CN104434842A

CN104434842A - 一种维生素c阴道缓释片及其制备方法

Info

Publication number: CN104434842A
Application number: CN201410595055.1A
Authority: CN
Inventors: 刘宇婧; 谢晓燕; 陈跃坚
Original assignee: Nanjing Zeheng Pharmaceutical Science & Technology Co Ltd
Current assignee: Nanjing Zeheng Pharmaceutical Science & Technology Co Ltd
Priority date: 2014-10-30
Filing date: 2014-10-30
Publication date: 2015-03-25

Abstract

本发明属于药物制剂领域，主要涉及一种维生素C阴道缓释片的组合物及其制备工艺。该维生素C阴道缓释片，包含维生素C和药学上可接受的辅料，其特征在于该阴道缓释片含有丙烯酸树脂、不含抗氧剂。维生素C阴道缓释片的制备过程采用常规的湿法制粒工艺，为临床用药提供了顺应性好、释放均一性及重现性良好、稳定安全的维生素C阴道缓释片。

Description

一种维生素C阴道缓释片及其制备方法

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及一种稳定的维生素C阴道缓释片组合物及其制备方法。

背景技术

细菌性阴道病(BV)的发生是由于阴道菌群失调，乳酸杆菌减少而导致其他病原，如加德纳菌、各种厌氧菌、弯曲弧菌等的大量繁殖，BV实际上是以加德纳菌为主的一种混合感染。厌氧菌繁殖的同时可产生胺类物质，碱化阴道，使阴道分泌物增多并有臭味。该病多发生于15-44岁之间的妇女，在不同人群中发病率不同，一般在10-25％之间，但在性工作者中高达61％，故被认为是性传播疾病之一。目前治疗该病最常用且有效的药物是甲硝唑或克林霉素，但其治疗后9个月的复发率高达80％，药物也可透过胎盘屏障，对胎儿具有毒性。另外，乳杆菌和乳酸制剂因能降低阴道pH值，也常被使用，但乳杆菌制剂制备时很难达到足够的活菌数量，乳酸作用时间短，很快被吸收、代谢而失去活性。近年来有研究表明:维生素C分子结构中的3-羟基，受共轭效应的影响酸性较强(pKa＝4.17)，因此将维生素C经阴道给药，维持阴道内微酸性条件对抑制杂菌生长及防止治疗后复发有积极意义。

德国Taurus Pharma Gm BH公司生产的规格为250mg的维生素C阴道缓释片(商品名:)已在欧洲上市，其临床上主要用于细菌性阴道病的治疗，同时可使受破坏的菌群系统恢复正常。

维生素C分子中具有烯醇结构，易被空气氧化，特别是受水分、光线、温度、重金属离子及组成处方的辅料影响，颜色会逐渐变黄而不稳定。维生素C片剂成品稳定性差，室温、遮光、密封保存不到三个月即开始变色，不到一年其外观色泽明显不符合要求。同时维生素C在溶液中很不稳定，易被氧化失活。所以目前国内研制的维生素C类的片剂通常会在处方中加入抗氧化剂或者采用包衣技术以增强稳定性。因此按照常规配方和方法很难制备维生素C阴道缓释片。

为了提高维生素C的稳定性，国内外有很多专利和文献涉及。中国专利201210445708.9中采用缓释包衣的技术将维生素C制备成微丸或微囊，制备成缓释12h片剂，但该发明制备工艺中需多次干燥，且需要包衣工序，工艺比较繁琐。中国专利201110005015.3中采用了聚维酮、羟丙甲纤维素及一些高分子材料如乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、明胶中的一中或几种，作为骨架材料，并在处方中加入抗氧增效剂和金属螯合剂，防止维生素C氧化降解，增强药物稳定性；可以实现20h以上的长效缓释的作用。文献《维生素C阴道缓释片的研制》中(黎银波,李健和,彭六保.维生素C阴道缓释片的研制[J].中国新药杂志,2007,16(19):1605-1609)采用羟丙甲纤维素作为缓释骨架材料，能使维生素C在2h内保持缓慢释放状态。经过本发明人重现该方法实验发现，采用HPMC作为骨架材料制备的缓释片剂间释放度相对标准偏差比较大，而且制备出的缓释片遇体液会发粘，所以在给药的过程中需反复多次给药，给临床应用带来极大的不变。

由上述专利及文献报道可以看出，现有技术多为实现12h以上维生素C缓释作用，并且HPMC作为缓释基质释放均一性较差，临床使用顺应性也不够理想。本专利的目的是为解决现有技术的不足，旨在提供一种维生素C在阴道内可以在2～3h达到缓释效果的缓释片剂，药物可以有效的发挥药效，并且临床应用方便且临床用药顺应性好、工艺简单。

