CN107673984A - 一种左乙拉西坦关键中间体(s)‑2‑氨基丁酰胺盐的制备方法 - Google Patents

一种左乙拉西坦关键中间体(s)‑2‑氨基丁酰胺盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种左乙拉西坦关键中间体(S)‑2‑氨基丁酰胺盐的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。本发明的制备方法是将化合物1在C1～C3烷基醇中发生氨解反应，反应完毕后减压浓缩至干，加入醇类溶剂进一步通入氨气游离，过滤浓缩后加入醇类溶剂溶清，滴加酸的醇类溶剂成盐后养晶，制备纯化得到化合物2，其中X为盐酸、氢溴酸或甲磺酸。本发明所述的制备方法简便有效，收率和纯度大大提高，其中摩尔收率大于90％，纯度大于99.5％，为后续左乙拉西坦的制备提供了高质量的中间体，该制备方法没有手性拆分的步骤，溶剂单一，回收简单，三废较少，符合工业化生产的要求。

Description

一种左乙拉西坦关键中间体(S)-2-氨基丁酰胺盐的制备方法
技术领域
本发明涉及药物中间体制备技术领域，具体涉及一种左乙拉西坦关键中间体(S)-2-氨基丁酰胺盐的制备方法。
背景技术
左乙拉西坦(Levetiracetam)，化学名：(S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酰胺，由比利时UCB公司开发的第二代乙酰胆碱激动剂，商品名为开浦兰(KEPPRA)，主要用于局限性及继发性全身性癫痫，于2000年4月获得美国FDA批准并在美国、英国、瑞士等国上市。左乙拉西坦与多数抗癫痫药相比，表现出较强的抗致癫痫性能，并可有效地控制癫痫的发作。该药不但治疗指数很高，而且药动学特征独特，口服吸收快且安全，生物利用度达100％，其药代动力学分布与抗癫痫药物理想的动力学分布模型相似，是一种高效、毒副作用小的广谱抗癫痫药，具有较大的开发价值。结构式如式1-1所示：
(S)-2-氨基丁酰胺是合成左乙拉西坦的关键中间体，通过与4-氯丁酰氯反应得到左乙拉西坦，(S)-2-氨基丁酰胺的收率及质量直接关系到左乙拉西坦的成本和质量水平，所以提高(S)-2-氨基丁酰胺的质量水平很有必要，主要有以下路线：
以(S)-2-氨基丁酸为原料，先反应生成甲酯中间体化合物1，有文献报道在高压釜中通入氨气反应，虽然时间稍短，但是对设备的要求很高。另外还有2-溴丁酸路线，经氨化、酯化、氨解及手性拆分得到(S)-2-氨基丁酰胺。其中，2-溴丁酸与氨水反应产生的副产物制备困难，收率较低，另外在氨解的时候反应慢，造成有部分降解，产品的收率及纯度较差。中国专利CN201010558447报道了(S)-2-氨基丁酰胺的制备方法，首先生成2-溴丁酰胺，再生成消旋的2-氨基丁酰胺，最后再手性拆分得到产品，但是该方法杂质多，收率低。
因此，迫切需要开发一种操作简单、收率及纯度高、具有工业化价值的(S)-2-氨基丁酰胺的制备方法。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种左乙拉西坦关键中间体(S)-2-氨基丁酰胺盐的制备方法，该制备方法操作简单、收率及纯度高，非常适合工业化生产。
为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种左乙拉西坦关键中间体(S)-2-氨基丁酰胺盐的制备方法，其包括以下步骤：
1)上式中化合物1在C1～C3烷基醇中进行氨解反应；
2)反应完毕后减压浓缩至干；
3)加入醇类溶剂，降温至0～5℃；
4)通入氨气游离；
5)过滤，滤液浓缩至干；
6)加入醇类溶剂，搅拌溶清，滴加酸的醇类溶剂；
7)养晶，过滤得到(S)-2-氨基丁酰胺盐。
作为本发明优选的实施方式，所述化合物2中的X为盐酸、氢溴酸或甲磺酸的一种或任意两种以上的混合。
作为本发明优选的实施方式，所述步骤1)中的C1～C3烷基醇为甲醇、乙醇及异丙醇的一种或任意两种以上的混合。
其中，所述步骤1)中形成的C1～C3烷基醇氨反应液溶液浓度为20～30％。
优选地，所述氨解反应的反应时间为24～48h，优选为36h。
作为本发明优选的实施方式，所述C1～C3烷基醇与化合物1的体积质量比以ml/g计为7-10∶1。
优选地，所述步骤3)和步骤6)中所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇及异丙醇的一种或任意两种以上的混合。
其中，所述步骤4)形成的醇氨处理液浓度为5～10％。
作为本发明优选的实施方式，所述步骤6)中的酸的有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇的一种或多种。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明所述的制备方法操作简便有效，提高了反应得率且副产物较少，收率和纯度大大提高，其中摩尔收率大于90％，纯度大于99.5％，为后续左乙拉西坦的制备提供了高质量的中间体，该制备方法没有手性拆分的步骤，反应条件温何，反应易于控制，溶剂单一，回收简单，三废较少，工艺安全性高，符合工业化生产的要求。
