CN106187844A - 一种(s)-4-氨基-5-巯基戊酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属医药技术领域,涉及一种具有潜在医药应用价值的(S)-4-氨基-5-巯基戊酸的制备方法。本发明方法中,以巯基和氨基均被保护的D-半胱氨酸为原料,与米氏酸缩合生成β-酮酯、还原消除酮羰基、脱羧形成内酰胺、去除巯基和氨基上的保护基以及将内酰胺环打开,制得(S)-4-氨基-5-巯基戊酸;本发明方法的优点在于:反应步骤短,仅需4步;纯化容易,仅需简单的洗涤操作;收率高,4步总收率为76.0%。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域。涉及一种氨基酸的制备方法,具体涉及一种具有潜在医药应用价值的(S)-4-氨基-5-巯基戊酸的制备方法。
背景技术
据研究报道,与天然氨基酸相比,非天然氨基酸大多具有独特的理化性质,在化学、药物及材料等领域的研究中获得广泛的应用。4-氨基-5-巯基戊酸(Glutamate thiol,简写作GluSH)是谷氨酸α-羧基被亚甲基巯基取代的产物,也可被视为半胱氨酸的衍生物。文献(Wilk,S.et al.Neuropeptides,1990,16,163-168)报道,GluSH是谷氨酰氨肽酶(glutamyl aminopeptidase)的抑制剂,在降血压药物的研发中有潜在的应用价值(Claperon,C.et al.Biochem.J.2008,416,37-46;Iturrioz,X.et al.Biochemistry,2000,39,3061-3068;Rozenfeld,R.et al.Biochemistry,2003,42,14785-14793)。
文献报道(Wilk,S.et al.Neuropeptides,1990,16,163-168)了4-氨基-5-巯基戊酸的制备路线:
该方法中需5步反应,几乎每一步反应后都要经过繁琐的柱层析纯化,总收率仅为18%。鉴于此,本申请的发明人拟提供该化合物的高效合成方法,具体涉及一种(S)-4-氨基-5-巯基戊酸的制备方法。4-氨基-5-巯基戊酸(Glutamate thiol,简写作GluSH)。
发明内容
本发明的目的是弥补现有技术的不足,提供一种(S)-4-氨基-5-巯基戊酸(GluSH)的制备方法。
本发明的目的通过以下方法来实现:
通过下述制备路线,以巯基和氨基均被保护的D-半胱氨酸为原料,与米氏酸缩合生成β-酮酯、还原消除酮羰基、脱羧形成内酰胺、去除巯基和氨基上的保护基以及将内酰胺环打开,制得(S)-4-氨基-5-巯基戊酸;
其包括步骤:
第1步,巯基和氨基均被保护的D-半胱氨酸与米氏酸缩合生成β-酮酯:
第2步,还原消除酮羰基:
第3步,脱羧形成内酰胺:
第4步,去除巯基和氨基上的保护基以及将内酰胺环打开,制得所述(S)-4-氨基-5-巯基戊酸。
本发明中,巯基和氨基均被保护的D-半胱氨酸结构为:
其中,R1是苄基,三苯甲基;R2和R3可以相同,也可以不同,选自如下基团:氢、叔丁氧羰基、苄氧羰基。
本发明中,所述的β-酮酯由所述的原料与米氏酸缩合生成,所述的原料包括:巯基和氨基均被保护的D-半胱氨酸结构为:
其中,R1可以是苄基,三苯甲基;R2和R3可以相同,也可以不同,选自如下基团:氢、叔丁氧羰基、苄氧羰基;
缩合所用试剂可以是:二环己基碳二亚胺(Dicyclohexylcarbodiimide,DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride,EDC)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(Benzotriazol1yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluophosphate,BOP)、N,N'-羰基二咪唑(N,N'-Carbonyldiimidazole,CDI)、N,N-二异丙基碳二亚胺(N,N-diisopropylcarbodiimide,DIC)等;所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、1,4-二氧六环,或由这些单一溶剂组成的混合溶剂;反应温度为-10~80℃。
本发明中,形成β-酮酯后,酮羰基被还原消除;所用的还原剂可以是硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、四氢铝锂等;所用溶剂可以是乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环等醚类或甲苯等烃类,或由这些单一溶剂组成的混合溶剂;反应温度-10~80℃。
本发明中,所述的脱羧形成内酰胺所用溶剂是甲苯、苯等烃类或N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环,或由这些单一溶剂组成的混合溶剂;反应温度为0~200℃。
本发明的优点在于:反应步骤短,仅需4步;纯化容易,仅需简单的洗涤操作;收率高,4步总收率为76.0%。
具体实施方式
实施例1 制备GluSH
通过以下反应路线:
按下述步骤:
第1步,巯基和氨基均被保护的D-半胱氨酸与米氏酸缩合生成β-酮酯:
