DE2457617C2 - Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-2- und/oder 4-hydroxyphenylglycinderivaten - Google Patents

Description

HO

im Oberschuß gegebenenfalls in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls in Anwesenheit eines sauren Katalysators mit Glyoxylsäure oder deren Ester der allgemeinen Formel III

C-COOR²

sowie mit einem Carbamat der allgemeinen Formel IV

H₂N-C-O-R¹

umsetzt, wobei R¹, R², R³ und R⁴ die vorstehende Bedeutung haben.

2. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man als sauren Katalysator Bortrifluorid einsetzt.

N-Acyl-2-hydroxyphenyIglycin- und N-Acyl-4-hydroxyphenylglycinderivatc sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung substituierter Fhenylglycylacetamidocephalosporine und -penicilline, die beide als antibakterielle Wirkstoffe bekannt sind. Beispiele für solche Wirkstoffe sind in den USPS 34 89 750, 34 89 752, 35 07 861 und 36 34 418 beschrieben. Diese Penicilline und Cephalosporine werden durch Acylieren des entsprechenden Penicillins oder Cephalosporins mit N-AcyI-2-hydroxyphenyIglycin oder N-Acyl-4-hydroxyphenylg'ycin hergestellt. Vor der Acylierung wird die Aminogruppe des Glycinrestes im allgemtinen mit einer der verschiedenen bekannten und leicht wieder abspaltbaren Aminoschutzgruppen, wie der tert-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Trichloräthoxycarbonylgruppe oder einer anderen, bei Peptidsynthesen üblichen Schutzgruppe, geschützt Deshalb muß normalerweise in einer besonderen Reaktion in das Glycinderivat eine Schutzgruppe für die Aminogruppe eingeführt werden, bevor die Acylierung durchgeführt wird.

Der Erfindung liegt somit die Aufgabe ^.gründe, ein Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-2- und/oder 4-Hydroxyphenylglycinderivaten ohne getrennt erforderliche Acylierung mit Schutzgruppen an den Aminogruppen der Glycinresie zur Verfügung zu steilen, wobei die eingeführten Schutzgruppen billiger sind als die bisher verwendeten und sich leicht und in hoher Ausbeute wieder abspalten lassen.
Diese Aufgabe wird durch den im Anspruch 1 gekennzeichneten Gegenstand gelöst

Der Anspruch 2 betrifft eine bevorzugte Ausführungsform davon.

Der Rest R¹O ist ein Rest, der mit der benachbarten Carbonylgruppe eine Aminoschutzgruppe bildet, die unter so milden Bedingungen wieder abgespalten werden kann, daß das restliche Molekül nicht verändert wird.

R¹ ist als Ci-5-Aikylrest beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert-Butylgruppe, als Halogen-Ci -5-Alkylrest beispielsweise die Trichloräthylgruppe. Die Substituenten am Benzolkern der Benzyloder der Phenylgruppe können Halogenatome, Nitrogruppen oder niedere Alkyl- oder Alkoxyreste sein.
R¹O ist vorzugsweise eine tert.-Butoxy-, Trichloräthoxy-, Trifluormethyl- oder Benzyloxygruppe. R² ist als Ci-s-Alkylrest beispielsweise eine Methyl-, Äthyl- oder n-Butylgruppc.

R^J und R" sind als acylierte Aminogruppen beispielsweise Acetamidogruppen. Vorzugsweise sind R' und R⁴ Wasserstoff- oder Fluoratome oder Methyl-. Methoxy- oder Hydroxygruppen.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht eine einfache Herstellung von N-Acyl 2 hydroxy phenylgly· ein- und N-Acyl-4-hydroxyphenylglycinderivaten. die s? τι acylierteii Stickstoffatom die verschiedensten Schutzgruppe! enthalten können.

In den BE-PS 7 74 029 und 7 69 708 ist ein Verfahren zur Herstellung von ^-Aminohydroxyphenylglycinderivaten durch Umsetzen eines gegebenenfalls substituierten Phenols mit Glyoxylsäure oder einem ihrer Salze und einem Amin der allgemeinen Formel H₂NR beschrieben, in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet. In der US-PS 28 24 128 ist die Herstellung von Bisglycipderivaten aus einem Phenol,

Natriumglyoxylat und Äthylendiamin veröffentlicht. Gemäß der BE-PS 7 74 029 wird die N-Acylierung durch Umsetzen des entsprechenden Λ-Aminohydroxyphenylglycins mit einem Acylierungsmittel, wie Acetylchlorid, durchgeführt. Das erfindungsgcmäBc Verfahren macht diese letzte Stufe überflüssig.

