CN104761465B - 一种拉科酰胺的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种拉科酰胺的制备方法，包括如下步骤：(A)将D‑丝氨酸与乙酸酐反应生成中间产物N,O‑双乙酰‑D‑丝氨酸；(B)将所述N,O‑双乙酰‑D‑丝氨酸甲基化得到N‑乙酰‑D‑丝氨酸甲醚；(C)将所述N‑乙酰‑D‑丝氨酸甲醚与苄胺反应得到(R)‑2‑乙酰胺基‑N‑苄基‑3‑甲氧基丙酰胺。本发明实施例的制备方法具有反应路线短、避免了消旋化现象以及产物得率、纯度比较高的效果。

Description

一种拉科酰胺的制备方法

技术领域

本发明涉及制药领域，具体而言，涉及一种拉科酰胺的制备方法。

背景技术

拉科酰胺(lacosamide，((R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺)是一种可用于治疗癫痫症和疼痛的抗惊厥药，于2008年9月欧盟批准上市，是德国SchwarzBioSciences公司研发的治疗癫痫和神经性疼痛的药物。US 6048899专利中公开了两种制备该化合物的方法。

US 6048899专利中，一种方法是先形成苄酰胺然后O-甲基化。然而，该反应方法产生各种杂质，它们必须通过色谱法除去，这在工业规模是不实用的。而且，单个步骤的产率仅为80-85％。另外一种是将N-保护的D-丝氨酸O-甲基化然后形成苄酰胺、再N-去保护和N-乙酰化得到产物。尽管该制备方法对高标准而言是一种比较有前途的起点，然而它具有较大缺陷。最重要的是，使用氧化银将N-保护的D-丝氨酸O-甲基化不实用，成本昂贵，并且导致部分外消旋化(约15％)，使得该步骤的产率降低至79％。而且，极难将(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺制备期间的S-对映体除去。

另外，CN200580024175专利中也公开了一种改进的拉科酰胺的合成方法，先使用硫酸二甲酯作为N-保护的D-丝氨酸O-甲基化试剂，通过在有机金属化合物，优选有机锂化合物的存在下进行，也可通过相转移催化作用O-甲基化，甲基化试剂为硫酸二甲酯。CN200580024175的方法虽然解决了US6048899中O-甲基化的问题，不导致形成甲基酯或者形成大量外消旋产物。但是这种方法反应路线相对较长，分步收率达91％，但是总收率只有30-40％左右，而且由于采用的是带保护基团的丝氨酸，在制备过程中还包括用酸将保护基团除去的步骤，比较繁琐。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种拉科酰胺的制备方法，所述的拉科酰胺的制备方法具有反应路线短、避免了消旋化现象以及产物得率、纯度比较高等优点。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

本发明实施例提供了一种拉科酰胺的制备方法，包括如下步骤：

(A)将D-丝氨酸与乙酸酐反应生成中间产物N,O-双乙酰-D-丝氨酸；

(B)将所述N,O-双乙酰-D-丝氨酸甲基化得到N-乙酰-D-丝氨酸甲醚；

(C)将所述N-乙酰-D-丝氨酸甲醚与苄胺反应得到(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺。

现有技术中，合成拉科酰胺的路线主要有两条：一是以丝氨酸为起始原料,先与苄胺进行,后进行羟基的甲基化,再进行胺基的乙酰化。这是一条药物化学合成路线，不仅使用昂贵的化学试剂,而且副产物多,产物难以纯化,不具有规模化应用价值。二是以N-Cbz-D-丝氨酸或N-Boc-D-丝氨酸为原料,先进行O-甲基化作用,再与苄胺形成酰胺,再经脱保护、N-乙酰化合成，但是这种方法由于氧化银会引起部分产物的外消旋化，而且得到的消旋体非常不易去除。

本发明实施例提供的拉科酰胺的制备方法，以D-丝氨酸为原料进行合成，乙酰化后无需对产物进行处理直接进行甲基化，乙酰化后只是生成中间产物N,O-双乙酰-D-丝氨酸，然后直接甲基化得到N-乙酰-D-丝氨酸甲醚，在实际操作过程中，只需将得到的N-乙酰-D-丝氨酸甲醚进行后续浓缩、干燥处理得到白色粉末，而N,O-双乙酰-D-丝氨酸并不体现在实际反应过程中，不仅缩短了工艺路线也省略了繁杂的后处理步骤。

