉매의 몰 사용량은 히드록시기를 함유한 활성물의 2~20%이다.
바람직한 실시예로서:
본 실시예에서, 하기 구조의 화합물을 선택하여 촉매로 사용한다.
상기 촉매는 실시예 1-2의 유기 셀레늄 촉매의 합성 단계를 참조하여 합성되었으며, 합성이 완료된 후, 핵자기를 거쳐 99%의 순도를 얻는다.
다음은 위의 촉매를 예로 들어 구체적인 촉매 반응 실험을 수행한다.
두 가지 활성물질을 스플라이싱하는 일반적인 단계에 따르고, 유기 셀레늄 촉매로서 상기 촉매 1을 선택하여, 트레티노인 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올 에스테르를 제조하며, 수율은 85%이고, 순도는 99.2%이다.
화합물 특성화(도 2a 내지 도 2d를 참조): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.01-6.94 (m, 1H), 6.29-6.11 (m, 4H), 5.75 (s, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.06-1.83 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.80-1.58 (m, 6H), 1.48-0.81 (m, 5H), 1.00 (s, 6H), 0.86 (s, 9H).
13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 166.8, 152.4, 139.4, 137.8, 137.4, 135.4, 130.8, 130.0, 129.7, 128.6, 119.3, 77.5, 77.2, 76.8, 73.0, 47.3, 39.7, 34.4, 33.2, 32.4, 29.1, 27.7, 25.6, 21.9, 19.3, 13.9, 13.0.
원소 분석: C,82.00; H,10.67.
m/z: 439.4.
실시예 2-2. 트레티노인과 파에놀을 스플라이싱하여 다음과 같은 화합물을 합성한다.
두 가지 활성물을 스플라이싱하는 일반적인 단계에 따르고, 카르복실산 함유 활성물질로서 트레티노인을 선택하고, 히드록시기 함유 활성물로서 파에놀을 선택하며, 유기 셀레늄 촉매로서 촉매 1을 선택하여, 목표 화합물을 제조하며, 수율은 87%이고, 순도는 99.2%이다.
화합물 특성화: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.33-6.15 (m, 4H), 5.89 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.08-1.80 (m, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.00 (s, 6H).
13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 197.1, 167.5, 166.8, 152.4, 150.4, 139.4, 137.8, 137.4, 135.4, 133.6, 130.8, 130.0, 129.7, 128.6, 119.3, 115.9, 112.3, 105.8, 73.0, 39.7, 34.4, 33.2, 32.4, 29.1, 21.9, 19.3, 13.9, 13.0.
원소 분석: C, 77.41; H, 8.01.
m/z: 449.2.
실시예 2-3. 트레티노인과 비사보롤을 스플라이싱하여 다음과 같은 화합물을 합성한다.
두 가지 활성물을 스플라이싱하는 일반적인 단계에 따르고, 카르복실산 함유 활성물로서 트레티노인을 선택하며, 히드록시기 함유 활성물로서 비사보롤을 선택하고, 유기 셀레늄 촉매로서 촉매 1을 선택하여, 목표 화합물을 제조하며, 수율은 81%이고, 순도는 99.5%이다.
