CN1706403A - 龙血竭总黄酮自微乳化液 - Google Patents

Abstract

本发明涉及龙血竭总黄酮自微乳化液体、其胶囊剂及制备方法，它是由龙血竭总黄酮成分与选自溶剂、分散剂、乳化剂、助乳剂中的一或多种辅料形成的均一透明溶液。该液体例如在制成胶囊剂口服后，在胃蠕动下可自动形成粒度低于5微米的微乳珠，从而提高药品的生物利用度和疗效，本发明成本低、工艺简单、稳定性好、美观、易于工业化，对高血酯、冠心病、糖尿病等疾病具有很好的治疗效果。

Description

龙血竭总黄酮自微乳化液

技术领域

本发明涉及龙血竭总黄酮自微乳化液体，特别是，本发明涉及内含的龙血竭总黄酮自微乳化液体的胶囊及其制备方法。

背景技术

血竭(Dragon′s Blood)，又名麒麟竭，主要来源于棕榈科黄藤属(Dae-monorops)和百合科龙血树属(Dracaena)10多种植物的树脂，为传统名贵中药，始载于《唐本草》，在我国民间有1500多年的药用史。具有消肿、抗炎、止痛、止血、活血、去腐生肌等作用。《本草纲目》称它是活血圣药。为中医常用的活血散瘀和止血药。据考证，宋以前所用血竭以百合科龙血树属植物木部的树脂为主，而明、清以来所用血竭则以棕榈科黄藤属植物的分泌物为主。其来源长期以来依靠进口。为改变历年来血竭依靠进口的状况，自70年代初就在云南和广西重点进行血竭药源的勘察，我国著名植物学家蔡希陶教授在滇南首先发现柬埔寨龙血树，经初步研究认为其有作血竭应用的前景。《云南省药品标准》(1974)收载了这种血竭，植物基原为柬埔寨龙血树Dracaena canbodiana Pierreex Gagnep.。《中国植物志》第十四卷修订柬埔寨龙血树学名，确定其原植物为剑叶龙血树，因此云南血竭与广西血竭的植物基原是一致的。国产血竭经过20多年药效、毒理和临床研究，证明其各项指标达到或超过目前进口血竭，完全可以作为血竭使用。

国产血竭(龙血竭)来源于柬埔寨龙血树Dracaena canbodianaPierreex Gagnep.。国产血竭主要含有黄酮类、挥发油、强心甙、蒽醌、鞣质及其它酚性化合物。

现代医学研究证实，血竭具有改善机体微循环，改善机体免疫功能等作用。它既能使处于高凝状态的血液重新流通，起到活血化瘀作用；又能使处于低凝状态的血液在血管破口处凝固而使出血停止，起到收敛止血的作用，在中医治疗血证方面具有双向调节作用。在临床上主要用于冠心病、高血脂、脑梗塞、消化性溃疡、上呼吸道出血、胃炎、结肠炎、II型糖尿病、甲状腺功能亢进等。

血竭作为活血圣药广泛用于临床多种疾病的治疗，疗效显著可靠，无毒副作用，为国家基本药物。但目前只有血竭粉或血竭粉胶囊供临床使用，服用剂量大，从而限制了其应用范围。同时由于血竭不溶于水，吸收差，生物利用度不高，使其优良的药效未得到充分发挥。

针对上述血竭原药粉的缺点，现有技术提出了多种改进方法。

例如CN1265321A公开了一种血竭制剂及其制备方法，所述制剂由血竭原药粉与固体分散剂如环糊精、纤维素、聚乙二醇、泊洛沙姆或卖泽等混合制成血竭固体分散体，进一步按常规方法制成胶囊剂、片剂等。

CN1457835A公开了一种血竭滴丸及其制备方法，所述滴丸由血竭细粉加入融熔的基质如聚乙二醇、泊洛沙姆、硬脂酸等中而制成。

CN1483432A公开了一种血竭包含物，它由血竭细粉和β-环糊精组成。

由于使用的原料药是血竭原药粉，上述专利申请在血竭成分的溶解性、吸收性和生物利用度以及药效发挥方面仍不能令人满意。

现代研究证明，龙血竭所含的黄酮类化合物为龙血竭活血化瘀的有效成分。本发明者通过深入细致的研究发现，以龙血竭总黄酮有效成分，采用自乳化微乳技术，将其制成液体胶囊，可以明显改善龙血竭总黄酮的溶解性，显著提高其生物利用度，充分发挥其作为活血圣药的作用，于是而完成了本发明。

