CN107412784A - 一种雷公藤红素复合物及其制备方法 - Google Patents

一种雷公藤红素复合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种雷公藤红素复合物及其制备方法，属精细化工技术领域。产品为单‑[N,N′‑二(3‑氨丙基)乙二胺‑6‑脱氧]‑β‑环糊精(H1)与雷公藤红素(CSL)的复合物，其中CSL与H1的复合比为1:1，复合物结合稳定常数Ks为971M‑1。将CSL的乙醇溶液滴加到H1的水溶液中，密封于43～46℃搅拌90～100小时；除去水和乙醇，所得固体加水溶解，过滤除去未参与包结的CSL，所得滤液干燥后得到H1与CSL的复合物。H1作为一种无毒且易溶于水的药物载体，在对CSL包结后，溶解度从原有的0.044mg/mL提高到2.55mg/mL。该复合物可以作为CSL的替代品用于临床研究。

Description

一种雷公藤红素复合物及其制备方法
技术领域
本发明属精细化工技术领域，具体涉及雷公藤红素复合物及其制备方法。
背景技术
雷公藤红素(celastrol，简称CSL，其结构见图1)又称为南蛇藤素，属于醌甲基三萜，广泛分布于卫矛科植物中，是中药雷公藤的主要活性成分之一。2006年Yang等发现CSL能诱导癌细胞凋亡，肿瘤细胞坏死，是一种有效的天然蛋白酶抑制剂(H.Yang,D.Chen,Q.C.Cui,X.Yuan,Q.P.Dou.J.Cancer research,2006,66(9):4758-4765.)，自此引发了CSL抗癌作用及其机制的研究热潮。目前研究表明，CSL可以通过多方面发挥其抗癌作用，包括抑制肿瘤生长、阻滞细胞周期和诱导凋亡，抑制癌细胞蛋白酶、抑制信号通路，影响肿瘤相关蛋白、肿瘤坏死因子等，是一种潜在的抗肿瘤药物，对乳腺癌、前列腺癌、白血病、肺癌、结肠癌、胰腺癌、膀胱癌、胃癌、淋巴癌、鼻咽癌等多种肿瘤细胞都具有显著的抗肿瘤作用。在CSL的抗癌机制被逐渐阐述的过程中，学者们还发现它的多种药理活性，如抗炎、抗生育、抗风湿和止痛等(赵宝莲.临床合理用药，2015，8(9B):170-171)。研究中也发现，CSL虽然药理活性好，但由于是一种难溶性化合物，故口服生物利用度较低，且易产生全身性的毒副作用，这限制了其在临床上的使用。因此，通过对CSL进行剂型改革来增加其水溶解度和生物利用度，从而改善其体内吸收，降低给药剂量，降低毒副作用，已成为CSL研究的热点之一(袁菱，童德银.中国医院药学杂志，2016,36(14):1224-1229)。
环糊精(cyclodexrin,CD)是一类由D型吡喃葡萄糖单元以1,4苷键首尾相连的截锥状大环分子，具有内疏水和外亲水的性质。CD可选择性键合各种有机、无机以及生物分子形成超分子复合物。其中最常见的是6、7和8个葡萄糖单元组成的α-CD、β-CD和γ-CD。β-CD价格低廉，而且性质稳定，无毒害，使其广泛应用于脂溶性药物载体、食品添加剂、化妆品填料等各个领域。如夏海建等采用连续振摇法制备CSL、β-CD与油形成的自组装小珠，结果表明CSL在小珠中的溶出速率和程度明显大于其原料药，从而可提高药物的口服生物利用度。作为一种新型的环糊精与油自组装载药系统，小珠为水难溶性药物和脂溶性药物的口服给药提供了新的解决方案，而且制备条件温和，不会对药物造成过多的影响，具有很好的应用前景(夏海建,张振海,蒋俊,孙桂青,贾晓斌.中草药,2013,44(19):2672-2676.)。但研究也表明，在该系统中天然β-CD和γ-CD均无法与油形成小珠，仅有价格较贵的α-CD才能形成小珠。同时，天然CD对药物分子的包结配位作用一般比较弱，如果引入一些水溶性较好的功能基团对天然CD进行修饰后，得到的修饰CD不仅可扩展其原有的分子键合能力，增大其对药物分子的键合能力，还可通过形成复合物后大幅度提高药物的溶解度。单-[N,N′-二(3-氨丙基)乙二胺-6-脱氧]-β-环糊精(H1)是一类水溶性较好且无毒的多胺修饰环糊精，其合成路线简捷，便于操作，产率较高。可作为一种功能受体对CSL进行水溶性复合物的开发应用。但迄今为止，用多胺修饰环糊精包结CSL分子得到固态复合物未见报道。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种雷公藤红素复合物及其制备方法，以提高雷公藤红素的水溶解度。