Da das Carbamat der allgemeinen Formel IV ein Amid ist, dessen Aminogruppe deutlich weniger basisch ist als die in der vorgenannten BE-PS beschriebenen

Amine, war nicht zu erwarten, daß das erfindungsgemäße Verfahren durchführbar ist. Überraschenderweise können durch Umsetzen von Glyoxylsäure oder eines ihrer Ester mit einem Carbamat der allgemeinen Formel IV eine Reihe von Zwischenprodukten und stabilen Endprodukten hergestellt werden. Es war auch nicht zu erwarten, daß dabei Zwischenprodukte erhalten werden können, die sich in hoher Ausbeute in die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I überführen lassen. Von der vorgenannten BE-PS unterscheidet sich das erfindungsgemäße Verfahren auch dadurch, daß man es im allgemeinen nicht im wäßrigen Medium und durch eine Base katalysiert durchführt, sondern die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel und vorzugsweise in Gegenwart einer Säure als Katalysator durchführt. Als Endprodukt wird dabei die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten die ohne weitere Zwischenstufe mit einem Penicillin- oder Cephaiosporinderivat kondensiert werden kann.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Mengenverhältnisse der Ausgangsstoffe betragen 1 Mol Glyoxylsäure oder eines ihrer Ester, wie Glyoxylsäurebutylester (vgl. Org. Sya, Bd. 4, S. 124), ein Überschuß, vorzugsweise etwa 2 Mol, des Pheno.s der allgemeinen Formel II und etwa 1 Mol des Carbamats der allgemeinen Formel IV, wie Carbaminsäure-tert.-butylester (vgl. Org. Syn, Bd. 48 (1968). S. 32 sowie US-PS 30 72 7Ί0).

Das Gemisch de^r vorgenannten Komponenten wird bis zur Bildung einer klaren Lösung erwärmt, die anschließend bei U/ngebungst.-mpera .<jr, beispielsweise etv/a 25°C, etwa 12 Stunden bij etwa 5 Tage stehengelassen wird. Ein Überschuß des einges. .zten Phenols ist zur Unterdrückung der Bildung unerwünschter Nebenprodukte erforderlich. Bei Verwendung hochschmelzender Phenole wird die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Diäthyläther, Dioxan, Xylol. Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff. Benzol. Toluol oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Zur Beschleunigung der Reaktion können Lewis-Säuren, wie Bortrifluorid-Ätherat oder Aluminiumchlorid, oder andere Säuren, wie Ameisenoder Trifluoressigsäure, eingesetzt werden. Dabei wird der Katalysator im allgemeinen nach der Abkühlung des Reaktionsgemisches auf etwa 25" C oder weniger zügegeben. Falls die Glyoxylkomponente in Form der freien Säure eingesetzt wird, ist der Zusatz einer weiteren Säure als Katalysator zwar nicht erforderlich, kann jedoch nützlich sein, insbesondere bei Verwendung eines relativ wenig reaktionsfähigen Phenols. Bei Abwesenheit eines Katalysators wird die Reaktionszeit verlängert. In ungewöhnlichen Fällen, in denen das eingesetzte Phenol reaktionsträge ist. kann Erhitzen des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Anwescnheii eines Lösungsmittels, erforderlich sein, wobei die Rcaklionsieniperatur γ, vorzugsweise höchstens der Rückflußtemperatiir des verwendeten Lösungsmittels entspricht.