自乳化释药系统(Self-emulsifying drug delivery system，SEDDS)是无水相情况下，由药物活性成分与乳化剂和/或助乳剂和任选的溶剂和/或分散剂形成的热力学稳定的均一溶液，一般分装于软胶囊或透明硬胶囊(液体胶囊)中；口服后在胃液水相中，在生理环境温度下(通常指37℃左右)由于胃蠕动和乳化剂的存在而自发形成粒度为5微米左右的乳剂，从而快速分布于整个胃肠道中，减少了药物与胃肠壁的直接接触而引起的刺激；药物在油/水两相之间的分配，依靠微乳的巨大比表面积而大大提高了水不溶性药物的溶出，提高药物的生物利用度，同时还可以避免水不稳定药物的水解及药物对胃肠道的不良刺激。

降血酯药、抗血栓药是全球销量最大的药物，仅降酯药即达300亿美元的市场份额。随着世界人口老年化，其市场份额将扩大。同时，目前所采用的药物，多为难溶性化合物，生物利用度低，且服药期限长，对肝胆均有副作用，这样作为疗效确切，安全，副作用小的天然血竭制剂将具有不可估量的市场潜力。

发明内容

本发明的目的是提供一种龙血竭总黄酮自微乳化液，其特征在于：它含有龙血竭总黄酮与乳化剂和/或助乳剂，和任选的溶剂和/或分散剂。一般而言，自微化液组分含有按重量计5-90％龙血竭总黄酮、10-95％的乳化剂和/或助乳剂和按重量计0-80％溶剂和/或分散剂；优选的是，含有按重量计5-80％龙血竭总黄酮、10-80％的乳化剂和/或助乳剂和按重量计5-80％溶剂和/或分散剂；更优选的是，含有按重量计5-50％龙血竭总黄酮、10-50％的乳化剂和/或助乳剂和按重量计5-50％溶剂和/或分散剂。

本发明的另一目的是提供一种内含龙血竭总黄酮自微乳化液体的胶囊，其特征在于：囊内的自微化液组分含有龙血竭总黄酮与乳化剂和/或助乳剂，和任选的溶剂和/或分散剂。一般而言，自微化液组分含有按重量计5-90％龙血竭总黄酮、10-95％的乳化剂和/或助乳剂和按重量计0-80％溶剂和/或分散剂；优选的是，含有按重量计5-80％龙血竭总黄酮、10-80％的乳化剂和/或助乳剂和按重量计5-80％溶剂和/或分散剂；更优选的是，含有按重量计5-50％龙血竭总黄酮、10-50％的乳化剂和/或助乳剂和按重量计5-50％溶剂和/或分散剂。

本发明的另一目的是还提供内含龙血竭总黄酮自微乳化液体的胶囊的制备方法，其特征在于：将龙血竭总黄酮加入乳化剂和/或助乳剂，在选用溶剂和/或分散剂时，可先将龙血竭总黄酮溶于溶剂和/或分散剂，混合后，搅拌均匀，再通过灌装、封口制成内容物为均一透明液体的胶囊，亦称液体胶囊。根据选用囊壁材料的不同，所述液体胶囊还可以分为软胶囊或硬胶囊。

可用于本发明的乳化剂和/或助乳剂包括但不限于：聚山梨醇酯、卵磷脂、大豆卵磷脂、十二烷基硫酸钠、单硬酯酸甘油酯、聚氧乙烯辛癸酸甘油酯、聚甘油二油酸酯、泊洛沙姆、苄泽(Brij)、卖泽(Mjri)和蔗糖酯等；优选的是，聚山梨醇酯、卵磷脂、大豆卵磷脂、十二烷基硫酸钠、单硬酯酸甘油酯、聚氧乙烯辛癸酸甘油酯和聚甘油二油酸酯。

可用于本发明的溶剂和/或分散剂为常温下是液体的多元醇类，可以例举例如聚乙二醇300-600、丙二醇或甘油等。

本发明优选的实施方案是选用溶剂和/或分散剂作为自乳化组分之一。在不选用溶剂和/或分散剂的情况下，乳化剂和/或助乳剂选用常温下是液体的品种；或者选用的乳化剂和/或助乳剂成分中至少有一种是液体，混合后为液体的品种。

优选的实施方案中，本发明提供一种内含龙血竭总黄酮自微乳化液体的胶囊，其特征在于：囊内的自微化液组分含有按重量计5-50％龙血竭总黄酮、10-50％的乳化剂和/或助乳剂和按重量计5-50％溶剂和/或分散剂，其中，溶剂和/或分散剂为液体多元醇类，例如是聚乙二醇300-600、丙二醇或甘油等中的至少一种。

本发明龙血竭总黄酮是已知的，或者可以采用常规或已知的方法制备，参见例如CN1482124A或CN1481788A。龙血竭总黄酮还可以采用常规的方式精制，以提高龙血竭总黄酮中有效成分的含量。优选的是龙血竭总黄酮含龙血素A 5-30％、龙血素B 5-40％，以龙血素A和/或龙血素B计，总黄酮含量在30％以上，更优选50％以上。

