CN102190631B - 苯二氮卓化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种苯二氮卓化合物的制备方法，包括：将氨基功能化离子液体、苯丙醛、Boc-邻氨基苯甲酸、环己基异腈反应，得到离子液体负载的Ugi产物；离子液体负载的Ugi产物在盐酸气的催化下得到侧链被Ugi反应修饰的苯二氮卓类化合物；将反应液旋转蒸发，用无水乙醚洗涤残余物后可得到所需的苯二氮卓化合物。与现有的制备方法相比，本发明的制备方法缩短了反应步骤，提高了反应效率；合成方法简单高效，具有很好的应用前景。

Description

苯二氮卓化合物的制备方法
技术领域
本发明是涉及一种苯二氮卓化合物的制备方法，特别是涉及一种通过离子液体负载Ugi反应合成侧链为Ugi产物修饰的苯二氮卓类化合物。
背景技术
苯二氮卓类化合物是一类具有广泛生物活性的化合物。目前通常是通过Ugi反应来合成该类化合物，不但可以缩短合成路线、提高反应效率，还可以起到侧链修饰的作用。在1996年Thomas等人通过Ugi反应直接合成了苯二氮卓类化合物(J.Org.Chem.，1996，61，8935-8939)。常规合成苯二氮卓类化合物方法反应式如下：
但是这种多组分(四个组分)缩合反应，在没有负载的情况下，反应体系中的其他组分很难除去，最终只能通过硅胶柱的方法提纯，大大限制了该方法在工业生产上的应用；而且在侧链修饰上，该方法也只能保留Ugi产物的两个组分对化合物起到修饰作用。
为了解决传统的Ugi反应在合成苯二氮卓类化合物时所存在的副产物多、目标物不易分离提纯等问题，又发展了通过负载的方法来进行Ugi反应。例如，2002年April等人报道了树脂负载Ugi反应合成苯二氮卓类化合物的合成方法研究(Org.Lett.，2002，7，1167-1170)，他们通过树脂负载异腈的方法合成树脂负载的Ugi产物，经过KOtBu，NaOMe/MeOH，CF3COOH的连续处理后合成得到苯二氮卓类化合物。但是该树脂负载的方法需要将载体切除与环合分开进行，在载体切除后通过两步反应才能最终得到目标化合物，反应步骤仍然比较繁琐；其次使用树脂负载时，树脂的投料量与其它三组分的投料比为1∶10投料；再者，树脂负载的方法在载体切除过程中破坏了异腈组份，只有三个组份能对化合物结构起到修饰作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种步骤少、反应效率高的苯二氮卓化合物的制备方法。
本发明提供的苯二氮卓化合物的制备方法，是通过氨基功能化离子液体四氟化硼1-[2-(氨乙酰氧基)乙基]-3-甲基咪唑盐为载体，合成了侧链被Ugi产物修饰的苯二氮卓类化合物，如下所示，该方法包括：
1)将氨基功能化离子液体四氟化硼1-[2-(氨乙酰氧基)乙基]-3-甲基咪唑盐与苯丙醛在氮气保护下，在乙腈与三乙胺的混合体系中搅拌20～40min，冷却至0～5℃，将Boc-邻氨基苯甲酸，环己基异腈依次滴加到该混合物中，逐步升温至15～30℃搅拌18～36h得到离子液体负载的Ugi产物；使用10.0ml无水乙醚洗涤3次，除去反应体系中未反应的苯丙醛、环已基异腈；使用10.0ml甲苯洗涤3次，除去剩余Boc-邻氨基苯甲酸；
2)将步骤1)中离子液体负载的Ugi产物在盐酸气的催化下，15～30℃搅拌18～36h，得到侧链被Ugi反应修饰的苯二氮卓类化合物；反应液旋转蒸发蒸干，粗品使用10.0ml无水乙醚洗涤3次后可得到所需的苯二氮卓化合物。
本发明所述的氨基功能化离子液体与苯丙醛、环己基异腈、Boc-邻氨基苯甲酸的摩尔比可为0.8～1.2∶1.0～3.0∶1.0～3.0∶1.0～3.0。
本发明所述步骤2)中的盐酸气是通过甲醇与乙酰氯反应生成，其中乙酰氯的使用量为氨基功能化离子液体的使用量的两倍至五倍。
与现有的苯二氮卓化合物的制备方法相比，本发明的制备方法的优点在于：
1、现有的树脂负载的方法在载体切除后需要通过两步反应才能得到目标化合物，而本发明的离子液体负载仅需一步，即总的合成路线只有两步，因而缩短反应步骤，提高反应效率；
2、本发明的方法中，Ugi产物的四个组分对苯二氮卓类化合物均起到了侧链修饰的作用；
3、本发明采用的离子液体载体，相对于其它载体具有更好的负载效率，因此仅需较小的投料(1∶1.2)即可；
4、合成方法简单高效，且便于分离纯化；
5、本发明使用的离子液体载体可重复使用，其它试剂也均为常规试剂，因此本发明的方法合成成本低，具有很好的应用前景。
具体实施方式
实施例1、N-环己基-2-(2，5-二氧代-1，4-苯二氮卓)-4-苯基丁酰胺的合成
将0.0286g(0.100mmol)氨基功能化离子液体四氟化硼1-[2-(氨乙酰氧基)乙基]-3-甲基咪唑盐，0.0160g(0.120mmol)苯丙醛加入到50ml圆底烧瓶之中，通入氮气保护，加10.0ml无水乙腈后逐滴加入2.00ml三乙胺后室温搅拌30min，冷却至0℃后依次加入0.0237g(0.100mmol)Boc-邻氨基苯甲酸，0.0109g(0.100mmol)环己基异腈。室温搅拌24h后将滤液蒸干，得到离子液体负载的Ugi产物，10.0ml无水乙醚洗涤3次、10.0ml甲苯洗涤3次。
向反应瓶中加入5.00ml无水甲醇以及0.0142ml(0.200mmol)乙酰氯室温搅拌24h后，得到侧链被Ugi反应修饰的苯二氮卓类化合物。反应液旋转蒸发蒸干，残余物10ml无水乙醚洗涤3次，得到目标化合物N-环己基-2-(2，5-二氧代-1，4-苯二氮卓)-4-苯基丁酰胺，微黄晶体，0.0276g。产率：66.9％。m.p.123～125℃。1H NMR(CD3Cl，600MHz)：δ＝1.26(m，4H)；1.38(m，3H)；1.90(d，3H)；2.20(m，1H)；2.33(m，1H)；2.65(m，2H)；3.74(m，1H)；3.84(s，1H)；4.19(d，1H)；5.08(t，1H)；6.02(d，1H)；6.96(d，2H)；7.18(m，3H)；7.30(t，2H)；7.51(t，1H)；7.94(s，1H)；8.00(d，1H)。13C NMR(CD3Cl，150MHz)：δ＝174.4，168.2，166.4，139.3，138.8，129.7，128.6，128.3，127.2，126.4，125.8，123.9，120.2，57.8，48.8，45.1，33.2，31.3，30.0，27.1，22.0。ESI(+)420.2285(分子式C25H30N3O3，理论值：419.2209)。