一般的拉科酰胺合成方法都是通过Boc-D-丝氨酸或者Cbz-D-丝氨酸来起始的，主要原因是因为Boc-D-丝氨酸的水中溶解度较小,(这个是相对于N-乙酰-D-丝氨酸来说)，容易纯化得到。而本发明采用的是D-丝氨酸氨基和羟基同时保护以降低其在水中的溶解度，可以达到提纯的目的的，而且乙酰化产物在水中用碱去除乙酸酯的同时进行甲基化，也进一步降低了其在水中的溶解度，(主要原因是因为羟基已经形成甲醚，羟基在水中就不能形成氢键)。那么产品在水中的溶解度减小，最后就可以选择用有机溶剂将其萃取出来，得到N-乙酰基-D-丝氨酸甲醚来进行拉科酰胺的合成。

对于生成的中间产物双乙酰-D-丝氨酸，主要是为了纯化，因为酰化反应很容易在羟基上反应，所以是可以得到双乙酰产物来达到进一步降低其在水中的溶解度的目的的。这个羟基上形成的乙酰化产物，即乙酸酯很容易通过碱水解去除的，因此整个反应过程相对于现有技术中的Boc-D-丝氨酸的方式来说不仅工艺步骤简单而且总体收率也高。

值得注意的是，本发明的操作步骤的先后顺序尤为重要，是采取乙酰化-甲基化-酰胺化的方式进行，而不像现有技术中采取酰胺化-甲基化-乙酰化的方式，原因在于，如果先酰胺化，那么就需要先活化羧酸，同时羟基也是活性基团，也是要参与反应，如此以来生成的产物杂质较多，增加了后续纯化的难度。紧接着再甲基化，甲基化一般都选择碱作为催化剂。但是酰胺在碱存在的条件下又不能稳定存在，会发生分解，继而会出现大量消旋产物，进一步增加分离难度，影响最终的拉科酰胺的产率。

而如果先乙酰化，因这个反应是在水中进行的，分子内的反应是可以避免的，羧基不会参与反应。水解乙酸酯时，羧酸是以钠盐形式存在也不会参与反应，只会在羟基上进行。而在酰胺化的步骤中，苄胺本身呈碱性，因此当苄胺发生反应到后期时，大部分的苄胺已经形成酰胺，N-琥珀酰亚胺酯或者N-咪唑酰胺在碱性条件下也属于易离去的基团，反应条件温和，大大减少了消旋产物的产生，拉科酰胺的产率也较高。

进一步的，所述步骤(A)中，D-丝氨酸与所述乙酸酐的质量比为1:2-3，更优选的，质量比为1:2-2.5，因为醋酸酐遇水易分解成醋酸，如果用得太多，反应快，但是分解成的醋酸很难除去，双乙酰-D-丝氨酸得不到固体。如果使用的量少，会使D-丝氨酸出现单乙酰化产物，比如N-乙酰-D-丝氨酸，或者是氧乙酰-D-丝氨酸，这两个产物都是水溶性很好的，有机溶剂萃取不出来，产率就会低，因此两者之间的质量比最好控制在适宜的范围内，D-丝氨酸与乙酸酐的质量比还可以为1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.8等，最佳值为1:2.5。反应温度最好控制在25-35℃之间。

步骤(A)的反应方程式如下，值得注意的是，这个步骤中得到的产物只是一种中间态，并不体现在实际反应过程中：

进一步的，所述步骤(B)中，所述N,O-双乙酰-D-丝氨酸与所述甲基化试剂的质量比为1:1-1.2，更优选的，质量比为1:1-1.1，主要是由于甲基化试剂如果用量太大，生成的硫酸盐会使整个反应体系变得很粘稠，甲基化反应步骤不能顺利的进行，收率便会降低。如果用量太少，羟基的甲基化进行不完全，中间体不易纯化，进而得不到更纯的N-乙酰-D-丝氨酸甲醚，也会影响收率，因此两者的质量比需要控制在适宜的范围内，N,O-双乙酰-D-丝氨酸与甲基化最佳的质量比为1:1.1。

步骤(B)的反应方程式如下:

甲基化过程中所选用的催化剂最好为碱性水溶液，比如氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液以及碳酸钾水溶液中的一种或几种，一方面可以提供水性的环境，另外一方面水解乙酸酯的作用，其中特别优选氢氧化钠水溶液。

另外，甲基化试剂最好选择硫酸二甲酯、硫酸三甲酯以及甲基碘中的其中一种，其中特别优选硫酸二甲酯，该反应步骤通常是控制在10-15℃的范围内，反应3-5h为好，反应时间可根据温度的高低进行适当的调整。

进一步的，所述步骤(C)中，所用的催化剂为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液、三乙胺以及二乙胺中的一种或几种，所用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯以及四氢呋喃中的一种或几种。

所述步骤(C)中，将得到(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺粗品用无水乙醇/正己烷重结晶。

步骤(C)的反应方程式如下:

