JP2017518981A5 - - Google Patents
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Description
本明細書で提供されるのはまた、化合物1または薬学上許容可能なその塩の調製方法、分離方法及び精製方法である。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
化合物
1−((3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素、または薬学上許容可能なその塩。
(項目2)
前記化合物が、1−((3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の二塩酸塩である項目1に記載の化合物。
(項目3)
項目1または2に記載の化合物と薬学上許容可能な希釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物。
(項目4)
前記医薬組成物が経口投与用に製剤化される項目3に記載の医薬組成物。
(項目5)
前記医薬組成物が錠剤またはカプセル剤の形態である項目4に記載の医薬組成物。
(項目6)
哺乳類における疾患または障害の治療方法であって、前記疾患または障害が疼痛、癌、炎症または炎症性疾患、神経変性疾患、特定の感染性疾患、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、骨盤痛症候群、骨リモデリングの調節の不均衡に関連する疾患、及び結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患から成る群から選択され、それを必要とする前記哺乳類に治療上有効な量の項目1または2に記載の化合物を投与することを含む、前記治療方法。
(項目7)
前記方法が疼痛を治療するためのものである項目6に記載の方法。
(項目8)
前記疼痛が慢性疼痛である項目7に記載の方法。
(項目9)
前記慢性疼痛が慢性背痛である項目8に記載の方法。
(項目10)
前記疼痛が急性疼痛である項目7に記載の方法。
(項目11)
前記疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、癌に関連する疼痛、骨折に関連する疼痛、及び外科手術に関連する疼痛から成る群から選択される項目7に記載の方法。
(項目12)
前記疼痛が神経障害性疼痛である項目11に記載の方法。
(項目13)
前記神経障害性疼痛が糖尿病性末梢神経障害に関連する疼痛である項目12に記載の方法。
(項目14)
前記疼痛が炎症性疼痛である項目11に記載の方法。
(項目15)
前記炎症性疼痛が変形性関節炎に関連する疼痛である項目14に記載の方法。
(項目16)
前記疼痛が癌に関連する疼痛である項目11に記載の方法。
(項目17)
前記疼痛が骨折に関連する疼痛である項目11に記載の方法。
(項目18)
前記疼痛が外科手術に関連する疼痛である項目11に記載の方法。
(項目19)
前記方法がさらに、抗炎症性化合物、ステロイド、鎮痛剤、オピオイド、カルシトニン遺伝子関連のペプチド受容体アンタゴニスト、亜型選択性イオンチャンネルモジュレータ、抗痙攣剤、二重セロトニン/ノルエピネフリン再摂取阻害剤、JAKファミリーキナーゼ阻害剤及び三環系抗うつ剤から成る群から選択される、有効量の少なくとも1つの追加の治療剤との併用で有効量の化合物1または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む項目7〜18のいずれか1項に記載の方法。
(項目20)
前記鎮痛剤がNSAIDである項目19に記載の方法。
(項目21)
前記疾患が炎症性疾患である項目6に記載の方法。
(項目22)
前記炎症性疾患が、炎症性肺疾患、間質性膀胱炎、疼痛性膀胱症候群、炎症性大腸疾患及び炎症性皮膚疾患から成る群から選択される項目21に記載の方法。
(項目23)
前記炎症性疾患が間質性膀胱炎である項目22に記載の方法。
(項目24)
前記炎症性疾患が疼痛性膀胱症候群である項目22に記載の方法。
(項目25)
前記方法がさらに、抗TNF剤、代謝拮抗剤及び葉酸拮抗剤、及び標的化されたキナーゼ阻害剤から成る群から選択される有効量の1以上の追加の作用剤との併用で有効量の化合物1または薬学上許容可能なその塩を、それを必要とする前記哺乳類に投与することを含む項目21〜24のいずれか1項に記載の方法。
(項目26)
前記方法がさらに、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、エタネルセプト、メソトレキセート、ルキソリチニブ、トファシチニブ、CYT387、レスタウルチニブ、パクリチニブ及びTG101348から成る群から選択される有効量の1以上の追加の作用剤との併用で有効量の化合物1または薬学上許容可能なその塩を、それを必要とする前記哺乳類に投与することを含む項目25に記載の方法。
(項目27)
前記疾患が、結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患である項目6に記載の方法。
(項目28)
