DE68918099T2 - Pharmazeutische behandlung einer augenentwicklung. - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft die Kontrolle der Entwicklung des Auges und, insbesondere, die Behandlung des Auges zur Kontrolle der Entwicklung von Myopie (gemeinhin bekannt als Kurzsichtigkeit).
• Es ist geschätzt worden, dar etwa jeder vierte Mensch auf der Erde an Myopie leidet. Etwa die Hälfte oder sogar mehr von diesen Fällen betreffen die axiale Myopie, das ist eine Verlängerung des Auges entlang der Sehachse.
• Bei der Geburt hat das menschliche Auge eine Größe, die etwa 2/3 der Größe des Auges eines Erwachsenen entspricht, und hat sogar bei dieser Größe eine relativ geringe Ausdehnung in axialer Richtung. Als Folge davon neigen kleine Kinder dazu, weitsichtig zu sein. Während der Kindheit, wenn das Auge wächst, erfolgt eine ausgleichende Feinabstimmung der optischen Eigenschaften der Kornea und der Linse auf eine zunehmende Länge des Auges. Dieser gesamte Vorgang ist oft vollkommen perfekte so daß eine Korrektur für scharfes Sehen in der Entfernung nicht benötigt wird. Das Auge ist emmetrop (normalsichtig). Wenn bei diesem Vorgang der Feinabstimmung ein Fehler bei der Regulation erfolgt, verändert sich das Auge gewöhnlicherweise so, daß es länger wird. Als Folge davon fokussieren entfernte Bilder vor der Ebene der Retina, so daß eine axiale Myopie die Folge ist. Wenn andererseits der Fehler bei der Regulation zu einem Auge führt, dessen Länge zu gering ist, fokussieren nahe Bilder hinter der Ebene der Retina, so daß das Ergebnis eine Hypermetropie (üblicherweise als Weitsichtigkeit bekannt) ist.
• Im Laufe der Jahre sind viele Theorien entwickelt worden, um die Entwicklung der Myopie zu erklären, z.B. Vererbung, übermäßige Arbeit in der Nähe, Umwelteinflüsse wie Anzahl der Sonnenstunden, Diät etc. Auf Grund dieser Theorien sind viele Maßnahmen für die Prävention vorgeschlagen worden. Dazu zählen Brillen, Augentraining, Augenruhe, Zykloplegie und andere Therapien mit Arzneimitteln (Drogen). Die klinische Literatur ist in dieser Hinsicht sehr umfangreich.
• Auf Grundlage der Theorie, daß der häufige Gebrauch des Auges durch Kinder für das Lesen zu der Entwicklung von permanenter Kurzsichtigkeit oder Myopie führt, sind viele Mittel vorgeschlagen worden, die den Fokussierungsmechanismus an der Vorderseite des Auges betreffen. Zum groben Teil sind diese Mittel Versuche gewesen, das Fokussieren in der Nähe mittels topischer Anwendung von Arzneimitteln zu blockieren oder mittels Verwendung von Plusglas, das die Aufgabe der Fokussierung in der Nähe wirksam übernimmt, jeglichen Bedarf für eine solche Fokussierung in der Nähe zu vermeiden. Typische Arzneimittel, die den Muskel des- Auges für die Fokussierung, den Ziliarmuskel, entspannen, werden Zykloplegika genannt und sind seit einem Jahrhundert erhältlich.
• Einige klinische Studien haben vorgeschlagen, dar Atropin, ein über lange Zeiten wirkendes Zykloplegikum, bei topischer Anwendung am Auge die Entwicklung von Myopien verzögern kann. Eine Behandlung mit Atropin ist jedoch nicht praktisch: Atropin verursacht eine Erweiterung der Pupille, was zu hoher Lichtempfindlichkeit führt. Außerdem beeinträchtigt die Wirkung des Atropin, das Fokussieren des Auges zu verhindern, die Arbeit des Auges in der Nähe wie das Lesen. Außerdem gibt es, was für den Patienten unangenehm ist, Hinweise darauf, daß übermäßiges Licht die Retina verletzen kann. Es ist daher die Frage aufgeworfen worden, ob die Anwendung von Atropin (oder von anderen starken Zykloplegika) auf die Retina bei Exposition von hellem Licht über längere Zeiträume nicht Gefahren mit sich bringt.