Wenn die /u Beginn dos erfindungsgemäßen Verfahrens durchgeführte Kondensation im wesentlichen beendet ist, was durch Dünnschichtchromatographic festgestellt werden kann, wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer wäßrigen Lösung einer Base, wie Natriumhydroxid, Trinatriumphosphat, Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat, auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt. Zu diesem Zeitpunkt kann auch weiteres Lösungsmittel zugegeben werden. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit einem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel, wie Äthylacetat, extrahiert, um nicht umgesetztes Phenol abzutrennen. Die wäßrige Schicht wird mit einer Mineralsäure, wie 85prozentiger Phosphorsäure, auf einen pH-Wert von etwa 4 eingestellt und anschließend mehrmals mit dem vorgenannten Lösungsmittel extrahiert, wobei der pH-Wert der wäßrigen Schicht möglichst nahe bei 4,0 gehalten wird. Aus den Extrakten wird das Reaktionsprodukt, ein Gemisch aus dem entsprechenden N-Acyl-2-hydroxyphenylglycin- und dem entsprechenden N-Acyl-4-hydroxyphenylglycinderivat, isoliert In den Fällen, in denen R³ oder R⁴ im Phenol der allgemeinen Formel II in der o- oder der p-Stellung zum Ai.ylglycylrest steht kann das Endprodukt in dieser Stellung keine Hydroxylgruppe aufweisen. Das erfindungsgemäße Verfahren ist deshalb auf die Verwendung von Ausgangsphenolen beschränkt, in denen die o- und/oder die p-Stellung zur Hydroxygruppe unsubstituiert sind. Sind diese beiden Stellungen unsubstituiert erhält man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ein Gemisch aus der entsprechenden 2-Hydroxy- und der entsprechenden 4-Hydroxyverbindung. Ist nur eine der genannten Stellungen in der Ausgangsverbindung unsubstituiert wird nur eine entsprechende Hydroxyverbindung erhalten.

Die Trennung der gegebenenfalls erhaltenen Isomeren erfolgt in an sich bekannter Weise, z. L>. durch Kristallisation (das Hauptprodukt N-Acyl-4-hydroxyphenylglycin kristallisiert im allgemeinen leichter als das Isomere) oder Chromatographie. Um die Trennung der Isomeren zu erleichtern, kann das N-Acyl-2-hydroxyphenylglycin in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit einem Dehydratisierungsmittel, wie N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Bortrifluorid oder einer Säure, in das entsprechende J-Lacton überführt werden. Aus dem Lacton kann das N-Acyl-2-hydroxyphenylglycin durch basische Hydrolyse, z. B. durch Behandeln mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung, wieder erhalten werden oder es wird das Lacton direkt zur Acylierung des entsprechenden Penicillin- oder Cephalosporinderivats eingesetzt.

Der Überschuß des Phenols kann vor der Zugabe einer wäßrigen Base unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert werden. Bei Verwendung säureempfindlicher Aminoschutzgruppen. wie der tert.-Butoxycarbonylgruppe, kann vor der Destillation die äquivalente Menge einer entsprechenden Base, wie Triethylamin, zugegeben werden. Die erhaltenen Salze des entsprechenden Phenylglycinderivats werden anschließend durch Ansäuern in die entsprechenden freien Säuren überführt.

lias Reaktionsgemisch kann auch mit einer kleinen Menge eines organischen Lösungsmittels versetzt und das Reaktionsprodukt durch Filtrieren erhalten werden, insbesondere, wenn das Reaktionsgemisch sich während der Umsetzung verfestigt hat In einigen Fällen kann das F.ndpmdukt auch durch Ansäuern des Reaktionsgemisches bis zu einem pH-Weit von etwa 2 ausgefällt werden. Die anschließende Reinigung und Trending der Isomeren erfolgt wie vorher beschrieben.

Aufgrund des asymmetrischen a-Kohlenstoffatoms im Glycinderivat treten optische Isomere auf. Diese können leicht in an sich bekannter Weise durch Trennung entsprechender razemischer Gemische gespalten werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes, das mit einer optisch aktiven Base hergestellt wurde. Die Bildung des gewünschten Isomeren kann durch asymmetrische Induktion begünstigt Werden. Beispielsweise werden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln III und IV, in denen R¹ eine

optisch aktive Λ-Phenäthylgixppe und/oder R² eine d- oder 1-MenthyI- oder 2-OctyIgruppe bedeuten, in der Reaktionsfolge eingesetzt Die Trennung des Reaktionsgemisches, in dem sich ein optisch aktiver Antipode angereichert hat, wird in an sich bekannter Weise wie vorstehend beschrieben, durchgeführt Sowohl die razemischen Gemische als auch die isolierten optischen Antipoden können zur Acylierung von Penicillin- und Cephaiosporinderivaten verwendet werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, daß es die direkte herstellung von Glycinderivaten gestattet, in denen die Aminogruppe der Glycinkomponente bereits eine Schutzgruppe trägt und somit keine getrennte Acylierungsreaktion erfordert, sowie den weiteren Vorteil, daß die genannte Aminogruppe unter Verwendung des sehr billigen Carbaminsäure-teit-bjtylesters mit der leicht abspaltbaren tert-Butylgruppe geschützt wird, während nach bekannten Verfahren hierfür das teure tert-Butylcarbonylazid eingesetzt wird. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können Glycinderivate hergestellt werden, die tiach üblichen Methoden in optische Isomere gespalten werden können.