前記疾患が、レイノー症候群、特発性肺線維症、瘢痕化(過形成、ケロイド等)、肝硬変、心内膜心筋線維症、心房線維症、骨髄線維症、進行性塊状線維症(肺)、腎性全身性線維症、強皮症、全身性硬化症、関節線維症及び眼線維症から成る群から選択される項目27に記載の方法。
(項目29)
前記疾患が癌である項目6に記載の方法。
(項目30)
前記癌がTrkAの調節不全を有する癌である項目29に記載の方法。
(項目31)
前記TrkAの調節不全が、TrkA遺伝子の融合を生じる1以上の染色体の転座または逆位を含む項目30に記載の方法。
(項目32)
前記TrkA遺伝子の融合が、LMNA−TrkA、TFG−TrkA、TPM3−TrkA、CD74−TrkA、NFASC−TrkA、MPRIP−TrkA、BCAN−TrkA、TP53−TrkA、RNF213−TrkA、RABGAP1L−TrkA、IRF2BP2−TrkA、SQSTM1−TrkA、SSBP2−TrkA、またはTPR−TrkAである項目31に記載の方法。
(項目33)
前記癌が、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、多形性膠芽腫、結腸直腸癌、黒色腫、胆管癌または肉腫である項目32に記載の方法。
(項目34)
前記TrkAの調節不全がTrkAタンパク質における1以上の欠失、挿入または変異を含む項目30に記載の方法。
(項目35)
前記癌が、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌癌、または神経芽細胞腫である項目34に記載の方法。
(項目36)
前記TrkAの調節不全が野生型TrkAの過剰発現(自己分泌の活性化)である項目30に記載の方法。
(項目37)
前記癌が、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、黒色腫、頭頚部の扁平上皮癌及び胃癌である項目36に記載の方法。
(項目38)
前記方法がさらに、1以上の追加の治療法または化学療法剤から選択される有効量の少なくとも1つの追加の治療剤との併用で有効量の化合物1または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む項目29〜37のいずれか1項に記載の方法。
(項目39)
前記追加の治療法または化学療法剤が、放射線療法、細胞傷害性の化学療法剤、チロシンキナーゼを標的とする治療剤、アポトーシスのモジュレータ、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、及び血管形成を標的とする治療法から選択される項目38に記載の方法。
(項目40)
前記化学療法剤がチロシンキナーゼを標的とする治療剤から選択される項目39に記載の方法。
(項目41)
疼痛、癌、炎症/炎症性疾患、神経変性疾患、特定の感染性疾患、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、骨盤痛症候群、骨リモデリングの調節の不均衡に関連する疾患、または結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患の治療における使用のための項目1または2に記載の化合物、または薬学上許容可能なその塩。
(項目42)
疼痛、癌、炎症/炎症性疾患、神経変性疾患、特定の感染性疾患、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、骨盤痛症候群、骨リモデリングの調節の不均衡に関連する疾患、または結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患を治療するための薬物の調製における項目1または2に記載の化合物、または薬学上許容可能なその塩の使用。
(項目43)
それを必要とする哺乳類における癌の治療方法であって、前記方法が
(a)前記癌がTrkAキナーゼの調節不全に関連するかどうかを判定することと、
(b)前記癌がTrkAキナーゼの調節不全に関連すると判定されるのであれば、治療上有効な量の化合物
1−((3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素、または薬学上許容可能なその塩を前記哺乳類に投与することとを含む、前記治療方法。
(項目44)
前記化合物が、1−((3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の二塩酸塩である項目43に記載の方法。
(項目45)
前記TrkAの調節不全がTrkA遺伝子の融合を生じる1以上の染色体の転座または逆位を含む項目43または44に記載の方法。
(項目46)
前記TrkA遺伝子の融合が、LMNA−TrkA、TFG−TrkA、TPM3−TrkA、CD74−TrkA、NFASC−TrkA、MPRIP−TrkA、BCAN−TrkA、TP53−TrkA、RNF213−TrkA、RABGAP1L−TrkA、IRF2BP2−TrkA、SQSTM1−TrkA、SSBP2−TrkA、またはTPR−TrkAである項目45に記載の方法。
(項目47)
前記癌が、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、多形性膠芽腫、結腸直腸癌、黒色腫、胆管癌または肉腫である項目46に記載の方法。