• Es gibt jetzt wichtige Hinweise, den hinteren Teil des Auges, insbesondere die Bildqualität auf der Retina und deshalb das Nervensystem, mit der postnatalen Regulation des Wachstums des Auges zu verbinden. Es gibt bedeutende Anzeichen dafür, daß sich Myopien in den Augen entwickeln, die einer Degradation des Retina-Bildes ausgesetzt waren. Es ist gezeigt worden, daß die axiale Myopie experimentiell im Auge ausgelöst werden kann, bei dem die Retina z.B. durch Zunähen der Augenlider der geformten Bilder beraubt ist. Dies wurde bei Vögeln und auch Primaten vorgenommen. Die in Primaten wie Affen induzierte, experimentelle Myopie ist ein genaues Abbild der üblichen, axialen Myopie des Menschen.
• So trägt das Phänomen des Seevorgangs bei Tieren offensichtlich zu einem Rückkopplungs-Mechanismus bei, durch den das postnatale Wachstum des Auges normalerweise reguliert und der Brechungsfehler bestimmt wird. Das weist darauf hin, daß dieser Mechanismus neural ist und seinen Ursprung wahrscheinlich in der Retina hat.
• Es ist gemäß der vorliegenden Erfindung gefunden worden, daß das Wachstum eines tierischen Auges dadurch inhibiert oder reguliert werden kann, daß die Veränderungen in der Neurochemie des Auges pharmakologisch kontrolliert werden. Die vorliegende Erfindung stellt dementsprechend die Verwendung eines mit Dopamin verwandten Mittels für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung des abnormalen, postnatalen Wachstums des Auges eines heranreifenden Tieres zur Verfügung.
• Bei der gewöhnlichen Seefunktion des Auges eines Tieres tritt Licht, das ein Bild formt, durch die Linse und wird auf der Retina empfangen. Die Retina transmittiert diese Information zu dem Seenerv, der sie wiederum weiter ins Gehirn schickt.
• Retinale Neurochemikalien, das sind neuroaktive chemische Verbindungen, sind die Schlüsselbestandteile für den Seevorgang. Insbesondere wird das Licht, das das Bild formt, durch die Lichtrezeptoren, die Stäbchen und Zapfen, der Retina wahrgenommen. Diese Rezeptoren wirken als Umwandler, die Lichtenergie in elektrische und/oder chemische Signale umwandeln.
• Bei dem normalen Vorgang, die Bildinformation in das Gehirn zu übermitteln, setzen Nervenzellen der Retina in Verbindung mit den Lichtrezeptoren Neurochemikalien frei, so daß die Information zu benachbarten Zellen der Retina als Teilen eines Netzwerkes in der Retina geleitet werden, die zu dem Seenerv führen.
• Wenn das Auge eines Tieres während seines postnatalen Wachstums z.B. durch Zunähen der Augenlider der Möglichkeit des Sehens beraubt oder auf andere Art einer Bilddegradation der Retina unterworfen wird, ist das Ergebnis gewöhnlicherweise ein abnormales Wachstum des Auges, das zur Myopie führt. Während dieser Zeit ohne Bilder bzw. mit Bilddegradation ist der Metabolismus, so hat man herausgefunden, bestimmter retinaler Neurochemikalien verändert, was zu Veränderungen von deren Konzentrationen in der Retina führt.
• Insbesondere wurde festgestellt (T. Lin et al., Invest. Ophth. Vis. Sci. 1988, Bd. 29, Seite 33, Übersichtsartikel Nr. 36), daß die chemischen Anderungen in der Retina während der Zeiten, zu denen es in den heranreifenden Vögeln oder Primaten keine okularen Bilder gibt, gleichzeitig mit einem übermäßigen Wachstum des Auges einhergehen, was schließlich zur Myopie führt. Diese chemischen Veränderungen schließen verminderte Konzentrationen der Neurochemikalien Dopamin und seines Metaboliten 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC) in der Retina ein. Im Gegensatz dazu ist die Konzentration der Neurochemikalie Serotonin in der Retina während dieser Zeit offensichtlich nicht merklich verändert.
• Es ist gemäß der vorliegenden Erfindung gefunden worden, daß die Verabreichung von mit Dopamin verwandten Mitteln wie Apomorphin (ein Agonist) oder Butyrophenon und Haloperidolum (ein Antagonist) an das Auge eines jungen, heranreifenden Tieres die axiale Vergrößerung des Auges, das Bedingungen unterworfen ist, die gewöhnlicherweise zu einer Vergrößerung des Auges führen, vermindern, und in einigen Fällen sogar vollständig vermeiden kann.