화합물 특성화: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.03-6.97 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.33-6.15 (m, 4H), 5.89 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.12-1.83 (m, 13H), 1.98 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.61-1.33 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.00 (s, 6H).
13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ =167.5, 166.8, 152.4, 139.4, 137.8, 137.4, 135.4, 134.2, 133.6, 131.3, 130.8, 130.0, 129.7, 128.6, 124.5, 121.4, 119.3, 74.7, 73.0, 42.6, 39.7, 34.4, 33.2, 32.4, 31.1, 29.1, 26.9, 24.3, 23.9, 22.4, 22.1, 21.9, 19.3, 13.9, 13.0.
원소 분석: C, 83.31; H, 10.45.
m/z: 505.8.
실시예 3. 트레티노인 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올 에스테르의 DPPH 항산화 측정:
3.1 실험 원리: DPPH 활성 제거 평가 방법은 생체 외에서 항산화 활성을 시뮬레이션 측정하기 위한 방법이다. DPPH는 유기 용매에서 안정적인 거대분자 유리기이고, 메탄올이나 에탄올에서 자색을 띠며, 517nm의 파장에서 최대 광광도를 가진다. DPPH-비색법의 주요 원리는 유리기 제거제가 하나의 전자를 제공하여 DPPH의 홀 전자와 전자 쌍을 이루는 것이다. 517nm의 파장에서 원래의 자주색이 황색으로 변하고, 흡광도의 변화 정도는 유리기 제거 정도와 선형 관계를 가진다. 유리기 제거제의 제거력이 강할수록 흡광도가 낮다.
3.2 시험 재료
시약: DPPH(Sigma), PBS(Gibco), 무수 에탄올(Sinopharm(國藥)시약), 석유 에테르(Sinopharm(國藥)시약), 비타민 C(CNW), 무수 에탄올(Sinopharm(國藥)시약).
주요 장비: 흡광도 측정기(Tecan, Spark), 마이크로 진동기(Kylin-Bell, TS-92).
3.3 생체 외 DPPH 유리기 제거 시험 방법
3.3.1 시스템 표준품 DPPH 유리기 제거 표준 곡선 작성
아스코르브산(VC)을 시스템 표준품으로 사용하고, 이를 PBS를 사용하여 12.5, 25, 50, 100, 200μg/mL인 5가지 농도 구배로 각각 희석하고, 3.3.2의 테스트 방법에 따라 테스트하고 계산하며, 표준품 농도를 x축으로 하고, DPPH 유리기 제거율을 y축으로 하여 표준 곡선을 그린다.
3.3.2 생체 외 DPPH 유리기 제거 시험
샘플을 해당 농도의 시험 용액으로 조제하고, 표 1의 각 시약의 첨가량에 따라 반응 시스템를 조제하며, 균일하게 혼합하고, 각 농도별로 3개의 중복 홀 및 1개의 배경 대조 홀을 설치한다.
표 1 DPPH 유리기 제거 시험 반응 시스템
반응 시스템을 빛을 차단한 실온에서 30min 동안 반응시킨다. 반응이 완료된 후, 515nm에서의 흡광도 OD값을 판독하고, 하기 식에 따라 샘플이 DPPH 유리기에 대한 제거율을 계산한다.
샘플이 DPPH 유리기에 대한 제거율 = [(C1-C2) - (T1-T2) ] / (C1-C2) ×100%
식에서: C1――블랭크에 DPPH 시스템의 흡광도 값이 존재함
C2――블랭크에 DPPH 시스템 흡광도 값이 존재하지 않음
T1――샘플 그룹에 DPPH 시스템 흡광도 값이 존재함
T2――샘플 그룹에 DPPH 시스템 흡광도 값이 존재하지 않음
3.4 생체 외 DPPH 유리기 제거 시험 결과
3.4.1 시스템 표준품 DPPH 유리기 제거 표준 곡선
표 1 및 도 3 참조.
표 2 시스템 표준품 결과 분석
3.4.2 생체 외 DPPH 유리기 제거 시험 결과
표 3 및 도 4 참조.
표 3 DPPH 유리기 제거 시험 결과 분석