(項目48)
前記TrkAの調節不全が、TrkAタンパク質における1以上の欠失、挿入または変異を含む項目43または44に記載の方法。
(項目49)
前記癌が、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌癌、または神経芽細胞腫である項目48に記載の方法。
(項目50)
前記TrkAの調節不全が野生型TrkAの過剰発現(自己分泌の活性化)である項目43または44に記載の方法。
(項目51)
前記癌が、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、黒色腫、頭頚部の扁平上皮癌及び胃癌である項目50に記載の方法。
(項目52)
前記方法がさらに、1以上の追加の治療法または化学療法剤から選択される有効量の少なくとも1つの追加の治療剤との併用で有効量の化合物1または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む項目43〜51のいずれか1項に記載の方法。
(項目53)
前記追加の治療法または化学療法剤が、放射線療法、細胞傷害性の化学療法剤、チロシンキナーゼを標的とする治療剤、アポトーシスのモジュレータ、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、及び血管形成を標的とする治療法から選択される項目52に記載の方法。
(項目54)
項目1または2に記載の化合物の調製のための方法であって、
(a)カルボニルジイミダゾールまたはトリホスゲン及び塩基の存在下で式II−A:
を有する化合物を式III
を有する化合物と反応させること、または
(b)塩基の存在下で、式II−A
を有する化合物を、L 1 が脱離基である式IV
を有する化合物と反応させること、または
(c)塩基の存在下で、L 2 が脱離基である式V
を有する化合物を式III
有する化合物と反応させること、または
(d)式VI
を有する化合物をアジ化ジフェニルホスホリルと反応させて中間体を形成し、その後、塩基の存在下で前記中間体を式III
を有する化合物と反応させること、または
(e)塩基の存在下で、式II−A
を有する化合物を式VII
を有する化合物と反応させることと、
存在するならば保護基を取り外すことと、任意で薬学上許容可能なその塩を調製すること
とを含む、前記方法。
(項目55)
式II
の化合物のラセミ混合物の調製方法であって、
式中、
環BはAr 1 またはhetAr 1 であり;
Ar 1 はハロゲン、CF 3 、CF 3 O−、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−6C)アルキル及びCNから独立して選択される1以上の置換基によって任意で置換されるフェニルであり;
hetAr 1 は、N、S及びOから独立して選択される1〜3の環ヘテロ原子を有し、且つ(1−6C)アルキル、ハロゲン、OH、CF 3 、NH 2 及びヒドロキシ(1−2C)アルキルから独立して選択される1〜2の基によって任意で置換される5〜6員環のヘテロアリールであり、前記方法が、
(a)触媒量の酸の存在下で、環Bが式IIについて定義されたとおりである式(a)
の化合物を式
を有する2−メトキシ−N−(メトキシメチル)−N−((トリメチルシリル)メチル)エタンアミンと反応させて環Bが式IIについて定義されたとおりである式(b)
の化合物を提供することと、
(b)触媒量のイミダゾール塩酸塩の存在下で式(b)の前記化合物をカルボニルジイミダゾールと反応させ、その後、アンモニアで処理して環Bが式IIについて定義されたとおりである式(c)
を有する化合物を提供することと、
(c)式(c)の前記化合物を塩酸ナトリウムと反応させ、その後KOHで処理し、その後HClで処理してトランス型式IIのラセミ混合物として式IIの前記化合物を提供することとを含む、前記調製方法。
(項目56)
ジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩として、または遊離の塩基としてトランス型式IIのエナンチオマー1を単離することをさらに含み、
ジ−p−トルオイル−D−酒石酸でラセミのトランス型式IIを処理してラセミのトランス型式IIのジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩を提供することと;
トランス型式IIのジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩を再結晶化してトランス型式IIのエナンチオマー1のジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩を提供することと、
任意で、トランス型式IIのエナンチオマー1のジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩を無機塩基で処理して説明されるような絶対配置を有するトランス型IIのエナンチオマー1の遊離の塩基を提供することとを含む
項目55に記載の方法。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
化合物