具体需要说明的是，在进行(C)步骤时，N,N-羰基二咪唑(CDI)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酰亚胺的混合物(EDC.HCl/HOSU)中为活化剂，也可采用CDI与EDC.HCl/HOSU两者混合作为活化剂，这样可以进一步避免消旋，手性纯度即EE值大于99.8％。

以上所用原料均可通过市面购买获得，原料易得，工艺步骤简单，产品收率高。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(1)简化了操作步骤，N,O-双乙酰-D-丝氨酸只是作为一种中间产物，减轻了后处理的压力；

(2)无需脱除N-保护基的步骤，在使用D-丝氨酸为原料的前提下，以前能够实现纯度较高的目的；

(3)产物杂质含量低，产品质量稳定，收率高，产品易纯化。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1为本发明实施例一制备出的N-乙酰-D-丝氨酸甲醚的H-NMR图谱；

图2为本发明实施例一制备出的拉科酰胺的H-NMR图谱；

图3为本发明实施例一制备出的拉科酰胺的手性纯度图；

图4为本发明实施例一制备出的N-乙酰-D-丝氨酸甲醚的液相色谱图；

图5为本发明实施例一制备出的拉科酰胺的液相色谱图；

图6为本发明实施例一制备出的拉科酰胺的X-射线衍射图谱；

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

实施例1

拉科酰胺的制备方法如下：

(1)以D-丝氨酸制备N-乙酰-D-丝氨酸甲醚

向500mL的三口瓶中加入100g D-丝氨酸，300mL水，滴加243.07g醋酸酐，25-35℃反应2-3h，TLC分析D-丝氨酸残留小于3％；滴加10mol/L的氢氧化钠溶液300mL，25-35℃保温反应3-4h，TLC分析N,O-双乙酰-D-丝氨酸小于2％，降温至10-15℃，滴加180.2g硫酸二甲酯，反应3-5h，反应完全；盐酸酸化至PH 2-3，二氯甲烷萃取三次，二氯甲烷层用水洗涤，无水硫酸镁干燥3h，减压浓缩至干，得到淡黄色油状物，静置于冰柜中24h，得到白色固体133.5g，收率86.97％，HPLC：97.3％，N-乙酰-D-丝氨酸甲醚的化合物确认图谱见附图1，附图4；

(2)拉科酰胺的制备

向1000mL的三口瓶中加入800mL的二氯甲烷，加入133.5gN-乙酰-D-丝氨酸甲醚，加入141.02gCDI，反应2-3h，TLC确定反应情况，滴加苄胺115.4g苄胺，再滴加1.25g三乙胺，反应1-2h，TLC分析确定反应完全，滴加1mol/L的盐酸调PH 6-7，分层，水洗二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥二氯甲烷层。浓缩得到拉科酰胺粗品，以无水乙醇/环己烷重结晶得到拉科酰胺176.07g，收率：85％，HPLC：99.73％，EE：100％，产品拉科酰胺的确认图谱以及其手性纯度见附图2-3以及附图5，其晶体结构见附图6的X-射线衍射图谱。

实施例2

拉科酰胺的制备方法如下：

(1)以D-丝氨酸制备N-乙酰-D-丝氨酸甲醚

向500mL的三口瓶中加入100g D-丝氨酸，300mL水，滴加200g醋酸酐，25-35℃反应2-3h，TLC分析D-丝氨酸残留小于3％；滴加10mol/L的氢氧化钠溶液300mL，25-35℃保温反应3-4h，TLC分析N,O-双乙酰-D-丝氨酸小于2％，降温至10-15℃，滴加170g硫酸三甲酯，反应3-5h，反应完全；盐酸酸化至PH 2-3，三氯甲烷萃取三次，三氯甲烷层用水洗涤，无水硫酸镁干燥3h，减压浓缩至干，得到淡黄色油状物，静置于冰柜中24h，得到白色固体122.3g，收率79.67％，HPLC：96.0％；

(2)拉科酰胺的制备

向1000mL的三口瓶中加入800mL的三氯甲烷，加入122.3g N-乙酰-D-丝氨酸甲醚，加入141.02gCDI，反应2-3h，TLC确定反应情况，滴加苄胺115.4g，再滴加1.25g二乙胺，反应1-2h，TLC分析确定反应完全，滴加1mol/L的盐酸调PH 6-7，分层，水洗三氯甲烷层，无水硫酸镁干燥三氯甲烷层。浓缩得到拉科酰胺粗品，以无水乙醇/环己烷重结晶得到拉科酰胺165.03g，收率：86.85％，HPLC：99.9％，EE：100％。