Die Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.

Beispiel 1

N-tert.-Butoxycarbonyl^-^-hydroxyphenylJ-glycin

und
N-tert.ButoxycarbonyI-2-(2-hydroxyphenyl)-glycin

Ein Gemisch von 9,2 g (0,1 Mol) Glyoxylsäurehydrat, 11,7g (0,1 MoI) Carbaminsäure-tert-butylester und 18,8 g (0,2 Mol) Phenol wird bis zur Bildung einer homogenen Schmelze leicht erwärmt. Nach dreitägigem Stehen des Reaktionsgemisches bei einer Temperatur von 25⁰C wird der pH-Wert durch Zugabe einer Sprozentigen wäßrigen Trinatriumphosphatlösung auf 7.0 eingestellt. Die erhaltene Lösung wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 85prozentiger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 4.0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Natriumsulfa' getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid ge'öst, und die Lösung wird bis zum Trübungspunkt mit Hexan versetzt. Unter heftigem Rühren werden dann 1.8 ml Wasser zugegeben, um die Kristallisation der 4-Hydroxy-Verbindung in Form ihres Hydrats (F. 112 bis 114°C Zers.)zu bewirken. Ausbeute 50% d. Th.

Die Mutterlauge wird mit einer Lösung von 1 Äquivalent, bezogen auf die geschätzte Menge der vorliegenden 2-Hydroxy verbindung, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid versetzt, und das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches wird das Filtrat mit Wasser und kalter 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das entstandene ri-Lacton wird mit einem Gemisch aus Methanol und lOprozentiger wäßriger Natriumhydroxidlösung unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert, um Reste des entsprechenden 4-Hydroxyphenylglycinderivats abzutrennen. Nach dem Ansäuern der wäßrigen Schicht mit Phosphorsäure erhält man das N-tcrt.-Butoxycarbonyl-2-(2-hydroxyphcnyl)-glycin vom F. 125°C. Ausbeute~'7% d. Th.

Beispiel 2

N - Benzyloxycarbony]-2-(4-hydroxyphenyl)-glycin

und
N-Benzyloxycarbonyl-2-(2-hydroxyphenyl)-glycin

Ein Gemisch von 0.92 g (0,01 MoI) Glyoxylsäurehydrat, 1,51 g(0,01 Mol) Carbaminsäurebenzylester und 2,82 g (0,03 Mo!) Phenol wird bis zur Bildung einer homogenen Schmelze erwärmt. Nach Zugabe von 0,2 ml Bortrifluorid-Ätherat wird das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei einer Temperatur von 25° C stehengelassen. Das sich verfestigte Gemisch wird anschließend mit 25 ml Diäthyläther gerührt und filtriert Es hinterbleibt die 4-Hydroxyphenyl-Verbindung vom F. 186 bis 188°C (umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan). Ausbeute 50% d. Th. Aus der Mutterlauge wird gemäß Beispiel 1 die 2-Hydroxyphenyl-Verbindung in Form des entsprechende. Lactons isoliert.

Beispiel 3

N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-hydroxy-3-methyl-

phenyl)-glycin und N-tert-Butoxycarbonyl-

2-(2-hydroxy-3-melhylphenyl)-glycin

5,06 g (0,051 Mol) Glyoxylsäurehydrat, 5,85 g (0,05 Mol) Carbaminsäure-tert-butyles!2r und 10,8 g (0,1 Mol) o-KresoI wird bis zur Bildung einer homogenen Schmelze leicht erwärmt und nach dem Abkühlen auf 25°C mit 0,5 ml Bortrifluorid-Ätherat versetz·. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und dann 48 Stunden stehengelassen. Nach Zugabe von Äthylacetat wird der pH-Wert des Reaklionsgemisches mit 5prozentiger wäßriger Natriumcarbonatlösung auf ⁷,0 eingestellt und die erhaltene Lösung zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 4,0 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält ein Gemisch der Titelverbindungen, die durch Chromatographie an Kieselge! mit 2 Prozent Essigsäure enthaltendem Benzol und steigenden Mengen Äthylacetat als Laufmittel getrennt werden. 4-Hydroxyverbindung F.