本发明制剂还可以含有其它药用辅助剂例如抗氧化剂如抗坏血酸、茶多酚、生育酚类等。

本发明龙血竭总黄酮自乳化液可以采用常规方式制成各种药用剂型。例如通过加入适宜药用辅料，可加工成片剂、胶囊剂、固体分散片、速释片、滴丸等剂型。优选的剂型是胶囊剂包括软胶囊和硬胶囊。在本发明胶囊剂的中，采用的胶囊囊壁材料无特别的限定，可以是常规用于制备药用软胶囊或硬胶囊的材料。

本发明龙血竭总黄酮自微乳化液口服后，在生理环境温度及温和搅拌下能自发乳化形成粒度低于5微米的乳剂。

龙血竭总黄酮制成微乳化液体例如制成内含之的胶囊剂后，使其具有了自乳化药液的优点，例如，口服后在胃液水相中，在生理环境温度下(通常指37℃左右)由于胃蠕动和乳化剂的存在而自发形成粒度为5微米左右的乳剂，从而快速分布于整个胃肠道中，减少了药物与胃肠壁的直接接触而引起的刺激；在油/水两相之间的分配，依靠微乳的巨大比表面积而大大提高了水不溶性药物成分的溶出，提高药物的生物利用度，同时还可以避免水不稳定药物的水解及药物对胃肠道的不良刺激。从而克服了血竭类药物(包括其提取物例如龙血竭黄酮)由于不溶于水，吸收差，生物利用度不高，使其优良的药效难以无分发挥的缺陷。

龙血竭总黄酮制成自微乳化液体后可以提高其稳定性和生物利用度，充分发挥其作为“活血圣药”的治疗作用。更适用于冠心病、高血脂、脑梗塞、消化性溃疡、上呼吸道出血、胃炎、结肠炎、II型糖尿病、甲状腺功能亢进等症治疗。

具体实施方式

实施例1

自微化液组成：                          (g)

龙血竭总黄酮                            5

聚乙二醇300                             20

聚山梨醇酯-80                           5

制备方法：取聚乙二醇300，60-70℃下，加入聚山梨醇酯-80、龙血竭总黄酮，搅拌均匀，保温下灌装于透明硬胶囊、封口即得。

实施例2

自微化液组成：                          (g)

龙血竭总黄酮                            5

聚氧乙烯辛癸酸甘油酯                    20

十二烷基硫酸钠                          5

制备方法：在60-70℃下，加入聚氧乙烯辛癸酸甘油酯、十二烷基硫酸钠和龙血竭总黄酮，搅拌均匀，保温下灌装于透明硬胶囊、封口即得。

实施例3

自微化液组成：                          (g)

龙血竭总黄酮                            10

丙二醇                                  20

大豆卵磷脂                              3

聚山梨醇酯-80                         12

制备方法：类似于实施例1。

实施例4

自微化液组成：                        (g)

龙血竭总黄酮                          10

聚乙二醇400                           20

大豆卵磷脂                            3

聚山梨醇酯-80                         12

制备方法：类似于实施例1。

实施例5

自微化液组成：                        (g)

龙血竭总黄酮                          5

丙二醇                                20

卵磷脂                                5

聚山梨醇酯-80                         10

制备方法：类似于实施例1。

实施例6

自微化液组成：                        (g)

龙血竭总黄酮                          10

甘油                                  20

单硬酯酸甘油酯                        5

泊洛沙姆                              5

制备方法：类似于实施例1。

实施例7

自微化液组成：                        (g)

龙血竭总黄酮                          5

聚乙二醇300                         10

大豆卵磷脂                          5

聚山梨醇酯-60                       10

制备方法：类似于实施例1。

实施例8

自微化液组成：                      (g)

龙血竭总黄酮                        15

丙二醇                              20

聚甘油二油酸酯                      15

制备方法：类似于实施例1。

实施例9

自微化液组成：                      (g)

龙血竭总黄酮                        15

丙二醇                              20

卵磷脂                              5

卖泽                                10

制备方法：类似于实施例1。

实施例10

自微化液组成：                      (g)