依次将Boc-S-三苯甲基-D-半胱氨酸(5.00g)、米氏酸(1.71g)溶于100mL干燥的二氯甲烷中,冰浴下加入4-二甲氨基吡啶(1.98g),冰浴搅拌10min后,加入二环己基碳二亚胺(2.45g),冰浴条件下继续搅拌8h后,液质联用(LC-MS)和薄层色谱(TLC)显示反应完全,加入饱和氯化铵淬灭反应,并依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩后得淡棕黄色粉末状固体,乙醚洗涤两次后,得到白色粉末状固体5.67g,收率89.2%,纯度大于98%;该中间体不经分离直接用于下步反应;此中间体的质谱数据为:ESI-MS:611.8[M+Na]+,588.2[M-H]-;
第2步,还原消除酮羰基:
将上步所得产物溶于100mL二氯甲烷,加入冰醋酸(6.79mL),冰浴条件下分批加入硼氢化钠(共1.02g),继续搅拌1h。TLC显示反应完全,加水淬灭反应,并依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩后得白色粉末状固体4.74g,收率85.6%;该中间体不经分离直接用于下步反应;此中间体的核磁共振波谱学数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.41(m,6H),7.31-7.28(m,6H),7.24-7.20(m,3H),4.57(d,J=9.1Hz,1H),4.05-3.96(m,1H),2.46-2.38(m,2H),2.19-2.07(m,2H),1.77(s,3H),1.73(s,3H),1.40(s,9H)。
第3步,脱羧形成内酰胺:
将上步所得产物溶于100mL甲苯,回流3h。TLC显示反应完全,减压浓缩得白色固体3.90g,收率100%,不经分离直接用于下步反应;该化合物波谱学数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43-7.41(m,6H),7.31-7.27(m,6H),7.24-7.20(m,3H),4.17-4.11(m,1H),2.54(dd,J=11.4,3.1Hz,1H),2.36-2.26(m,3H),2.04-1.93(m,1H),1.82-1.76(m,1H),1.46(s,9H);ESI-MS:495.9[M+Na]+;
第4步,去除巯基和氨基上的保护基以及将内酰胺环打开:
取上步所得产物混悬于50mL浓盐酸并加热回流4h。TLC和LC-MS均显示反应完全后,乙酸乙酯萃取三次,每次25mL,除去脂溶性杂质,水相减压浓缩得白色固体1.52g,收率99.5%;该化合物的波谱学数据如下:1H NMR(400MHz,D2O):δ3.46-3.43(m,1H),2.93(dd,J=14.9,4.1Hz,1H),2.74(dd,J=15.0,6.6Hz,1H),2.54-2.50(m,2H),2.02-1.96(m,2H);ESI-MS:150.2[M+H]+。
Claims (5)
1.一种制备(S)-4-氨基-5-巯基戊酸的方法,其特征在于:以巯基和氨基均被保护的D-半胱氨酸为原料,与米氏酸缩合生成β-酮酯、还原消除酮羰基、脱羧形成内酰胺、去除巯基和氨基上的保护基以及将内酰胺环打开,制得(S)-4-氨基-5-巯基戊酸;通过下述制备路线:
其包括步骤:
第1步,巯基和氨基均被保护的D-半胱氨酸与米氏酸缩合生成β-酮酯:
第2步,还原消除酮羰基:
第3步,脱羧形成内酰胺:
第4步,去除巯基和氨基上的保护基以及将内酰胺环打开,制得所述(S)-4-氨基-5-巯基戊酸。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的巯基和氨基均被保护的D-半胱氨酸结构为:
其中,R1是苄基,三苯甲基;R2和R3相同,或不同,选自氢、叔丁氧羰基、苄氧羰基。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的β-酮酯由权利要求2所述的原料与米氏酸缩合生成,缩合所用试剂是:二环己基碳二亚胺(Dicyclohexylcarbodiimide,DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride,EDC)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(Benzotriazol1yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluophosphate,BOP)、N,N'-羰基二咪唑(N,N'-Carbonyldiimidazole,CDI)或N,N-二异丙基碳二亚胺(N,N-diisopropylcarbodiimide,DIC);所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、1,4-二氧六环,或由这些单一溶剂组成的混合溶剂;反应温度为-10~80℃。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于,形成β-酮酯后,酮羰基被还原消除;所用的还原剂是硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或四氢铝锂;所用溶剂是乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯,或由这些单一溶剂组成的混合溶剂;反应温度-10~80℃。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的脱羧形成内酰胺所用溶剂是甲苯、苯等烃类或N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环,或由这些单一溶剂组成的混合溶剂;反应温度为0~200℃。
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