133 bis 135°C (Zers.); Ausbeute 26% d. Th. 2-Hydroxyverbindung F. 127 bis 129° C (Zers.).

Beispiel 4

N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-glycip und N-tert -Butoxycarbonyl-2-(2-hydroxy 4-methylphenyl)glycin

Gemäß Befiel 3, jedoch unter Einsat? von m-Kresol, wird ein Gemisch der gewünschten Verbindungen erhalten. Die 4-Hydroxyverbindung (Hauptprodukt) wird aus Methylenchlorid umkristallisiert, das etwas Wasser enthält. F. 120 bis 121°C (Zers.); Ausbeute 40% d. Th. nach dem Trocknen F. 100 bis 115^C C Durch Chromatographie der Mutterlauge gemäß Beispiel 3, erhält man die 2-Hydroxyverbindung vom F. 161 bis 163°C (Zsrs.) nach dem Umkristallisieren aus Toluol; Ausbeute 6% d.Th.

Beispiel 5

N-terL-Butoxycarbonyl-2-(4*hydroxy-3,5-dimethyl)-gIycin

Ein Gemisch von 5,06 g (0,051 Mol) Glyoxylsäurehydrat, 5,85 g (0,05 Mol) Carbaminsäure-tcrt.-butylestcr und 12,2g (0,1 Mol) 2,6-Xylenol wird bis zur Bildung einer homogenen Schmelze leicht erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird kräftig gerührt und anschließend 48 Stunden bei einer Temperatur von 25°C stehengelassen. Nach Zugabe von Äthylacetat wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit 5prozentiger wäßriger Natriumcarbonatlösung auf 7,0 eingestellt und die erhaltene Lösung zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige is Schicht wird mit Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 4.0 eingestellt und mit Äihylscetal extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält die gewünschte Verbindung vom F. 149 bis 150° C (Zers.).

Beispiel 6

N-teri.-Butoxycarbonyl-2-(4-hydroxy-

3,5-dimethoxyphenyl)-gIycin

Gemäß Beispiel 5, jedoch unter Einsatz von 2,6-Dimethoxyphenol, wird die ,-"wünschte Verbindung erhalten. F. 139 bis 140° C (Zers.).

30

Beispiel 7

N -tert.- Butoxycarbonyl-2-(2.4-dihydroxyphenyl)-glycin

35

Eine Lösung von 9,2 g (0,1 Mol) Glyoxyisäurehydrat, 11.7 g (0,1 Mol) Carbaminsäure-tert.-butylester und 13.0 g (0,12 Mol) Resorcin in 75 ml Äthylacetat wird 18 Stunden bei einer Temperatur von 25° C stehengelassen. Mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung wird das Reaktionsgemisch auf einen pH-Wert von 7.2 eingestellt Die sich bildenden Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert und dann mit Phosphorsaure auf einen pH-Wert von 4,0 eingestellt. Nach dem Extrahieren der wäßrigen Lösung mit Äthylacetat wird der Äthylacetatextrakt über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Man erhält die gewünschte Verbindung als viskose Flüssigkeit in eii-jr Ausbeute von 47% d. Th.

Beispiel 8

N-PhenoxycarbonyI-2-(4-hydroxypheny!)-glycinund
N-PhenoxycarbonyI-2-(2-hydroxyphenyl)-gIycin

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Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Einsatz einer äquivalenten Menge Carbaminsäurephenylester, werden die beiden vorstehend genannten Verbindungen erhalten.

60

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-2- und/ oder 4-hydroxyphenylgIycinderivaten der allgemeinen Formel I

HO

in der R¹ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Benzyl-, Benzhydryl- oder Λ-Phenäthylgnippe bedeutet,

R² ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-, Benzhydryl-, Menthyl-, 2-Octyl- oderTrichloräthylgruppe bedeuten sowie R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy-, Nitro- oder acylierte Aminogruppen darstellen, dadurch gekennzeichnet, dall man ein Phenol der allgemeinen Formel II