1−((3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素、または薬学上許容可能なその塩。
(項目2)
前記化合物が、1−((3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の二塩酸塩である項目1に記載の化合物。
(項目3)
項目1または2に記載の化合物と薬学上許容可能な希釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物。
(項目4)
前記医薬組成物が経口投与用に製剤化される項目3に記載の医薬組成物。
(項目5)
前記医薬組成物が錠剤またはカプセル剤の形態である項目4に記載の医薬組成物。
(項目6)
哺乳類における疾患または障害の治療方法であって、前記疾患または障害が疼痛、癌、炎症または炎症性疾患、神経変性疾患、特定の感染性疾患、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、骨盤痛症候群、骨リモデリングの調節の不均衡に関連する疾患、及び結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患から成る群から選択され、それを必要とする前記哺乳類に治療上有効な量の項目1または2に記載の化合物を投与することを含む、前記治療方法。
(項目7)
前記方法が疼痛を治療するためのものである項目6に記載の方法。
(項目8)
前記疼痛が慢性疼痛である項目7に記載の方法。
(項目9)
前記慢性疼痛が慢性背痛である項目8に記載の方法。
(項目10)
前記疼痛が急性疼痛である項目7に記載の方法。
(項目11)
前記疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、癌に関連する疼痛、骨折に関連する疼痛、及び外科手術に関連する疼痛から成る群から選択される項目7に記載の方法。
(項目12)
前記疼痛が神経障害性疼痛である項目11に記載の方法。
(項目13)
前記神経障害性疼痛が糖尿病性末梢神経障害に関連する疼痛である項目12に記載の方法。
(項目14)
前記疼痛が炎症性疼痛である項目11に記載の方法。
(項目15)
前記炎症性疼痛が変形性関節炎に関連する疼痛である項目14に記載の方法。
(項目16)
前記疼痛が癌に関連する疼痛である項目11に記載の方法。
(項目17)
前記疼痛が骨折に関連する疼痛である項目11に記載の方法。
(項目18)
前記疼痛が外科手術に関連する疼痛である項目11に記載の方法。
(項目19)
前記方法がさらに、抗炎症性化合物、ステロイド、鎮痛剤、オピオイド、カルシトニン遺伝子関連のペプチド受容体アンタゴニスト、亜型選択性イオンチャンネルモジュレータ、抗痙攣剤、二重セロトニン/ノルエピネフリン再摂取阻害剤、JAKファミリーキナーゼ阻害剤及び三環系抗うつ剤から成る群から選択される、有効量の少なくとも1つの追加の治療剤との併用で有効量の化合物1または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む項目7〜18のいずれか1項に記載の方法。
(項目20)
前記鎮痛剤がNSAIDである項目19に記載の方法。
(項目21)
前記疾患が炎症性疾患である項目6に記載の方法。
(項目22)
前記炎症性疾患が、炎症性肺疾患、間質性膀胱炎、疼痛性膀胱症候群、炎症性大腸疾患及び炎症性皮膚疾患から成る群から選択される項目21に記載の方法。
(項目23)
前記炎症性疾患が間質性膀胱炎である項目22に記載の方法。
(項目24)
前記炎症性疾患が疼痛性膀胱症候群である項目22に記載の方法。
(項目25)
前記方法がさらに、抗TNF剤、代謝拮抗剤及び葉酸拮抗剤、及び標的化されたキナーゼ阻害剤から成る群から選択される有効量の1以上の追加の作用剤との併用で有効量の化合物1または薬学上許容可能なその塩を、それを必要とする前記哺乳類に投与することを含む項目21〜24のいずれか1項に記載の方法。
(項目26)
前記方法がさらに、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、エタネルセプト、メソトレキセート、ルキソリチニブ、トファシチニブ、CYT387、レスタウルチニブ、パクリチニブ及びTG101348から成る群から選択される有効量の1以上の追加の作用剤との併用で有効量の化合物1または薬学上許容可能なその塩を、それを必要とする前記哺乳類に投与することを含む項目25に記載の方法。
(項目27)
前記疾患が、結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患である項目6に記載の方法。
(項目28)
前記疾患が、レイノー症候群、特発性肺線維症、瘢痕化(過形成、ケロイド等)、肝硬変、心内膜心筋線維症、心房線維症、骨髄線維症、進行性塊状線維症(肺)、腎性全身性線維症、強皮症、全身性硬化症、関節線維症及び眼線維症から成る群から選択される項目27に記載の方法。
(項目29)
前記疾患が癌である項目6に記載の方法。
(項目30)
前記癌がTrkAの調節不全を有する癌である項目29に記載の方法。
(項目31)
前記TrkAの調節不全が、TrkA遺伝子の融合を生じる1以上の染色体の転座または逆位を含む項目30に記載の方法。