참고: 데이터는 평균값 ± SD이다. t-test 방법으로 통계 분석할 경우, 서로 다른 농도의 4-tert-부틸사이클로헥산올 레티노에이트 실험 그룹과 블랭크 대조그룹을 비교할 때, 유의성은 *로 표시하고, p<0.001은 ***로 표시한다.
결론: 트레티노인 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올 에스테르는 0.02%-4% 농도에서 DPPH 유리기의 제거율을 향상시킬 수 있으며, 대조그룹과 비교 시 통계학적으로 유의하며(p<0.001), 항산화 능력을 갖춘다.
실시예 4. 트레티노인 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올 에스테르의 활성산소종(ROS) 제거 시험:
4.1 실험 목적
산화는 피부 노화의 가장 큰 위협 요소이며, 자외선 조사, 환경 오염, 스모그, 스트레스와 같은 환경 압력 요인이 주요 원인이며, 그 중 자외선 조사는 가장 주요한 요인이다. 피부가 자외선에 노출되면, 세포 내에서 과도한 활성산소종이 생성되어, 노화 관련 유전자를 발현시켜, 염증 연쇄반응을 유발하며 엘라스틴과 콜라겐의 발현을 감소시켜 피부 처짐, 주름 등 광노화 현상을 초래한다. 광노화는 주로 진피층에서 발생하므로, 본 시험은 섬유아세포를 시험 시스템으로 하여, ROS의 변화를 테스트하고, 트레티노인 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올 에스테르 시험품이 ROS를 감소시키는 항산화 효과가 있는지 평가한다.
4.2 실험 방안
불멸화 상피세포(Hacat 세포)에 UVB를 조사하여, 세포내 활성산소종의 생성을 유도한다. UVB 처리된 Hacat 세포의 조사량은 20mJ/cm2이고, 조사 처리를 마친 후 서로 다른 농도의 트레티노인 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올 에스테르를 함유한 시험품을 첨가하여 24시간 동안 배양하고, ROS 검출 키트를 사용하여 세포 내 활성산소종(ROS)의 수준을 검출한다.
4.3 실험 결과
Graph Pad Prism을 사용하여 통계 그래프를 작성하며, 결과는 Mean±SD로 표시한다. t-test를 이용하여 통계 분석을 수행한다. p<0.05는 통계학적으로 유의성을 가짐을 나타내고, 이 중 *p<0.05, 0.005<**p<0.01, ***p<0.001이며, p값이 작을수록 더욱 그 유의성이 더욱 뚜렷하다. t-test 방법으로 통계 분석에서 UVB 대조 그룹과 Control 그룹을 비교할 때, 유의성을 #으로 표시하고(p<0.001은 ###로 표시함), 서로 다른 농도의 트레티노인 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올 에스테르 시험품 실험 그룹과 UVB 대조 그룹을 비교할 때, 유의성은 *로 표시("ns"는 통계학적으로 유의성을 가지지 않음을 나타냄, p≥0.05; p<0.001은 ***로 표시함)한다.
트레티노인 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올 에스테르의 세포 내 활성산소종(ROS) 제거 시험 결과는 하기 도 5에서 나타낸 바와 같다.
결론: UVB는 Hacat 세포의 ROS 수준을 유의하게 증가시킬 수 있고, 트레티노인 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올 에스테르는 UVB로 인한 세포내 ROS 수준을 감소시킬 수 있으며, 대조 그룹에 비해 통계학적으로 유의성을 가지며(p<0.001), 항산화 능력을 제공한다.
실시예 5. 트레티노인 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올 에스테르의 패치 테스트:
5.1 재료 및 방법
5.1.1 시험물: 2%의 트레티노인 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올 에스테르 오일 용액(여기서 캐리어 유지는 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드임).
5.1.2 음성 대조: 필터.