发明内容

为了克服上述维生素C缓释片制剂的缺陷，通过大量试验特异地发现，当选用一定比例丙烯酸树脂的组合作为缓释材料时表现出极好的稳定性，释放结果重现性、稳定性好。

实验中同时发现采用丙烯酸树脂作为缓释骨架材料与加入抗氧剂能达到同样的稳定性效果。加入5％的L-酒石酸作为抗氧化剂制备维生素C阴道缓释片，后与未加入抗氧剂的自制片剂同时进行加速试验，结果显示经过加速6个月的稳定性试验后，二者的外观、含量及释放度均无明显的变化与差异。

因此本发明提供的一种维生素C阴道缓释片，其克服了现有技术存在的临床应用顺应性、稳定性差和释放不均一的问题，同时提供一种质量稳定的维生素C阴道缓释片。与现有技术相比，此阴道缓释片具有优良的稳定性和临床用药的顺应性，并且释放均一性及重现性良好。

(丙烯酸树脂)是一类由丙烯酸(或甲基丙烯酸及它们的酯如：甲酯、乙酯等)以本体(一种单体)聚合，或者与甲基丙烯酸(或它的酯如：甲酯、乙酯、二甲胺基乙酯等)以二种单体(二元)或以三种单体(三元)按一定比例共聚而形成的高分子化合物。该类化合物在体内不降解，安全无毒，由于其结构特点，可以使药物按预期设计或在胃或在肠溶出；并可以用于缓(控)释制剂；更有可能以此类辅料将药物制成靶向制剂。因此，在药剂中应用日益广泛。

本发明采用将RL PO(高渗透性)和RS PO(低渗透性)混合使用或者单独使用RS作为缓释骨架制备片剂，其中聚合物有双重作用，既作为缓释基质又作为粘合剂。采用有机溶剂制粒工艺比水性液体制粒工艺能达到更好的缓释效应，尤其适用于维生素C这类高水溶性的药物。RL的孔道直径为1-5um，所以其为高渗透性聚合物；RS为0.1-0.6um，则其为低渗透性聚合物。调解这两种材料的配比和包裹量就可以调整释药速率。在生理pH1-8内，两者的亲水性与pH无关。所以其缓释制剂的速药速率与pH无关。

本发明的技术方案是这样实现的：一种稳定的维生素C阴道缓释片，包括药物有效量的维生素C，缓释材料以及药物可接受的载体；其特征在于：无需加入抗氧化剂，制得稳定的阴道缓释片。维生素C阴道缓释片按重量比由以下成份组成：

所述的维生素C重量百分比为20-30％。

所述的丙烯酸树脂优选为RL PO和RS PO的混合物。

所述的丙烯酸树脂RS PO和RL PO的重量百分比为总片重量比的2.5-10％，优选的重量比为总片重量的3-5％。

RS PO和RL PO用量为比例为7:3～10:0，优选为8:2～9:1。

所述药物可接受的载体为乳糖或甘露醇，优选为乳糖；其用量优选为总重量比的

60-72.5％；

所述的粘合剂为80～100％浓度的乙醇溶液，优选为90％乙醇溶液。

所述的一种稳定的维生素C阴道缓释片的制备方法，其特征在于其具体步骤如下：

(1)、称取处方量的维生素C、乳糖、丙烯酸树脂，混合均匀；

(2)、将上述混粉投入湿法制粒机中，加入粘合剂进行制粒；

(3)、将湿颗粒在40～60℃温度下干燥，24目筛网进行整粒，压片即得。

本发明的积极效果是RL和RS在乙醇溶液的促动下形成缓释骨架，对维生素C产生包裹作用，达到缓释效果。不同比例及用量的RL和RS影响着缓释的速度和时间，可以达到不同的缓释速率要求。该处方工艺无需包衣、微球微囊等复杂工艺，缓释效果明显，片剂间差异小，制备方法简单，重现性好，生产效率高，且无需加入抗氧剂，经过加速6个月的稳定性试验，片剂外观没有显著变化，药物的释放度也没有明显的下降。另外，本发明在用药时与人体的顺应性较好，不必多次给药，提高了用药时的舒适性和便利性；pH与阴道pH相近，临床应会产生刺激性极小。

采用Taurus Pharma Gm BH公司的作为参比制剂，经过在pH3.0介质中的3h释放曲线试验，各取样点的释放度如下：0.5h：43.8％；1h：67.2％；1.5h：83.4％；2h：91.1％；2.5h：93.4％；3h：96.1％。通过实验比较本发明的释放度和参比制剂的f2因子，f2因子为评价药物释放曲线一致性的参数，数值越大，说明两者相似度越好。结果显示本发明释放速率与参比一致。

为更好的实现该发明的目标释放效果，经过大量的实验，对粘合剂中乙醇浓度、RS PO：RL PO的比例、缓释骨架材料的用量进行筛选。释放实验结果与参比制剂比较，计算f2因子。筛选出优选用量和比例。实验结果如下：