本发明产品为单-[N,N′-二(3-氨丙基)乙二胺-6-脱氧]-β-环糊精(H1)与雷公藤红素(CSL)的复合物，其中CSL与H1的复合比为1:1，复合物结合稳定常数Ks为971M-1。
本发明雷公藤红素复合物的制备方法按以下步骤：
1)室温下将单-(6-脱氧-6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精加入到N,N′-二(3-氨丙基)乙二胺中，在惰性气氛保护下搅拌至溶解并升温到78～82℃，反应7～9小时，将所得反应液用丙酮洗涤不少于3次，抽滤收集沉淀，得粗产物；
2)将粗产物溶于水，用离子柱分离并洗脱、干燥后所得淡黄色固体即为H1；
3)将CSL溶于无水乙醇中，再将CSL的乙醇溶液滴加入到H1的水溶液中，所说CSL的乙醇溶液中的乙醇与所说H1的水溶液中的水二者的体积比为2:2.8～3.2，并且CSL与H1的摩尔比为3:0.8～1.2，将所得溶液密封并于43～46℃下搅拌90～100小时；
4)干燥除去水和乙醇，所得固体加水溶解，用膜过滤除去未参与包结的CSL，所得滤液真空干燥，得到紫黑色晶体，即为H1与CSL的复合物。
优化的本发明方法如下：
1、室温下将单-(6-脱氧-6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精加入到N,N′-二(3-氨丙基)乙二胺中，通入氮气保护，搅拌至溶解并升温到80℃反应8小时，将反应液缓缓倒入到丙酮中洗涤3次，抽滤收集沉淀，得粗产物；
2、将粗产物溶于水，用Sephadex C-25离子柱分离，用0.5mol/L NaCl溶液为洗脱剂洗脱，干燥后得到淡黄色固体即为H1；
3、将CSL溶于无水乙醇中，再将CSL的乙醇溶液滴加入到H1的水溶液中，所说CSL的乙醇溶液中的乙醇与所说H1的水溶液中的水二者的体积比为2:3，并且CSL与H1的摩尔比为3:1，将该溶液密封并于45℃下搅拌96小时；
4、真空干燥箱中干燥水和乙醇，所得固体加水溶解，用纤维素膜过滤，除去未参与包结的CSL，所得滤液真空干燥，得到紫黑色晶体，即为即为H1与CSL的复合物。
本发明所得复合物已用氢谱(1H NMR)、扫描电子显微镜(SEM)、X射线粉末衍射(XRD)、红外光谱(IR)等技术表征。
有益效果：H1作为一种无毒且易溶于水的药物载体，在对CSL包结后，较显著地提高了该药物在水中的溶解度。本发明采用超分子方法制备并分离得到H1与CSL的固态复合物，溶解度从原有的0.044mg/mL提高到2.55mg/mL，增溶58倍。所得复合物可以作为CSL的替代品应用于临床的研究，为CSL的临床研究提供了新的水溶性缓释复合物。
附图说明
图1为CSL的结构图。
图2为H1的合成路线图。
图3为Job曲线图用于确定H1与CSL的复合比，在水-乙醇(2:3,v/v)的混合溶剂中，CSL+主体＝2.0×10-5moL·L-1。
图4为紫外光谱滴定图用于计算H1与CSL的结合稳定常数，CSL在水-乙醇(2:3,v/v)的混合溶剂中随分别加入0.2,04,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4×10-4mol/L的H1的紫外吸收光谱图(外图)和线性拟合曲线(内图)。
图5为H1、复合物和CSL的1H NMR谱图。
(H1和复合物的溶剂都是D2O，CSL的溶剂为CDCl3)；
图6为为H1的扫描电子显微镜照片；
图7为CSL的扫描电子显微镜照片；
图8为固态复合物的扫描电子显微镜照片；
图9为H1、CSL和复合物的X射线粉末衍射图；
图10为H1、CSL和复合物的红外光谱图。
具体实施方式
实施例：见图2～10。
本发明所涉及的H1和CSL复合物按下述方法制备：
1)H1的合成