实施例3

拉科酰胺的制备方法如下：

(1)以D-丝氨酸制备N-乙酰-D-丝氨酸甲醚

向500mL的三口瓶中加入100g D-丝氨酸，300mL水，滴加300g醋酸酐，25-35℃反应2-3h，TLC分析D-丝氨酸残留小于3％；滴加10mol/L的氢氧化钾溶液300mL，25-35℃保温反应3-4h，TLC分析N,O-双乙酰-D-丝氨酸小于2％，降温至10-15℃，滴加170g硫酸三甲酯，反应3-5h，反应完全；盐酸酸化至PH 2-3，三氯甲烷与四氢呋喃混合液萃取三次，三氯甲烷与四氢呋喃层用水洗涤，无水硫酸镁干燥3h，减压浓缩至干，得到淡黄色油状物，静置于冰柜中24h，得到白色固体111.2g，收率72.44％，HPLC：94.8％；

(2)拉科酰胺的制备

向1000mL的三口瓶中加入800mL的三氯甲烷，加入111.2g N-乙酰-D-丝氨酸甲醚，加入141.02g EDC.HCl/HOSU，反应2-3h，TLC确定反应情况，滴加苄胺115.4g，再滴加1.25g二乙胺与三乙胺的混合物，反应1-2h，TLC分析确定反应完全，滴加1mol/L的盐酸调PH 6-7，分层，水洗三氯甲烷层，无水硫酸镁干燥三氯甲烷层。浓缩得到拉科酰胺粗品，以无水乙醇/环己烷重结晶得到拉科酰胺151.80g，收率：88％，HPLC：99.9％，EE：100％。

实施例4

拉科酰胺的制备方法如下：

(1)以D-丝氨酸制备N-乙酰-D-丝氨酸甲醚

向500mL的三口瓶中加入100g D-丝氨酸，300mL水，滴加220g醋酸酐，25-35℃反应2-3h，TLC分析D-丝氨酸残留小于3％；滴加10mol/L的碳酸钠与氢氧化钠的水溶液300mL，25-35℃保温反应3-4h，TLC分析N,O-双乙酰-D-丝氨酸小于2％，降温至10-15℃，滴加170g硫酸二甲酯，反应3-5h，反应完全；盐酸酸化至PH 2-3，三氯甲烷萃取三次，三氯甲烷层用水洗涤，无水硫酸镁干燥3h，减压浓缩至干，得到淡黄色油状物，静置于冰柜中24h，得到白色固体127.5g，收率83.06％，HPLC：97.0％；

(2)拉科酰胺的制备

向1000mL的三口瓶中加入800mL的四氢呋喃，加入127.5g N-乙酰-D-丝氨酸甲醚，加入141.02g EDC.HCl/HOSU，反应2-3h，TLC确定反应情况，滴加苄胺115.4g，再滴加1.25g二乙胺，反应1-2h，TLC分析确定反应完全，滴加1mol/L的盐酸调PH 6-7，分层，水洗四氢呋喃层，无水硫酸镁干燥四氢呋喃层。浓缩得到拉科酰胺粗品，以无水乙醇/环己烷重结晶得到拉科酰胺168.08g，收率：84.97％，HPLC：99.9％，EE：99.9％。

尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (13)

1.一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(A)将D-丝氨酸与乙酸酐反应生成中间产物N,O-双乙酰-D-丝氨酸，所述D-丝氨酸与所述乙酸酐的质量比为1:2-3，所述反应在水中进行；

(B)将所述N,O-双乙酰-D-丝氨酸甲基化得到N-乙酰-D-丝氨酸甲醚；

(C)将所述N-乙酰-D-丝氨酸甲醚与苄胺反应得到(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺。

2.根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，所述D-丝氨酸与所述乙酸酐的质量比为1:2-2.5。

3.根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，反应温度控制在25-35℃之间。

4.根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，所用的甲基化试剂为硫酸二甲酯、以及甲基碘中的其中一种。

5.根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，所用的催化剂为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液以及碳酸钾水溶液中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，所用的催化剂为氢氧化钠。

7.根据权利要求4所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，所述N,O-双乙酰-D-丝氨酸与所述甲基化试剂的质量比为1:1-1.2。

8.根据权利要求4所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，所述N,O-双乙酰-D-丝氨酸与所述甲基化试剂的质量比为1:1-1.1。

9.根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，反应温度控制在10-15℃，反应时间为3-5h。

10.根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(C)中，活化反应的活化剂为N,N-羰基二咪唑或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酰亚胺的混合物。

11.根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(C)中，所用的催化剂为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液、三乙胺以及二乙胺中的一种或几种。

12.根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(C)中，所用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯以及四氢呋喃中的一种或几种。

13.根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(C)中，所用的溶剂为二氯甲烷。