(項目32)
前記TrkA遺伝子の融合が、LMNA−TrkA、TFG−TrkA、TPM3−TrkA、CD74−TrkA、NFASC−TrkA、MPRIP−TrkA、BCAN−TrkA、TP53−TrkA、RNF213−TrkA、RABGAP1L−TrkA、IRF2BP2−TrkA、SQSTM1−TrkA、SSBP2−TrkA、またはTPR−TrkAである項目31に記載の方法。
(項目33)
前記癌が、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、多形性膠芽腫、結腸直腸癌、黒色腫、胆管癌または肉腫である項目32に記載の方法。
(項目34)
前記TrkAの調節不全がTrkAタンパク質における1以上の欠失、挿入または変異を含む項目30に記載の方法。
(項目35)
前記癌が、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌癌、または神経芽細胞腫である項目34に記載の方法。
(項目36)
前記TrkAの調節不全が野生型TrkAの過剰発現(自己分泌の活性化)である項目30に記載の方法。
(項目37)
前記癌が、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、黒色腫、頭頚部の扁平上皮癌及び胃癌である項目36に記載の方法。
(項目38)
前記方法がさらに、1以上の追加の治療法または化学療法剤から選択される有効量の少なくとも1つの追加の治療剤との併用で有効量の化合物1または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む項目29〜37のいずれか1項に記載の方法。
(項目39)
前記追加の治療法または化学療法剤が、放射線療法、細胞傷害性の化学療法剤、チロシンキナーゼを標的とする治療剤、アポトーシスのモジュレータ、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、及び血管形成を標的とする治療法から選択される項目38に記載の方法。
(項目40)
前記化学療法剤がチロシンキナーゼを標的とする治療剤から選択される項目39に記載の方法。
(項目41)
疼痛、癌、炎症/炎症性疾患、神経変性疾患、特定の感染性疾患、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、骨盤痛症候群、骨リモデリングの調節の不均衡に関連する疾患、または結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患の治療における使用のための項目1または2に記載の化合物、または薬学上許容可能なその塩。
(項目42)
疼痛、癌、炎症/炎症性疾患、神経変性疾患、特定の感染性疾患、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、骨盤痛症候群、骨リモデリングの調節の不均衡に関連する疾患、または結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患を治療するための薬物の調製における項目1または2に記載の化合物、または薬学上許容可能なその塩の使用。
(項目43)
それを必要とする哺乳類における癌の治療方法であって、前記方法が
(a)前記癌がTrkAキナーゼの調節不全に関連するかどうかを判定することと、
(b)前記癌がTrkAキナーゼの調節不全に関連すると判定されるのであれば、治療上有効な量の化合物
1−((3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素、または薬学上許容可能なその塩を前記哺乳類に投与することとを含む、前記治療方法。
(項目44)
前記化合物が、1−((3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の二塩酸塩である項目43に記載の方法。
(項目45)
前記TrkAの調節不全がTrkA遺伝子の融合を生じる1以上の染色体の転座または逆位を含む項目43または44に記載の方法。
(項目46)
前記TrkA遺伝子の融合が、LMNA−TrkA、TFG−TrkA、TPM3−TrkA、CD74−TrkA、NFASC−TrkA、MPRIP−TrkA、BCAN−TrkA、TP53−TrkA、RNF213−TrkA、RABGAP1L−TrkA、IRF2BP2−TrkA、SQSTM1−TrkA、SSBP2−TrkA、またはTPR−TrkAである項目45に記載の方法。
(項目47)
前記癌が、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、多形性膠芽腫、結腸直腸癌、黒色腫、胆管癌または肉腫である項目46に記載の方法。
(項目48)
前記TrkAの調節不全が、TrkAタンパク質における1以上の欠失、挿入または変異を含む項目43または44に記載の方法。
(項目49)
前記癌が、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌癌、または神経芽細胞腫である項目48に記載の方法。
(項目50)
前記TrkAの調節不全が野生型TrkAの過剰発現(自己分泌の活性化)である項目43または44に記載の方法。