5.1.3 피험자: 22세부터 55세까지(평균 나이 40.73±1.76세)의 남성 15명과 여성 15명을 포함하여 총 30명이 피험자의 자발적 참여 기준을 충족하였다. (피험자가 중도에서 실험을 포기하는 것을 방지하기 위해, 본 실험에서는 피험자 후보로 남녀 각각 2명을 선정함)
5.1.4 패치 시험 방법: 실험 조건에 부합하는 패치 시험 장비를 선택하고, 폐쇄형 패치 시험 방법을 사용하여, 패치 테스터에 시험물을 약 0.020mL~0.025mL(액체)를 넣고, 외용 저자극 테이프를 피험자 등에 부착하며, 24시간 후 시험물을 제거하고, 각각 제거 후의 0.5, 24, 48 시간에 피부반응을 관찰하며, 현행 유효 기술 규범에서의 피부 반응 등급 기준에 따라 이 결과를 기록한다.
5.2 시험 결과
인체 피부 패치 시험 결과에 따르면, 첫 30명의 피험자의 피부 반응은 모두 음성 반응으로 나타났다. 요약 결과는 표 4 참조.
표 4 화장품 인체 피부 패치 시험 결과 요약
참고: 30명 피험자의 시간 경과에 따른 피부 반응 상태는 도 6 참조.
6. 트레티노인 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올 에스테르와 레티놀의 안정성 비교
6.1 시험 목적
서로 다른 조건에서 트레티노인 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올 에스테르와 레티노이드(레티놀을 대표로 선정)의 안정성을 비교한다.
6.2 시험 방안
레티놀 및 트레티노인 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올 에스테르를 각각 여러 몫으로 나누어 빛을 조사하고, 4℃, 25℃, 45℃ 및 50℃ 조건에 28일 동안 방치한다. 정기적으로 샘플을 취하여 그 함량을 측정함으로써, 빛과 온도가 이의 안정성에 미치는 영향을 고찰한다.
6.3 기기 및 도구
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC-DAD), 전자 저울(정확도 0.01mg), 크로마토그래피 컬럼(Welch Ultimate 시리즈 XB-C18 크로마토그래피 컬럼, 250mm*4.6mm, 5μm), 여러 개의 정량 플라스크
6.4 시약, 용액 및 대조품
시약: 아세토니트릴(크로마토그래피 등급), 포름산(크로마토그래피 등급), 초순수
대조품 1: 레티놀, 순도 99.5% 이상, 제조업체: Coachchem Lab 자체 제작(-20℃, 차광 밀봉, 진공 보존)
대조품 2: 트레티노인 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올 에스테르, 순도 99.0% 이상, 제조업체: Coachchem Lab 자체 제작(-20℃, 차광 밀봉, 진공 보관)
빈용매: 아세토니트릴-0.1% 포름산 수용액(95/5)
6.5 샘플 제조
6.5.1 대조품 1 용액: 레티놀 결정 순수 대조품을 약 10.0mg 정밀 계량하여, 20mL의 갈색 정량 플라스크에 넣고, 먼저 적당량의 항산화제 BHT(부틸화히드록시톨루엔)를 첨가한 후, 적당량의 아세토니트릴을 첨가하고, 차광 조건에서 초음파 처리하여 눈금선까지 희석하고, 균일하게 흔들어, 동일한 두 용액을 제조한다.
6.5.2 대조품 2 용액: 트레티노인 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올 에스테르 결정 순수 대조품을 약 10.0mg 정밀 계량하여, 20mL의 갈색 정량 플라스크에 넣고, 먼저 적당량의 항산화제 BHT(부틸화히드록시톨루엔)를 첨가한 후, 적당량의 아세토니트릴을 첨가하고, 차광 조건에서 초음파 처리하며 눈금선까지 희석하고, 균일하게 흔들어, 동일한 두 용액을 제조한다.