附图说明
图1为本发明实施例1的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例2的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例3的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
本发明所用到的试剂及原料均有市售。
实施例1
将化合物1(11.7g，0.1mol)加入到100mL的甲醇中，降温至0～5℃，通氨气至饱和，室温反应36h，反应完毕，浓缩至干，加入50mL甲醇，通入氨气1h，室温反应2h，过滤，浓缩至干，加入100mL甲醇，滴加盐酸甲醇溶液，滴毕，养晶1h，过滤，甲醇洗涤，真空干燥得化合物2(12.5g，摩尔收率90.2％)MS：m/z(％)＝103.2(M+H+)；1HNMR(D2O，400MHz)δ：1.0(t，3H)，1.9(m，2H)，4.2(t，1H)，HPLC纯度99.9％，化合物2的核磁共振氢谱图如图1所示。
实施例2
将化合物1(11.7g，0.1mol)加入到100mL的乙醇中，降温至0～5℃，通氨气至饱和，室温反应36h，反应完毕，浓缩至干，加入50mL乙醇，通入氨气1h，室温反应2h，过滤，浓缩至干，加入100mL乙醇，滴加盐酸乙醇溶液，滴毕，养晶1h，过滤，乙醇洗涤，真空干燥得化合物2(12.7g，摩尔收率91.6％)MS：m/z(％)＝103.2(M+H+)；1HNMR(D2O，400MHz)δ：1.0(t，3H)，1.9(m，2H)，4.2(t，1H)，HPLC纯度为99.9％，化合物2的核磁共振氢谱图如图2所示。
实施例3
将化合物1(11.7g，0.1mol)加入到100mL的异丙醇中，降温至0～5℃,通氨气至饱和，室温反应36h，反应完毕，浓缩至干，加入50mL异丙醇，通入氨气1h，室温反应2h，过滤，浓缩至干，加入100mL异丙醇，滴加盐酸异丙醇溶液，滴毕，养晶1h，过滤，异丙醇洗涤，真空干燥得化合物2(12.9g，摩尔收率92.8％)MS：m/z(％)＝103.2(M+H+)；1HNMR(D2O，400MHz)δ：1.0(t，3H)，1.9(m，2H)，4.2(t，1H)，HPLC纯度为99.9％，化合物2的核磁共振氢谱图如图3所示。
由实施例1～3及图1～图3可知，本发明所述的左乙拉西坦关键中间体(S)-2-氨基丁酰胺盐的制备方法操作简单，收率和纯度大大提高，其中摩尔收率大于90％，纯度大于99.5％，为后续左乙拉西坦的制备提供了高质量的中间体，具有优异的市场前景。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (9)

1.一种左乙拉西坦关键中间体(S)-2-氨基丁酰胺盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)上式中化合物1在C1～C3烷基醇中进行氨解反应；
2)反应完毕后减压浓缩至干；
3)加入醇类溶剂，降温至0～5℃；
4)通入氨气游离；
5)过滤，滤液浓缩至干；
6)加入醇类溶剂，搅拌溶清，滴加酸的醇类溶剂；
7)养晶，过滤得到(S)-2-氨基丁酰胺盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述化合物2中的X为盐酸、氢溴酸或甲磺酸的一种或任意两种以上的混合。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中的C1～C3烷基醇为甲醇、乙醇及异丙醇的一种或任意两种以上的混合。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中形成的C1～C3烷基醇氨反应液溶液浓度为20～30％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述氨解反应的反应时间为24～48h，优选为36h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述C1～C3烷基醇与化合物1的体积质量比以ml/g计为7-10∶1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3)和步骤6)中所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇及异丙醇的一种或任意两种以上的混合。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤4)形成的醇氨处理液浓度为5～10％。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤6)中的酸的有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇的一种或多种。
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