• Allgemein festgestellt erscheint es, daß die Entwicklung von Myopien im Auge eines Tieres durch die postnatale okulare Kontrolle der Gegenwart einer Neurochemikalie oder eines Agonisten oder Antagonisten der Neurochemikalie inhibiert werden kann. Es ist gefunden worden, daß diese Neurochemikalie unter Bedingungen während der Reifezeit, die gewöhnlicherweise zu Myopien führen, verändert ist. Die Prävention (Behandlung) von Myopien kann durch die Verabreichung von Dopamin, seinem Agonisten oder Antagonisten erzielt werden. Sie konnte auch durch Verabreichung von Mitteln erzielt werden, die auf andere Art mit der Synthese, mit der Lagerung, mit dem Freisetzen, mit der Rezeptor-Wechselwirkung, mit der Wiederaufnahme oder mit dem Abbau der natürlicherweise vorkommenden Neurochemikalie wechselwirken, so daß die Konzentrationen im Gewebe und/oder die Bioverfügbarkeit der natürlicherweise vorkommenden Neurochemikalie beeinflußt wird. Beispiele dieser mehr indirekten Wirkungen der Mittel werden unter Bezugnahme auf dopaminergene neurale Mechanismen, wie sie nun für das zentrale Nervensystem, von dem die Retina ein Teil ist, verstanden werden, zur Verfügung gestellt. Zum Beispiel kann die enzymatische Synthese durch Verabreichung von L-Dopa oder Pteridin-Cofaktor stimuliert oder durch α-Methyl-p-tyrosin inhibiert werden. Typische Mittel, die die Lagerung von Dopamin beeinflussen, sind Reserpin und Tetrabenazin, wobei das letztere auch den Mechanismus der Aufnahme von Dopamin beeinflußt. Mittel, die die Mechanismen zum Freisetzen von Dopamin beeinflussen, schliefen diejenigen ein, die, wie z.B. hohe Dosen von Amphetamin, das Freisetzen stimulieren, und auch solche Mittel, die, wie z.B. c-Hydroxy-butyrat, das Freisetzen inhibieren. Bezüglich der Rezeptor-Wechselwirkung behandelt die nachfolgende Diskussion im wesentlichen postsynaptische Rezeptor-Stellen. Es soll vorweg erwähnt werden, daß Mittel, die präsynaptische Stellen oder Auto-Rezeptor-Stellen beeinflussen, aktiv sind. Apomorphin scheint in der Tat zusätzlich zu seinen Auto-Rezeptor- Eigenschaften postsynaptische Wirkungen zu haben. Beispiele für selektive Auto-Rezeptor-Agonisten sind 3-PPP (3-(3-Hydroxyphenyl)-N-n-propylpiperidin) und TL-99 (6,7-Dihydroxy-2-dimethylaminotetralin). Mittel, die die erneute Aufnahme von freigesetztem Neurotransmitter beeinflussen könnten, sind solche, von denen man nun weiß, daß sie die erneute Aufnahme von Dopamin in die präsynaptischen Nervenenden beeinflussen: Amphetamin (in geringeren Dosen), Benztropin und Amitriptylin. Neurotransmitter nach dem Freisetzen können durch Enzyme abgebaut werden. Für das Dopamin-System inhibieren verfügbare Arzneimittel die Aktivität von zwei Enzymen, die bei dem Abbau von Dopamin beteiligt sind: die Monoamin-Oxidase wird durch Tranylcypromin und Pargylin, Clorgylin und Deprenyl inhibiert. Die Katechin-O-methyl-transferase wird durch Mittel wie Tropolon inhibiert.
• Wie er gemäß vorliegender Erfindung angewendet wird, ist ein Agonist des Dopamin eine andere Verbindung, die die Wirkung des Dopamin in dem retinalen Gewebe nachahmt. Ein Antagonist des Dopamin ist eine Verbindung, die der Wirkung der Neurochemikalie in dem retinalen Gewebe entgegenwirkt oder sie blokkiert. Obwohl die okulare Verabreichung hier beschrieben und im allgemeinen auch bevorzugt wird, kann unter geeigneten Umständen auch eine systemische Verabreichung erfolgen.