6.5.3 트레티노인 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올 에스테르 시험 용액: 상기 6.2에서 빛을 조사하고, 4℃, 25℃, 45℃ 및 50℃의 조건에서 얻은 트레티노인 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올 에스테르 샘플을 약 0.1g 정밀 계량하여, 100mL 갈색 정량 플라스크에 넣고, 적당량의 아세토니트릴을 첨가하여, 차광 조건에서 초음파 처리하며 눈금선까지 희석하고, 균일하게 흔들며, 각 조건에서 동일한 두 샘플을 제조한다.
6.5.4 레티놀 시험 용액: 상기 6.2에서 빛을 조사하고, 4℃, 25℃, 45℃ 및 50℃의 조건에서 얻은 레티놀 샘플을 약 0.1g 정밀 계량하여, 100mL 갈색 정량 플라스크에 넣고, 적당량의 아세토니트릴을 첨가하여, 차광 조건에서 초음파 처리하며 눈금선까지 희석하고, 균일하게 흔들며, 각 조건에서 동일한 두 샘플을 제조한다.
6.6 크로마토그래피 조건
6.6.1 레티놀 크로마토그래피 조건
이동상: A상 아세토니트릴, B상 0.1% 포름산-물
컬럼 온도: 25℃
유속: 1.0mL/min
파장: 325nm
주입량: 10μL
등용매 용리 절차는 하기 표 참조.
레티놀 용리 절차표
레티놀 머무름 시간 t=약 9.2min
6.6.2 트레티노인 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올 에스테르의 크로마토그래피 조건
이동상: A상 아세토니트릴, B상 0.1% 포름산-물
컬럼 온도: 35℃
유속: 1.5mL/min
파장: 355nm
주입량: 10μL
등용매 용리 절차는 하기 표 참조.
트레티노인 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올 에스테르 용리 절차표
트레티노인 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올 에스테르 머무름 시간 t = 약 17.0min
6.7 시험
고성능 액체 크로마토그래피의 사용 및 유지관리 작업 규정에 따라 작동:
Ⅰ) 블랭크 용매, 2회 주입하고, 30분간 크로마토그램을 기록하며;
Ⅱ) 대조품 용액 1, 적어도 연속으로 3회 주입하고, 30분간 크로마토그램을 기록하며;
Ⅲ) 대조품 용액 2, 2회 주입하고, 30분간 크로마토그램을 기록하고;
Ⅳ) 동일한 두 시험 용액, 각각 2회 주입하고, 30분간 크로마토그램을 기록하며;
Ⅴ) 크로마토그램 측정 범위를 조정하고, 적분한 후, 인쇄한다.
6.8 시스템 적합성 시험
동일한 두 대조품 용액의 주요 피크 보정 인자의 RSD는 3.0%를 초과해서는 안 되고;
대조품 용액 크로마토그램에서, 이론 단수는 레티놀을 기준으로 계산하여 3000보다 낮으면 안 되며, 테일링 인자는 2.0보다 크면 안 된다.
6.9 함량 계산
;
;
식에서: Cr은 대조품 용액의 농도(mg/mL)를 표시하고;
Mr은 대조품의 계량된 샘플량(mg)을 표시하며;
P는 대조품 함량 할당값을 표시하고, 여기서, Coachchem Lab에서 제공한 P값은 99.0%이며;
Vr은 대조품 용액의 희석 배수를 표시하고;
F는 레티놀의 보정 인자를 표시하며;
Ar은 대조품 용액의 주요 피크 면적을 표시하고;
As는 시험품 용액의 주요 피크 면적을 표시하며;
Vs는 시험품 용액의 희석 배수를 표시하고;
Ms는 시험품의 계량된 샘플량(mg)을 나타내며;
Ws는 시험품의 수분 함량을 표시하고, 수분이 없을 경우, 여기서 Ws는 0.00%이다.
6.10 안정성 시험 결과
상기 안정성 분석 결과, 4℃ 조건 외에, 다른 빛 조사, 실온, 45℃ 및 50℃인 조건에서 트레티노인 트랜스-4-tert-부틸사이클로헥산올의 안정성은 레티놀보다 훨씬 높다. 4℃ 및 실온 조건에서 28일 동안 놓아둔 후에도, 이의 함량은 여전히 98% 이상이었으며, 거의 분해되지 않았고, 비교적 좋은 안정성을 나나냈다. 결과는 도 7-도 11 참조.
이상으로는, 단지 본 발명의 구체적인 실시형태일 뿐이고, 본 발명의 보호범위는 이에 국한되지 않으며, 당업자가 본 발명에 개시된 기술범위 내에서 쉽게 생각할 수 있는 변경 또는 교체가 역시 모두 본 발명의 보호범위 내에 포함되어야 한다. 따라서, 본 발명의 보호 범위는 상기 청구범위의 보호 범위를 기준으로 해야 한다.