合成路线如图2。量取约30mL N,N′-二(3-氨丙基)乙二胺加入三颈烧瓶，再称取2.4-2.8g的单-(6-氧-6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精，在搅拌的条件下缓慢加入三颈烧瓶中，通入N2保护。反应温度为80℃，反应时间为8h，反应结束后冷却至室温。将其缓缓倒入到丙酮中，大量淡黄色絮状沉淀析出，抽滤得到淡黄色固体，再将淡黄色放入新丙酮中洗涤3次，得到粗产物，干燥备用。将上面所得的产物溶于水，用Sephadex C-25离子柱分离，用0.5mol/L NaCl溶液为洗脱剂，得到H1及NaCl溶液，经浓缩后溶于DMF中，除去NaCl，再用丙酮洗涤除去DNF，放置干燥箱中干燥，得到淡黄色固体即为H1，产率约为20.8％。化合物H1的表征数据为：1H NMR(D2O):δ4.98-5.08(s,7H,H-1of CD)，3.68-4.03(m,21H,H-3,6,5ofCD)，3.41-3.71(m,14H,H-2,4of CD)，2.55-2.87(m,12H,C-CH2-N)，1.68-1.91(m,4H,C-CH2-C)。FT-IR(KBr)：3380，2930，2070，1655，1384，1156，1079，1029，946。ESI-MS：([M+H]+＝1292)。
将13.0mg(约0.01mmol)H1溶于3mL的二次蒸馏水中，将13.5mg(约0.03mmol)的CSL溶于2mL乙醇中，CSL乙醇溶液逐滴加入到H1水溶液中，将溶液密封，45℃下搅拌4天。真空干燥箱中干燥水和乙醇，所得固体加水溶解，用0.45μm纤维素膜过滤，除去未参与包结的CSL，所得的滤液真空干燥，得到紫黑色晶体，即为H1和CSL复合物，产率58.6％。
1)通过JOB曲线确定H1与雷公藤红素复合物的复合比
采用UV-Vis，通过Job实验确定H1与CSL的包结配位的计量比。从图3可看出，曲线在摩尔分数为0.5处有最大值，表明主体H1与客体CSL形成的复合物的复合比为1:1。图3的横轴为主体摩尔分数，纵轴为吸光度值。
2)通过紫外光谱滴定实验确定H1与CSL复合物的结合稳定常数
从图4可见，固定CSL的浓度，随加入的H1浓度的不断增加，CSL的吸光度值都随之增大，表明H1与CSL发生了相互作用，形成了超分子体系。根据线性拟合曲线(图4内图)的斜率和截距求得稳定常数为971KS/M-1。
3)H1与CSL复合物的表征
1H NMR(瑞士Bruker DRX-500核磁共振氢谱仪)
图5中a、b和c分别为H1(溶剂为D2O)、复合物(溶剂为D2O)和CSL(溶剂为CDCl3)的1HNMR谱图，由图5的a可见，在δ1.68-1.91ppm处，呈现出H1的两个C-CH2-C的特征峰，在δ2.55-2.87ppm处呈现出另外六个N-CH2-C的特征峰。由图5的c可见，CSL的质子峰化学位移主要集中在0.5-2.5ppm处。由图5的b可见，化学位移为0.8-2.0ppm处质子峰可归属于CSL氢质子，化学位移为2.5-3.0ppm处质子峰归属于N-CH2-C。由此可知H1和CSL的复合物生成。且由于CSL极低的溶解度，它自身并不能在D2O溶剂中得到1H NMR谱图，图5中b采用D2O为溶剂，进一步表明了复合物的生成对其具有显著的增溶作用。
扫描电子显微镜(荷兰Philips XL30ESEM-TPM扫描电子显微镜)
图6，7,8分别为H1、CSL和本实施例所得的复合物的扫描电镜图。由图可见，H1(图6)呈现疏松的小颗粒形状，客体CSL(图7)呈现独特独特的层片块状结构，复合物(图8)的形貌不是主客体的简单混合，而呈现了平滑的块状结构，证明复合物制备成功。
X-射线粉末衍射(德国D8ADVANCE X-射线粉末衍射仪)
图9中给出了H1(a)、CSL(b)和本发明所得的复合物(c)的X-射线粉末衍射图。众所周知，两种物质的简单物理混合物的X-射线粉末衍射仅是两物质衍射峰的简单叠加。而复合物并非如此：可观察到H1在13°(2θ)区域的一个弱峰(图9中a)，在复合物(图9中c)中完全消失。H1在22°(2θ)区域的一个弱峰(图9中a)，在复合物(图9中c)中的吸收增强。可能的原因是CSL被包结后形态发生改变，也说明环糊精空腔对CSL的包结作用。