• Auf Grund der Beziehung von biogenen Aminen zu Bluthochdruck und Herzfunktion hat es ein bemerkenswertes Interesse an diesen Verbindungen gegeben. Eine große Anzahl von verwandten Arzneimitteln ist synthetisiert und auf den Markt gebracht worden. Besser bekannte und als Dopamin-Agonisten oder -Antagonisten identifizierte Mittel sind die folgenden: Dopamin-Rezeptor-Agonisten Dopamin-Rezeptor-Antagonisten Lergotril Pergolid Dipropyldopamin N-Methyldopamin Bromcriptin Apomorphin 2-Brom-α-ergocryptin Dihydroergocryptin Lisurid R(-)n-Propylnorapomorphin HCl Domperidon Metoclorpromid Sulpirid Haloperidolum Bulbocapnin Spiroperidolum Thioproperazin Fluphenazin Pimozid Spiperon
• Außerdem gibt es viele andere Mittel mit ähnlichen Eigenschaften, die im Augenblick nur durch die jeweiligen Codierungsnummern der einzelnen Herstellerfirmen identifiziert werden.
• Trotz bemerkenswerter Unterschiede in der Anatomie des Auges zwischen Primaten und Vögeln ähnelt eine durch fehlendes Bild induzierte Myopie im Huhn der auf diese Weise erzeugten Myopie in Primaten sehr. Dies ist durch Untersuchungen an Hühnern und jungen Affen gezeigt worden. In beiden Spezies wird durch Hinweise nahegelegt, daß die Kontrolle für das postnatale Wachstum des Auges im wesentlichen lokal innerhalb des Auges ist und offensichtlich von der Retina ausgeht. Da das Huhn schnell reift, wurde es für Untersuchungen, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung vorgenommen worden sind, sehr intensiv benutzt.
• Die vorliegende Erfindung wird nun an Hand der folgenden speziellen Beispielen zur genaueren Erläuterung beschrieben.
Beispiel 1
• Myopien auf Grund fehlender Form wurden unter aseptischen Bedingungen und Narkose mit Ether mittels einer der drei uniokularen Vorgänge in Tage alten weinen Legehühnern induziert: Zunähnen des Augenlides, durchsichtige Schutzbrille aus Plastik oder transparente, aber bildabbauende Schutzbrille aus Plastik. Nachdem die Tiere einem 12 Stunden-Licht-Dunkelheitszyklus ausgesetzt worden waren, wurden sie in einem Alter von bis zu 4 Wochen getötet: für biochemische Untersuchungen durch Kopfabschlagen oder für histochemische Untersuchungen mit dem Zamboni Fixiermittel mittels Perfusion unter tiefer Narkose mit Pentobarbital. Die axialen und äquatorialen Ausmaße der nicht fixierten Augen wurden mit Schublehren mit Nonius vermessen. Für die Biochemie wurden die Retinas in kalter 0,1N HClO&sub4; mit Ultraschall behandelt und mittels Hochdruck-Flüssig- Chromatographie mit elektrochemischem Detektor (Iuvone et al., Brain Res. 418:314-324, 1987) analysiert. Für die Histochemie wurden die Retinas entweder mittels des Formaldehyd induzierten Fluoreszenz-Verfahrens für Katecholamine oder mittels der indirekten Immunhistochemie für Serotonin weiterbehandelt.
• Das einseitig fehlende Sehvermögen auf Grund von zugenähten Augenlidern, durchsichtigen Schutzbrillen oder transparenten Schutzbrillen führte zu einem übermäßigen Wachstum des Auges sowohl in axialer als auch in äquatorialer Ausdehnung. Alle drei Typen des Sehmangels reduzierten auch die Konzentration von Dopamin (3,4-Dihydroxyphenethylamin) und seines Metaboliten 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC) in der Retina, wie es an lichtadaptierten Vögeln in Intervallen während einer Beobachtungszeit von 4 Wochen gemessen worden ist. Im Gegensatz dazu wurde keine regelmäßige Veränderung der Konzentration von Serotonin und seinem Metaboliten 5-Hydroxyindolessigsäure (5- HIAA) in der Retina derselben Vögel gefunden (Daten nicht gezeigt). Normalerweise schwanken die Konzentrationen von Dopamin und DOPAC in der Retina entsprechend dem Zustand der Adaptation Licht/Dunkel. Das fehlende Sehvermögen auf Grund von durchsichtigen Schutzbrillen verringerte 2 Wochen lang den üblichen, durch Licht induzierten Anstieg.