(項目51)
前記癌が、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、黒色腫、頭頚部の扁平上皮癌及び胃癌である項目50に記載の方法。
(項目52)
前記方法がさらに、1以上の追加の治療法または化学療法剤から選択される有効量の少なくとも1つの追加の治療剤との併用で有効量の化合物1または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む項目43〜51のいずれか1項に記載の方法。
(項目53)
前記追加の治療法または化学療法剤が、放射線療法、細胞傷害性の化学療法剤、チロシンキナーゼを標的とする治療剤、アポトーシスのモジュレータ、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、及び血管形成を標的とする治療法から選択される項目52に記載の方法。
(項目54)
項目1または2に記載の化合物の調製のための方法であって、
(a)カルボニルジイミダゾールまたはトリホスゲン及び塩基の存在下で式II−A:
を有する化合物を式III
を有する化合物と反応させること、または
(b)塩基の存在下で、式II−A
を有する化合物を、L 1 が脱離基である式IV
を有する化合物と反応させること、または
(c)塩基の存在下で、L 2 が脱離基である式V
を有する化合物を式III
有する化合物と反応させること、または
(d)式VI
を有する化合物をアジ化ジフェニルホスホリルと反応させて中間体を形成し、その後、塩基の存在下で前記中間体を式III
を有する化合物と反応させること、または
(e)塩基の存在下で、式II−A
を有する化合物を式VII
を有する化合物と反応させることと、
存在するならば保護基を取り外すことと、任意で薬学上許容可能なその塩を調製すること
とを含む、前記方法。
(項目55)
式II
の化合物のラセミ混合物の調製方法であって、
式中、
環BはAr 1 またはhetAr 1 であり;
Ar 1 はハロゲン、CF 3 、CF 3 O−、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−6C)アルキル及びCNから独立して選択される1以上の置換基によって任意で置換されるフェニルであり;
hetAr 1 は、N、S及びOから独立して選択される1〜3の環ヘテロ原子を有し、且つ(1−6C)アルキル、ハロゲン、OH、CF 3 、NH 2 及びヒドロキシ(1−2C)アルキルから独立して選択される1〜2の基によって任意で置換される5〜6員環のヘテロアリールであり、前記方法が、
(a)触媒量の酸の存在下で、環Bが式IIについて定義されたとおりである式(a)
の化合物を式
を有する2−メトキシ−N−(メトキシメチル)−N−((トリメチルシリル)メチル)エタンアミンと反応させて環Bが式IIについて定義されたとおりである式(b)
の化合物を提供することと、
(b)触媒量のイミダゾール塩酸塩の存在下で式(b)の前記化合物をカルボニルジイミダゾールと反応させ、その後、アンモニアで処理して環Bが式IIについて定義されたとおりである式(c)
を有する化合物を提供することと、
(c)式(c)の前記化合物を塩酸ナトリウムと反応させ、その後KOHで処理し、その後HClで処理してトランス型式IIのラセミ混合物として式IIの前記化合物を提供することとを含む、前記調製方法。
(項目56)
ジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩として、または遊離の塩基としてトランス型式IIのエナンチオマー1を単離することをさらに含み、
ジ−p−トルオイル−D−酒石酸でラセミのトランス型式IIを処理してラセミのトランス型式IIのジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩を提供することと;
トランス型式IIのジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩を再結晶化してトランス型式IIのエナンチオマー1のジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩を提供することと、
任意で、トランス型式IIのエナンチオマー1のジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩を無機塩基で処理して説明されるような絶対配置を有するトランス型IIのエナンチオマー1の遊離の塩基を提供することとを含む
項目55に記載の方法。
Claims (53)
- 前記化合物が、1−((3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の二塩酸塩である請求項1に記載の化合物。
- 請求項1または2に記載の化合物または薬学上許容可能なその塩と薬学上許容可能な希釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物。
- 前記医薬組成物が経口投与用に製剤化される請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が錠剤またはカプセル剤の形態である請求項4に記載の医薬組成物。