(1)粘合剂中乙醇浓度的筛选

表1粘合剂中乙醇浓度的筛选结果

由结果显示，粘合剂低于80％的乙醇制粒操作难度较大，可压性及片重差异均较大，因此粘合剂选择80～100％乙醇，优选为90％乙醇。

(2)甲基丙烯酸树脂RS PO：RL PO比例的筛选

以甲基丙烯酸树脂4％用量筛选不同组成比例的RS PO：RLPO对维生素C阴道缓释释放度的影响。

表2RS PO：RL PO的比例筛选结果

	RS:RL＝6:4	RS:RL＝7:3	RS:RL＝8:2	RS:RL＝9:1	RS:RL＝10:0
						0.5h	59.4	51.3	47.6	40.2	36.1
1h	81.7	78.1	73.2	66.4	60.9
						1.5h	90.3	89.0	85.6	79.7	75.7
2h	96.3	94.9	93.2	88.4	87.6
						2.5h	97.6	97.2	95.8	92.1	93.4
3h	98.5	98.8	97.9	97.1	98.5
						f2因子	47	56	70	75	59

由结果显示，RS PO：RL PO的比例大于7:3时，释放速率变快，缓释效果不明显。比例在7:3～10:0之间，缓释片的释放度与参比制剂具有良好的相似性，优选比例为8:2～9:1。

(3)缓控释骨架丙烯酸树脂用量的筛选

表3缓释骨架材料的用量筛选结果

上述结果显示，丙烯酸树脂的用量在大于6％时，即使控制RS和RL的比例，缓释速率仍较慢，而采用小于2％用量时无明显的缓释效果。采用2.5％～5％用量的丙烯酸树脂释放度与参比一致。

附图说明

图1是实施例1中维生素C阴道缓释片的释放曲线

图2是实施例2中维生素C阴道缓释片的释放曲线

图3是实施例3中维生素C阴道缓释片的释放曲线

实施例

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1维生素C阴道缓释片

称取处方量的维生素C、乳糖、RS PO，混合均匀；将上述混粉投入湿法制粒机中，加入粘合剂进行制粒；将湿颗粒在55℃温度下干燥1～2小时，24目筛网进行整粒，压片即得。

将制备的片剂取6片在900ml pH＝3.0(0.001mol/L盐酸)的溶出介质中进行3h释放实验，分别于0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h取样测定释放度，结果如下：

表4维生素C阴道缓释片2h累积释放度结果

实施例2维生素C阴道缓释片

称取处方量的维生素C、乳糖、RS PO，混合均匀；将上述混粉投入湿法制粒机中，加入粘合剂进行制粒；将湿颗粒在40～60℃温度下干燥1～2小时，24目筛网进行整粒，压片即得。

表5维生素C阴道缓释片累积释放度结果

实施例3维生素C阴道缓释片

称取处方量的维生素C、乳糖、RS PO、RL PO，混合均匀；将上述混粉投入湿法制粒机中，加入粘合剂进行制粒；将湿颗粒在40～60℃温度下干燥1～2小时，24目筛网进行整粒，压片即得。

表6维生素C阴道缓释片累积释放度结果

实施例4

用实施例3的方法分别制备不含抗氧化剂和加入5％L-酒石酸(抗氧剂)的维生素C阴道缓释片，同时进行稳定性加速试验，试验结果如下：

表7和表8分别为未加入抗氧化剂和加入5％抗氧化剂的维生素C阴道缓释片模拟上市包装条件下在相对湿度为75％、温度为40℃下放置六个月的稳定性结果，无论是外观(色泽、性状)、含量、释放度均无明显变化。

同时，本发明中涉及的未加入抗氧剂制备的维生素C阴道缓释片和加入抗氧化剂制备的维生素C阴道缓释片经过6个月的加速试验，片剂外观均、含量和释放度均无明显差异。

表7维生素C阴道缓释片模拟上市包装条件下加速试验结果

表8加入抗氧化剂的维生素C阴道缓释片模拟上市包装条件下加速试验结果

Claims

1.一种稳定维生素C阴道缓释片，包含维生素C和药学上可接受的辅料，其特征在于该阴道缓释片含丙烯酸树脂缓释材料以及药学上可接受的载体。

2.根据权利要求1所述的稳定维生素C阴道缓释片，所含有效成分维生素C的重量比为20-30%。

3.权利要求1所述的维生素C阴道缓释片，其特征在于所述丙烯酸树脂选自Eudragit^® RS PO和Eudragit^® RL PO，其用量为总片重的2.5-10%，优选用量为总片重的3~5%。

4.权利要求3所述的丙烯酸树脂，其特征在于所述Eudragit^® RS PO和Eudragit^® RL PO的用重量比为7:3～10:0，优选重量比的为8:2～9:1。

5.权利要求1所述的维生素C阴道缓释片，其特征在于所述药学上可接受的载体为乳糖或甘露醇，优选为乳糖；其用量优选为60-72.5%。

6.权利要求5所述的阴道缓释片的制备方法，其特征在于：

（1）、称取处方量的维生素C、乳糖、丙烯酸树脂，混合均匀；

（2）、将上述混粉投入湿法制粒机中，加入粘合剂进行制粒；

（3）、将湿颗粒在40～60℃温度下干燥1~2小时，24目筛网进行整粒，压片即得。

7.权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的粘合剂为80～100%乙醇溶液，优选为90%乙醇溶液。