Claims (4)

1.一种苯二氮卓化合物的制备方法，其特征在于该制备方法包括如下步骤：
1)将氨基功能化离子液体四氟化硼1-[2-(氨乙酰氧基)乙基]-3-甲基咪唑盐与苯丙醛在氮气保护下，在乙腈与三乙胺的混合体系中搅拌，冷却至0～5℃，将Boc-邻氨基苯甲酸，环己基异腈依次滴加到该混合物中并逐步升温至15～30℃搅拌，得到离子液体负载的Ugi产物；依次使用无水乙醚、甲苯洗涤；
2)将步骤1)中离子液体负载的Ugi产物在盐酸气的催化下，于15～30℃搅拌，得到侧链被Ugi反应修饰的苯二氮卓类化合物；将反应液旋转蒸发，用无水乙醚洗涤残余物后得到所需的苯二氮卓化合物。
2.如权利要求1所述的苯二氮卓化合物的制备方法，其特征在于：所述的氨基功能化离子液体与苯丙醛、环己基异腈、Boc-邻氨基苯甲酸的摩尔比为0.8～1.2∶1.0～3.0∶1.0～3.0∶1.0～3.0。
3.如权利要求1所述的苯二氮卓化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中的盐酸气是通过甲醇与乙酰氯反应生成。
4.如权利要求3所述的苯二氮卓化合物的制备方法，其特征在于：所述乙酰氯的使用量为氨基功能化离子液体的使用量的两倍至五倍。
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