龙血竭总黄酮                        5

甘油                                20

苄泽                                15

制备方法：类似于实施例1。

实验例1：龙血竭总黄酮对血液流变学的影响

实验分组与剂量设计

实验动物随机分为6组：

(1)溶剂对照组：实验动物10只。每日灌服0.25％CMC 10ml/kg体重，连续七天。

(2)血瘀模型组：实验动物10只。每日灌服0.25％CMC，10ml/kg体重，连续七天。

(3)阳性药复方丹参片组：实验动物10只。每日灌服复方丹参1.0g/kg体重，连续七天。

(4)龙血竭大剂量组：实验动物10只。每日灌服龙血竭总黄酮100mg/kg体重，连续七天。

(5)龙血竭中剂量组：实验动物10只。每日灌服龙血竭总黄酮50mg/kg体重，连续七天。

(6)龙血竭小剂量组：实验动物10只。每日灌服龙血竭总黄酮25mg/kg体重，连续七天。

实验步骤：于第七天除空白对照组外，各组大鼠均皮下注射盐酸肾上腺素(Adr)0.08ml/100g，共两次，两次间隔4小时，在两次注射Adr之间(前后各间隔2小时)将大鼠浸入1度左右冰水内5分钟。处置后停食，次晨腹主动脉取血测血液流变学指标(MDK3200全自动血流变测试分析仪)。结果见表1：

表1龙血竭总黄酮对大鼠血液流变学的影响(X±SD)

组别	剂量(mg/kg)	全血比粘度		血浆粘度比	红细胞压积(％)	红细胞电泳时间
							高切	低切
		溶剂对照组血瘀模型组龙血竭总黄酮龙血竭总黄酮龙血竭总黄酮复方丹参片	--10050251000						4.25±0.074.95±0.32##3.85±0.20***4.22±0.22**4.47±0.363.95±0.17***	5.05±0.247.45±0.22###5.25±0.73***5.85±0.67**7.35±0.855.35±0.26***	1.15±0.081.65±0.03###1.55±0.08*1.53±0.06*1.75±0.071.45±0.07***	39.5±1.643.1±4.631.8±3.2***29.1±1.4***33.8±2.4**31.0±3.8**	28.1±3.1636.54±4.46#27.50±2.14**27.45±2.41***35.10±3.6428.53±2.89**

注：本实验例实验用龙血竭总黄酮材料采用实施例1的自乳化液，其中的剂量指龙血竭总黄酮量。

与溶剂对照组比较：#表示P＜0.05，##表示P＜0.01，###表示P＜0.001；与血瘀模型组比较：^*表示P＜0.05，^**表示P＜0.01，^***表示P＜0.001。

结果表明：龙血竭总黄酮100mg/kg体重、50mg/kg体重连续灌胃7天，均能明显降低急性血瘀症大鼠血液的高粘滞状态，全血粘度、血浆粘度和红细胞压积明显降低，缩短红细胞电泳时间，25mg/kg组作用不明显。

以上实施例仅为了对本发明作进一步的说明，而本发明的范围不受所举实施例的局限。

Claims (10)

1.一种龙血竭总黄酮自微乳化液，其特征在于：它含有按重量计5-80％龙血竭总黄酮、10-80％的乳化剂和/或助乳剂和按重量计5-80％溶剂和/或分散剂。

2.根据权利要求1的自微乳化液，其中，所述自微化液组分含有按重量计5-50％龙血竭总黄酮、10-50％的乳化剂和/或助乳剂和按重量计5-50％溶剂和/或分散剂。

3.根据权利要求1或2的自微乳化液，其中，所述的溶剂和/或分散剂选自常温下是液体的多元醇类。

4.根据权利要求3的自微乳化液，其中，所述的多元醇选自聚乙二醇300-600、丙二醇、甘油中的一种或多种。

5.根据权利要求1-4之任一的自微乳化液，其中，所述的乳化剂和/或助乳剂选自聚山梨醇酯、卵磷脂、大豆卵磷脂、十二烷基硫酸钠、单硬酯酸甘油酯、聚氧乙烯辛癸酸甘油酯、聚甘油二油酸酯、泊洛沙姆、苄泽、卖泽和蔗糖酯中的一种或多种。

6.根据权利要求5的自微乳化液，其中，所述的乳化剂和助乳剂选自聚山梨醇酯、卵磷脂、大豆卵磷脂、十二烷基硫酸钠、单硬酯酸甘油酯、聚氧乙烯辛癸酸甘油酯和聚甘油二油酸酯中的一种或多种。

7.根据权利要求1-6之任一的自微乳化液，其中，所述的龙血竭总黄酮含有龙血素A 5-30％、龙血素B 5-40％，以龙血素A和/或龙血素B计，总黄酮含量在30％以上。

8.权利要求1-7之任一的自微化液的药用剂型，其中，所述的剂型是片剂、胶囊剂、固体分散片、速释片或滴丸。

9.根据权利要求8的药用剂型，其中，所述的剂型是胶囊剂。

10.一种制备权利要求9药用剂型的方法，其特征在于：将龙血竭总黄酮加入乳化剂和/或助乳剂，在选用溶剂和/或分散剂时，可先将龙血竭总黄酮溶于溶剂和/或分散剂，混合后，搅拌均匀，再通过灌装、封口制成内含物为液体的胶囊。