红外光谱(Shimadza IR Affinity-1，KBr压片法)
如图10所示，a、b、c分别代表H1、CSL和复合物的红外光谱。在a中H1特征吸收峰主要呈现在3380cm-1、2930cm-1、2070和1650-580cm-1等处，而b中的CSL的特征峰主要呈现在3350cm-1、2940cm-1、2070cm-1和1700-550cm-1等处。c谱图不是主-客体谱图的简单加和，形成包合物后，环糊精的特征峰显著地从3380cm-1红移到3400cm-1，2930cm-1红移到2940cm-1。而CSL的特征峰在复合物中部分消失，部分强度减弱并伴随微小位移，进一步证明复合物已形成。
4)溶解度
制备CSL复合物的目的之一就是提高其在水中的溶解度。采用饱和水溶液法对复合物水溶性进行研究，方法如下：(1)制备CSL、复合物的过饱和溶液，分别取过量的CSL和复合物溶于400μL H2O中，25℃下恒温2h，期间短暂超声3次，制备得到过饱和溶液。(2)将两种过饱和溶液至于离心机中，25℃，9000r/min条件下离心10min，分别取两种过饱和溶液的上层清液20μL定容至5mL，得待测溶液。(3)利用紫外分光光度计测量波长为425nm处的吸光度值。根据客体CSL的标准工作曲线方程，计算得到CSL在形成复合物前后的水溶解度。计算结果表明，CSL溶解度从原有的0.044mg/mL，形成复合物后提高到2.55mg/mL，增溶58倍。

Claims (3)

1.一种雷公藤红素复合物，其特征在于为单-[N,N′-二(3-氨丙基)乙二胺-6-脱氧]-β-环糊精(H1)与雷公藤红素(CSL)的复合物，其中CSL与H1的复合比为1:1，复合物结合稳定常数Ks为971M-1。
2.如权利要求1所述的雷公藤红素复合物的制备方法，其特征在于按以下步骤：
1)室温下将单-(6-脱氧-6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精加入到N,N′-二(3-氨丙基)乙二胺中，在惰性气氛保护下搅拌至溶解并升温到78～82℃，反应7～9小时，将所得反应液用丙酮洗涤不少于3次，抽滤收集沉淀，得粗产物；
2)将粗产物溶于水，用离子柱分离并洗脱、干燥后所得淡黄色固体即为H1；
3)将CSL溶于无水乙醇中，再将CSL的乙醇溶液滴加入到H1的水溶液中，所说CSL的乙醇溶液中的乙醇与所说H1的水溶液中的水二者的体积比为2:2.8～3.2，并且CSL与H1的摩尔比为3:0.8～1.2，将所得溶液密封并于43～46℃下搅拌90～100小时；
4)干燥除去水和乙醇，所得固体加水溶解，用膜过滤除去未参与包结的CSL，所得滤液真空干燥，得到紫黑色晶体，即为H1与CSL的复合物。
3.如权利要求2所述的雷公藤红素复合物的制备方法，其特征在于按以下步骤：
(1)、室温下将单-(6-脱氧-6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精加入到N,N′-二(3-氨丙基)乙二胺中，通入氮气保护，搅拌至溶解并升温到80℃反应8小时，将反应液缓缓倒入到丙酮中洗涤3次，抽滤收集沉淀，得粗产物；
(2)、将粗产物溶于水，用Sephadex C-25离子柱分离，用0.5mol/L NaCl溶液为洗脱剂洗脱，干燥后得到淡黄色固体即为H1；
(3)、将CSL溶于无水乙醇中，再将CSL的乙醇溶液滴加入到H1的水溶液中，所说CSL的乙醇溶液中的乙醇与所说H1的水溶液中的水二者的体积比为2:3，并且CSL与H1的摩尔比为3:1，将该溶液密封并于45℃下搅拌96小时；
(4)、真空干燥箱中干燥水和乙醇，所得固体加水溶解，用纤维素膜过滤，除去未参与包结的CSL，所得滤液真空干燥，得到紫黑色晶体，即为即为H1与CSL的复合物。
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