• Um Veränderungen des Stoffwechsels, die den Beobachtungen unterliegen, zu ermitteln, wurden an Licht adaptierte Vögel, die durch einseitige, durchsichtige Schutzbrillen ein mangelhaftes Sehvermögen aufwiesen, nach 2 Wochen untersucht. Die Umwandlung von DOPA (2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propion-säure) in Dopamin wurde durch Verabreichung von m-Hydroxybenzylhydrazin (150 mg/kg IP), einem Inhibitor der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase, blockiert. 30 Minuten danach betrug die Konzentration von DOPA in den Retinas mit fehlendem Sehvermögen (0,22 +/- 0,01 ng/mg Protein) die Hälfte von dem Wert, der in kontralateralen Augen (0,43 +/- 0,03 ng/mg Protein; p < 0,001, unter Verwendung der t-Statistik für die gepaarten Differenzen; n = 9) gemessen wurde. Dies weist auf eine verminderte Geschwindigkeit der Dopamin-Synthese, hin.
• Die histochemischen Untersuchungen ergaben parallele Ergebnisse zu den biochemischen Untersuchungen. Im Vergleich zwischen Kontrollen und mit Sehmangel behafteten, kontralateralen Augen an Hand der mit Formaldehyd induzierten Fluoreszenz- Technik für Katecholamine hatte die Gesamtintensität der Fluoreszenz der Retina nach 2 oder 4 Wochen die Neigung, für Kontrollen größer zu sein als für kontralaterale Augen mit Sehmangel auf Grund zugenähten Augenlides. Bei diesen Präparationen gab es bezüglich der Verteilung der fluoreszierenden, dopaminergenen amakrinen Zellen und ihrer Prozesse keine Unterschiede. In anderen Experimenten gab es bezüglich der immunhistochemischen Reaktivität der Retina für Serotonin keine Unterschiede zwischen Kontrollen und auf ähnliche Weise mit Sehmangel behafteten kontralateralen Augen (Daten nicht gezeigt).
• Gemäß der vorliegenden Erfindung haben wir entweder Apomorphin oder Haloperidolum, einen Dopamin-Agonisten bzw. -Antagonisten, verabreicht. Beide zeigen eine relative Unselektivität für die Dopamin-Rezeptoren des Subtyps D-1 und D-2. Diese Mittel wurden dem Auge, das auf Grund des Zunähens des Augenlides den Sehmangel aufwies, 2 Wochen lang täglich verabreicht. Jedes Mittel für sich allein verringerte die erwartete axiale Verlängerung, aber keines der beiden veränderte das übertriebene äquatoriale Wachstum, das unter dem zugenähten Lid erfolgte. Apomorphin war von den beiden Mitteln das wirkungsvollere. Bei der höchsten Konzentration blockierte Apomorphin tatsächlich die überschüssige axiale Ausdehnung vollständig. Die Verabreichung eines Gemisches der beiden Mittel machte die Wirkung jedes einzelnen zunichte: übertriebenes axiales Wachstum erfolgte ungehindert in dem Auge mit Sehmangel.
• Außerdem hatte ein zweiter Dopamin-Agonist, n-Propylnorapomorphin, bei alleiniger Verwendung in nachfolgenden Experimenten einen ähnlichen Effekt bezüglich der Hemmung der axialen Ausdehnung des Augen wie Apomorphin (siehe Tabelle II). Tabelle I Wirkung der Therapie mit Arzneimitteln auf das Wachstum von Augen des Huhns, deren Lid zugenäht worden ist Veränderungen der okularen Ausmaße (Auge mit Sehmangel minus Kontrolle) Arzneimittel Dosis (ug) Axiale Länge (mm) Äquatorialer Durchmesser (mm) Apomorphin Haloperidolum Apomorphin plus Haloperidolum Kochsalzlösung, Kontrolle
• Nachdem neugeborenen Hühnern an einem Auge das Lid zugenäht worden ist, wurden diesem Auge mit Sehmangel täglich Apomorphin, Haloperidolum oder Kochsalz-Lösung verabreicht. In allen Fällen erhielten die gegenüberliegenden Kontrollaugen Kochsalz-Lösung als Träger. Alle Mittel wurden mittels subkonjunktivaler Injektion unter Narkose mit Ether, einer überaus wirksamen Methode, die Penetration des Mittels im Auge zu erzielen, gegeben.