- 哺乳類における疾患または障害の治療のための組成物であって、前記疾患または障害が疼痛、癌、炎症または炎症性疾患、神経変性疾患、クルーズ・トリパノソーマ感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、骨盤痛症候群、骨リモデリングの調節の不均衡に関連する疾患、及び結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患から成る群から選択され、前記組成物は、治療上有効な量の請求項1または2に記載の化合物または薬学上許容可能なその塩を含む、組成物。
- 前記組成物が疼痛を治療するためのものである請求項6に記載の組成物。
- 前記疼痛が慢性疼痛である請求項7に記載の組成物。
- 前記慢性疼痛が慢性背痛である請求項8に記載の組成物。
- 前記疼痛が急性疼痛である請求項7に記載の組成物。
- 前記疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、癌に関連する疼痛、骨折に関連する疼痛、及び外科手術に関連する疼痛から成る群から選択される請求項7に記載の組成物。
- 前記疼痛が神経障害性疼痛である請求項11に記載の組成物。
- 前記神経障害性疼痛が糖尿病性末梢神経障害に関連する疼痛である請求項12に記載の組成物。
- 前記疼痛が炎症性疼痛である請求項11に記載の組成物。
- 前記炎症性疼痛が変形性関節炎に関連する疼痛である請求項14に記載の組成物。
- 前記疼痛が癌に関連する疼痛である請求項11に記載の組成物。
- 前記疼痛が骨折に関連する疼痛である請求項11に記載の組成物。
- 前記疼痛が外科手術に関連する疼痛である請求項11に記載の組成物。
- 抗炎症性化合物、ステロイド、鎮痛剤、オピオイド、カルシトニン遺伝子関連のペプチド受容体アンタゴニスト、亜型選択性イオンチャンネルモジュレータ、抗痙攣剤、二重セロトニン/ノルエピネフリン再摂取阻害剤、JAKファミリーキナーゼ阻害剤及び三環系抗うつ剤から成る群から選択される、有効量の少なくとも1つの追加の治療剤との併用で有効量の化合物1または薬学上許容可能なその塩が投与されることを特徴とする、請求項7〜18のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記鎮痛剤がNSAIDである請求項19に記載の組成物。
- 前記疾患が炎症性疾患である請求項6に記載の組成物。
- 前記炎症性疾患が、炎症性肺疾患、間質性膀胱炎、疼痛性膀胱症候群、炎症性大腸疾患及び炎症性皮膚疾患から成る群から選択される請求項21に記載の組成物。
- 前記炎症性疾患が間質性膀胱炎である請求項22に記載の組成物。
- 前記炎症性疾患が疼痛性膀胱症候群である請求項22に記載の組成物。
- 抗TNF剤、代謝拮抗剤及び葉酸拮抗剤、及び標的化されたキナーゼ阻害剤から成る群から選択される有効量の1以上の追加の作用剤との併用で有効量の化合物1または薬学上許容可能なその塩が、それを必要とする前記哺乳類に投与されることを特徴とする、請求項21〜24のいずれか1項に記載の組成物。
- インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、エタネルセプト、メソトレキセート、ルキソリチニブ、トファシチニブ、CYT387、レスタウルチニブ、パクリチニブ及びTG101348から成る群から選択される有効量の1以上の追加の作用剤との併用で有効量の化合物1または薬学上許容可能なその塩が、それを必要とする前記哺乳類に投与されることを特徴とする、請求項25に記載の組成物。
- 前記疾患が、結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患である請求項6に記載の組成物。
- 前記疾患が、レイノー症候群、特発性肺線維症、瘢痕化(過形成、ケロイド等)、肝硬変、心内膜心筋線維症、心房線維症、骨髄線維症、進行性塊状線維症(肺)、腎性全身性線維症、強皮症、全身性硬化症、関節線維症及び眼線維症から成る群から選択される請求項27に記載の組成物。
- 前記疾患が癌である請求項6に記載の組成物。
- 前記癌がTrkAの調節不全を有する癌である請求項29に記載の組成物。
- 前記TrkAの調節不全が、TrkA遺伝子の融合を生じる1以上の染色体の転座または逆位を含む請求項30に記載の組成物。
- 前記TrkA遺伝子の融合が、LMNA−TrkA、TFG−TrkA、TPM3−TrkA、CD74−TrkA、NFASC−TrkA、MPRIP−TrkA、BCAN−TrkA、TP53−TrkA、RNF213−TrkA、RABGAP1L−TrkA、IRF2BP2−TrkA、SQSTM1−TrkA、SSBP2−TrkA、またはTPR−TrkAである請求項31に記載の組成物。
- 前記癌が、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、多形性膠芽腫、結腸直腸癌、黒色腫、胆管癌または肉腫である請求項32に記載の組成物。
- 前記TrkAの調節不全がTrkAタンパク質における1以上の欠失、挿入または変異を含む請求項30に記載の組成物。