Claims (9)

  1. 소분자 화합물에 있어서,
    하기 일반식으로 표시되며,
    ;
    여기서, R1은 하기 일반식으로 표시되는 화합물이고,
    , C1은 5원 또는 6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리이고, R11은 고리에서 임의의 다중 치환된 알킬기 또는 에스테르기이며;
    , C2는 방향족 고리이고, R12는 고리에서 임의의 다중 치환된 알킬기, 에스테르기, 카르보닐기, 에테르기 또는 인접한 2개의 치환기를 브리징하여 형성된 환형 치환기이고;
    , R13, R13', R13'은 동일하거나 상이하게 수소, 에스테르, 알킬, 알케닐 및 사이클로알케닐로부터 선택되고,
    R2는 또는 로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 소분자 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 또는 또는 또는 또는 또는 또는 또는 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 소분자 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 소분자 화합물은 하기 구조로 표시된 화합물,

    화합물 1;

    화합물 2;

    화합물 3;

    화합물 4;

    화합물 5;

    화합물 6;

    화합물 7;로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 소분자 화합물.
  4. 제1항에 따른 소분자 화합물의 용도로서,
    상기 소분자 화합물은 화장품에 응용되는 활성 성분인 것을 특징으로 하는 소분자 화합물의 용도.
  5. 제1항에 따른 소분자 화합물의 용도에 있어서,
    A. 항산화제로 사용되는 것;
    B. 화장품에 응용되는 항산화제로 사용되는 것 중 적어도 하나의 용도를 포함하는 것을 특징으로 하는 소분자 화합물의 용도.
  6. 제1항에 따른 소분자 화합물의 용도에 있어서,
    A. DPPH 유리기 제거제로 사용되고;
    B. 화장품에 응용되는 DPPH 유리기 제거제로 사용되는 것을 특징으로 하는 소분자 화합물의 용도.
  7. 제1항에 따른 소분자 화합물의 용도에 있어서,
    A. 세포 내 활성산소종(ROS)의 억제제로 사용되고,
    B. 화장품에 응용되는 세포 내 활성산소종(ROS)의 억제제로 사용되는 것을 특징으로 하는 소분자 화합물의 용도.
  8. 제1항에 따른 소분자 화합물의 제조 방법에 있어서,
    셀레늄 함유 촉매를 사용하여, 이의 촉매 작용 하에, 활성 단위 A를 함유하는 카르복실산과 활성 단위 B를 함유하는 알코올을 반응시켜, 활성 단위 A와 활성 단위 B를 동시에 함유하는 소분자 화합물을 형성하고,
    여기서, 상기 활성 단위 A를 함유하는 카르복실산은 일반식 R2COOH를 가지며;
    상기 활성 단위 B를 함유하는 알코올은 일반식 R1OH를 갖는 것을 특징으로 하는 소분자 화합물의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 셀레늄 함유 촉매의 일반 구조식은 다음과 같고,
    ;
    여기서, 상기 및 는 치환기를 함유하거나 함유하지 않는 벤젠 고리이고;
    치환기는 알킬, 알콕시, 플루오로알킬, 할로겐, 시아노 및 아민으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 소분자 화합물의 제조 방법.
KR1020247019020A 2022-11-24 2023-05-11 소분자 화합물 및 이의 용도와 제조 방법 KR20240134109A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211480897.3A CN115925666B (zh) 2022-11-24 2022-11-24 一种小分子化合物及其用途和制备方法
CN202211480897.3 2022-11-24
PCT/CN2023/093505 WO2024007726A1 (zh) 2022-11-24 2023-05-11 一种小分子化合物及其用途和制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240134109A true KR20240134109A (ko) 2024-09-06

Family

ID=86648134

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020247019020A KR20240134109A (ko) 2022-11-24 2023-05-11 소분자 화합물 및 이의 용도와 제조 방법