• Auf Grundlage der eindimensionalen Varianz-Analyse (one-way analysis of variance) lieb sich ein bedeutender Behandlungseffekt auf die axiale Länge (p < 0,0002 für die Gruppe mit der Behandlung mit Apomorphin gegenüber der Kontrolle; p < 0,002 für die Gruppe mit der Behandlung mit Haloperidolum gegenüber der Kontrolle), nicht jedoch auf den äquatorialen Durchmesser feststellen. Es gibt zwischen den Gruppen der mit Apomorphin und der mit Haloperidolum behandelten Tiere keinen statistisch bedeutenden Unterschied. Der Anteil der Variabilität der axialen Länge auf Grund der Behandlung beträgt 25 %; der der äquatorialen Länge beträgt 4 %. Der studentisierte Bereichstest nach Tukey (Tukey's studentized range test) auf dem Niveau von 0,05 zeigt deutliche Unterschiede für Gruppen, die wie folgt behandelt worden sind: mit physiologischer Kochsalz-Lösung als Kontrolle gegenüber Apomorphin (250 ng), für eine kombinierte Behandlung aus Apomorphin/Haloperidolum gegenüber Apomorphin (250 ng) und für eine kombinierte Behandlung mit Apomorphin/Haloperidolum gegenüber Apomorphin (25 ng).
• Somit stört das Fehlen des Formensehens bei dem neugeborenen Huhn gleichzeitig auch das okulare Wachstum und den Metabolismus von Dopamin in der Retina. Eine reduzierte Konzentration von Dopamin in der Retina in solchen Augen läßt sich nur während der Lichtadaption beobachten und hängt mit einer Abnahme der Biosynthese von Dopamin zusammen. Die Verabreichung des mit Dopamin verwandten Arzneimittels Apomorphin oder Haloperidolum an das Auge kann das übermäßige axiale Wachstum, das eine Begleiterscheinung des fehlenden Sehvorgangs auf Grund des zugenähten Augenlids ist, reduzieren und manchmal sogar korrigieren. Die Wirkung ist selektiv, da keines der Mittel das gleichzeitig auftretende, übermäßige äquatoriale Wachstum korrigiert.
Beispiel 2
• Wie in Tabelle II dargestellt worden ist, ist eine Reihe von Nachfolge-Untersuchungen an Hühnern durchgeführt worden. Es wurde dasselbe Protokoll verwendet. Das Lid eines Auges wurde zugenäht, während das andere Auge offen war. Dem zugenähten Auge wurde entweder ein Arnzeimittel oder physiologische Kochsalz-Lösung verabreicht. Das offene Auge erhielt physiologische Kochsalz-Lösung. Die Wirkungen spezieller Arzneimittel oder Kombinationen von diesen auf das übermäßige okulare Wachstum, das unter einem zugenähten Augenlid erfolgt, wurde abgeschätzt. Das besonders bedeutende an diesen Untersuchungen war, dar unsere ursprünglichen Ergebnisse wiederholt bestätigt wurden. Außerdem wurde mit unserem Testsystem aufgezeigt, dar Arzneimittel, die auf die beiden erkannten Subtypen des Dopamin-Rezeptors einwirken, Subtypen mit der allgemein üblichen Bezeichnung D1 und D2, aktiv sind.
• Wenn man sich die Tabelle II genauer ansieht, wird klar, daß N-Propylnorapomorphin, eine dem Apomorphin analoge Verbindung, das Ergebnis mit Apomorphin dahingehend nachahmt, daß die erwartete axiale Verlängerung des Auges mit zugenähten Lid verzögert wird.
• Wenn man sich jetzt dem D1-Rezeptor-System zuwendet, wirkt R(+)- SKF 38393 Hydrochlorid (R(+ )-1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-(1H)-3-benzazepin-7,8-diol-Hydrochlorid), das als für D1 selektiver Agonist bekannt ist, bei den beiden höheren Dosen, wie es auch das Apomorphin tut, so daß die axiale Verlängerung blockiert wird. Wenn der D1-Rezeptor durch die Verwendung des nichtspezifischen Agonisten Apomorphin in Verbindung mit einem spezifischen Antagonisten für den D2-Rezeptor, Spiperon, beurteilt wird, wird wiederum eine bestimmte, aber geringe Verminderung der erwarteten axialen Verlängerung beobachtet.