- 前記癌が、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌癌、または神経芽細胞腫である請求項34に記載の組成物。
- 前記TrkAの調節不全が野生型TrkAの過剰発現(自己分泌の活性化)である請求項30に記載の組成物。
- 前記癌が、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、黒色腫、頭頚部の扁平上皮癌及び胃癌である請求項36に記載の組成物。
- 1以上の追加の治療法または化学療法剤から選択される有効量の少なくとも1つの追加の治療剤との併用で有効量の化合物1または薬学上許容可能なその塩が投与されることを特徴とする、請求項29〜37のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記追加の治療法または化学療法剤が、放射線療法、細胞傷害性の化学療法剤、チロシンキナーゼを標的とする治療剤、アポトーシスのモジュレータ、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、及び血管形成を標的とする治療法から選択される請求項38に記載の組成物。
- 前記化学療法剤がチロシンキナーゼを標的とする治療剤から選択される請求項39に記載の組成物。
- 疼痛、癌、炎症/炎症性疾患、神経変性疾患、特定の感染性疾患、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、骨盤痛症候群、骨リモデリングの調節の不均衡に関連する疾患、または結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患を治療するための薬物の調製における請求項1または2に記載の化合物、または薬学上許容可能なその塩の使用。
- 前記化合物が、1−((3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の二塩酸塩である請求項42に記載の組成物。
- 前記TrkAの調節不全がTrkA遺伝子の融合を生じる1以上の染色体の転座または逆位を含む請求項42または43に記載の組成物。
- 前記TrkA遺伝子の融合が、LMNA−TrkA、TFG−TrkA、TPM3−TrkA、CD74−TrkA、NFASC−TrkA、MPRIP−TrkA、BCAN−TrkA、TP53−TrkA、RNF213−TrkA、RABGAP1L−TrkA、IRF2BP2−TrkA、SQSTM1−TrkA、SSBP2−TrkA、またはTPR−TrkAである請求項44に記載の組成物。
- 前記癌が、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、多形性膠芽腫、結腸直腸癌、黒色腫、胆管癌または肉腫である請求項45に記載の組成物。
- 前記TrkAの調節不全が、TrkAタンパク質における1以上の欠失、挿入または変異を含む請求項42または43に記載の組成物。
- 前記癌が、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌癌、または神経芽細胞腫である請求項47に記載の組成物。
- 前記TrkAの調節不全が野生型TrkAの過剰発現(自己分泌の活性化)である請求項42または43に記載の組成物。
- 前記癌が、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、黒色腫、頭頚部の扁平上皮癌及び胃癌である請求項49に記載の組成物。
- 1以上の追加の治療法または化学療法剤から選択される有効量の少なくとも1つの追加の治療剤との併用で有効量の化合物1または薬学上許容可能なその塩が投与されることを特徴とする、請求項42〜50のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記追加の治療法または化学療法剤が、放射線療法、細胞傷害性の化学療法剤、チロシンキナーゼを標的とする治療剤、アポトーシスのモジュレータ、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、及び血管形成を標的とする治療法から選択される請求項51に記載の組成物。
- 請求項1または2に記載の化合物または薬学上許容可能なその塩の調製のための方法であって、
(a)カルボニルジイミダゾールまたはトリホスゲン及び塩基の存在下で式II−A:
を有する化合物を式III
を有する化合物と反応させること、または
(b)塩基の存在下で、式II−A
を有する化合物を、L1が脱離基である式IV
を有する化合物と反応させること、または
(c)塩基の存在下で、L2が脱離基である式V
を有する化合物を式III
有する化合物と反応させること、または
(d)式VI
を有する化合物をアジ化ジフェニルホスホリルと反応させて中間体を形成し、その後、塩基の存在下で前記中間体を式III
を有する化合物と反応させること、または
(e)塩基の存在下で、式II−A
を有する化合物を式VII
を有する化合物と反応させることと、
存在するならば保護基を取り外すことと、任意で薬学上許容可能なその塩を調製することとを含む、前記方法。
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