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP4361135A1 (ko)
KR (1) KR20240134109A (ko)
CN (1) CN115925666B (ko)
WO (1) WO2024007726A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115925666B (zh) * 2022-11-24 2023-07-14 上海克琴科技有限公司 一种小分子化合物及其用途和制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100424735B1 (ko) * 2000-12-01 2004-03-30 구상호 레티놀 산과 그 유도체의 효율적인 제조 방법
CN106631950A (zh) * 2016-09-23 2017-05-10 苏州药基美研医药科技有限公司 维生素a类化合物与丹皮酚缩合的衍生物及制备方法
FR3061434B1 (fr) * 2017-01-04 2019-07-12 Pierre Fabre Dermo-Cosmetique Composition cosmetique comprenant une association d'huile de pongamia et de pentylene glycol 4-t-butylcyclohexanol pour lutter contre la rosacee
CN114907304B (zh) * 2022-05-27 2024-02-13 上海克琴科技有限公司 一种生育酚视黄酸酯的制备方法
CN115925666B (zh) * 2022-11-24 2023-07-14 上海克琴科技有限公司 一种小分子化合物及其用途和制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN115925666A (zh) 2023-04-07
WO2024007726A1 (zh) 2024-01-11
EP4361135A1 (en) 2024-05-01
CN115925666B (zh) 2023-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20240134109A (ko) 소분자 화합물 및 이의 용도와 제조 방법
van Kuijk et al. Gas chromatography—mass spectrometry method for determination of phospholipid peroxides; I. Transesterification to form methyl esters
Tai et al. Structural evidence for the DPPH radical-scavenging mechanism of 2-O-α-d-glucopyranosyl-l-ascorbic acid
EP0983259A1 (fr) Esters de tocopherol et leurs utilisations en cosmetique et pharmacie
WO2008025965A2 (en) Retinoid compounds and their use
Marković et al. Analytical characterization of lichexanthone in lichen: HPLC, UV spectroscopic, and DFT analysis of lichexanthone extracted from Laurera benguelensis (Mull. Arg.) Zahlbr.
CN114917145B (zh) 一种美白抗皱组合物及其应用
EP1351919B1 (en) Retinol derivatives and process for preparing same
CN116606273B (zh) 具有美白作用的黄花夹竹桃黄酮的制备方法
Bush et al. On some cleavage products of the boron trifluoride complexes of α-carotene, lycopene and γ-carotene
WO2012008767A2 (en) Retinoid derivatives and cosmetic composition comprising the same
US5401733A (en) Stable and active metabolites of 1,25-dihydroxy-16-ene-cholecalciferol
Karmakar et al. On some dehydrogenation products of α-carotene, β-carotene and cryptoxanthin
EP1264594A2 (en) Melanin production inhibitors and skincare products containing such inhibitors
Han et al. Efficacy validation of synthesized retinol derivatives in vitro: stability, toxicity, and activity
Yamauchi et al. Reaction of δ-Tocopherol with an Alkylperoxyl Radical
Van Duuren et al. The Tumor-Enhancing and Irritant Principles from Croton tiglium L.
Yamauchi et al. Products formed by peroxyl radical-mediated oxidation of canthaxanthin in benzene and in methyl linoleate
Aizawa et al. Photo-responsive membranes: III. Photo-induced potential across a retinal-entrapped membrane
Yang et al. The nature of the inhibition of 4, 7-dioxobenzothiazole derivatives on mitochondrial ubiquinol-cytochrome c reductase
Lambelet et al. The relevance of secondary radicals in the mode of action of anthralin
Bousquet et al. Determination of chenodeoxycholic acid in pharmaceutical preparations of ursodeoxycholic acid by high performance liquid chromatography with coulometric electrochemical detection
CN114716400B (zh) 化妆品活性物生育酚酯及其绿色合成方法
Tatariunas et al. A retinyl palmitate model of the phenomenon of the intrinsic fluorescence increase in ceroid-lipofuscin cytosomes
TAKASHIMA et al. Stability of retinol analogs. IX. Stability of vitamin A acetate in aqueous ethanolic solutions and quantitative analysis of its decomposition products by high performance liquid chromatography