• Der D1-Rezeptor Subtyp wirkt typischerweise dadurch, daß er die intrazelluläre Produktion von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) stimuliert. Wenn das Rezeptor-System selbst durch Verwendung von Forskolin, einer Substanz, die dafür bekannt ist, daß sie die intrazelluläre Produktion von cAMP direkt erhöht, umgangen wird, wird wiederum eine Verminderung der erwarteten axialen Verlängerung beobachtet. Diesbezüglich wirkt Forskolin als eine Verbindung, die auf breite Weise die Wirkung der Neurochemikalie auf das retinale Gewebe nachahmt.
• Wenn an Stelle dessen jedoch das D2-Rezeptor-System betrachtet worden ist, wurden ebenfalls Hinweise für eine Aktivität gefunden. In diesem Fall vermindert das Arzneimittel Chinpiriol (quinpirole) die axiale Verlängerung bei einer Dosis von 0,205 g. Wenn an Stelle dessen der D2-Rezeptor durch Verwendung einer Kombination des nichtspezifischen Agonisten Apomorphin mit dem spezifischen D1-Antagonisten R(+)-SCH 23990 Hydrochlorid, R(+)-CHMB (R(+)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin HCl) untersucht wird, wird wiederum eine ähnliche Verminderung der axialen Verlängerung beobachtet. Schließlich ergibt auch das Salz 2-Brom-A-ergocryptin-Methansulfonat, das hauptsächlich als Agonist des D2-Systems bekannt ist, ebenfalls eine Verminderung der axialen Verlängerung, in diesem Fall jedoch nur bei den höheren Dosen.
• Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß die Reihe der Nachfolgeuntersuchungen die ursprüngliche Arbeit wiederholt bestätigt und gezeigt haben, daß dopaminergene Arzneimittel die erwartete axiale Verlängerung des Auges in Folge fehlenden Sehvermögens reduzieren. Die verfügbaren Daten ermöglichen es nicht, innerhalb des Dopamin-Systems zu unterscheiden, ob die Wirkungen vornehmlich auf dem Rezeptortyp D1 oder D2 beruhen. Die Ergebnisse legen jedoch nahe, daß beide beteiligt sein können. Alternativ können diese Ergebnisse die Folge von Wechselwirkungen unter diesen Subsystemen oder von wechselnden Graden der Unspezifität der verwendeten Arzneimittel, ein Phänomen, das gut bekannt ist, sein. Tabelle II Wirkung der Therapie mit Arzneimitteln auf das Wachstum von Augen des Huhns, deren Lid zugenäht worden ist Veränderungen der okularen Ausmaße (Auge mit Sehmangel minus Kontrolle) Arzneimittel Dosis (ug) Axiale Länge (mm) Äquatorial (mm) R(-)Propylnorapomorphin HCl Apomorpin + Spiperon Forskolin Chinpirol 2-Brom - Ergocryptin-Methanesulfonat-Salz Kochsalzlösung, Kontrolle
Beispiel 3
• Die folgende postnatale Behandlung, die geeignet ist, um das abnormale postnatale axiale okulare Wachstum in Primaten, Affen und vielleicht auch Menschen, zu verhindern oder zu inhibieren, wurde durchgeführt: eine sterile 1 %-Lösung von Apomorphin HCl für die topische Anwendung wurde hergestellt. Für die Pilot-Studie am Affen enthielt der Träger 2,2 % Glyzerin und 97,8 % Wasser (v/v). Diese Lösung wurde verwendet, um das Apomorphin zu lösen, und sie wurde auch als Augentropfen zur Kontrolle ohne Arzneimittel verwendet. Die Lösung des Apomorphin wurde als 1 % (w/v) Lösung hergestellt.
• Acht neugeborenen Affen wurden durch Anwendung einer opaken Kontaktlinse jeweils das Auge einer Seite verschlossen. Bei vier Affen (Kontrollen) erhielten beide Augen etwa 3 Monate lang zweimal täglich 2 Tropfen des Trägers und im Anschluß daran etwa 3 Monate lang dreimal täglich 2 Tropfen. Bei vier Affen (behandelt) erhielt das geschlossene Auge 3 Monate lang zweimal täglich 2 Tropfen einer 1 % Apomorphin-Lösung und im Anschluß daran 3 Monate lang dreimal täglich 2 Tropfen dieser Lösung. Das andere Auge erhielt zur selben Zeit die gleiche Anzahl von Tropfen des Trägers allein. Es wurden Ergebnisse erhalten, die die an Hühnern erzielten auf eindeutige Weise bestätigten. Genauer gesagt entwickelte keines der vier Augen der Affen, die mit dem Apomorphin behandelt worden waren, die erwartete axiale Verlängerung, wohingegen drei von vier Affen aus der Kontrollgruppe in dem verschlossenen Auge eine axiale Verlängerung entwickelten.
• Kürzlich sind auch angemessene Untersuchungen bezüglich retinaler Neuropeptide in experimentellen Myopien bei Primaten durchgeführt worden. Wie die selektive Veränderung beim retinalen Dopamin, nicht jedoch beim Serotonin, die bei der Myopie mit Formverlust beim Huhn auftritt, induziert die Fusion der Lider eine selektive Veränderung des gefäßaktiven (vasoaktiven) intestinalen Polypeptids, nicht jedoch der Substanz P in den retinalen, amakrinen Zellen des Affen. Dabei wird gefunden, daß die Menge eines retinalen Neuropeptids unter Bedingungen, die eine experimentelle Myopie induzieren, erhöht ist. Der Zustand der Katecholamine bei Myopien von Primaten ist nun dahingehend bekannt, daß er schon den für das Huhn beschriebenen Änderungen ähnelt. Der Zustand der Neuropeptide bei Myopien von Vögeln ist gegenwärtig nicht bekannt.
• Es ist möglich, daß derselbe neurochemische Vorgang, der hier beschrieben worden ist, in unterschiedlicher Richtung und/oder in unterschiedlichem Ausmaß an dem verminderten postnatalen okularen axialen Wachstum, das schließlich zur Hypermetropie führt, beteiligt ist. Es wird angenommen, daß ein ähnlicher Überschuß oder Mangel an retinalen Neurochemikalien an der Entwicklung zur Hypermetropie beteiligt sind. Als Folge davon kann die Behandlung der Hypermetropie die Verabreichung von wirksamen Mengen dieser Neurochemikalie, ihres Agonisten oder Antagonisten beinhalten.
• Bei den gegebenen, oben beschriebenen Wirkungen des Bildverlustes bei postnatalem okularem Wachstum mit den nachfolgenden Veränderungen der Konzentrationen der Neurochemikalien in der Retina kann es sein, daß eine kontrollierte Exposition dem Licht gegenüber allein oder in Verbindung mit der hierin beschriebenen Arzneimittel-Therapie verwendet werden kann, um das Gleichgewicht der Neurochemikalien des Auges günstig zu verändern. Eine so kontrollierte Exposition kann eine zeitlich festgelegte, intermittierende Exposition, die Veränderung des täglichen Tag-Nacht-Schemas und/oder -Verhältnis sowie die Verwendung von Brillen, die eine derartige Exposition kontrollieren, umfassen. Auch Augentraining, von dem man festgestellt hat, daß es das Gleichgewicht der Neurochemikalien im Auge beeinflußt, kann in Verbindung mit dieser Erfindung verwendet werden.

Claims (8)

1. Verwendung eines mit Dopamin verwandten Mittels für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des abnormalen, postnatalen Wachstums des Auges eines heranreifenden Tieres.

2. Verwendung eines mit Dopamin verwandten Mittels für die Herstellung eines Medikamentes zur Inhibierung des abnormalen, postnatalen axialen Wachstums des Auges eines heranreifenden Tieres unter Bedingungen, die normalerweise zu diesem abnormalen Wachstum führen, indem dem Auge während des postnatalen Heranreifens dieses Medikament verabreicht wird.

3. Die Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei für dieses Medikament ein Dopamin-Agonist verwendet wird.

4. Die Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei für dieses Medikament ein Antagonist des Dopamin verwendet wird.

5. Die Verwendung nach Anspruch 3, wobei der Dopamin-Agonist Apomorphin ist.

6. Die Verwendung nach Anspruch 4, wobei der Antagonist des Dopamin Haloperidolum ist.

7. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Substanz, von der man weiß, daß sie die Produktion von cyclischem Adenosinmonophosphat stimuliert, für die Herstellung eines Medikamentes für die okulare Verabreichung zur Kontrolle des abnormalen, postnatalen Wachstums des Auges eines heranreifenden Tieres.

8. Die Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Substanz Forskolin ist.